Pharmacology ya Penile Erection (2001)

  1. K.-E. Andersson1

+ Ushirikiano wa Mwandishi


  1. Idara ya Pharmacology ya Kliniki, Hospitali ya Chuo Kikuu cha Lund, Lund, Sweden
- Nenda Ibara hii

abstract

Erection ni kimsingi reflex ya mgongo ambayo inaweza kuanzishwa kwa kuajiri masuala ya penile, lakini pia kwa maonyesho yaliyoonekana, yaliyotoka, na ya kufikiri. Reflex inahusisha ufanisi wa kujitegemea na wa kimaumbile na umewekwa na athari za supraspinal. Wachapishaji kadhaa wa kati wanaohusika katika udhibiti wa erectile wamegunduliwa. Dopamine, acetylcholine, oksidi ya nitriki (NO), na peptidi, kama vile oxytocin na homoni ya stimulating adrenocorticotropic / α-melanocyte, inaonekana kuwa na jukumu la kuwasaidia, wakati serotonini inaweza kuwa kiwezeshaji au inhibitory, na enkephalini ni kuzuia. Kwa uwiano, usawa kati ya vipengele vya mkataba na wa kupumzika hudhibiti kiwango cha kupunguka kwa misuli ya laini ya cavernosa na huamua hali ya kazi ya uume. Mikataba ya Noradrenaline yote ya corpus cavernosum na vyombo vya penile kupitia kusisimua kwa α1-adrenoceptors. NO ya neurogenic inachukuliwa kuwa jambo muhimu zaidi kwa ajili ya kupumzika kwa vyombo vya penile na corpus cavernosum. Jukumu la wapatanishi wengine walioachiliwa kutoka mishipa au endotheliamu haijawahi imara. Dysfunction Erectile (ED) inaweza kuwa kutokana na kukosa uwezo wa penile misuli ili kupumzika. Ukosefu huu unaweza kuwa na sababu nyingi. Hata hivyo, wagonjwa wenye ED wanajibu vizuri kwa matibabu ya pharmacological ambayo yanapatikana sasa. Madawa ya kulevya hutumiwa kuwa na uwezo wa kubadilisha, sehemu au kabisa, taratibu za kudumu ambazo hudhibiti penile erection. Dawa nyingi zina hatua ya moja kwa moja kwenye tishu za penile zinazowezesha kupumzika kwa misuli ya penile laini, ikiwa ni pamoja na prostaglandin E1, Hakuna wafadhili, inhibitors ya phosphodiesterase, na wapinzani wa α-adrenoceptor. Vipokezi vya Dopamine katika vituo vya kati vya neva vinavyohusika katika kuanzishwa kwa erection vimekusudiwa kwa matibabu ya ED. Apomorphine, inayotumiwa kwa njia ndogo, ni ya kwanza ya dawa hizo


4. Prostanoids.

Kitambaa cha binadamu cha cavernosum kina uwezo wa kuunganisha prostanoids mbalimbali na pia ina uwezo wa kuzungumza nao mitaa (Miller na Morgan, 1994; Andersson na Wagner, 1995; Porst, 1996; Minhas et al., 2000). Uzalishaji wa prostanoids unaweza kupunguzwa na mvutano wa oksijeni na kusukumwa na hypoxia (Daley et al., 1996a,b). Inalingana na metabolites tano ya msingi ya prostanoid inayofanya kazi: PGD2, PGE2, PGF2A, PGI2, na thromboxane A2, kuna makundi mawili makuu ya receptors ambayo yanapatanisha madhara yao, yaani DP, EP, F, IP, na TP receptors. cDNAs encoding wawakilishi wa kila mmoja wa makundi haya ya receptors wamekuwa cloned, ikiwa ni pamoja na subtypes kadhaa ya EP receptors, ambayo yanaelezwa katika corpus cavernosum binadamu (Moreland et al., 1999b). Vipokezi vya prostanoid ni protini ya G-pamoja na mifumo tofauti ya transduction (Coleman et al., 1994; Pierce et al., 1995;Narumiya et al., 1999).

Jukumu la receptors tofauti za prostanoid katika physiolojia ya penile bado ni mbali na imara (Khan et al., 1999). Prostanoids inaweza kuhusishwa katika kupikwa kwa tishu za erectile kupitia PGF2A na thromboxane A2, kuchochea thromboxane na receptors FP na kuanzisha mauzo ya phosphoinositide, pamoja na katika utulivu kupitia PGE1 na PGE2, kuchochea receptors EP (EP2 / EP4) na kuanzisha ongezeko la mkusanyiko wa intracellular ya cAMP. PGE1kupumzika kwa misuli ya kibinadamu ya laini pia ilipendekezwa kuhusishwa na uanzishaji wa KCa njia, kusababisha hyperpolarization (Lee na al., 1999b). Escrig et al. (1999) kupatikana kwamba PGE mara kwa mara1 matibabu huongeza majibu ya erectile kwa ujasiri wa kusisimua katika uume wa panya kwa up-udhibiti wa mpangilio wa NOS isoforms.

Prostanoids inaweza pia kuhusishwa katika kuzuia aggregation platelet na nyeupe kujitoa kiini, na data ya hivi karibuni zinaonyesha kwamba prostanoids na kubadilisha ukuaji sababu-β1(TGF-β1) inaweza kuwa na jukumu katika kuimarisha awali ya collagen na katika udhibiti wa fibrosis ya corpus cavernosum (Moreland et al., 1995).

Palmer et al. (1994) aligundua kuwa forskolin, ambayo inakera moja kwa moja kuchochea adenylate cyclase, ilikuwa stimulant yenye nguvu ya malezi ya cAMP ya intracellular katika seli za kibinadamu za laini misuli. Viwango vya forkskolin za kupigia vilipatikana kwa kuongeza kiasi kikubwa uzalishaji wa cAMP na PGE1, ambayo ilionyesha uwezekano wa uwezekano wa usawa. Traish et al. (1997a) imethibitisha athari hii ya synergistic ya forskolin na PGE1 katika seli za binadamu za corpus cavernosum. Pia walionyesha kuwa ongezeko la kizazi cha forskolini kilichopangwa na PGE1na PGE0 Ilikuwa na usuluhishi na vipokezi vya EP na kuhusika na ushirikiano katika viwango vya adenylyl cyclase na viwango vya G-protini. Wote forskolin na PGE1 aliongeza ongezeko la mkusanyiko wa ukolezi kwa ukubwa na muda wa shinikizo la intracorporal kwa mbwa bila madhara ya mfumo (Cahn et al., 1996). Mulhall et al. (1997) inkskolin injected kwa nguvu kwa wagonjwa na ED ambao wameshindwa kujibu tiba ya sindano ya kawaida na kupatikana kuboresha erection katika 61% ya kesi. Matokeo haya yanasema kuwa inawezekana kuimarisha athari za kibinafsi za kupumzika kwa PGE1, na labda vasodilators vingine, kwa forskolin na analogs (Laurenza et al., 1992), na haiwezi kutengwa kuwa hii inaweza kutoa mikakati mpya ya matibabu ya dawa ya ED. Njia nyingine ya kuimarisha athari za PGE1 inaweza kuwa na kuchanganya na wapinzani wa α-AR, kama vile doxazosin (Kaplan et al., 1998).

5. ATP na Adenosine.

ATP na purines nyingine zilionyeshwa kupungua kwa mvutano wa basal na mvutano wa phenylephrine-kuchochea katika maandalizi ya sungura ya corpus cavernosum pekee (Tong et al., 1992; Wu et al., 1993). Ilipendekezwa kuwa ATP ni mpangilio wa NANC katika cavernosa ya corpora, na uhamisho wa purinergic unaweza kuwa sehemu muhimu inayohusika na kuanzishwa na uhifadhi wa penile erection (Tong et al., 1992). Hata hivyo, hakuna purines iliyojaribiwa imewezesha au kuzuia majibu ya misuli ya laini ya kiini kwa kuchochea shamba la umeme, na kwa hiyo jukumu lao linaweza kuwa katika mwelekeo wa kuimarisha badala ya kuwa na neurotransmitters (Wu et al., 1993). Injected ATP intracavernously katika mbwa ilionekana kuzalisha ongezeko la shinikizo intracavernous na erection (Takahashi et al., 1992a). Athari hii, ambayo haikuathirika na atropine na hexamethonium, inaweza kupatikana bila mabadiliko katika shinikizo la damu. Kwa kuongeza, adenosine ilizalishwa kamili juu ya utawala wa intracavernous (Takahashi et al., 1992b).

