Mzunguko wa njia za Dopaminergic Kutibu Dysfunction Erectile (2016)

2016 Oktoba; 119 Suppl 3: 63-74. toa: 10.1111 / bcpt.12653.
Simonsen U1, Comerma-Steffensen S2,3, Andersson KE2.

abstract

Vidokezo vya sasa vya kupendeza kwa erectile (ED), phosphodiesterase aina ya 5 inhibitors (PDE5i), kwa mfano sildenafil, huwa na ufanisi katika wagonjwa wengi wenye ED ya asili ya mishipa, lakini tiba hii haitoshi katika karibu 30-40% ya wanaume na ED ambapo pia kuna upendo wa neuronal. Kuna mahitaji ya mbinu za riwaya kutibu hali hiyo. Tunaangalia uwezekano wa kuimarisha njia za dopaminergic ili kuboresha kazi erectile. Dopamine D1 (D1 , D5 ) na D2 (D2 -D4 vipokezi-kama sehemu ya paraventricular, eneo la wastani la macho, uti wa mgongo, na kwenye tishu za erectile vinahusika katika ujenzi, na agonists kadhaa waliotengenezwa kwa matibabu ya ugonjwa wa Parkinson wanahusishwa na kuongezeka kwa libido. Dirisha la matibabu ya matibabu ya ED lilipatikana na usimamizi wa lugha ndogo ya jumla dopamine receptor agonist apomorphine, lakini imeshindwa hasa kutokana na ufanisi mdogo juu ya kazi erectile ikilinganishwa na PDE5i. Ili kuepuka madhara ya madhara ya kupimia dozi yaliyotumiwa na D2 receptors, kichefuchefu na emesis, dopamine D4 wafugaji wa mapokezi walitengenezwa, na husababisha kuongezeka kwa panya, lakini madawa haya hayajawahi kuletwa kliniki. Β-lactamase inhibitor asidi clavulanic asidi dopamine na serotonini na ilionekana kuongezeka ngono kumfufua na erections, lakini msimu wa majibu ya kipimo ni kengele-umbo. Bupropion ina kuchagua kwa kuzuia dopamine reuptake transporter na inaweza kutumika kupunguza ngono dalili zinazosababishwa na dawa nyingine za kulevya, hivyo kutoa mbinu ya kuvutia kutibu ED. Kwa muhtasari, modulation ya njia dopaminergic hutoa uwezekano wa kuboresha matibabu ya ED.

PMID: 27541930
DOI: 10.1111 / bcpt.12653

Utoaji ni tukio la hemodynamic ambako vasodilatation ya mishipa ya intracavernous na helicini inakufuatiwa na kuongezeka kwa damu ya damu kwa cavernosa ya corpora. Kuahirisha inahusisha tofauti za kati na pembeni za neural na / au utaratibu wa humor 1. Vipimo vya neurotransmitter vya kati na nyuzipeptidi vinaweza kuwezesha, kwa mfano dopamine (DA), au kuzuia (kwa mfano peptides ya opioid) na penile erection kwa kutenda katika maeneo kadhaa ya ubongo. Serotonin inaweza kutumia madhara yote mazuri na ya kuzuia, kulingana na subtype ya mpokeaji inayohusika 2.

Neurotransmitters za pembeni zilizotolewa kutoka kwa huruma (noradrenaline, ATP) na parasympathetic (acetylcholine, oksidi ya nitriki, peptide ya intestinal ya intestinal) neva ya kuingia katika corpora cavernosa, corpus spongiosum na glans uume hutawala damu wakati wa erection na uharibifu 1, 3, 4. Katika ugonjwa wa kisukari na ugonjwa wa kisukari, ugonjwa wa ugonjwa wa kisukari na usawa kati ya mambo ya pembeni na ya kupumzika katika vipande vya erectile vinaweza kuchangia dysfunction erectile (ED) 5.

Miongozo ya sasa inapendekeza phosphodiesterase aina ya 5 inhibitors (PDE5i), sildenafil, vardenafil, tadalafil na avanafil, kama matibabu ya kwanza ya ED; hata hivyo, takribani 30-40% ya wanaume walio na ED hawajibu kwa tiba ya kuzuia PDE5 6, 7. Wagonjwa wanaosumbuliwa na ugonjwa wa kisukari, ugonjwa wa kisukari au ugonjwa mkali wa mishipa inaweza kuwa sugu kwa inhibitors PDE5 8. Mbali na magonjwa haya, dawa za mfumo mkuu wa neva (CNS), kama vile magonjwa ya kulevya, antipsychotics na anxiolytics, pia zina athari mbaya juu ya kazi ya erectile 5. Vikwazo vya kupinga magonjwa, kama vile inhibitors zinazochagua serotonin reuptake (SSRIs) na venlafaxine, zinaweza kuathiri vibaya kazi ya kijinsia ya kiume (tamaa / msisimko-orgasm). Vikandamizaji vingine, kama bupropion, nefazodone na mirtazapine, pia huathiri kazi ya ngono, ingawa matukio ya dysfunction ya ngono ni ya chini, ikilinganishwa na SSRI 9. Mbali na ugonjwa wa kihisia, vikwazo vinavyotumiwa hutumiwa pia kutibu maumivu ya ukimwi; Kwa hiyo, kuharibika kwa kijinsia kutokana na vikwazo vinavyoathiriwa huathiri idadi kubwa ya watu. Katika majaribio mengine ya kliniki, sildenafil iorodheshwa ED inayosababishwa na dawa za kulevya; hata hivyo, kwa sababu ya idadi kubwa ya wasiojibukia PDE5 inhibitors, kuna mahitaji ya mbinu mpya ya kutibu ED. Njia ingekuwa sio lengo tu njia za pembeni lakini pia njia kuu za umuhimu wa kazi ya erectile. Kama ilivyoelezwa, mfululizo wa watoto wa neurotransmitter wanahusika katika kazi ya erectile wote katika ngazi za kati na za pembeni na mfululizo wa mapitio ya hivi karibuni yameelezea udhibiti kwa undani 1, 2 na masomo ya kliniki kuhusiana na dysfunction ya ngono na monoamines 10. Mapitio ya kina ambayo inashughulikia baadhi ya madawa ya hivi karibuni chini ya maendeleo ya ED pia yanapendekezwa 11. Kwa matibabu ya ugonjwa wa Parkinson, dawa kadhaa zilizo na athari ya dopaminergic zilitengenezwa, na moja ya dawa hizi agonist ya jumla ya receptor ya dopamine, apomorphine, iligundulika kushawishi 12-15. Kwa hiyo, lengo la MiniReview ya sasa ni kufikiria uwezekano wa kuimarisha njia za dopaminergic ili kuboresha kazi erectile.

Njia za Dopaminergic zinazohusika katika Kazi ya Erectile

Njia kuu

Njia kuu zinazohusika katika udhibiti wa kazi ya erectile ni pamoja na maeneo kadhaa ya ubongo kama eneo la awali la eneo la awali (MPOA), kiini cha mviringo (PVN) cha hypothalamus, eneo la kijiji, hippocampus, amygdala, kiini cha kitanda cha terminalis stria, kiini accumbens, obulata medulla na kamba ya mgongo 2, ambako PVN ya hypothalamus na eneo la kijiji ni muhimu sana 2, 15. Mfululizo wa wasio na neuro wanahusika katika kanuni kuu ya erection na hufanya kazi erectile (dopamine, oksidi oksidi, glutamate, acetylcholine, oxytocin, hexarelin peptide, ACTH, MSH na pro-VGF), kuzuia kazi erectile (kwa mfano noradrenaline, enkephalins, GABA na endocannabinoids) au ikiwa serotonin inawezesha na kuzuia kazi ya erectile 2. Dopamine ni neurotransmitter kuu katika CNS na inawezesha motisha za ngono, kupigana na magumu ya uzazi 1, 16. Dopamine, inadhaniwa kuwa ya umuhimu kwa kazi ya erectile, imewekwa ndani ya MPOA na PVN ya hypothalamus na kiini accumbens. Sehemu hizi tatu hupokea innervation ya dopaminergic kutoka mfumo wa incertohypothalamic 17. Katika PVN, dopamine inaongoza kwa uanzishaji wa neuroni za oktotogeniki pengine kwa kuongezeka kwa kalsiamu ya kioevu inayofuatiwa na uanzishaji wa neuronial nitric oxide synthase (NNOS). Oxydi ya nitri kupitia njia ya kujitegemea GMP-kujitegemea nitrosylation inafikiriwa kusababisha uanzishaji wa neurons ya oxytocinergic (mtini. 1). Oxydi ya nitri huundwa na NNOS na mshambuliaji na pia testosterone isiyo ya kawaida, kwa mtiririko huo, chini-na juu-kusimamia maneno ya NNOS katika PVN 2.

picha

Kielelezo 1

Fungua katika mtazamaji wa takwimuPowerPoint
Njia za dopaminergic zinazohusika katika erection ya penile (inayotolewa katika nyeusi). Kumbukumbu, kukumbuka kukumbuka, vibaya, visual na tactile vibaya hutumiwa katika kamba na kusababisha kuongezeka kwa viwango vya dopamini katika kiini cha mviringo cha hypothalamus ikifuatiwa na uanzishaji wa dopamine D2, D3, D4 receptors na ongezeko la neuronal oksidi oksidi synthase (NNOS) shughuli katika neurons oxytocinergic, ambayo mradi maeneo ya ziada-hypothalamic ikiwa ni pamoja na sehemu lumbosacral ya mgongo, ambapo neurons ni kuanzishwa na kwa njia ya mishipa parasympathetic kusababisha activation ya NNOS katika tishu erectile. Activation ya receptors ya dopamine katika sehemu ya lumbosacral ya kamba ya mgongo na katika tishu za erectile pia huhusishwa katika erection.

Zaidi ya hayo, neurons za dopaminergic zimegunduliwa kwamba kusafiri kutoka hypothalamus ya caudal ili kuidhinisha kiini cha uhuru na kihisia katika kamba la mgongo wa lumbosacral 18, 19. Kwa hivyo, dopamini inaweza kutarajiwa kushiriki katika udhibiti wa vipengele vyote vya uhuru na vya somatic vya flexisi za penile.

Mradi wa neuron oxtocinergic neurons mradi wa neurohypophysis na maeneo mengine ya ubongo, lakini pia medulla oblongata na kamba ya mgongo, ambapo inaongoza kwa uanzishaji wa pro-erectile lumbo-sacral parasympathetic neurons innitating genitalia.

Njia za mgongo

Inavyoonekana, njia ya dini ya mgongo pia ni muhimu kwa kazi ya erectile. Fibers immunoreactive kwa dopamine zipo katika mlolongo wa thoracolumbar na pia katika kiini cha parasympathetic ya lumbosacral 20, 21. Aidha, dopamine yenye nguvu D2 hotuba ya mapokezi ilipatikana katika neurons ya parasympathetic ya lumbosacral 22. Msaada zaidi kwa njia ya dopaminergic katika ngazi ya mgongo hutoka kwa uchunguzi ambao katika panya na vidonda vya mstari wa mgongo katika sehemu ya thoracic T8, apoporphine ya dopaminergic apomorphine iliyoingizwa kwa mfumo ina uwezo wa kushawishi katika panya kwa njia inayotokana na dopamine D2 mpinzani wa receptor (haloperidol, sulpiride) na kuwezeshwa na Dopamine D1 mpinzani wa receptor (SCH23390) 23. Uchunguzi huu pia uliungwa mkono na uchunguzi ambao utawala wa intrathecal wa apomorphine husababisha majibu ya erectile ya pekee 24.