Shughuli ya kufurahi ya ATP inaweza kupatanishwa ama kwa uingiliano wake na receptors za ATP, au kwa adenosini iliyotokana na kuvunjika kwa endonucleotidase-mediated ya ATP. Adenosine ilipendekezwa kutenda kwa kusisimua kwa mapokezi ya A2a subtype (Mantelli et al., 1995). Filipi na al. (1999) aligundua kwamba ATP ilifanya kazi kama wakala mwenye ustawi na wa kujitegemea wa kibinadamu wa corpus cavernosum. Pia walionyesha kuwa athari ya ATP ilikuwa sehemu inayotokana na kuvunjika kwa metabolic ya ATP kwa adenosine lakini pia ilikuwa kutokana na kuchochea moja kwa moja ya wapokezi wa P2, inaonekana tofauti na ya chini ya P2Y na P2X receptor subtypes.Shalev et al. (1999) ilionyesha kwamba vipande vya kibinadamu vya cavernosal vinaweza kusababishwa na kusisimua kwa purinoceptors za P2Y kupitia NO kutolewa. Ufilizi huu ulikuwa umehusishwa na utaratibu wa endothelium-tegemezi. Wao walipendekeza kwamba purines inaweza kuhusishwa na erection ya kiikolojia katika mwanadamu. Hata hivyo, majukumu ya ATP au adenosine katika mifumo ya kisaikolojia ya erection bado kubaki kuanzishwa.

6. Wakala wengine.

a. Prenti ya Adrenomedullin na Calcitonin.

Adrenomedullin, ambayo imependekezwa kutumika kama shinikizo la kupimia homoni inayosimamia shinikizo la damu, linajumuisha asidi ya amino ya 52 na inafanana na muundo wa peptide inayohusiana na kiini ya calcitonin (CGRP) (Kitamura et al., 1993). Injected intracavernously katika paka, adrenomedullin ilisababisha ongezeko la shinikizo intracavernous na urefu wa penile (Champion et al., 1997a-c). Tangu majibu ya erectile kwa adrenomedullin au CGRP hayakuathiriwa na uingizaji wa NO synthase na l-NAME au kwa KATP kizuizi cha channel na glibenclamide, ilipendekezwa kuwa NO au KATP vituo havikuhusika katika majibu. Majibu ya CGRP yalipunguzwa na mhusika mkuu wa CGRP CGRP (8-37) kwa dozi ambazo haziathiri majibu ya adrenomedullin, na zinaonyesha kwamba peptidi zilifanya kazi kwa vipokezi tofauti. Adrenomedullin na CGRP kupunguzwa shinikizo la damu kwa kiwango cha juu kinachotumiwa. CGRP inaweza kuwa na manufaa katika matibabu ya ED (Futa et al., 1990). Hata hivyo, ikiwa adrenomedullin au inaweza kutumika au au ina faida yoyote juu ya CGRP inabaki kuanzishwa. Sababu ndogo ya mawakala wote ni kwamba inapaswa kuwa injected intracavernously.

b. Nociceptin.

Nociceptin ni peptidi ya 17-amino asidi ambayo inashiriki salamu ya miundo na familia ya dynorphin ya peptidi. Inatofautiana na peptidi nyingine za opioid kwa kuwa na NH2mabaki, ambayo ni muhimu kwa shughuli katika μ, δ, na κ receptors (opioid receptors)Henderson na McKnight, 1997; Calo et al., 2000). Madawa ni ligand endogenous kwa receptor yatima yatima ambayo imetambuliwa katika aina kadhaa: kamba ya binadamu inaitwa ORL1. Kazi yake haijaanzishwa; inaweza kushiriki katika hyperalgesia au analgesia (Henderson na McKnight, 1997).

Champion et al. (1997a) ikilinganishwa na majibu ya erectile kwa nociceptin iliyotokana na intracavernously na yale ya mchanganyiko wa madawa ya tatu, VIP, adrenomedullin, na hakuna msaidizi wa paka. Nociceptin katika vipimo vya 0.3 hadi 3 nM iliongeza ongezeko lililohusiana na dozi katika shinikizo la intracavernous na urefu wa penile unaofanana na ule wa mchanganyiko wa dawa tatu, lakini muda wa jibu ulikuwa mfupi. Ikiwa nociceptin inahusishwa na taratibu za erectile na ikiwa mpokeaji ORL1 inaweza kuwa lengo la madawa ya kulevya kuboresha kazi erectile inabakia kuanzishwa.

C. Kuchochea Uhamisho

1. Electrophysiology.

Ingawa njia mbalimbali za ioni zimegunduliwa katika seli za misuli za seli za corpus cavernosum (Kristo na al., 1993; Noack na Noack, 1997; Kristo, 2000), kuna wachache wa uchunguzi wa electrophysiological wa maandalizi yote ya misuli ya laini. Hata hivyo, shughuli za umeme za cavernosum ya binadamu katika vivo kama inavyofunuliwa na tafiti za elektromographic ni sawa na synchronized, na seli za seli misuli laini hufanya kama syncytium ya kazi (Andersson na Wagner, 1995). Katika sehemu ya upungufu wa panya corpus spongiosum (penile bulb), Hashitani (2000) ilionyesha uwezekano wa hatua za kutosha katika safu ya ndani ya misuli. Kwa upande mwingine, hakuna uwezekano wa kuchukua hatua inayoweza kupatikana kwa uchunguzi wa electrophysiological ya seli za kibinadamu za corpus cavernosum laini ya misuli (Kristo na al., 1993). Ikiwa hii ni halali kwa seli katika vivo, inahitaji njia mbadala ya uenezi wa msukumo. Utaratibu huo unaweza kutolewa kwa makutano ya pengo.

2. Mikojo ya Gap.

Kama ilivyoelezwa na Kristo (2000), transduction signal katika muscle laini laini ni zaidi ya tukio mtandao kuliko uanzishaji rahisi ya kisaikolojia cascade au njia katika myocytes binafsi. Migawanyiko ya pengo yanaweza kuchangia sauti ya misuli ya laini ya misuli, na hivyo, uwezo wa erectile, na mawasiliano ya ndani kwa njia ya majadiliano ya pengo zinaweza kutoa corpora kwa "sababu ya usalama" muhimu au uwezo wa plastiki / uwezekano wa majibu ya erectile.

Migawanyiko ya gap yanajumuisha familia ya kizazi cha kizazi cha ion katika misuli ya laini. Vitengo vya pore-kutengeneza huundwa na hexamers ya connexin. Connexin43 ni protini ya kupunguzwa kwa pengo kubwa iliyopatikana katika myocytes (Campos de Carvalho et al., 1993; Moreno et al., 1993; Kristo, 1995; Kuvuta na al., 1996; Kristo na al., 1996; Serels et al., 1998; Kristo na Brink, 1999). Mipangilio ya gap inawakilisha vikundi vya njia za intercellular ambapo kila channel huundwa na muungano, katika nafasi ya ziada ya seli ya hemichannels mbili au connexons, moja iliyotolewa na kila kiini cha jozi ya karibu. Mifuko ya njia hizi za kibinafsi (yaani, mamia kwa maelfu) zilizounganishwa kwenye membrane za kiini karibu hufanya msingi wa miundo kwa plagi za junction ambazo huwa mara nyingi, lakini si mara zote, zimezingatiwa kati ya myocytes ya misuli ya laini. Correlate ya kazi ya miundo hii ni kwamba seli za seli za misuli hufanya kazi kama mtandao (Kristo, 2000).

3. Ushauri wa Ishara.

Kuunganisha shughuli kati ya seli za misuli ya laini ni muhimu kwa kazi ya kawaida ya erectile. Mfumo wa neva wa kujitegemea una jukumu muhimu katika mchakato huu kwa kusambaza pembejeo ya neural ya uume kwa uume. Uzito, usambazaji, na majukumu ya njia mbalimbali za neuroeffector hazielewi kabisa, na kwa kweli, zinaweza kutofautiana kwa kiasi kikubwa kati ya watu binafsi na zaidi ya muda ndani ya mtu mmoja. Kwa mfano, shughuli za sehemu mbalimbali za mfumo wa neva wa kujitegemea hutofautiana sana wakati wa kuimarishwa, uharibifu, na flaccidity (Becker et al., 2000c). Kwa hivyo, inazidi kuwa wazi kwamba jukumu la mfumo wa neva wa uhuru katika kazi ya kawaida ya penile lazima ioratibiwa na phenotype na shughuli za myocytes ya kibinadamu na ya damu. Hiyo ni kiwango cha kupiga moto cha mfumo wa neva wa uhuru, mchanganyiko wa myocyte na michakato ya transduction ya ishara na kiwango cha mawasiliano ya kiini hadi kiini kati ya seli za seli za misuli lazima ziingizwe kwa makini ili kuhakikisha kazi ya kawaida ya erectile.