Njia za pembeni

Eeni ya penile imeanzishwa na kuzuia mishipa ya huruma na kuanzishwa kwa neva ya pelvic ya parasympathetic inayoongoza kwa kupanua kwa penile ya arteri na kupumzika kwa seli za misuli erectile laini ya cavernosa. Hii inaruhusu damu kujaza ya sinusoids cavernous na kizuizi ya nje ya mtiririko, pamoja na kuingia kwa damu iliyosababishwa katika cavernosa corpora. Kutolewa kwa oksidi ya nitriki kutoka mishipa ya parasympathetic ina jukumu muhimu kwa ajili ya kupumzika, na kuongezeka kwa uingizaji wa damu kwa uume wakati wa erection pia huchochea safu ya seli ya endothelial kutolewa kwa oksidi ya nitriki na vasodilators wengine wanaomtegemea endothelium inayochangia kudumisha 25-27.

Tofauti na jukumu la dopamini katika CNS, jukumu la dopamini katika tishu za erectile pembeni hazi wazi. Infusion ya dopamine inasababisha kuimarishwa kwa paka 28, na mpinzani wa Dopamine D1 receptors, SCH23390, inhibitisha kuongezeka kwa shinikizo la intracavernosal ikiwa ni kuchochea ujasiri wa cavernous katika panya 29. Dopamine D1 na D2 receptors ni walionyesha katika tishu erectile kutoka panya na mtu 30, 31, na kifuniko cha seli za misuli ya pekee zilizosababishwa kutoka kwa corpus cavernosum zilipendekeza kuwa dopamine na agonists ya dopaminergic husababisha kufurahi kwa kufungua njia kubwa za calcium-activated potassium 32. Kuna ushahidi wa maelezo ya mtengenezaji wa dopamini katika seli za mwisho za mishipa ya utaratibu 33, 34, lakini hii haijawahi kuchunguzwa katika seli za mwisho za tishu za erectile. Licha ya dopamine inaweza kuundwa katika vituo vya ujasiri vya huruma, chanzo cha dopamine katika tishu za erectile bado kinaelezwa, na pia kama dopamine inayohusishwa katika erection hutoka kwenye endothelium au miundo mingine katika tishu za erectile.

Kwa muhtasari, njia za dopaminergic katika CNS na sehemu ya lumbosacral ya kamba ya mgongo huhusishwa katika kazi ya erectile, na katika tishu za erectile kuna pengine pia njia ya dopaminergic. Hii inaonyesha kuwa njia za dopaminergic zinaweza kuzingatia viwango vyote vitatu au madawa ya kulevya yanayolenga tu njia za dipaminergic za pembeni zinaweza kujaribiwa.

Madawa ya Pharmacological ya Njia Dopaminergic Ili Kuboresha Kazi Erectile

Wataalamu wa dopamine receptor

Madawa ya kwanza yenye athari ya dopaminergic iliyopatikana ili kushawishia erection ilikuwa agonist ya jumla ya dopaminergic receptor, apomorphine 12, na ushahidi zaidi kuhusiana na athari za erectile zimepatikana kwa agonists ya dopaminergic receptor. Kuna tano ndogo za dopamini receptors D1-D5 kikundi kama D1-A (D1, D5), na D2-A (D2, D3 na D4) receptors. Vifungo vya kushikilia vinaelezwa kwa agonists ya dopamine receptor katika meza 1, ingawa hiyo haipatikani na madhara ya kazi ya madawa ya kulevya kwenye receptors husika. Baadhi ya madawa haya ni wafuasi wa sehemu tu katika mapokezi ambayo inamaanisha kwamba viwango vya juu vinaweza kupinga ligog dopamine endogenous. Aidha, homo-heterodimers ya receptors ya dopamini yameelezewa, na hiyo inaweza pia kubadilisha ushirikiano wote na athari za wapiganaji wanaohusika 35.

Jedwali 1. Uhusiano (-log Ki) ya agonists ya dopamine receptor kwa Dopamine D1-5 Receptors
D1 GαS cAMP ↑, Ca2+↑D2 Gi/Go cAMP ↓, K+↑D3 Gi/Go cAMP ↓, K+↑D4 Gi/Go cAMP ↓, K+↑D5 GαS cAMP ↑
Dopamine4.3-5.24.7-7.26.4-7.37.66.6
Apomorphine5.3-6.27.6 (PA)6.1-7.68.4 (PA)6.4-7.8 (PA)
Bromocriptine6.2 (PA)7.37.1 (PA)-6.3 (PA)
Fenoldopam6.5-7.9--6.5-
Cabergoline6.79.0-9.2 (PA)9.17.3 (PA)7.7
Perdi5.9-6.57.5-7.68.37.26.0-7.5
Ropinirole-8.17.7--
Rotigotine5.610.28.47.36.0
Lisuride7.29.2-9.59.3 (PA)8.3-
Quinpirole-4.9-7.76.4-8.07.5-
Quinelorane-5.5-5.77.2-7.4--
PD168,077---8.8 (PA)-
ABT 724-<5-7.2 (PA)-
ABT 670-<5-5.8 (PA)-
  • Jedwali limejengwa kwa kuzingatia maelezo ya kumfunga kwa watu wanaopokea dopamini zilizopo kwenye database: www.guidetopharmacology.org inayomilikiwa na Umoja wa Kimataifa wa Pharmacology (IUPHAR) na British Pharmacological Society, ambapo marejeo ya kutoa vipimo vya awali yanaweza kupatikana pia. Wakati upeo unapotolewa, unaonyesha kisheria kwa sehemu ndogo ya subtype ya mpokeaji. Kuhusu ABT 724, the Ki Maadili yanatoka kwenye kazi ya awali 57. Baadhi ya agonists wamekuwa na sifa ya kuwa agonists sehemu (PA) juu ya receptors. Protini za G na njia ya transduction ya ishara hufunika tu njia za classical. Kwa maelezo ya kina, tafadhali angalia maandishi 35.

Vipokezi vya Dopamini vinachukuliwa kuwa ishara kwa njia ya njia za seli za protini zinazotegemea protini, ambapo D1Receptors-kama (D1 na D5) wanandoa kwa GaS protini na juu ya uanzishaji huchochea adenylate cyclase na kuongeza AMP cyclic, wakati D2Receptors-kama (D2, D3 na D4) wanandoa kwa Gai/ Ga0 protini na kuzuia adenylate cyclase inayoongoza kupunguza kiwango cha AMP 35, 36. Hata hivyo, hivi karibuni, dopamine D1Receptors kama vile pia kupatikana kwa michache kuongezeka kwa intracellular kalsiamu labda kwa njia ya Gaq ikifuatiwa na activation ya phospholipase C na kutolewa kwa calcium intracellular na inositol triphosphate (IP3) 35, na hiyo inaweza kuelezea Dopamine D1 ongezeko la kupatikana kwa receptor katika kalsiamu na malezi ya oksidi oksidi (mtini. 1). Pia D2Receptors na / au heterodimers ya receptors dopamini wameelezea kuwa wanandoa njia nyingine transduction njia zote kwa njia ya Gβγ na arrestin 35. Kwa hiyo, kwa sababu ya ugonjwa wa ugonism wa baadhi ya wanyama wa agonists, athari za kazi za agonists na inaonekana kuwa na umoja huo wa kufanana zinaweza kutofautiana sana.

Apomorphine

Kuna vitabu vingi juu ya apomorphine na kazi ya ngono 1, 37. Kwa kifupi, apomorphine ni agonist ya jumla ya dopamine receptor na mapokezi ya mapokezi ya mapokezi ya receptor (Ki) kwa dopamini receptors kama ifuatavyo: D1Kama [D1 (101 nM), D5 (10 nM)] na D2Kama [D2 (32 nM), D3 (26 nM), na D4 (2.6 nM)] 38 (meza 1). Katika kiini cha supraoptic (SON), MPOA, na PVN ya hypothalamus, neurons za oktotogeniki zinaonyesha D2, D3 na D4 receptors, na apomorphine ilipendekeza kushawishi erection kwa uanzishaji wa D2Receptors kama ya PVN 39. Utekelezaji wa dopamine ya mgongo D2 receptors pia inaweza kuwa na jukumu katika athari ya pro-erectile ya apomorphine kama ilivyoelezwa hapo juu 23. Matsumoto et al. 40 aligundua kwamba katika kupumzika kondoo wa pete erectile apomorphine-ikiwa ni utulivu inaonekana kuhusisha dopamine D1 na D2 receptors, lakini waandishi alihitimisha kuwa 'katika vipimo vya mfumo wa apomorphine, athari za pembeni za kiwanja haziwezekani kuchangia madhara yake ya pro-erectile katika panya'. Kwa hiyo, maelezo ya kisheria na masomo ya kazi ya erectile inasaidia hasa ushiriki wa kati D2Receptors-kama athari pro-erectile ya apomorphine.

Apomorphine ilitengenezwa kwa matibabu ya ugonjwa wa Parkinson, lakini shida kubwa ni kuingizwa kwa kichefuchefu na kutapika. Walakini, kwa usimamizi wa lugha ndogo ya apomorphine, dirisha linaloweza kuvumiliwa la matibabu liligundulika kuruhusu uingizwaji wa erection na kupunguza matukio ya athari mbaya (yawning, kichefuchefu, kutapika, kizunguzungu, kuona vibaya, diaphoresis, pallor, hypotension kali na bradycardia) inayozingatiwa na intranasal utawala wa apomorphine 41. Katika utafiti wa awamu ya III ya athari ya apomorphine kwenye ED na kutofautisha kwa wastani hadi in kali katika 74% ya wanaume, unyanyasaji uliosababishwa na apomorphine ulitokea dakika 10-25. baada ya utawala. Kwa kuongezea, apomorphine katika somo hili ilisababisha ujenzi unaofaa kufanya ngono katika 54.4% dhidi ya 33.8% katika kikundi cha placebo 42. Hata hivyo, katika utafiti wa ushirikiano wa kikundi baada ya masoko katika wanaume wa 11,185 wanawasilisha na ED kwa kawaida, sababu kuu ya kuacha matibabu na apomorphine ilikuwa kwamba madawa ya kulevya hayakufanyika katika 64.7% ya wagonjwa 43.

Kama ilivyoelezwa, apomorphine ina mfululizo wa athari mbaya. Athari ya mara kwa mara zaidi ya uundaji wa lugha ya apomorphine katika utafiti wa baada ya masoko ulikuwa na kichwa 43, na sawa na hypotension na yawning, athari hii labda inatabiriwa na athari juu ya receptors dopamine. Hata hivyo, apomorphine pia imeonyeshwa katika viwango vya chini ili kuamsha mpokeaji wa muda mfupi wa ankyrin 1 (TRPA1) unaohusishwa na hisia za maumivu, kuvimba na kichefuchefu 44, wakidai kuwa mbali na kisheria kwa lengo linachangia madhara ya apomorphine.

Uchaguzi dopamine D1 wagoni wa kupokea na kazi ya erectile

Katika masomo ya kwanza ya athari za microinjected apomorphine katika PVN, athari ya pro-erectile ilizuiwa na Dopamine D1 mpinzani wa receptor, SCH 23390, na Dopamine D2 wapinzani wa receptor, haloperidol na (-) - sulpiride 12. Fenoldopam ni derivative ya benzazepine na agonist ya sehemu ya kuchagua hasa katika Dopamine D1 receptors (meza 1) na hana uhusiano mkubwa wa Dopamine D2 receptors, lakini hufunga na ushirika wa wastani na α2-Adrenoceptors. Imeandikishwa kama madawa ya kulevya antihypertensive hasa kwa ajili ya kutibu ugonjwa wa shinikizo la damu na / au ugonjwa wa mishipa ya pembeni. Utekelezaji wa kawaida wa fenoldopam kipimo cha dozi unategemea ongezeko la shinikizo la intracavernosal (kipimo cha erectile kazi) iliyotokana na kusisimua ya umeme ndogo ya sehemu ya distal ya mishipa ya cavernous katika panya ambazo hazipatikani 45. Ingawa vitro tafiti zilionyesha ushiriki wa oksidi ya nitriki katika mapumziko ya corpus cavernosum yaliyotokana na fenoldopam na mwingine dopamine D1 receptor kuchagua agonist, A-68930 31, 45, katika vivo athari ya pro-erectile ya fenoldopam iliendelea mbele ya kizuizi cha NOS kinachoonyesha kwamba kuna athari ya moja kwa moja ya erectile ya fenoldopam. Hata hivyo, matokeo haya yanatakiwa kuthibitishwa na masomo mengine, na pia itakuwa ya kuvutia kufafanua kama usimamizi wa ndani au utaratibu wa utawala wa fenoldopam katika wanyama wasio na ufahamu na / au mtu husababisha kuimarisha.