Utaratibu huo wa ushirikiano wa uratibu wa majibu ya tishu umependekezwa (Kristo na al., 1993, 1997; Kristo, 1997) na inajulikana kama "Syncytial Tissue Triad". Kanuni zinazoongoza uratibu wa majibu ya misuli ya laini huwepo katika ngazi tatu: 1) ishara, uanzishaji wa moja kwa moja wa sehemu ya seli za misuli ya laini na wajumbe wa kwanza; yaani, neurotransmitters, neurohumors, au homoni, nk .; 2) inenea, kupanua kwa sasa kwa electrotonic na kutenganishwa kwa intercellular ya molekuli muhimu ya pili ya mjumbe / ions kupitia makutano ya pengo; na 3) transduction signal, transduction signal intraellular ndani bodyal laini misuli seli mediated na activation ya transducer G-protini, yaani, wa pili na wa tatu wajumbe, nk (Kristo na al., 1993; Kristo, 1997).

D. Kusisimua-Kuchanganya Kupambana

1. Usambazaji wa Ionic.

Usambazaji wa ions katika membrane ya seli ya misuli ya laini ni muhimu kuelewa kazi ya ion channel. Kwa kushirikiana na uwezekano wa utando wa membrane ya kiini kiini la misuli, hati hii ya usambazaji hatimaye huamua mwelekeo wa mtiririko wa ioni wakati wa ufunguzi wa kituo chochote cha ion. Gradients hizi za ionic zinasimamiwa na mfululizo wa pampu za ion za membrane na wauzaji wa pamba na ni muhimu kabisa kwa kazi ya kawaida ya seli ya misuli ya laini.

2. K+ Njia.

Angalau nne tofauti K+ Maji yameelezwa katika misuli ya kibinadamu ya laini (Kristo, 2000): 1) maxi-K ya kalsiamu (yaani KCachannel); 2) kituo cha K kilichosimamiwa kimetaboliki (yaani KATP); 3) mkarabati wa kuchelewa K kuchelewa (yaani, KDR); na 4) "K" ya sasa ya K. KCa kituo na KATP channel (tazama Baukrowitz na Fakler, 2000) ni sifa nzuri zaidi na labda ni muhimu zaidi ya kisaikolojia.

Usambazaji wa K+ kando ya utando wa seli ya misuli ya kiini huhakikisha kuwa ufunguzi wa njia za potasiamu utaongoza kwa efflux ya K+ kutoka seli ya misuli ya laini, chini ya gradient yao ya electrochemical. Harakati ya malipo mazuri nje ya kiini husababisha hyperpolarization na athari ya kuzuia kwenye transmembrane Ca2+ inapita kupitia njia za calcium zinazotegemea voltage.

a. KCa Kituo.

K channel ya K-kalisi inayojulikana imetambuliwa vyema katika mwili wa kibinadamu na panya ya misuli ya laini (Wang et al., 2000). KCa MRNA na protini za mchezaji zimegunduliwa katika tishu za viungo vya binadamu vilivyotengwa vilivyotengwa na viungo vya mifupa ya laini (Kristo na al., 1999). Kwa mujibu wa uchunguzi huo, mwenendo mmoja wa channel (≈180 pS), mikondo yote ya nje ya seli, na unyeti wa voltage na kalsiamu ya KCa kituo kinafanana sana wakati wa kulinganisha data zilizokusanywa na mbinu za kuunganisha kamba kwenye myocytes ya misuli iliyosababishwa na viungo vyema dhidi ya majaribio sawa juu ya muda mfupi wa kufukuza-kupandwa kwa seli za seli za misuli (tazama Fan et al., 1995; Lee na al., 1999a,b).

KCa kituo kinaonekana kuwa hatua muhimu ya kuunganisha katika kuimarisha kiwango cha utaratibu wa misuli ya laini. Shughuli ya kituo hiki imeongezeka kufuatia uanzishaji wa seli za njia ya CAMP na 8-Br -AMP au PGE1 (Lee na al., 1999a) au njia ya CGMP na 8-Br-cGMP (Wang et al., 2000). Inaonekana wazi kwamba njia mbili za kimwili zinazohusiana na physiologically zinazohusiana na hali ya mwili zinafanya kazi ya kutengeneza sauti ya misuli ya laini (yaani, kuifurahisha), angalau kwa sehemu, kupitia uanzishaji wa KCa subtype ya kituo. Hyperpolarization kusababisha, kwa upande mwingine, ni pamoja na kupungua kwa transmembrane calcium flux kupitia njia ya aina ya L-voltage-tegemezi inayoonekana (angalia chini) na, hatimaye, kufurahi misuli ya laini.

b. KATP Kituo.

Magoti ya Magharibi kwenye vipande vya tishu pekee, na immunocytochemistry ya seli zilizopandwa kwa seli za misuli, kutumia antibodies kwa KATPchannel, wameandika uwepo wa KATPprotini ya channel (Kristo na al., 1999). Kwa mujibu wa uchunguzi huu, tafiti kadhaa zimeandika kuwa watoaji wa kituo cha K, watendaji wa kuweka KATPsubtype channel, kushawishi mkusanyiko-tegemezi ya mtu binafsi pekee misuli laini (Andersson na Wagner, 1995). Majaribio ya hivi karibuni kwenye seli za seli za misuli zenye pekee zilizojitokeza zimeandikwa kuwepo kwa K-mbili za ATP-nyeti+ mizunguko katika seli zilizopandwa na vilivyopandishwa na viungo vya binadamu vya laini ya misuli (Lee na al., 1999a). Inapingana na uchunguzi kwenye ngazi moja ya kituo, tafiti nzima za kiambatisho vya kamba za kiini zinaonyesha ongezeko muhimu la glibenclamide katika kiini kote nje K+ mikondo mbele ya moduli za K channel levcromakalim (tazama Lee na al., 1999a). Takwimu hizi, zinazotoka kwenye Masi, kupitia viwango vya tishu na vilivyojaa, zinaweka wazi uwepo na umuhimu wa kisaikolojia wa KATP subtype channel (s) kwa modulation ya taaluma ya binadamu laini misuli tone.

3. Njia za Calcium za D-Aina za L-Aina.

Usambazaji wa ions za kalsiamu kwenye utando wa seli ya misuli ya seli huhakikisha kuwa ufunguzi wa njia za kalsiamu utaongoza kwa kuingilia kwa ions ya kalsiamu kwenye kiini cha misuli ya laini chini ya gradient yao ya electrochemical. Harakati ya malipo mazuri kwenye seli ya misuli ya laini ina athari tofauti ya harakati ya K+ nje ya kiini, na kwa hiyo, itasababishwa na kuharibika. Uchunguzi kadhaa umesisitiza umuhimu wa chanzo cha calcium ya transmembrane kupitia njia za L-voltage-tegemezi za aina ya L hadi mchanganyiko wa kudumu wa misuli ya laini ya binadamu (Fovaeus et al., 1987; Kristo na al., 1989, 1990, 1991, 1992a,b). Inaonekana kuna ripoti moja iliyochapishwa ya ndani ya Ca2+ majani katika misuli ya laini ya kiungo kwa kutumia mbinu za moja kwa moja za kiraka (Noack na Noack, 1997). Hata hivyo, data nyingi za kulazimisha juu ya jukumu la njia za kalsiamu katika kuimarisha tone la misuli ya kibinadamu imetengenezwa kwa kutumia microscopy ya imaging digital ya Fura-2-kubeba utamaduni seli ya misuli laini. Masomo haya yametoa ushahidi mkubwa juu ya uwepo na umuhimu wa kisaikolojia ya transmembrane kalsiamu flux kwa njia ya L-aina ya voltage-tegemezi ya calcium katika kukabiliana na uanzishaji wa seli na ET-1 (ETA / Breceptor subtype) na phenylephrine (α1subtrape ya receptor ya adrenergic (Kristo na al., 1992b; Zhao na Kristo, 1995; Staerman et al., 1997).

4. Chloride Channels.

Mchango wa njia za kloridi / mizunguko kwa mzunguko wa sauti ya kibinadamu laini ya misuli haijulikani kidogo kuliko ile ya njia nyingine za ioni. Ingawa uchambuzi mkali wa Cl- vituo vinazuiliwa na ukosefu wa vibanda vya hiari vya kuchagua, bado kuna ushahidi mkubwa wa uwepo wa angalau mbili ndogo ya Cl- channels juu ya myocytes corporal (Kristo na al., 1993), moja ya kalsiamu-nyeti na nyeti-nyeti. Cl ya kalsiamu-sensitive- kituo kina uwezekano mdogo sana, na kufanya tathmini ya umuhimu wake wa kisaikolojia ni kazi ngumu. Cl-nyeti-Cl- kituo kinaweza kutoa utaratibu muhimu wa servo kwa ajili ya utunzaji wa muda mrefu wa seli ya misuli ya laini iliyo na uso wa tofauti za hydrostatic hydrostatic, au kuongeza, wakati wa mabadiliko ya shinikizo la kibinadamu ya haraka yanayotokea wakati wa mabadiliko katika mtiririko wa damu na kutoka kwa uume wakati kawaida penile erection na detumescence (Fan et al., 1999).

5. Mitambo ya Contractile.

a. Tofauti.

Mabadiliko katika Ca sarcoplasmic2+ukolezi, na hivyo katika hali ya mikataba ya seli ya misuli ya laini, inaweza kutokea au bila mabadiliko katika uwezo wa membrane (Somlyo na Somlyo, 1994; Futa et al., 1997). Uwezekano wa hatua au mabadiliko ya kudumu katika membrane ya kupumzika hupunguza uwezo wa utando, hivyo kufungua voltage-gated L-aina Ca2+ vituo (Kuriyama na al., 1998). Hivyo, Ca2+ huingia kwenye sarcoplasm inayoendeshwa na gradient ya mkusanyiko na kusababisha kuchochea. Mabadiliko katika uwezo wa membrane pia yanaweza kuingizwa na njia za membrane isipokuwa Ca2+ vituo. Ufunguzi wa K+ njia (tazama hapo juu) zinaweza kuzalisha hyperpolarization ya membrane ya seli. Hyperpolarization hii inactivates njia za L-calcium, na kusababisha Ca ilipungua2+ kuingilia na kufufua misuli ya laini.

Njia kuu zinazohusika katika vipande vya misuli ya laini, ambazo hazihusishwa na mabadiliko katika uwezo wa membrane, ni kutolewa kwa IP3 na udhibiti wa Ca2+ uelewa. Njia zote mbili zinaweza kuwa muhimu kwa uanzishaji wa misuli ya laini ya mwili. Kwa kuzingatia phosphatidylinositol muhimu ya kisaikolojia, wengi wa agonists (kwa mfano, α1-AV, ACh, angiotensini, vasopressin) hufunga kwenye vipokezi maalum vya membrane ambavyo vinahusiana na phospholipase C maalum kupitia protini za GTP-binding. Phospholipase C kisha hydrolyzes phosphatidylinositol 4,5-biphosphate kwa 1,2-diacylglycerol (hii inachukua protini kinase C) na IP3. IP ya maji ya mumunyifu3 hufunga kwenye receptor yake maalum (Berridge na Irvine, 1984; Ferris na Snyder, 1992) kwenye membrane ya reticulum ya sarcoplasmic (compartment intracellular kwa Ca2+ kuhifadhi), kwa hiyo kufungua Ca2+ kituo. Tangu Ca2+ mkusanyiko katika reticulum sarcoplasmic ni kuhusu 1 mM, Ca2+ ni hivyo inaendeshwa ndani ya sarcoplasm na gradient mkusanyiko, kusababisha kuchochea misuli contraction. Ongezeko hili katika Ca sarcoplasmic2+ukolezi inaweza kuamsha Ca tofauti2+kutolewa channel ya reticulum sarcoplasmic (yaani, pengine ryanodine receptor-operated channel), na kusababisha ongezeko zaidi katika Ca2+ mkusanyiko wa misuli ya sarcoplasm (Somlyo na Somlyo, 1994; Karaki et al., 1997).

Kama ilivyo katika misuli iliyopigwa, kiasi cha Ca ya intracellular ya bure2+ ni ufunguo wa udhibiti wa tone la misuli laini. Katika hali ya kupumzika, kiwango cha sarcoplasmic bure Ca2+ ni sawa na ≈100 nM, ambapo katika maji ya ziada ya ziada ya kiwango cha Ca2+ ni katika aina mbalimbali ya 1.5 hadi 2 mM. Kipengee hiki cha 10,000 kinahifadhiwa na membrane ya seli ya seli2+ pampu na Na+/ Ca2+ exchanger. Ongezeko la kawaida sana katika kiwango cha sarcoplasmic ya bure2+ kwa sababu ya 3 hadi 5 hadi 550 hadi 700 nM kisha husababisha myosin phosphorylation (tazama hapo chini) na baadae mishipa ya misuli.

Katika seli ya misuli ya laini, Ca2+ hufunga kwa calmodulin, ambayo ni kinyume na misuli iliyopigwa, ambapo Ca2+i inaunganisha protini troponin inayohusiana na filament nyembamba (Chacko na Longhurst, 1994;Karaki et al., 1997). Complex calcium-calmodulin huchochea myosini mwanga mnyororo kinase (MLCK) kwa kushirikiana na subunit ya kichocheo ya enzyme. MLCK inayosababisha kichocheo cha phosphorylation ya subunits za mzunguko wa mstari wa mdhibiti (MLC)20). Phosphorylated MLC20 hufanya myosin ATPase, na hivyo kuchochea baiskeli ya vichwa vya myosin (madaraja ya msalaba) pamoja na filaments ya actin, na kusababisha kupasuka kwa misuli ya laini. Kupungua kwa kiwango cha intraellular ya Ca2+ inasababisha kupunguzwa kwa tata ya calcium-calmodulin MLCK, na kusababisha dephosphorylation ya MLC20 na myosin mwanga mnyororo phosphatase na katika utulivu wa misuli laini (Somlyo na Somlyo, 1994; Karaki et al., 1997). Hali maalum ya kudumu kwa muda mrefu na matumizi ya nishati ya chini ya baiskeli na ya chini (ATP) inaitwa a Hali ya latch. Utaratibu wa hali hii ya nguvu ya juu na ya nishati haijulikani.

Katika misuli ya laini ya cavernosum, ambayo hutofautiana na misuli ya laini zaidi, hutumia muda mwingi katika hali iliyoambukizwa, utungaji wa jumla wa myosin isoform uligundua kwamba ulikuwa katikati ya misuli ya aorta na kibofu ya kibofu, ambayo kwa ujumla inaonyesha sifa za tonic (Di Santo et al., 1998), kwa mtiririko huo.