Uchaguzi dopamine D2 na D3 wagoni wa kupokea na kazi ya erectile

Sawa na apomorphine, dopamine D2/D3 agonists, bromocriptine na quinelorane, kushawishi erections spontaneous na kuongeza idadi ya matukio erectile katika panya 46-48, labda kwa kuanzishwa kwa neuroni za oxytocinergic katika PVN ya panya 47. Dopamine D2 na D3 receptors na 50% homology katika muundo, na imeonyesha vigumu kupata misombo kuchagua kwa Dopamine D3, kinyume na D2, receptors 49. Dopamine D2 vipokezi vimekuwa lengo la matibabu ya shida za harakati zinazohusiana na ugonjwa wa Parkinson na dopamine D.2 agonists, wakati modulation ya Dopamine D3 receptors ni ya kupendeza kwa matibabu ya ugonjwa wa Parkinson, ulevi wa dawa za kulevya na ugonjwa wa akili 49, 50. Wachache wa dopamine agonists, kwa mfano bromocriptine, cabergoline, perdial, ropinirole na rotigotine, kutumika kwa ajili ya matibabu ya ugonjwa huu na Dopamine D2 madhara ya receptor agonist (meza 1), na wanaweza pia kuhusishwa na kuongezeka kwa libido (ngono). Erection ya muda mrefu (> 4 hr) inayoelezewa kama upendeleo kwa mwanadamu imeelezewa ikiwa ripoti za kabichi ya kabergolini na rotigotini 51, 52 na ni mbaya kwa kazi ya erectile. Mbali na athari Dopamine D2 receptors, cabergoline na rotigotine wote kumfunga na antagonze α1-Adrenoceptors, na upinzani wa α1-Adrenoceptors ni sababu ya mara kwa mara ya kupoteza 53.

Idadi ya tafiti kuchunguza athari za Dopamine D2 na D3 agonists kwa matibabu ya ugonjwa wa ngono ni mdogo. Katika jaribio moja la wazi ambapo wagonjwa 13 waliripoti kuharibika kwa kijinsia baada ya kuanza na matibabu ya dawamfadhaiko, kazi ya ngono, iliyopimwa na utumiaji wa Kiwango cha Uzoefu wa Kijinsia cha Arizona na Kliniki ya Uonyeshaji wa Ngazi za Uboreshaji, ilionyesha athari kubwa kwa mizani yote wiki 3 baada ya kuanza kwa matibabu na ropinirole 54. Vipimo vya ropinirole (3-4 mg / siku) katika utafiti wa mwisho vilikuwa chini sana kuliko kipimo (20-25 mg / siku) ilivyoelezewa kusababisha ujinsia na hamu ya kijinsia kwa wagonjwa walio na ugonjwa wa Parkinson 10, 54. Kwa hiyo, uwezekano wa kutibu ED ya asili mchanganyiko kwa wagonisi waliochaguliwa kwa dopamine D2 au D3 receptors bado inachunguza, ingawa madhara juu ya madhara ya uwezekano mkubwa kama tabia na shinikizo la damu zinapaswa kuzingatiwa. Zaidi ya hayo, itakuwa muhimu kufanya tafiti za randomized, mbili-vipofu kwa kutumia viwango vya chini vya agonists hawa kwa ajili ya kutibu ugonjwa wa kutosha wa kijinsia unaosababishwa na ngono.

Uchaguzi dopamine D4 wagoni wa kupokea na kazi ya erectile

Dopamine ya kuchagua D4 receptor agonist, PD168077, iligundua kushawishi katika panya wakati microinjected katika PVN 47, 55, 56. Hata hivyo, kwa kuchochea Fos katika neurons za oxytocinergic katika PVN, PD168077, kinyume na quinelorane, haikupatikana kuamsha neurons hizi. Aidha, athari ya PD168077 ilikuwa tegemezi ya mazingira; kwa mfano, athari ilizingatiwa mbele ya panya za kike zinazopokea na inaweza kuhusisha Dopamine D4 uingizaji wa receptor ya mfumo wa magntoellular oxytocin 47.

Apomorphine ina uhusiano wa juu kwa Dopamine D4 receptors, lakini pia kumfunga Dopamine D2 receptors na mshikamano wa juu (meza 1). Ili kuepuka madhara ya madhara ya kupimia dozi yaliyotumiwa na D2 receptors, kwa mfano kichefuchefu na emesis, Dopamine D4 wafuasi wa mapokezi, ABT 724 na ABT 670, walitengenezwa kwa ajili ya matibabu ya ED. Kwa panya kwa uhuru zinazohamia, ongezeko la shinikizo la intracavernosal lilipimwa na kuonyeshwa kuwa ABT 724 ilitumiwa kwa njia ndogo ndogo-inategemea kuongezeka kwa matukio na ukubwa wa vipimo vya kutosha, na majibu haya yalikuwa makubwa na ya muda mrefu mbele ya PDE5i, sildenafil 57. Ukosefu wa ferrets, kama mfano wa kliniki kabla ya kichefuchefu na emesis, umebaini kuwa kinyume na dopamine D iliyochaguliwa2 receptor agonist, PNU-95666E, ABT 724 katika kiwango cha juu cha juu hakuwa na madhara haya 57. Dopamine nyingine D4 receptor agonist, ABT 670, na bioavailability bora ya mdomo ilianzishwa, lakini ina uhusiano mdogo sana na dopamine D4 receptors ikilinganishwa na ABT 724 (meza 1, 58). Iliyotumiwa kwa njia ya chini, matukio ya ABT 670-ikiwa ni penile erections walikuwa chini kuliko aliona na kiwango sawa ya apomorphine 58. Takwimu hizi zinakubaliana na uchunguzi kwamba ABT 724 na ABT 670 hazipunguki na kuwa na ufanisi mdogo ikilinganishwa na apomorphine, labda pia inaelezewa na uchunguzi kwamba wao ni wafuasi wa sehemu ya Dopamine D4 Receptors 57, 58. Maendeleo ya Dopamine D4 agonists, ABT 724 na ABT 670, kufikiwa, kwa mtiririko huo, awamu ya I na majaribio ya awamu ya II. Kwa hiyo, licha ya madhara mabaya yaliyoathiriwa na ABT 724 na ABT 670 ikilinganishwa na apomorphine, potency na ufanisi walikuwa chini. Hapa, pia kutafuta kwamba athari ya kazi ya erectile ya Dopamine D4 receptors ni mtegemezi mazingira unaweza kuwa na jukumu kwa matokeo.

Uchaguzi dopamine D5 wagoni wa kupokea na kazi ya erectile

Habari kuhusu athari ya Dopamine D5 Wataalam wa kupokea juu ya kazi ya ngono ni mdogo. Tafiti kadhaa zimefanyika ili kutambua maeneo ya kujieleza kwa Dopamine D5 receptors. Dopamine D5 receptor inaelezwa katika hypothalamus na kiini cha parafascicular ya thalamus katika ubongo wa panya na binadamu. Sehemu tofauti za kujieleza kwa dopamine D5 Receptors dhidi ya nyingine receptors dopamine zinaonyesha kwamba Dopamine D5 receptors ina jukumu kama mdhibiti na integrator ya kazi dopaminergic 59. Dopamine D5 receptors pia walionyesha katika maeneo mengine ya ubongo, kwa mfano substantia nigra-pars compacta, striatum, cortex ya ubongo, kiini accumbens na tubercle olfactory 60. Ripoti ya hivi karibuni ilionyesha kuwa kugonga dopamini D5 receptors hupungua kupokea ngono kwa panya za kike na kwa wanaume huathiri athari za malipo ya kabla ya kuacha penile 61. Kupunguza maslahi ya kijinsia, ED na matatizo ya kutosha yanahudhuria wagonjwa wenye antipsychotics 62. Kwa hiyo, dopamine D5 receptor agonist inaweza kuwa kuongeza ili kuboresha tabia ya ngono na pengine libido katika wagonjwa hawa.

Kwa muhtasari, kuchochea agonist ya receptors dopamini ni njia ya mbele ya kupata madhara pro-erectile, na wote kati na pembeni dopamine receptors ni malengo uwezo kwa ajili ya matibabu ya ED. Inaonekana kwamba athari za erectile zinategemea uanzishaji wa Dopamine D2, D3, D4 receptors katika CNS na katika pembeni hasa hutegemea Dopamine D1 Activation ya receptor katika corpus cavernosum (mtini. 1). Ingawa apomorphine ilionekana kama dawa ya kuahidi ya matibabu ya ED, inawakilisha kizazi cha kwanza. Mahitaji ya kizazi kijacho itakuwa kwamba wagombea wa madawa ya kulevya na angalau ufanisi sawa, kwa mfano, D3/D4 receptors na wakati huo huo kuepuka madhara ya apomorphine.

Wapinzani wa Dopamine receptor na kazi erectile

Antipsychotics na kazi ya erectile

Dawa nyingi za kuzuia magonjwa zinajishughulisha na kuzuia athari za dopamini kwenye Dopamine D2 receptors, kwa mfano haloperidol. Kwa hiyo, madawa ya kulevya ya kupambana na kisaikolojia mara nyingi yanahusishwa na kupungua kwa erection na ugonjwa wa asilimia katika 30-60% ya wagonjwa, wakati wapya wa kisaikolojia wanaonekana kuwa na matukio ya chini ya dysfunction ya ngono 5, 62. Kati ya kisaikolojia mpya ya kupambana na hatari, risperidone inaonekana kuwa na kiwango cha juu zaidi cha kutokuwa na kazi ya ngono, wakati kuna data haitoshi juu ya aripiprazole na ziprasidone. Utafiti wa majaribio ukibadilisha tiba kutoka kwa antipsychotics ya atypical, risperidone, amisulpride na olanzapine kwa aripiprazole inaonekana kuboresha utendaji wa ngono kwa wakazi wadogo wadogo 63, lakini hii inahitaji kuthibitishwa na tafiti na idadi kubwa ya wagonjwa.

Ni vigumu kutenganisha ugonjwa kutokana na athari za madawa ya kulevya na kupata taarifa za kuaminika kutoka kwa wagonjwa wenye magonjwa ya kisaikolojia. Hivyo, ugonjwa wa kutosha wa kijinsia unaohusishwa na matibabu ya magonjwa ya kupambana na magonjwa haukuathiri tu kazi ya erectile, bali pia hupunguza libido, husababisha kumwagilia tena na kupunguza kupungua kwa kijinsia na kuridhika kwa jumla ya ngono. Mapitio ya hivi karibuni ya Cochrane yalielezea uwezekano wa kuingilia kati ya ugonjwa wa kutosha wa kijinsia kwa wagonjwa wa matibabu na antipsychotics na alipendekeza kwamba kubadili olanzapine kunaweza kuboresha utendaji wa kijinsia kwa wanaume na wanawake 64. Hata hivyo, matokeo haya yaliyomo kwenye jaribio la wazi la studio, na uwezekano mwingine ni kutibu wagonjwa wenye schizophrenia na ED na sildenafil, lakini tena ushahidi umepungua 64.

Buspirone

Buspirone ni dawa ya anxiolytic isiyo na upendo mdogo wa kazi ya ngono ikilinganishwa na SSRIs na inaweza hata kurekebisha uharibifu wa kijinsia unaohusishwa na matibabu ya SSRI 65, 66. Buspirone ni agonist wa sehemu ya 5-hydroxytryptamine aina 1A (5-HT1A receptors), lakini wote buspirone na kuu 5-na 6-hydroxylmetabolites hufunga Dopamine D3 na D4 receptors na vifungo sawa na binding kwa 5-HT1A receptors, na wao kazi kama wapinzani katika wote dopamine D3 na D4 Receptors 67. Utekelezaji wa 5-HT1A receptors na agonists, kwa mfano 8-OH-DPAT, inhibits penile erection katika panya, wakati wapinzani wa receptor hii kuongeza athari pro-erectile papo hapo aptoorphine chini ya kusimamiwa na fluoxetine 68. Kwa hiyo, upendo mdogo wa kazi ya erectile umezingatiwa na buspirone dhidi ya SSRI inaweza pengine kuhesabiwa kwa kaimu ya buspirone kama mpinzani kwenye 5-HT1A receptors, lakini masomo zaidi yatatakiwa kuelewa kikamilifu utaratibu unaoathiri athari za buspirone dhidi ya SSRI juu ya kazi ya erectile.

Dawa za kulevya huongeza maudhui ya dapamini ya synaptic

Maudhui ya syntoptic dopamine yanaweza kuongezeka ama kwa kutolewa kwa dopamine, kwa kuzuia dopamine reuptake transporter (DAT), au kwa kuzuia kuvunjika kwa dopamini kwa kuzuia kambi-O-Methyltransferase (COMT) au monoamine oxidase (MAO) aina B inhibitors.

Kutolewa kwa dopamine

amantadine

Madawa ya kulevya ya antiviral amantadine huchochea kutolewa kwa dopamini kutoka kwenye vituo vya ujasiri na inhibitisha upya wa dopamine katika neuron ya presynaptic. Aidha, ni mpinzani mdogo N-Methyl-dVipokezi vya artaspartate (NMDA). Licha ya maisha marefu ya nusu of ya saa 10-15 kwa mtu, athari zinafikiriwa kuwa za muda mfupi kwani kuna maendeleo ya uvumilivu kwa dawa hiyo. Katika ripoti kadhaa ambapo wanaume na wanawake walikuwa wakitibiwa na dawa za kukandamiza, kwa mfano fluoxetine na paroxetine, imeripotiwa kuwa kuongezewa matibabu na amantadine kuligeuza shida ya ujinsia (anorgasm, ED) 10, 69. Hata hivyo, majaribio ya randomized yatahitajika ili kuchunguza kama amantadine ni muhimu sana kwa kugeuza ugonjwa wa kutosha wa kijinsia kwa wagonjwa wanaosababishwa na watu wanaodhulumiwa.

Amphetamine na methamphetamine

Methamphetamine ya mdomo hutumiwa kwa ajili ya matibabu ya upungufu wa tahadhari ya ugonjwa wa kutosha na pia kama dawa ya burudani. Amphetamine imeripotiwa kuamsha tabia ya ngono 70. Amphetamine inahusishwa na kutolewa kwa dopamine, lakini pia kuongezeka kwa noradrenaline kutokana na mishipa ya huruma ambayo itasababishwa na mishipa ya penile na ya corpus cavernosum 71. Kwa hiyo, unyanyasaji wa methamphetamine na / au matumizi ya muda mrefu mara nyingi husababisha ED, athari ambayo inaweza pia kuzalishwa katika panya 72. PDE5i, kwa mfano tadalafil, inaboresha kazi ya erectile katika panya zinazotumiwa na methamphetamine 72, na hii inaweza kuelezea matumizi ya burudani kuchanganya methamphetamine / amphetamine na ulaji wa PDE5i 73, 74.

Asidi ya clavulanic

Asidi ya Clavulanic ni kizuizi cha beta-lactamase na mara nyingi hutumika pamoja na penicillin ili kuzuia kuvunjika kwa penicillin, kwa mfano amoxicillin, na beta-lactamase ya bakteria. Asili ya Clavulanic inafanya kazi kwa kiungo na imara na takriban 25% inakaribia maji ya cerebrospinal katika mwanadamu. Kupima majambazi yasiyo ya binadamu na asidi ya clavulanic ilionekana kuongeza ongezeko la ngono 75, na kwa hivyo dawa hiyo ilijaribiwa katika panya za kiume zilizo wazi kwa panya wa kike walioletwa kwenye oestrus ya tabia ya kijinsia kwa sindano ya 50 μg estradiol benzoate, na idadi ya kuingiliwa na kumwaga ilipimwa 76. Kuondoa maisha ya nusu of ya asidi ya clavulanic ni takriban 1 hr 77, lakini ni shughuli ndogo ndogo tu za kingono zilizozingatiwa kwa kipimo cha juu zaidi kilichosimamiwa. Walakini, baada ya matibabu ya siku 7, asidi ya clavulanic iliongeza idadi ya kumwagika na kuingiliwa, wakati SSRI, paroxetine, ilipunguza shughuli za ngono. 76. Inavyoonekana, asidi ya clavulanic haikufungamana na mfululizo wa receptors ya neurotransmitter ya kawaida 75, lakini katika mistari ya seli iliyoboreshwa ya seli (PC12 na seli za SH-SY5Y) na mkusanyiko wa asidi ya juu ya clavulanic (100 μM) iliongeza kutolewa kwa dopamine, labda kwa kumfunga protini mbili za umuhimu wa neurosecretion na usafirishaji wa vesicle 78. Mkusanyiko unaotarajiwa wa ubongo wa asidi ya clavulanic na athari ya anxiolytic na erectile iko katika kiwango cha 1-10 pM 75. Kwamba utaratibu huu unaweza kuwa na jukumu lilikuwa limeungwa mkono zaidi na uchunguzi wa dopamini D2 mpinzani wa receptor antagonzes athari pro-erectile ya asidi clavulanic katika panya 79. Katika utafiti wa mwisho, athari ya asidi ya clavulanic inayosimamiwa na sindano ya intraperitoneal ililinganishwa na apomorphine, na wakati apomorphine ilisababisha kuongezeka kwa tegemezi kwa idadi ya upunguzaji wa hiari, safu ya majibu ya mkusanyiko wa asidi ya clavulanic ilikuwa ya umbo la kengele na athari kubwa kwa 1 mg / kg na kisha kupungua kwa kipimo cha juu 80. Waandishi walipendekeza kuwa pamoja na kuongeza kiwango cha kutolewa kwa dopamini, asidi ya clavulanic pia inaweza kuongeza kutolewa kwa serotonin kaimu katika 5-HT2C receptors, kama mianserin pia antagonzed athari pro-erectile ya clavulanic asidi. Utafiti wa awamu ya pili ulipangwa kwa ajili ya kuchunguza ufanisi wa clavulanic kwa wagonjwa, lakini imesimamishwa 11. Mfululizo wa masuala hubakia kutatuliwa kwa asidi ya clavulanic ikiwa ni pamoja na lengo (s) lililohusika katika athari ya erectile na maelezo ya curve ya umbo la majibu ya kengele kwa kazi ya erectile.

Uzuiaji wa dopamine reuptake transporter

Cocaine

Dawa za kulevya ikiwa ni pamoja na cocaine kwa kawaida hufikiriwa kuimarisha dopamini ndani ya malipo ya mesotelencephalic / eneo la kuimarisha la forebrain, hasa katika kiini cha kukusanya 81, lakini njia nyingine zilizotajwa na picha ya magnetic resonance ikiwa ni pamoja na ccalate ya kamba ya subcallosal, kuwekaamen, basal forebrain, thalamus, insula, hippocampus, parahippocampal gyrus, cingulate, cortices ya muda mfupi, cortex ya parietal, cortices ya ziada ya kuzaa na pons pia huchangia muhimu katika matumizi mabaya ya cocaine 82. Aidha, pharmacokinetics na upungufu wa haraka wa CNS huwa na jukumu muhimu kwa matumizi mabaya ya cocaine 83. Cocaine inzuia wasambazaji kabla ya synaptic kwa noradrenaline (NET), dopamini (DAT) na serotonin (SERT), ambayo huongeza viwango vya synaptic ya noradrenaline, dopamine na serotonin. Cocaine inaweza kuongeza msukumo wa kijinsia na kusababisha penile erection 84, lakini matumizi yasiyo ya kawaida ya cocaine yanahusishwa na ED katika mwanadamu 85. D1/D5 Wapinzani kama SCH39166 (ecopipam) anaweza kuathiri athari za ecahogia za cocaine 86. Cocaine iliyosimamiwa katikati inaonekana kuzuia penile erection katika panya kupitia noradrenergic neurotransmission, kuamsha α-adrenoceptors katika hippocampus 87. Katika ngazi ya pembeni, ugonjwa wa cocaine-endothelial uharibifu na kuongezeka kwa malezi ya endothelin-1 na kupunguzwa oksidi oksidi na vasoconstriction kupatikana kuchangia cocaine-induced ED 85. Matokeo haya yanaonyesha uhusiano mzuri kati ya kazi ya kawaida ya erectile ya maeneo ya ubongo na maeneo ya ubongo wa cocaine, ambayo inaonyesha kwamba madawa ya kulevya kwa kuboresha kazi erectile na athari kwa wahamiaji wa monoamine wanapaswa kuwa na kuchagua kwa transporter dopamine. Aidha, madawa ya kulevya bila mwanzo wa haraka wa kuzuia reuptake ya dopamine inapaswa kuwa na lengo la kuepuka unyanyasaji kama ilivyoonekana kwa cocaine.

Bupropion

Wanyanyasaji wanafanya kwa kiwango tofauti juu ya wahamiaji wa monoamine. Uchaguzi ni wa juu kwa kuzuia SERT na SSRI, kwa mfano fluoxetine, na madawa haya mara nyingi huhusishwa na uharibifu wa kijinsia. Unyogovu yenyewe hufanya iwe vigumu kutofautisha athari ya ugonjwa kutokana na athari za kulevya ya madawa ya kulevya. Matatizo ya kihisia yanaweza kusababisha kukosa maslahi na uondoaji wa kihisia kutoka kwa mpenzi. Wanyanyasaji wanaweza kuwa na madhara mengi juu ya kazi ya ngono ikiwa ni pamoja na kupunguzwa kwa tamaa ya ngono, matatizo ya erection na matatizo ya orgasm. SSRI na venlafaxine vinaweza kuathiri vibaya hatua zote za mzunguko wa kiume wa kijinsia (tamaa / msisimko-msisimko-orgasm). Kwa muhtasari kulingana na masomo kumi na tano ya randomized, bupropion, nefazodone na mirtazapine wana viwango vya chini vya kuharibika kwa ngono kuliko SSRIs 9, 88, na bupropion inaweza kutumika kupunguza dalili za ngono zinazosababishwa na dawa nyingine za kulevya 89, 90. Bupropiki hadi sasa ni mkaidizi pekee na chaguo fulani kwa DAT juu ya NET na SERT na Ki maadili (nM) ya, kwa mtiririko huo, 526, 52,600 na 9100 kwa wahamiaji watatu. Infusion ya bupropion katika MPOA katika panya imeongezeka dopamine kipimo na microdialysis na evoked penile erections katika panya 91, lakini mkusanyiko wa juu zaidi (10mM) wa bupropion ilibidi utumiwe kutazama athari 91 kupendekeza ama kuwa MPOA sio eneo la msingi ambapo bupropion hufanya au kwamba dawa wakati wa kuingizwa kwa papo hapo inaamsha njia zingine za kupambana na erectile. Kwa kweli, usimamizi mkali wa kimfumo wa bupropion ulipunguza upunguzaji wa penile kwenye panya, wakati matibabu ya bupropion kwa siku 14 (matibabu sugu) hayakuhusishwa na mabadiliko katika upunguzaji wa penile kwenye panya, ambayo ilikuwa tofauti na matibabu na fluoxetine au desipramine, kizuizi cha kimsingi NET 92. Matokeo haya yanasema kwamba si tu udhibiti wa juu wa dopamine katika cleft ya synaptic pengine ni ya kutosha kueleza athari ya pro-erectile. Mabadiliko katika maudhui ya dopamini huhusishwa na kujieleza kwa dopamini ya reptor 35, 93 na inaweza kuelezea tofauti katika athari ya papo hapo na ya muda mrefu juu ya kazi ya erectile ya inhibitors ya kati ya wauzaji wa monoamine.