Katika misuli ya laini, nguvu / Ca2+ uwiano ni wa kutofautiana na inategemea sehemu maalum za utaratibu wa uanzishaji. Kwa mfano, α-AR agonists hushawishi nguvu / Ca2+ uwiano kuliko kuongezeka kwa kuharibika kwa uharibifu (yaani, KCl) katika Ca intracellular2+, ikitoa ushawishi wa athari za "calcium-kuhamasisha" wa agonists. Zaidi ya hayo, imeonyeshwa kwamba katika Ca sarcoplasmic ya mara kwa mara2+ kiwango, kupungua kwa nguvu ("calcium desensitization") inaweza kuzingatiwa. Athari ya agonists ya kuhamasisha kalsiamu huidhinishwa na protini za kinga za GTP zinazozalisha protini kinase C au asididonic acid kama wajumbe wa pili (Karaki et al., 1997; Kuriyama na al., 1998). Njia kuu ya Ca2+ uhamasishaji wa misuli ya misuli ya laini ni kupitia kuzuia msisin phosphatase ya misuli, na hivyo kuongeza MLC20 phosphorylation na shughuli ya msingi ya msingi wa MLCK. Myosin phosphorylation inayosababishwa na contraction ya misuli ya laini kwa hiyo hutokea bila mabadiliko katika sarcoplasmic Ca2+ ukolezi. Ca2+ uhamasishaji na njia ya Rho-A / Rho-kinase inachangia kwenye awamu ya tonic ya kupambana na agonist-induced katika misuli ya laini, na kuongezeka kwa kawaida kwa myosin kwa njia hii inaweza kuwa na jukumu katika baadhi ya magonjwa (Somlyo na Somlyo, 2000). Njia hii ya Rho-A / Rho-kinase inayohamasisha kalsiamu inaweza pia kuwa na jukumu la kuwasiliana katika vasoconstriction ya cavernosal ili kudumisha uharibifu wa penile. Rho-kinase inajulikana ili kuzuia phosphatase ya mnyororo myosini na phosphorylate ya moja kwa moja myosin mnyororo, na hivyo kusababisha ongezeko la wavu katika myosin iliyoanzishwa na kukuza kwa kupigwa kwa seli. Ingawa Rho-kinase protini na mRNA zimegunduliwa katika tishu za cavernosal, jukumu la Rho-kinase katika udhibiti wa sauti ya cavernosal haijulikani. Kutumia mpinzani wa Rho-kinase Y-27632, Chitaley et al. (2001) kuchunguza jukumu la Rho-kinase katika sauti ya cavernosal, kwa kuzingatia dhana kwamba antagonism ya Rho-kinase matokeo katika kuongezeka kwa corpus cavernosum shinikizo, kuanzisha majibu erectile kujitegemea NO. Waligundua kuwa upinzani wa Rho-kinase ulichochea penile pete ya erection bila kujitegemea NO na ilipendekeza kuwa kanuni hii inaweza kuwa mbadala mbadala ya matibabu ya ED (Chitaley et al., 2001).

b. Kupumzika.

Kama ilivyo katika misuli mingine ya laini, utulivu wa misuli ya laini hupatanishwa kupitia mfumo wa mjumbe wa mjumbe wa nucleotide / protini kinase. Kwa njia ya vipokezi maalum, kwa mfano, β-ARs, agonists kuamsha memenyane-amefungwa adenylyl cyclase, ambayo inazalisha cAMP. cAMP kisha inachukua protini kinase A (au CAK) na, kwa kiwango kidogo, protini kinase G (au cGK). Sababu ya asili ya asiria (ANF) hufanya kupitia GC iliyofungwa-utando (Lucas et al. 2000), wakati NO haichochea fomu ya mumunyifu wa GC (tazama hapo juu); wote huzalisha cGMP, ambayo inachukua cGKI na, kwa kiwango kidogo, cAK. Kuamilishwa cGKI na cAK phosphorylate phospholamban, protini ambayo inhibitisha Ca2+ pampu ndani ya utando wa reticulum ya sarcoplasmic. Ca2+ pampu ni kisha kuanzishwa na, kwa hiyo, kiwango cha bure cytoplasmic Ca2+imepunguzwa, na kusababisha utulivu wa misuli ya laini. Vile vile, protini kinases kuamsha kengele ya kiini Ca2+pampu, na kusababisha Caa sarcoplasmic iliyopungua2+mkusanyiko na kufurahi baadae (Somlyo na Somlyo, 1994;Karaki et al., 1997).

IV. Pharmacology ya Matibabu ya Sasa na ya baadaye

A. Erectile Dysfunction-Hatari Mambo

ED mara nyingi huwekwa katika aina nne tofauti: psychogenic, vasculogenic au kikaboni, neurologic, na endocrinologic. Inaweza pia kuwa iatrogenic na kusababisha matokeo ya madawa mbalimbali ya dawa. Kwa muda mrefu, iliaminika kwamba mambo ya kisaikolojia yalikuwa makubwa. Hata hivyo, ingawa ni vigumu kutenganisha mambo ya kisaikolojia kutoka kwa ugonjwa wa kikaboni, ED vasculogenic ilionekana kuwa na akaunti kuhusu 75% ya wagonjwa wa ED (Taarifa ya makubaliano ya Taasisi ya Afya, 1993).

ED inaweza kuwa kutokana na kukosa uwezo wa penile laini ili kupumzika. Ukosefu huu unaweza kuwa na sababu nyingi, ikiwa ni pamoja na uharibifu wa ujasiri, uharibifu wa endothelial, mabadiliko katika kujieleza / kazi ya mpokeaji, au njia za transduction ambazo zinahusishwa katika kupumzika na upungufu wa seli ya misuli ya laini. Kwa kawaida, wagonjwa wenye ED wanajibu vizuri kwa matibabu ya dawa ya dawa ambayo inapatikana sasa. Kwa wale ambao hawana majibu ya matibabu ya dawa (10 kwa 15% ya wagonjwa wenye ED), mabadiliko ya miundo katika vipengele vya utaratibu wa erectile yanaweza kudhaniwa. Magonjwa mbalimbali yanayotokana na upotoshaji yanaweza kubadilisha njia zinazoweza kudhibiti penile laini ya misuli. Mara nyingi, mabadiliko katikal-ginini / mfumo wa NO / cGMP unahusishwa.

Kuzaa ni jambo muhimu la hatari kwa ED, na inakadiriwa kuwa watu wa 55% hawana uwezo wa umri wa 75 (Kaiser, 1991; Melman na Gingell, 1999; Johannet et al., 2000). Garban et al. (1995) aligundua kwamba shughuli za NOS zilizopumzika ilipungua kwa kiasi kikubwa katika tishu za penile kutoka kwa panya za kisheria. Maneno ya chini ya NOS ya MRNA yalipatikana katika panya wakubwa kuliko panya ndogo (Dahiya et al., 1997). Katika mfano mwingine wa panya wa kuzeeka, idadi ya nyuzi za nyuzi za NOS katika uume zimepungua kwa kiasi kikubwa, na majibu ya erectile kwa kusisimua kati na ya pembeni ilipungua (Vimumunyishaji na al., 1997). Katika sungura ya kukaa, mapumziko ya endothelium-dependent corpus cavernosum yalikuwa yamezuiliwa; hata hivyo, INOS ilikuwa imewekwa juu-yote katika endothelium ya vascular na muscle laini laini (Haas et al., 1998).

Diabetes mellitus mara nyingi huhusishwa na ED (Saenz de Tejada na Goldstein, 1988; Melman na Gingell, 1999; Johannes et al., 2000) na kwa mifumo ya erectile inayojitegemea NOS. Katika pekee ya corpus cavernosum kutoka kwa wagonjwa wa kisukari wenye upungufu, ustawi wa neurogenic na endothliamu-hutegemea hupunguzwa (Saenz de Tejada et al., 1989), na hii pia ilipatikana katika sungura ambapo ugonjwa wa kisukari ulihusishwa na alloxan (Azadzoi na Saenz de Tejada, 1992). Shughuli ya Penile NOS na maudhui ya penile ya NOS yalipunguzwa katika mifano ya panya ya aina zote mbili na aina ya ugonjwa wa kisukari na ED (Vernet et al., 1995). Hata hivyo, katika panya za kisukari zilizo na streptozotocin, kisheria ya NOS iliongezeka (Sullivan et al., 1996), na shughuli za NOS katika tishu za penile zilikuwa za juu sana kuliko za udhibiti, licha ya uharibifu mkubwa wa tabia ya kuzingatia na dalili za uharibifu wa kutosha wa erectile (Elabbady et al., 1995). Kwa wanadamu, ED ya ugonjwa wa kisukari ilipendekezwa kuwa yanayohusiana na athari za bidhaa za mwisho za glycation kwenye NO mafunzo (Seftel et al., 1997).

Atherosclerosis na hypercholesterolemia ni hatari kubwa zinazohusika katika uendelezaji wa ED vasculogenic. Hypercholesterolemia pia imepatikana kuwa imepunguza utulivu wa kupumuliwa kwa ugonjwa wa sungura wa corpus cavernosum laini (Azadzoi na Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi et al., 1998). Hypercholesterolemia haikuathiri shughuli za NOS, lakini husababishwa na mtegemezi wa endothelium, lakini sio neurogenic, urejesho wa tishu za sungura cavernosum za sungura. Kwa kuwa relaxation endothelium-tegemezi iliboreshwa baada ya matibabu nal- asili, ilikuwa inavyoonekana kwamba kulikuwa na upungufu wowote wa malezi kutokana na ukosefu wa upatikanaji wa l-geni katika wanyama wa hypercholesterolemic.