Uharibifu wa dopamini

Selegiline

Selegiline ni kizuizi cha kuchagua, kisichoweza kurekebishwa cha MAO B na hutumiwa peke yake au pamoja na levodopa katika matibabu ya ugonjwa wa Parkinson. Uzuiaji wa MAO B utachelewesha uharibifu na kuongeza muda wa athari ya dopamine. Selegiline hupitia kimetaboliki kwa amphetamine na methamphetamine, ambayo inaweza pia kuchangia athari za kifamasia kwenye kazi ya erectile kama ilivyoelezwa hapo juu kwa amphetamine na methamphetamine. Selegiline huongeza athari ya dopamine katika PVN katika panya 94. Kwa hivyo, selegiline au gari ilitumika kwa wiki 3 kwa matibabu ya ugonjwa wa kingono kwa wagonjwa katika matibabu ya antipsychotic katika utafiti wa placebo - uliodhibitiwa, wa crossover. Mbali na kupunguzwa kwa prolactini inayosababishwa na selegiline, hakukuwa na tofauti katika utendaji wa kijinsia ikilinganishwa na kipindi cha matibabu ya placebo 95.

Catechol-OInhibitors -methyltransferase

Vizuizi vya COMT entacapone na tolcapone hutumiwa kama kiambatanisho cha levodopa kwa kuzorota kwa kipimo cha in katika ugonjwa wa Parkinson na huongeza upatikanaji wa levodopa kwenye ubongo. Tolcapone tu hupenya kwenye ubongo na huongeza dopamine katika gamba la mbele na hippocampus ya ndani, lakini athari hii inajulikana zaidi kwa mwanamke ikilinganishwa na panya wa kiume. 96. Hata hivyo, haijulikani kama inhibition ya pembeni COMT pia inaongeza noradrenaline itakabiliana na athari kuu ya kuongeza dopamine juu ya kazi ya ngono, na hii inabaki kufanywa.

Mzunguko wa njia za dopaminergic na kumwagika

Wakati wa kuzingatia madawa ya kulevya kwa ajili ya matibabu ya ED, athari ya kumwagika pia inafaa sana. Patiolojia na pharmacology ya kumwaga hivi karibuni zimepitiwa upya 97, 98, na hapa ni maelezo mafupi tu ya jukumu la njia za dopaminergic katika kumwagika. Njia ya incertohypothalamic ambayo inajumuisha MPOA inaonekana kuwa inahusika katika udhibiti wa majibu ya kuacha. Katika hali yoyote, ongezeko la viwango vya dopamini ya extracellular katika MPOA na sindano ya apomorphine katika MPOA inasababisha kupunguzwa kwa latency ya kumwagika na kuongezeka kwa idadi ya ejaculations na kiwango cha kupimia katika panya za kiume 97. Dopamine D3 receptor inaonekana kuwa na jukumu muhimu, kama D2/D3 receptor agonist 7-hydroxy-N,N-Di-n-Propyl-2-aminotetralin (7-OH-DPAT) huongeza tabia ya kujifungua, wakati kuzuia dopamini D3 receptors na wapinzani waliochaguliwa sana huongeza muda wa kumwagika na kipindi cha kukataa baada ya kumwagika 99. Kwa hiyo, D3 wapinzani wa mapokezi pia wamependekezwa kwa matibabu ya kumwagilia mapema 97, ingawa 7-OH-DPAT imeonyesha upungufu wa sehemu katika reflexes ya kujifungua kwa mfano wa kuumia kwa msukosuko wa mgongo wa mgongo 100. Polymorphism na idadi kubwa ya kurudia kwa gene ya DAT1 transporter imependekezwa kuhusishwa na kumwagika kwa binadamu mapema 101, wakati haijulikani wazi kama kizuizi cha DAT, bupropion, katika viwango vya matibabu huathiri kumwagika. Dapoxetine na studio za mbali za SSR ni za ufanisi na salama kwa matibabu ya kumwagilia mapema, wakati inabaki kuchunguzwa kwa mwanadamu kama kuna athari ya manufaa ya Dopamine D3 wapinzani wa mapokezi. Njia zinazohusika katika kumwagilia bado hazielewi kabisa 98, na kuzingatia madawa ya kulevya yanayobadilika njia za dopaminergic kwa ajili ya matibabu ya ED, itakuwa muhimu kuchunguza pia athari ya kumwagika katika afya na magonjwa ili kuhakikisha kazi ya ngono ya jumla.

Mzunguko wa Njia za Dopaminergic na Mahitaji yasiyo ya Kivita kwa Wagonjwa na Dysfunction Erectile

Pamoja na madawa ya kulevya ya PDE5 ni madawa ya kulevya yenye ufanisi, bado kuna idadi kubwa ya wagonjwa ambapo matibabu haya hayatoshi au yanaweza kuboreshwa ikiwa ni pamoja na wagonjwa wenye ugonjwa wa kisukari, ugonjwa wa kisukari, ugonjwa wa neva na wagonjwa ambao wamepata prostatectomy kali ambayo huathiri mishipa ya cavernous. Katika zifuatazo, tumezingatia ugonjwa wa kisukari na magonjwa ya neva ambayo tunapata madawa ya kulevya kutengeneza njia za dopaminergic itakuwa na riba. Mengi ya masuala kuhusu ugonjwa wa kimetaboliki ni sawa na wale wa ugonjwa wa kisukari, wakati tunapata vidonda vya ujasiri kuhusiana na prostatectomy kali au upasuaji wa pelvic zinahitaji njia nyingine na hii imechukuliwa mahali pengine 102.

Kisukari na kazi ya erectile

Ugonjwa wa kisukari unahusishwa na hatari kubwa zaidi ya ED kuliko idadi ya watu 103-105. Katika kliniki zinazohusika na ED, kuenea kwa ugonjwa wa kisukari kama comorbidity ni 20-25% 106. Udhibiti wa kina wa glycemic hupunguza kuenea kwa ED miaka 10 baadaye kwa vijana wenye ugonjwa wa kisukari cha 1 107. Hata hivyo, ukosefu wa ufanisi wa inhibitors PDE5 katika 50% ya wagonjwa wanaosumbuliwa na ugonjwa wa kisukari na ED 8, 108-110. Uchunguzi huu unaonyesha kwamba pamoja na upendo wa tishu za pembeni zinazohusishwa na erection, ugonjwa wa kisukari pia huathiri mwingiliano mgumu wa mishipa ya hisia na autonomic zinazohusishwa na erection.

Upendo wa tishu za erectile na mishipa ya pedi ya parasympathetic ya ugonjwa wa kisukari huelezwa vizuri. Kwa ufupi, mwisho wa seli ya mwisho wa seli, endelelili ya misuli na laini ya uhuru imeelezewa na panya ya kisukari na katika tishu pekee kutoka kwa watu wa kisukari 111, 112 (tazama Ref. 5). Aidha, hypogonadism inaenea zaidi kwa wagonjwa wa kisukari na ED ikilinganishwa na wasio na kisukari na ED. Kutokana na ukosefu wa ufanisi wa inhibitors wa PDE5, kuongeza kwa testosterone na pia madawa ya kulenga njia ya Rho kinase yamepitiwa na kupimwa kwa wagonjwa wenye ugonjwa wa kisukari na ugonjwa wa kisukari 113-115.

Upendo wa ugonjwa wa kisukari wa katikati unaohusika katika kazi ya erectile hauelezei vizuri. Hata hivyo, kuenea kwa ED kwa wagonjwa wenye ugonjwa wa ugonjwa wa kisukari ni karibu na 100% 116. Katika panya na maendeleo ya pekee ya ugonjwa wa kisukari, panya ya BB / WOR, ya neva ya kati na ya pembeni, ilitokea kushiriki katika ugonjwa wa ugonjwa wa kisukari 117. Kupunguza kwa mtiririko wa microvascular imependekezwa kuwa na jukumu la maendeleo ya upungufu wa pembeni unaohusishwa na ED 118. Wengine wanaonekana pia kuwa na jukumu. Katika panya ya kisukari ya 1 inayotokana na streptozotocin, erection ya NMDA ilifuatiwa na sindano ya moja kwa moja katika PVN 119. NMDA huchochea njia sawa za oxytocinergic kama dopamine, na kulikuwa na ED na kupunguzwa kwa NOS neuronal katika PVN 119. Waandishi waligundua kuwa zoezi na matibabu na angiotensini II aina ya 1 (AT1) wapinzani wa receptor huboresha kazi erectile katika mtindo wa panya ya ugonjwa wa kisukari wa streptozocin 120, 121, lakini athari za madawa ya dopaminergic kwenye kazi ya erectile inabaki kuchunguzwa katika mifano ya wanyama wenye ugonjwa wa kisukari.

Kuna ushahidi unaounga mkono kwamba ugonjwa wa kisukari huathiri njia kuu za dopaminergic na husababisha magonjwa. Hatari ya ugonjwa wa Parkinson ilikuwa ~ 40% ya juu kati ya wagonjwa wenye ugonjwa wa kisukari kuliko kati ya wagonjwa wasio na ugonjwa wa kisukari 122, na upinzani wa insulini katika ubongo wa kipaji maalum cha ubongo wa receptor ya insulini inasababisha viwango vya monoaminoxidase B, kuongezeka kwa mauzo ya dopamine na kupungua kwa dopamine 123. Katika panya na kisukari cha juu cha mafuta, kuna upungufu wa neurons ya dopaminergic 124. Matokeo haya yanaonyesha kwamba upendo wa njia za dopaminergic katika ugonjwa wa kisukari pia unaweza kuwa na jukumu katika ED. Hata hivyo, agonist ya dopaminergic ya katikati, apomorphine, ilifanya athari tu inayofanana na placebo katika wagonjwa wa 130 wenye ugonjwa wa kisukari na ED, na mjibu wa kawaida alikuwa mdogo na mwenye udhibiti mzuri wa glycemic 125. Uchunguzi zaidi utahitajika kuelewa kama uingizaji wa njia za dopaminergic si tu kati, lakini pia katika ngazi ya pembeni inaweza kurejesha kazi ya erectile katika ugonjwa wa kisukari.

Ugonjwa wa neurodegenerative na dysfunction erectile

Athari za magonjwa ya neurodegenerative, ugonjwa wa Parkinson na ugonjwa wa Alzheimer, juu ya ugonjwa wa kingono na matibabu yaliyopendekezwa yamekaguliwa hivi karibuni na wengine 126. Dysfunction ya ngono ni ya kawaida kwa wagonjwa wenye matatizo haya, na ED inachukuliwa kuwa moja ya ulemavu unaosababishwa zaidi 127. PDE5i na apomorphine zinafaa kwa wagonjwa wengi walio na ugonjwa wa Parkinson na ED 42, ingawa viwango vya juu zaidi kuliko pendekezo la apomorphini litahitajika 127. Kama ilivyotajwa kuhusiana na dawa tofauti za dopaminergic katika sehemu zilizo hapo juu, ujinsia unaosababishwa na dawa za kulevya pia unapaswa kushughulikiwa ili kutoa matibabu bora na dawa za dopaminergic katika ugonjwa wa Parkinson.