Katika mfano wa sungura wa atherosclerotic ED (Azadzoi na Goldstein, 1992;Azadzoi et al., 1997), ilionyeshwa kuwa ugonjwa wa cavernosal ischemia ulioharibika sio tu wa tegemezi wa endothelium, bali pia urejeshaji wa neurogenic corvernosum na shughuli za NOS (Azadzoi et al., 1998). Kulikuwa na pato la kuongezeka kwa eicosanoid kali katika korpus cavernosum. l- Usimamizi wa Arginine haukuweza kuboresha utulivu wa corpus cavernosum, ambao ulipendekezwa kuwa kutokana na uharibifu wa shughuli za NOS na kupunguza ufumbuzi wa NO.

Kuvuta sigara ni sababu kubwa ya hatari katika maendeleo ya upungufu (Mannino et al., 1994). Katika panya, sigara isiyoendelea ya sigara imesababisha shinikizo la shinikizo la kawaida la kawaida la kujitegemea na kupungua kwa alama ya shughuli za penile za NOS na maudhui ya NNOS (Xie et al., 1997). Hii haikuonekana katika kupunguzwa kwa majibu ya erectile kwa kuchochea ujasiri wa umeme au kwa kupungua kwa NEN ya penile.

B. Dawa za Matibabu ya Dysfunction Erectile

Dawa mbalimbali za madawa za kulevya zimetumika kwa matibabu ya ED. Mafanikio makuu yamefanywa katika ufahamu wetu wa utaratibu wa hatua za madawa ya kulevya na utaratibu wa penile erection, na kwa sasa, inaonekana kuwa na msingi wa kimsingi kwa uainishaji wa matibabu ya dawa za sasa zinazotumiwa. Uainishaji huo muhimu ulipendekezwaHeaton et al. (1997), ambapo matibabu ya ED yaligawanywa katika madarasa makuu tano na njia yao ya utendaji: I) wasimamizi wa kati; II) waanzilishi wa pembeni; III) viyoyozi vya kati; IV) viyoyozi vya pembeni; na V) nyingine. Madawa ya kulevya yanaweza kugawanyika zaidi na njia za utawala, kwa mfano.

C. Dawa za Utawala wa Intracavernous

Miongoni mwa dawa nyingi zilizojaribiwa (Jünemann na Alken, 1989;Jünemann, 1992; Gregoire, 1992; Linet na Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Bivalacqua et al., 2000; Levy et al., 2000; Lue et al .; 2000), tatu pekee, zilizotumiwa peke yake au kwa pamoja, zimekubalika sana na zinasimamiwa kwa muda mrefu, yaani papaverine, phentolamine, na PGE1 (alprostadil). Uzoefu wa majaribio na kliniki na mawakala wengine kadhaa kutumika kwa ajili ya matibabu na kujadiliwa chini ni mdogo.

1. Papaverine.

Papaverine mara nyingi hujulikana kama kizuizi cha phosphodiesterase, lakini madawa ya kulevya yana njia ya utata sana na inaweza kuonekana kama "dawa za uendeshaji mbalimbali" (Andersson, 1994). Ni vigumu kuanzisha ni njia gani ya uwezekano wa vitendo ni moja ambayo hutenga katika viwango vya juu ambavyo vinaweza kutarajiwa wakati madawa ya kulevya yamejitokeza. Katika vitro, imeonyeshwa kwamba papaverini hutenganisha mishipa ya penile, sinusoids ya cavernous, na mishipa ya penile (Kirkeby et al., 1990). Katika mbwa, Juenemann et al. (1986) alionyesha kwamba papaverine ilikuwa na athari mbili za hemodynamic, kupunguza kupinga kwa uingizaji wa arterial na kuongeza upinzani kwa outflow venous. Athari ya mwisho, ambayo imeonyeshwa pia kwa mwanadamu (Delcour et al., 1987), inaweza kuwa na uhusiano na kuanzishwa kwa papaverine ya utaratibu wa veno-occlusive.

Kwa kuwa utaratibu kuu wa hatua ya papaverine ni kuzuia nadharia ya PDE, na shughuli kuu za PDE katika corpus cavernosum huonekana kuwa PDE3 na PDE5, inhibitors ya sindano ya PDE na vitendo kwenye isoenzymes hizi, lakini ambazo hazina madhara ya "papaverine" , itakuwa mbadala ya kuvutia.

2. Wahusika-wa Adrenoceptor.

a. Phentolamine.

Phentolamine ni mpinzani wa α-AR wa ushindani na ushirikiano sawa wa α1- na α2-HAR, na hii ndiyo njia kuu ya utendaji. Hata hivyo, dawa inaweza kuzuia receptors kwa 5-HT na kusababisha kutolewa kwa histamine kutoka seli mast. Phentolamine pia inaonekana kuwa na hatua nyingine, labda inayohusisha uanzishaji wa NOS (Tumia na al., 1998). Kwa kuwa phentolamine imepiga vitalu α-AR, inaweza kutarajiwa kwamba kwa kuzuia α2-HAR, itaongeza kutolewa kwa NA kutokana na mishipa ya adrenergic, kwa hivyo kukabiliana na maafa yake ya awali1-AV ya kuzuia vitendo. Haijulikani iwapo hatua hiyo haiingii kwa ufanisi mdogo wa phentolamine iliyosaidiwa na intracavernously kuzalisha erection.

Katika mbwa, phentolamine kama papaverini ilipungua upinzani dhidi ya uingiaji wa uume kwa uume. Hata hivyo, papaverine, lakini si phentolamine, iliongeza upinzani dhidi ya venous outflow (Juenemann et al., 1986). Ukosefu wa athari juu ya kutoka kwa vurugu na phentolamine intracavernous pia imeonyeshwa kwa mwanadamu (Wespes et al., 1989).

Kuna ukosefu wa habari juu ya pharmacokinetics ya phentolamine. Dawa ya kulevya ina ufanisi kupunguzwa inapotolewa kinywa, pengine kutokana na metaboli ya kwanza ya kupitisha. Tofauti kati ya nusu ya maisha ya plasma (30 min) na muda wa athari (2.5-4 h) imeonyeshwa (Imhof et al., 1975); kama hii inaweza kuhusishwa na metabolites haijulikani. Wakati madawa ya kulevya hutolewa intracavernously, mkusanyiko wa serum ya phentolamine utafikia kiwango cha juu ndani ya 20 hadi 30 min na kisha hupungua kwa kasi kwa viwango visivyoonekana (Hakenberg et al., 1990).

Madhara ya kawaida ya phentolamine baada ya utawala wa ndani ni hypotension ya orthostatic na tachycardia. Arthmthas ya moyo na infarction ya myocardial imeripotiwa, lakini haya ni matukio ya kawaida sana. Kinadharia, athari hizo zinaweza kukutana pia baada ya utawala wa intracorporal, lakini hadi sasa hii haionekani kuwa ni kesi. Tangu sindano moja ya intracavernous ya phentolamine haina matokeo ya kutosha ya majibu ya erectile mara nyingi, madawa ya kulevya hutumiwa sana pamoja na papaverine (Zorgniotti na Lefleur, 1985; Jünemann na Alken, 1989) au VIP (Gerstenberg et al., 1992).

b. Thymoxamine.

Thymoxamine (moxisylyte) ina hatua ya ushindani na ya kuchagua juu ya α1-AR. Kwa kuongeza, inaweza kuwa na vitendo vya antihistaminic. Katika vitro, moxisylyte walishirikiana NA-mkataba wa corpus cavernosum maandalizi (Imagawa et al., 1989) lakini ilikuwa chini ya nguvu kuliko prazosin na phentolamine.

Kidogo haijulikani kuhusu pharmacokinetics yake, lakini baada ya utawala wa mfumo, ina muda wa athari wa 3 hadi 4 h. Moxisylyte ni dawa, hubadilishwa haraka kuwa metabolite hai katika plasma (deacetylmoxisylyte). Kuondokana na metabolite hai hutokea naN-demethylation, sulfo-, na glucuroconjugation. YaN-metaboliki metaboli ni sulfoconjugated tu. Mkojo ni njia kuu ya excretion (Marquer na Bressole, 1998).

Moxisylyte ilionyeshwa kuzalisha uharibifu wakati wa sindano intracavernously (Brindley, 1986), na katika uchunguzi wa upofu wa mara mbili wa kipofu, Buvat et al. (1989) ilionyesha kuwa hai zaidi kuliko salini lakini haiwezi kazi zaidi kuliko papaverine. Buvat et al. (1989) taarifa juu ya uzoefu wa sindano intracavernous ya moxisylyte katika wagonjwa 170 na impotence na alisema kuwa madawa ya kulevya hakuwa na kuanza, lakini kuwezeshwa, erection kwa inducing tumescence muda mrefu. Pia alisisitiza kuwa faida kuu ya madawa ya kulevya ilikuwa usalama wake. Wawili tu wa wagonjwa wa 170 walijitenga walikuwa na muda mrefu. Buvat et al. (1991), kulinganisha papaverine na moxisylyte, pia kupatikana kuwa moxisylyte alikuwa na tabia ndogo ya kuzalisha fibrosis ya mwili kuliko papaverine (1.3 dhidi ya 32%). Mambo mazuri ya usalama yalinyoshwa na Arvis et al. (1996), ambao hawakuwa na madhara makubwa kati ya watu wa 104 walifuatiwa kwa miezi ya 11 na kufanya utawala wa 7507.

Katika utafiti wa kulinganisha kati ya moxisylyte na PGE1, Buvat et al. (1996) ilionyesha kuwa PGE1 ilikuwa na ufanisi zaidi kuliko moxisylyte (71 dhidi ya washiriki wa 50), hasa kwa wagonjwa walio na dysfunction ya arteriogenic (96 dhidi ya 46%). Hata hivyo, moxisylyte ilikuwa bora zaidi kuvumiliwa kuliko PGE1 na kusababisha erections ya muda mrefu na athari za maumivu machache.

Kama dawa inayoongoza, moxisylyte inaweza kuwa mbadala nzuri ya matibabu ya ED. Maendeleo ya kuvutia ni moxisylyte nitrosylated, ambayo inaweza kutenda kama mchangiaji NO pamoja na α1-VANA (de Tejada et al., 1999). Kliniki ya uzoefu wa uzoefu na madawa ya kulevya kwa sasa haupo.

3. Prostaglandin E1 (Alprostadil).

PGE1, injected intracavernously au kusimamiwa intraurethrally, kwa sasa ni moja ya madawa ya kutumika sana kwa matibabu ya ED (Linet na Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Hellstrom et al., 1996; Padma-Nathan et al., 1997), na mambo kadhaa ya madhara yake na matumizi ya kliniki yamepitiwa (Linet na Ogrinc, 1996; Porst, 1996). Katika majaribio ya kliniki, 40 kwa 70% ya wagonjwa wenye ED hujibu sindano ya intracavernosal ya PGE1. Sababu kwa nini idadi kubwa ya wagonjwa hawajibu haijulikani. Angulo et al. (2000) sifa ya majibu ya PGE1katika misuli ya ngozi ya kibinadamu ya misuli na upinzani wa penile, ambayo wote ilionyesha tofauti kubwa kwa kukabiliana na PGE1. Waligundua uwiano wa majibu ya vitro na majibu ya kliniki ya erectile na walipendekeza kuwa matokeo yao yanaweza kuelezea kwa nini baadhi ya wagonjwa wanaitikia na wengine hawapati PGE ya intracavernous1.

PGE1 ni metabolized katika tishu za penile kwa PHE0 (Hatzinger et al., 1995), ambayo inafanya kazi kwa biolojia na inaweza kuchangia athari za PGE1 (Tumia na al., 1997a). PGE1 inaweza kuchukua hatua kwa kuzuia kutolewa kwa NA (Molderings et al., 1992), lakini hatua kuu ya PGE1 na PGE0 pengine ni kuongeza viwango vya intracellular ya cAMP katika seli za misuli ya corpus cavernosum laini kupitia kichocheo cha EP receptor (Palmer et al., 1994; Lin et al., 1995; Cahn et al., 1996; Tumia na al., 1997a).

PGE1 inajulikana kuwa na madhara mbalimbali ya pharmacological. Kwa mfano, hutoa vasodilatation ya utaratibu, kuzuia aggregation platelet, na kuchochea shughuli ya matumbo. Inasimamiwa kwa mfumo, madawa ya kulevya imetumiwa kliniki kwa kiwango kidogo. Kidogo haijulikani kuhusu pharmacokinetics yake, lakini ina muda mfupi wa utekelezaji na ni metabolized sana. Vile vile 70% inaweza kuwa na metabolized katika kupita moja kupitia mapafu (Gloub et al., 1975), ambayo inaweza kuelezea kwa nini ni mara kwa mara husababisha madhara ya circulatory wakati injected intracavernously.

Angulo et al. (2000) ilionyesha kuwa mchanganyiko wa PGE1 na S-nitrosoglutathione (SNO-Glu) mara kwa mara imetandamana na penile misuli ya laini ikiwa haifai vizuri kwa PGE1. Walipendekeza kwamba majibu ya kliniki ya PGE1 inaweza kuwa mdogo kwa wagonjwa wengine na ukosefu wa majibu maalum ya misuli ya penile laini hadi PGE1 wakati kudumisha uwezo wa kupumzika katika kukabiliana na mawakala kwamba kuamsha njia mbadala relaxant. Mchanganyiko wa PGE1 na SNO-Glu ilikuwa na mwingiliano wa kupumzika ili kupumzika misuli ya laini ya penile, na ilikuwa imepangiwa kuwa mchanganyiko kama huo unaweza kuwa na faida muhimu za matibabu katika matibabu ya kiume ED.

4. Polypeptide ya Mimba ya Vasoactive.

Kama ilivyojadiliwa hapo awali, jukumu la VIP kama neurotransmitter na / au neuromodulator katika uume limesimamiwa na wachunguzi kadhaa, lakini umuhimu wake kwa penile erection haujaanzishwa (Andersson na Wagner, 1995; Andersson na Stief, 1997). Hata hivyo, kutokuwa na uwezo wa VIP kuzalisha erection wakati injected intracavernously katika nguvu (Wagner na Gerstenberg, 1988) au watu wasio na uwezo (Adaikan et al., 1986; Kiely et al., 1989; Roy et al., 1990) inaonyesha kuwa haiwezi kuwa mpatanishi mkuu wa NANC kwa ajili ya kupumzika kwa tishu za erectile za penile.

VIP imeonyeshwa ili kuzalisha madhara mbalimbali. Ni vasodilator yenye nguvu, inhibit shughuli za mikataba katika aina nyingi za misuli ya laini, huchochea mkataba wa moyo, na siri nyingi za exocrine. Inasisimua adenylate cyclase na kuundwa kwa AMP cyclic (Fahrenkrug, 1993).

Wagner na Gerstenberg (1988) iligundua kwamba hata katika viwango vya juu (60 ug), VIP haikuweza kushawishi juu ya sindano ya intracavernous katika wanaume wenye nguvu. Kwa upande mwingine, wakati unatumika kwa kushirikiana na kuchochea kuona au vibratory, VIP intracavernous iliwezesha erection kawaida.Kiely et al. (1989) sindano ya VIP, papaverine, na mchanganyiko wa madawa haya na phentolamine intracorporeally katika wanaume kumi na wawili wenye upungufu wa etiolojia tofauti. Walihakikishia kuwa VIP peke yake ni maskini katika kuleta vikwazo vya penile za binadamu. Hata hivyo, pamoja na papaverine, VIP inayotokana na ugumu wa penile sawa na ile iliyopatikana na papaverine na phentolamine. Gerstenberg et al. (1992) ilitumiwa VIP pamoja na phentolamine intracavernously kwa wagonjwa 52 na kushindwa erectile. Asilimia arobaini ya wagonjwa walikuwa wamepata matibabu kwa papaverine peke yake au kwa papaverine na phentolamine. Baada ya kuchochea ngono, wagonjwa wote walipata erection ya kutosha kwa kupenya. Wale wagonjwa waliotambuliwa hapo awali na papaverine au papaverine / phentolamine walisema kwamba hatua ya mchanganyiko wa VIP ilikuwa kama mzunguko wa kawaida wa ushirika. Hakuna mgonjwa aliyekuza ubinafsi, fibrosis ya mwili, au matatizo mengine yoyote makubwa (Gerstenberg et al., 1992). Matokeo haya mazuri yamehakikishwa na wachunguzi wengine (McMahon, 1996; Dinsmore na Alderdice, 1998; Sandhu et al., 1999). Hivyo, Sandhu et al. (1999) aligundua kwamba kwa kutumia jinereta ya auto-riwaya katika utafiti wa kudhibitiwa mahali pa kipofu uliofanywa mahali pa vipofu vya 304 na ED ya kisaikolojia, zaidi ya wagonjwa wa 81% na washirika wa 76% waliripoti ubora wa maisha.