Hitimisho na Mtazamo

Tumezingatia uelekeo wa njia ya dopaminergic kwa matibabu ya ED. Mfululizo wa agonists wa dopaminergic huathiri kazi ya erectile katika panya na uanzishaji kati wa dopamine D2Receptors kama vile hasa D1Receptors kama vile tishu erectile. Dirisha ya matibabu kwa apoporphine ya jumla ya dopamine aponorphine ni nyembamba na inafanya kazi hasa kwenye mapokezi ya kati ya dopamini. Kwa hiyo, apomorphine imepatikana kushindwa kwa wagonjwa wenye ugonjwa wa kisukari na ugonjwa wa kisukari na kuwa duni zaidi ikilinganishwa na inhibitors PDE5. MiniReview ya hivi karibuni ya fasihi inapendekeza kuwa njia ya dopaminergic hutoa uwezekano wa kuboresha matibabu ya ED. Hata hivyo, hii inaweza kuhitaji mbinu ya riwaya inayolenga njia ya dopaminergic katika ngazi kadhaa za upinde wa penile reflex. Aidha, kupima zaidi madawa ya dopaminergic katika mifano ya wanyama ya ugonjwa wa kisukari, ugonjwa wa kisukari na / au magonjwa ya neurodegenerative itakuwa muhimu.

Shukrani

Ulf Simonsen ni sehemu ya MEMBRANES, Chuo Kikuu cha Aarhus, wakati Simon Comerma-Steffensen aliungwa mkono na ruzuku ya PhD kutoka Chuo Kikuu cha Aarhus.

Mgogoro wa Maslahi

Waandishi hutangaza hakuna mgongano wa maslahi.

  1. 1Andersson KE. Mfumo wa upungufu wa penile na msingi wa matibabu ya dawa ya dysfunction erectile. Pharmacol Rev 2011;63: 811-59.
  2. 2Melis MR, Argiolas A. Udhibiti wa kati wa penile erection: kurudi tena kwa jukumu la oxytocin na uingiliano wake na dopamine na asidi glutamic katika panya za kiume. Neurosci Biobehav Rev 2011;35: 939-55.
  3. 3Giuliano F, Bernabe J, Jardin A, Rousseau JP. Jukumu la antierectile ya mfumo wa neva wa huruma katika panya. J Urol 1993;150: 519-24.
  4. 4Dail WG, Barba V, Leyba L, Galindo R. Neural na endothelial nitridi oksidi synthase shughuli katika tishu penile erectile tishu. Tissue Res Cell 1995;282: 109-16.
  5. 5Gratzke C, Angulo J, Chitaley K, Dai YT, Kim NN, Paick JS et al. Anatomy, physiology, na pathophysiology ya dysfunction erectile. J Sex Med 2010;7: 445-75.
  6. 6Goldstein I, Jones LA, Belkoff LH, Karlin GS, Bowden CH, Peterson CA et al. Avanafil kwa ajili ya matibabu ya dysfunction erectile: maarifa mbalimbali, randomized, mara mbili kipofu katika wanaume na kisukari mellitus. Mayo Clin Proc 2012;87: 843-52.
  7. 7Porst H, Burnett A, Brock G, Ghanem H, Giuliano F, Glina S et al. SOP kihafidhina (matibabu na mitambo) matibabu ya dysfunction erectile. J Sex Med 2013;10: 130-71.
  8. 8Nehra A, Jackson G, Mchimbaji M, Billups KL, Burnett AL, Buvat J et al. Mapendekezo ya makubaliano ya Princeton III kwa ajili ya usimamizi wa ugonjwa wa kutosha wa erectile na ugonjwa wa moyo. Mayo Clin Proc 2012;87: 766-78.
  9. 9Taylor MJ, Rudkin L, Hawton K. Mikakati ya kusimamia ugonjwa wa kutosha wa ngono unaoathiriwa na ugonjwa wa ngono: upimaji wa utaratibu wa majaribio ya kudhibitiwa na randomized. J Kuathiri Matatizo 2005;88: 241-54.
  10. 10Moll JL, Brown CS. Matumizi ya mawakala wa pharmacological monoamine katika matibabu ya dysfunction ya ngono: ushahidi katika nyaraka. J Sex Med 2011;8: 956-70.
  11. 11TC ya kilele, Yafi FA, Sangkum P, Hellstrom WJ. Madawa ya kuongezeka kwa matibabu ya dysfunction erectile. Expert Opin Mifugo ya kulevya 2015;20: 263-75.
  12. 12Melis MR, Argiolas A, Gessa GL. Kupigwa kwa apomorphini kwa penile na yawning: tovuti ya hatua katika ubongo. Ubongo Res 1987;415: 98-104.
  13. 13Argiolas A, Hedlund H. Pharmacology na pharmacokinetics kliniki ya apomorphine SL. BJU Int 2001;88(Suppl 3): 18-21.
  14. 14Argiolas A, Melis MR, Mauri A, Gessa GL. Vidonda vya kiini vya paraventricular vinazuia yawning na penile erection ikiwa ni pamoja na apomorphine na oxytocin lakini si kwa ACTH katika panya. Ubongo Res 1987;421: 349-52.
  15. 15Chen KK, Chan JY, Chang LS. Neurotransmission ya dopaminergic kwenye kiini cha mviringo cha hypothalamus katika udhibiti kati ya penile erection katika panya. J Urol 1999;162: 237-42.
  16. 16Hull EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamine na serotonin: ushawishi juu ya tabia ya kiume ya kijinsia. Physiol Behav 2004;83: 291-307.
  17. 17Bjorklund A, Lindvall O, Nobin A. Ushahidi wa mfumo wa incerto-hypothalamic dopamine neurone katika panya. Ubongo Res 1975;89: 29-42.
  18. 18Skagerberg G, Lindvall O. Shirika la neurones diencephalic neurones inayoelekea kamba ya mgongo katika panya. Ubongo Res 1985;342: 340-51.
  19. 19Skagerberg G, Bjorklund A, Lindvall O, Schmidt RH. Mwanzo na kukomesha mfumo wa diencephalo-spinal dopamine katika panya. Bull Res Bull 1982;9: 237-44.
  20. 20Ridet JL, Sandillon F, Rajaofetra N, Geffard M, Privat A. Mfumo wa dini ya magonjwa ya mgongo wa panya: utafiti wa mwanga na elektroni microscopic kwa kutumia antiseramu dhidi ya dopamine, na mkazo fulani juu ya matukio ya synaptic. Ubongo Res 1992;598: 233-41.
  21. 21Holstege JC, Van DH, Buijs RM, Goedknegt H, Gosens T, Bongers CM. Usambazaji wa dopamine immunoreactivity katika kamba ya panya, paka na tumbili. J Comp Neurol 1996;376: 631-52.
  22. 22Van DH, Dijk J, Voom P, Holstege JC. Ujanibishaji wa dopamine D2 receptor katika panya uti wa mgongo uliotambuliwa na immunocytochemistry na katika hali ya mseto. Eur J Neurosci 1996;8: 621-8.
  23. 23Giuliano F, Allard J. Dopamini na kazi ya kiume ya ngono. Eur Urol 2001;40: 601-8.
  24. 24Giuliano F, Allard J, Rampin O, Droupy S, Benoit G, Alexandre L et al. Athari ya protectile ya mgongo wa apomorphine katika panya ya kupimwa. Int J Impot Res 2001;13: 110-5.
  25. 25Kuwaumiza KJ, Muziki B, Palese MA, Crone JK, Becker RE, Moriarity JL et al. Phosphorylation ya Akt-endothelial ya nitriki-oksidi synthase inapatanisha eeni ya penile. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99: 4061-6.
  26. 26Simonsen U, Garcia-Sacristan A, Prieto D. Mishipa ya penile na erection. J Vasc Res 2002;39: 283-303.
  27. 27Schjorring O, Kun A, Flyvbjerg A, Kirkeby HJ, Jensen JB, Simonsen U. Vasodilation ya mzunguko unaotokana na mtiririko huchanganywa katika mishipa ya penile kutoka panya ya mafuta ya diabeti ya Zucker. J Sex Med 2012;9: 1789-800.
  28. 28Tue ya Tue, Tanagho EA. Physiolojia ya kusimamishwa na usimamizi wa pharmacological ya upungufu. J Urol 1987;137: 829-36.
  29. 29El-Din MM, Senbel AM, Daabees TT, Sharabi FM. Mzunguko wa pembeni wa receptors ya dopaminergic huathiri majibu ya erectile katika panya. Kliniki ya msingi ya Pharmacol Toxicol 2007;100: 225-32.
  30. 30Hyun JS, Bivalacqua TJ, Baig MR, Yang DY, Leungwattanakij S, Abdel-Mageed A et al. Ujanibishaji wa dopamine ya pembeni D1 na wapokeaji wa D2 kwenye panya ya corpus cavernosum. BJU Int 2002;90: 105-12.
  31. 31d'Emmanuele di Villa Bianca R, Sorrentino R, Roviezzo F, Imbimbo C, Palmieri A, De Dominicis G et al. Shughuli ya kupumzika kwa pembeni ya apomorphine na ya agonist ya D1 ya kupokea receptor juu ya vipande vya binadamu vya corpus cavernosum. Int J Impot Res 2005;17: 127-33.
  32. 32Han DH, Chae MR, Kwa hiyo mimi, Park JK, Lee SW. Madhara ya agonists ya dopamine receptor kwenye vituo vya BK Ca na utaratibu wa usambazaji wa signal katika seli za misuli ya misuli ya laini. Int J Impot Res 2008;20: 53-9.
  33. 33Mignini F, Traini E, Tomassoni D, Amenta F. Dopamine plasma membrane transporter (DAT) katika thymus ya panya na wengu: utafiti wa immunochemical na immunohistochemical. Auton Autacoid Pharmacol 2006;26: 183-9.
  34. 34Pfeil U, Kuncova J, Bruggmann D, Paddenberg R, Rafiq A, Henrich M et al. Dopamini ya mishipa ya intrinsic - modulator muhimu ya vasodilatation iliyosababishwa na hypoxia katika vyombo vya splanachnic. J Physiol 2014;592: 1745-56.
  35. 35Beaulieu JM, Espinoza S, Gainetdinov RR. Mapokezi ya Dopamine - Ukaguzi wa IUPHAR 13. Br J Pharmacol 2015;172: 1-23.
  36. 36Kebabian JW. Makundi mengi ya receptors ya dopamini katika mfumo mkuu wa neva wa mamalia: ushiriki wa dopamine-sensitive adenylyl cyclase. Maisha Sci 1978;23: 479-83.
  37. 37Heaton JP. Masuala muhimu kutoka kwa majaribio ya kliniki ya apomorphine SL. Dunia J Urol 2001;19: 25-31.
  38. 38Hsieh GC, Hollingsworth PR, Martino B, Chang R, Terranova MA, O'Neill AB et al. Njia za kati za kudhibiti penile erection katika panya zenye ufahamu: mifumo ya dopaminergic inayohusiana na athari ya proerectile ya apomorphine. J Pharmacol Exp Ther 2004;308: 330-8.
  39. 39Baskerville TA, Douglas AJ. Ushirikiano kati ya dopamine na oktotocin katika udhibiti wa tabia ya ngono. Ubatizo wa Ubongo wa Prog 2008;170: 277-90.
  40. 40Matsumoto K, Yoshida M, Andersson KE, Hedlund P. Athari katika vitro na katika vivo na apomorphine kwenye panya corpus cavernosum. Br J Pharmacol 2005;146: 259-67.
  41. 41Heaton JP, Morales A, Adams MA, Johnston B, el Rashidy R. Urekebishaji wa kazi ya erectile na utawala wa mdomo wa apomorphine. Urology 1995;45: 200-6.
  42. 42Heaton JP, Altwein JE. Jukumu la apomorphine SL katika matibabu ya dysfunction ya kiume erectile. BJU Int 2001;88(Suppl 3): 36-8.
  43. 43Maclennan KM, Boshier A, Wilton LV, Shakir SA. Uchunguzi wa usalama na matumizi ya apomorphine inavyotakiwa katika mazoezi ya jumla nchini Uingereza kama matibabu ya dysfunction erectile. BJU Int 2006;98: 125-31.
  44. 44Schulze A, Oehler B, Mjini N, Schaefer M, Hill K. Apomorphine ni modulator ya bimodal ya njia za TRPA1. Mol Pharmacol 2013;83: 542-51.
  45. 45Senbel AM. Ushirikiano kati ya oksidi ya nitriki na uhamisho wa dopaminergic katika udhibiti wa pembeni wa penile erection. Fundam Clin Pharmacol 2011;25: 63-71.
  46. 46Sharifzadeh M, Dehpour AR, Samini M, Hassan-Mazandarani H, Samadian T, Asghari GR. Mabadiliko ya bromocriptine-induced penile erection na lithiamu sugu katika panya. J Psychopharmacol 1996;10: 157-61.
  47. 47Baskerville TA, Allard J, Wayman C, Douglas AJ. Ushirikiano wa Dopamine-oktocin katika erection ya penile. Eur J Neurosci 2009;30: 2151-64.
  48. 48Radosavljevic M, Pajovic B, Radunovic M, Radojevic N, Bjelogrlic B. Ushawishi wa dihydroergotoxine, bromocriptine, na ergotamine juu ya penile erection katika panya Wistar. J Androl 2012;33: 866-71.
  49. 49Le FB, Collo G, Rabiner EA, Boileau I, Merlo PE, Sokoloff P. Dopamine D3 receptor ligands kwa madawa ya kulevya matibabu: sasisha juu ya matokeo ya hivi karibuni. Ubatizo wa Ubongo wa Prog 2014;211: 255-75.
  50. 50Sokoloff P, Diaz J, Le FB, Guillin O, Leriche L, Bezard E et al. Dopamine D3 receptor: lengo la matibabu kwa ajili ya matibabu ya matatizo ya neuropsychiatric. Matatizo ya Madawa ya Drug ya CNS Neurol 2006;5: 25-43.
  51. 51De La Peña Zarzuelo E, Hernandez Cañas V, Llorente AC. [Priapism sekondari kwa matibabu kutokana na cabergoline: maelezo ya kwanza ya chama hiki]. Sheria za Urol Esp 2010;34: 487-8.
  52. 52Cannas A, Meloni M, Mascia MM, Solla P, Orofino G, Farris R et al. Upendeleo na uasherati unaohusishwa na rotigotine katika mgonjwa mwenye umri wa miaka mingi. Kliniki ya Neuropharmacol 2016;39: 162-3.
  53. 53Spagnul SJ, Cabral PH, Verndl DO, Glina S. Adrenergic alpha-blockers: sababu isiyosababishwa na kupuuzwa ya kupoteza. Int J Impot Res 2011;23: 95-8.
  54. 54Worthington JJ III, Simon NM, Korbly NB, Perlis RH, Pollack MH. Ropinirole kwa ugonjwa wa kutosha wa kijinsia unaosababishwa na ngono. Int Clin Psychopharmacol 2002;17: 307-10.
  55. 55Melis MR, Succu S, Sanna F, Melis T, Mascia MS, Enguehard-Gueiffier C et al. PIP3EA na PD-168077, viumbe wawili wa dopamine wa D4 receptor, hufanya penile erection katika panya wanaume: tovuti na utaratibu wa hatua katika ubongo. Eur J Neurosci 2006;24: 2021-30.
  56. 56Melis MR, Succu S, Mascia MS, Argiolas A. PD-168077, dopamini ya kuchagua D4 receptor agonist, induces penile erection wakati injected katika kiini mviringo wa panya wanaume. Neurosci lett 2005;379: 59-62.
  57. 57Brioni JD, Moreland RB, Cowart M, Hsieh GC, Stewart AO, Hedlund P et al. Activation ya dopamine receptors D4 na ABT-724 induces penile erection katika panya. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101: 6758-63.
  58. 58Patel MV, Kolasa T, Mortell K, Matulenko MA, Hakeem AA, Rohde JJ et al. Uvumbuzi wa 3-methyl-N1-oxy-3 ', 4', 5 ', 6'-tetrahydro-2'H- [2,4'-bipyridine] -1'-ylmmethyl) benzam ide (ABT-670), dopamine ya DONUMX ya agoni kwa matibabu ya dysfunction erectile. J Med Chem 2006;49: 7450-65.
  59. 59Meador-Woodruff JH, Mansour A, Grand DK, Damask SP, Civelli O, Watson SJ Jr. Usambazaji wa MRNA ya dopamine receptor mRNA katika ubongo wa panya. Neurosci lett 1992;145: 209-12.
  60. 60Khan ZU, Gutierrez A, Martin R, Penafiel A, Rivera A, de la Calle A. Dopamine D5 receptors ya panya na ubongo wa binadamu. Neuroscience 2000;100: 689-99.
  61. 61Kudai AE, Dominguez-Salazar E, Darasa la Cabrera, Sibley DR, Rissman EF. Dopamine D5 receptor huimarisha tabia ya kiume na ya kike katika panya. Psychopharmacology 2005;180: 206-14.
  62. 62Young SL, Taylor M, Lawrie SM. "Kwanza usifanye madhara". Mapitio ya utaratibu wa kuenea na usimamizi wa madhara mabaya ya kupambana na maambukizi. J Psychopharmacol 2015;29: 353-62.
  63. 63Jeong HG, Lee MS, Lee HY, Ko YH, Han C, Joe SH. Mabadiliko katika kazi za kijinsia na homoni ya mshipa wa gonadal baada ya kubadili aripiprazole katika wagonjwa wa kizazi cha schizophrenia: utafiti wa majaribio wa majaribio. Int Clin Psychopharmacol 2012;27: 177-83.
  64. 64Schmidt HM, Hagen M, Kriston L, Soares-Weiser K, Maayan N, Berner MM. Usimamizi wa dysfunction ya ngono kutokana na tiba ya madawa ya kulevya antipsychotic. Cochrane Database Syst Rev 2012;11: CD003546.
  65. 65Landen M, Eriksson E, Agren H, Fahlen T. Athari ya buspirone juu ya dysfunction ya ngono katika wagonjwa waliodhiuliwa kutibiwa na kuchagua serotonin reuptake inhibitors. J Clin Psychopharmacol 1999;19: 268-71.
  66. 66Landen M, Bjorling G, Agren H, Fahlen T. Jaribio lenye kudhibitiwa kwa randomized, mbili-kipofu, la kudhibiti mahali pa buspirone likichanganywa na SSRI kwa wagonjwa wenye shida ya kukataa matibabu. J Clin Psychiatry 1998;59: 664-8.
  67. 67Bergman J, Roof RA, Furman CA, Conroy JL, Mello NK, Sibley DR et al. Mabadiliko ya cocaine binafsi-utawala na buspirone (buspar (R)): uwezekano wa ushiriki wa D3 na D4 dopamine receptors. Int J Neuropsychopharmacol 2013;16: 445-58.
  68. 68Protais P, Windsor M, Mocaer E, Comoy E. Ushughulikiaji wa baada ya 5-HT1A kuingizwa kwa receptor katika ewning na penile erections kutokana na apomorphine, physostigmine na mCPP katika panya. Psychopharmacology 1995;120: 376-83.
  69. 69Balogh S, Hendricks SE, Kang J. Matibabu ya dawa ya fluoxetini ikiwa ni pamoja na amantadine. J Clin Psychiatry 1992;53: 212-3.
  70. 70Angrist B, Gershon S. Madhara ya kliniki ya amphetamine na L-DOPA juu ya ngono na unyanyasaji. Compr Psychiatry 1976;17: 715-22.
  71. 71Rothman RB, Baumann MH, Dersch CM, Romero DV, Rice KC, Carroll FI et al. Aina ya neva ya msingi ya neva ya amfetamini hutolewa norepinephrine kwa nguvu zaidi kuliko kutolewa kwa dopamini na serotonini. Sinepsi 2001;39: 32-41.
  72. 72Tar MT, Martinez LR, Nosanchuk JD, Davies KP. Athari ya methamphetamine kwenye mfano wa wanyama wa kazi ya erectile. Andrology 2014;2: 531-6.
  73. 73Mansergh G, Shot RL, Marko G, Guzman R, Rader M, Buchbinder S et al. Matumizi ya Methamphetamine na Sildenafil (Viagra) yanahusishwa na ngono ya kujisikia isiyokubalika na ya kuingilia, kwa mtiririko huo, katika sampuli ya wanaume wanaojamiiana na wanaume. Utoaji wa Ngono Infect 2006;82: 131-4.
  74. 74Prestage G, Jin F, Kippax S, Zablotska I, Imrie J, Grulich A. Matumizi ya madawa ya kulevya na dawa za kutosha za erectile na maambukizo ya VVU baada ya wanaume wa kiume huko Sydney, Australia. J Sex Med 2009;6: 2311-20.
  75. 75Kim DJ, King JA, Zuccarelli L, Ferris CF, Koppel GA, Snowdon CT et al. Asili ya Clavulanic: inhibitor ya ushindani wa beta-lactamases na shughuli za wasiwasi wa wasiwasi na madhara madogo. Pharmacol Biochem Behav 2009;93: 112-20.
  76. 76Chan JS, Kim DJ, Ahn CH, Oosting RS, Olivier B. Asidi ya clavulanic huchochea tabia ya ngono katika panya za kiume. Eur J Pharmacol 2009;609: 69-73.
  77. 77Nakagawa H, Yamada M, Tokiyoshi K, Miyawaki Y, Kanayama T. [Upungufu wa clavulanate potasiamu / ticarcillin sodiamu katika maji ya cerebrospinal katika wagonjwa wa neurosurgical]. Jpn J Antibiot 1994;47: 93-101.
  78. 78Kost GC, Selvaraj S, Lee YB, DJ DJ, Ahn CH, Singh BB. Asidi ya Clavulanic huongeza kutolewa kwa dopamini katika seli za neuronal kupitia utaratibu unaosababishwa na biashara ya uboreshaji wa vimelea. Neurosci lett 2011;504: 170-5.
  79. 79Sanna F, Succu S, Hubner H, Gmeiner P, Argiolas A, Melis MR. Dopamine D2-kama receptor agonists kushawishi penile erection katika panya ya kiume: jukumu tofauti ya receptors D2, D3 na D4 katika kiini paraventricular ya hypothalamus. Behav Ubongo Res 2011;225: 169-76.
  80. 80Sanna F, Melis MR, Angioni L, Argiolas A. Asili ya clavulanic induces penile erection na kuwning katika panya ya kiume: kulinganisha na apomorphine. Pharmacol Biochem Behav 2013;103: 750-5.
  81. 81Robinson TE, Berridge KC. Msingi wa neural wa tamaa ya madawa ya kulevya: nadharia ya kuhamasisha ya kulevya. Ubongo Res Ubongo Res Rev 1993;18: 247-91.
  82. 82Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD et al. Madhara mabaya ya cocaine kwenye shughuli za ubongo wa binadamu na hisia. Neuron 1997;19: 591-611.
  83. 83Chow HS, Chen Z, Matsuura GT. Uhamishaji wa moja kwa moja wa cocaine kutoka kwenye cavity ya pua hadi ubongo kufuatia utawala wa cocaine wa intranasal katika panya. J Pharm Sci 1999;88: 754-8.
  84. 84Cregler LL, Mark H. Matatizo ya matibabu ya unyanyasaji wa cocaine. N Engl J Med 1986;315: 1495-500.
  85. 85Kendirci M, Pradhan L, Trost L, Gur S, Chandra S, Agrawal KC et al. Mipangilio ya pembeni ya dysfunction erectile katika mfano wa panya ya matumizi ya cocaine ya muda mrefu. Eur Urol 2007;52: 555-63.
  86. 86Romach MK, Gundi P, Kampman K, Kaplan HL, Somer GR, Poole S et al. Uzuiaji wa athari za kikapu za cocaine na dopamine D1 / D5 antagonist ecopipam (SCH 39166). Arch Gen Psychiatry 1999;56: 1101-6.
  87. 87Chang AY, Chan JY, Chan SH. Hippocampal noradrenergic neurotransmission katika uendeshaji wa EEG ya kawaida na kuzuia penile erection ikiwa ni pamoja na cocaine katika panya. Br J Pharmacol 2000;130: 1553-60.
  88. 88Coleman CC, Mfalme BR, Bolden-Watson C, Kitabu MJ, Segraves RT, Richard N et al. Ulinganisho wa udhibiti wa mahali pa madhara ya utendaji wa ngono wa bupropili ulitolewa na fluoxetine. Clin Ther 2001;23: 1040-58.
  89. 89Gitlin MJ, Suri R, Altshuler L, Zuckerbrow-Miller J, Fairbanks L. Kuondolewa kwa Bupropion kama matibabu kwa madhara ya ngono ya SSRI. J Sex Ther 2002;28: 131-8.
  90. 90Taylor MJ, Rudkin L, Siku ya Bullemor P, Lubin J, Chukwujekwu C, Hawton K. Mikakati ya kusimamia uharibifu wa kijinsia unaosababishwa na dawa za kulevya. Cochrane Database Syst Rev 2013;5: CD003382.
  91. 91Adachi H, Sato Y, Kato R, Hisasue S, Suzuki K, Masumori N et al. Ushahidi wa moja kwa moja wa vitendo vya kuwezesha dopamini katika eneo la awali la awali la juu ya kura za kutafakari na zisizo za kukabiliana katika panya za kiume. J Urol 2003;169: 386-9.
  92. 92Sukoff Rizzo SJ, Schechter LE, Rosenzweig-Lipson S. Njia ya riwaya ya kutabiri uharibifu wa kijinsia unaosababishwa na ngono katika panya. Psychopharmacology 2008;195: 459-67.
  93. 93Beaulieu JM, Gainetdinov RR. Theolojia, ishara, na pharmacology ya receptors ya dopamini. Pharmacol Rev 2011;63: 182-217.
  94. 94Allard J, Bernabe J, Derdinger F, Alexandre L, McKenna K, Giuliano F. Selegiline huongeza shughuli za erectile zinazosababishwa na sindano ya dopamini katika kiini kinachojulikana cha hypothalamus katika panya ambazo hazipatikani. Int J Impot Res 2002;14: 518-22.
  95. 95Kodesh A, Weizman A, Aizenberg D, Hermesh H, Gelkopf M, Zemishlany Z. Selegiline katika matibabu ya ugonjwa wa kutosha wa kijinsia katika wagonjwa wa schizophrenic uliohifadhiwa kwa neuroleptics: utafiti wa majaribio. Kliniki ya Neuropharmacol 2003;26: 193-5.
  96. 96Laatikainen LM, Sharp T, Harrison PJ, EM Tunbridge. Madhara ya kupinga ngono ya kambi-O-Methyltransferase (COMT) inhibition juu ya metaboli ya dopamini katika maeneo mengi ya ubongo. PLoS ONE 2013;8: e61839.
  97. 97Giuliano F, Clement P. Pharmacology kwa ajili ya matibabu ya kumwagilia mapema. Pharmacol Rev 2012;64: 621-44.
  98. 98Clement P, Giuliano F. Physiolojia na pharmacology ya kumwagika. Kliniki ya msingi ya Pharmacol Toxicol 2015; do: 10.1111 / bcpt.12546.
  99. 99Clement P, Pozzato C, Heidbreder C, Alexandre L, Giuliano F, Melotto S. Kuchelewa kwa kumwagika ikiwa ni pamoja na SB-277011, dopamine ya dopamine ya receptor mpinzani, katika panya. J Sex Med 2009;6: 980-8.
  100. 100Kozyrev N, Staudt MD, Brown A, Coolen LM. Kuchanganyikiwa kwa muda mrefu kuumia kwa mguu wa mgongo husababisha reflexes ya kutosha katika panya za kiume: kupona kwa sehemu na infusions ya mfumo wa dopamine D3 receptor agonist 7OHDPAT. J Neurotrauma 2016;33: 943-53.
  101. 101Safarinejad MR. Uhusiano kati ya kumwagilia mapema na polymorphisms ya maumbile ya gene ya dopamine transporter (SLC6A3). BJU Int 2011;108: 292-6.
  102. 102El-Sakka AI. Jukumu la sasa la sindano ya intracavernosal katika usimamizi wa dysfunction erectile ni nini? Int J Impot Res 2016;28: 88-95.
  103. 103Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ, McKinlay JB. Impotence na correlates yake ya matibabu na ya kisaikolojia: Matokeo ya Masomo ya Kuzeeka ya Kiume wa Massachusetts. J Urol 1994;151: 54-61.
  104. 104Johannes CB, Araujo AB, Feldman HA, Derby CA, Kleinman KP, McKinlay JB. Matukio ya kutofaulu kwa erectile kwa wanaume wa miaka 40 hadi 69: matokeo ya muda mrefu kutoka kwa utafiti wa kuzeeka kwa kiume wa Massachusetts. J Urol 2000;163: 460-3.
  105. 105Martin-Morales A, Sanchez-Cruz JJ, Saenz de Tejada Mimi, Rodriguez-Vela L, Jimenez-Cruz JF, Burgos-Rodriguez R. Kuenea na hatari za kujitegemea kwa uharibifu wa erectile nchini Hispania: Matokeo ya Epidemiologia de la Disfuncion Erectil Masculina Study. J Urol 2001;166: 569-74.
  106. 106Sairam K, Kulinskaya E, Boustead GB, Hanbury DC, McNicholas TA. Kuenea kwa ugonjwa wa kisukari usio na ugonjwa unaosababishwa na dysfunction ya kiume erectile. BJU Int 2001;88: 68-71.
  107. 107Wessells H, Penson DF, Cleary P, Rutledge BN, Lachin JM, McVary KT et al. Athari ya tiba kubwa ya glycemic kwenye kazi ya erectile kwa wanaume wenye aina ya kisukari cha 1. J Urol 2011;185: 1828-34.
  108. 108Behrend L, Vibe-Petersen J, Perrild H. Sildenafil katika matibabu ya dysfunction erectile katika wanaume na ugonjwa wa kisukari: mahitaji, ufanisi na kuridhika kwa mgonjwa. Int J Impot Res 2005;17: 264-9.
  109. 109Israilov S, Shmuely J, Niv E, Engelstein D, Livne P, Boniel J. Tathmini ya mpango wa matibabu ya kuendelea kwa dysfunction ya erectile kwa wagonjwa wenye ugonjwa wa kisukari. Int J Impot Res 2005;17: 431-6.
  110. 110Porst H, Gacci M, Buttner H, Henneges C, Boess F. Tadalafil mara moja kwa kila siku kwa wanaume walio na dysfunction ya erectile: uchambuzi jumuishi wa data zilizopatikana kutoka kwa wagonjwa wa 1913 kutoka kwa tafiti za kliniki sita zilizopangwa, mbili-kipofu. Eur Urol 2014;65: 455-64.
  111. 111Saenz de Tejada I, Goldstein I, Azadzoi K, Krane RJ, Cohen RA. Kupoteza mishipa ya neurogenic na endothelium-kupatanishwa kwa misuli ya penile laini kutoka kwa watu wenye ugonjwa wa kisukari wenye upungufu. N Engl J Med 1989;320: 1025-30.
  112. 112Xie D, Odronic SI, Wu F, Pippen A, Donatucci CF, Kiambatisho BH. Mouse mfano wa dysfunction erectile kutokana na diabe-ikiwa ugonjwa wa kisukari mellitus. Urology 2007;70: 196-201.
  113. 113Sopko NA, Hannan JL, Bivalacqua TJ. Kuelewa na kulenga njia ya Rho kinase katika dysfunction erectile. Nat Rev Urol 2014;11: 622-8.
  114. 114Corona G, Mannucci E, Petrone L, Ricca V, Balercia G, Mansani R et al. Chama cha hypogonadism na ugonjwa wa kisukari wa aina ya II katika wanaume wanaohudhuria kliniki ya uharibifu wa erectile ya nje ya nje. Int J Impot Res 2006;18: 190-7.
  115. 115Gur S, TC ya kilele, Kadowitz PJ, Sikka SC, Hellstrom WJ. Mapitio ya dysfunction erectile katika mifano ya wanyama wa kisukari. Kisukari cha kisukari Rev 2014;10: 61-73.
  116. 116Matfin G, Jawa A, Fonseca VA. Dysfunction Erectile: ushirikiano na syndrome ya kimetaboliki. Repr Diab Rep 2005;5: 64-9.
  117. 117McVary KT, Rathnau CH, McKenna KE. Dysfunction ya ngono katika ugonjwa wa kisukari BB / Panya ya kazi: jukumu la neuropathy kuu. Am J Physiol 1997;272: R259-67.
  118. 118Cellek S, Cameron NE, Cotter MA, Muneer A. Pathophysiolojia ya dysfunction ya ugonjwa wa kisukari ya ugonjwa wa kisukari: mchango mkubwa wa vasa nervorum na endproducts za juu za glycation. Int J Impot Res 2013;25: 1-6.
  119. 119Zheng H, Bidasee KR, Mayhan WG, Patel KP. Ukosefu wa oksidi kati ya nitriki husababishwa na ugonjwa wa ugonjwa wa kisukari wa erectile. Am J Physiol Regul Integr Comp Comp Physiol 2007;292: R1158-64.
  120. 120Zheng H, Liu X, Patel KP. Ugonjwa wa ugonjwa wa ugonjwa wa kisukari wa 1: jukumu la angiotensin II na superoxide. J Sex Med 2013;10: 2165-76.
  121. 121Zheng H, Mayhan WG, Patel KP. Mazoezi ya mazoezi huboresha majibu ya erectile yaliyosaidiwa katikati katikati ya panya na aina ya ugonjwa wa kisukari. J Sex Med 2011;8: 3086-97.
  122. 122Xu Q, Park Y, Huang X, Hollenbeck A, Blair A, Schatzkin A et al. Ugonjwa wa kisukari na hatari ya ugonjwa wa Parkinson. Utunzaji wa Kisukari 2011;34: 910-5.
  123. 123Kleinridders A, Cai W, Cappellucci L, Ghazarian A, Collins WR, Vienberg SG et al. Upinzani wa insulini katika ubongo hubadilisha mauzo ya dopamine na husababisha matatizo ya tabia. Proc Natl Acad Sci USA 2015;112: 3463-8.
  124. 124Khang R, Park C, Shin JH. Dysregulation ya parkin katika substantia nigra ya db / db na panya high-fat panya. Neuroscience 2015;294: 182-92.
  125. 125Gontero P, D'Antonio R, Pretti G, Fontana F, Panella M, Kocjancic E et al. Ufanisi wa kliniki wa apomorphine SL katika dysfunction ya erectile ya wanaume wa kisukari. Int J Impot Res 2005;17: 80-5.
  126. 126Bronner G, Aharon-Peretz J, Hassin-Baer S. Ujinsia kwa wagonjwa walio na ugonjwa wa Parkinson, ugonjwa wa Alzheimer's, na shida zingine za akili. Kliniki ya Handb Neurol 2015;130: 297-323.
  127. 127Bronner G, Vodusek DB. Usimamizi wa ugonjwa wa kijinsia katika ugonjwa wa Parkinson. Matatizo ya Ther Adv Neurol 2011;4: 375-83.