VIP iliyotolewa kwa intravenously inaweza kuzalisha hypotension, tachycardia na flushing (Palmer et al., 1986; Frase et al., 1987; Krejs, 1988). Hata hivyo, nusu ya maisha ya plasma ya peptidi ni mfupi, ambayo inaweza kuchangia ukweli kwamba madhara ya mfumo ni ya kawaida wakati inasimamiwa intracavernously (McMahon, 1996; Sandhu et al., 1999). Tukio kubwa lililoonekana limeonekana kuwa la kushoto la uso wa muda mfupi.

Inaonekana kwamba VIP inasimamiwa intracavernously na phentolamine inaweza kuwa mbadala kwa matibabu zaidi imara na papaverine / phentolamine au PGE1, lakini uzoefu zaidi unahitajika kutoa tathmini ya haki ya faida na hasara za mchanganyiko huu.

5. Peptide inayohusiana na Gene.

Stief et al. (1990)alionyesha CGRP katika neva ya mwanadamu cavernosum na alipendekeza matumizi yake katika ED. Katika mishipa ya damu ya binadamu kutoka mikoa mbalimbali, CGRP inajulikana kuwa vasodilator yenye nguvu. Athari yake inaweza kuwa tegemezi au kujitegemea endothelium ya mishipa (Crossman et al., 1987;Persson et al., 1991). Peptidi imetenganisha mishipa ya penile ya bovin kwa hatua moja kwa moja kwenye seli za misuli ya laini (Alaranta et al., 1991), ambayo inaonyesha kwamba inaweza kuwa na athari muhimu juu ya vasculature penile.

Kwa wagonjwa, sindano ya intracavernosal ya CGRP ikiwa imeongeza ongezeko la dozi katika penile arterial inflow, cavernous laini muscle relaxation, cavernous outflow kutengwa, na katika majibu erectile. Mchanganyiko wa CGRP na PGE1 inaweza kuwa na ufanisi zaidi kuliko PGE1 peke yake (Futa na al., 1991b;Djamilian et al., 1993; Truss et al., 1994b).

Kama mwanzilishi wa erection, CGRP inaweza kuwa na manufaa kwa madhumuni ya matibabu na haiwezi kuachwa kama madawa ya kulevya, peke yake au pamoja na dawa nyingine, lakini kupima uwezo wake, uzoefu zaidi unahitajika.

6. Linsidomine hidrojeni.

Ni busara kudhani kwamba madawa ya kulevya kaimu kupitia NO inaweza kuwa na manufaa kwa matibabu ya ED. Linsidomine, metabolite yenye nguvu ya madawa ya dawa ya antianginal, inaaminika kutenda kwa uhuru wa nonenzymatic wa NO (Kujisikia, 1992; Rosenkranz et al., 1996), ambayo kwa kuchochea GC mumunyifu huongeza maudhui ya GMP cyclic katika seli laini ya misuli na hutoa relaxation. Linsidomine pia inhibitisha aggregation platelet (Fungua 1990), na katika baadhi ya nchi, imesajiliwa kutibu matibabu ya vasospasm na coronary angiography. Dawa hiyo iliripotiwa kuwa na nusu ya maisha ya plasma ya karibu 1 hadi 2 h (Wildgrube et al., 1986;Rosenkranz et al., 1996).

Linsidomine ilipatikana kwa kupumzika kwa ufanisi wa maandalizi ya sungura na binadamu corpus cavernosum iliyopitishwa na NA au ET-1 katika njia ya utegemeaji wa mkusanyiko (Holmquist et al., 1992a). Katika masomo ya awali, Stief et al. (1991a, 1992), Na Truss et al. (1994a)alisoma athari ya linsidomine injected intracorporeally katika wagonjwa wasio na nguvu na kugundua kuwa dawa hiyo ilifanya majibu ya erectile kwa kuongezeka kwa uingizaji wa uingilivu na kupumzika kwa mishipa ya laini. Hakukuwa na madhara ya utaratibu au ya ndani, na hakuna mgonjwa aliye na erection ya muda mrefu. Matokeo haya ya kuahidi hayajahakikishwa na wachunguzi wengine (Porst, 1993; Wegner et al., 1994). Majaribio ya kliniki ya randomized kudhibitiwa na mahali pa lazima lazima kufanyiwa ili kuthibitisha kama linsidomine ni mbadala ya matibabu mbadala kwa madawa ya kulevya zilizopo inapatikana kwa sindano intracorporal.

Mwingine NO donor, nitroprusside ya sodiamu (SNP), amepewa intracorporeally kwa matibabu ya ED, lakini imeonyeshwa kuwa haiwezekani (Martinez-Pineiro et al., 1995; Tarhan et al., 1996, 1998) na imesababisha hypotension kubwa. Matokeo haya ya kukata tamaa na wafadhili wa NO hawawezi kutawala kuwa madawa ya kulevya hufanya kupitial-ginini / NO / GC / cGMP njia inaweza kuwa na ufanisi kwa matibabu ya ED (angalia hapa chini).

D. Dawa za Utawala wa Nonintracavernous

Dawa za kulevya ambazo zinaweza kutolewa kwa njia zingine isipokuwa kwa njia isiyo ya kawaida zinaweza kuwa na manufaa kadhaa katika matibabu ya ED (Morales et al., 1995;Burnett, 1999; Morales, 2000a). Kuna jumla ya majibu ya mahali pa juu (30 hadi 50%) kwa madawa yasiyoidhinishwa ambayo hutumiwa. Kwa hiyo, majaribio yenye kudhibitiwa na placebo na vyombo vyema vinavyotumika kupima majibu ni lazima kuhakikisha athari za kutosha.

1. Nitrati za kimwili.

Nitroglycerini na nitrati nyingine za kikaboni huaminika kuwa husababisha kupumzika kwa misuli kwa kuchochea GC iliyoshirika kupitia ukombozi wa enzymatic ya NO (Kujisikia, 1992). Wote nitroglycerini na isosorbide nitrati walipatikana kupumzika vipande vya pekee vya corpus cavernosum (Heaton, 1989).

Usimamizi wa transdermal wa nitroglycerin ni imara katika matibabu ya angina pectoris. Uchunguzi kwamba matumizi ya juu ya nitroglycerini kwenye uume inaweza kusababisha kuimarishwa kwa ngono (Talley na Crawley, 1985) imesababisha uchunguzi kadhaa juu ya ufanisi wa njia hii ya matibabu ya ED.

Owen et al. (1989) walifanya utafiti wa vipofu mara mbili uliofanywa na blindbole juu ya athari za mafuta ya nitroglycerini yaliyowekwa kwa uume wa wagonjwa wa 26 wenye uwezo wa kugundua ugonjwa wa kikaboni, wa kikabilajia au wa aina ya mchanganyiko. Kuhusiana na placebo, nitroglycerin iliongezeka kwa mzunguko wa penile kwa kiasi kikubwa katika 18 ya wagonjwa wa 26, na katika 7 ya wagonjwa wa 20 iliongeza mtiririko wa damu katika mishipa ya cavernous. Hypotension na maumivu ya kichwa zilizingatiwa katika mgonjwa mmoja. Katika vipofu viwili vipofu, randomized, placebo-kudhibitiwa, Claes na Bart (1989) walipata watu wenye uwezo wa 26 wenye patches za nitroglycerini. Waliona majibu mazuri kwa nitroglycerini na kurudi kwa kazi ya kutosha ya kijinsia katika wagonjwa wa 12 (46%), na kuboresha baadhi ya erectile katika 9 (35%). 1 tu ya 26 imeripoti upyaji wa potency na patches za placebo. Wagonjwa kumi na wawili waliripoti kichwa cha chini hadi wastani wakati wa matibabu ya nitroglycerini.

Madhara ya plasta ya nitroglycerini yaliyotumiwa kwa uume pia yalifuatiliwa katika wagonjwa wenye uwezo wa 10 Meyhoff et al. (1992). Waligundua kuwa wakati wa kupimwa katika maabara, wagonjwa wote walipata majibu ya erectile. Wakati plasta ilikuwa imesimamiwa, potency ilirejeshwa katika nne, semirigidity haitoshi kwa ngono ilionekana katika mbili, tumescence katika tatu, na hakuna athari katika moja. Wagonjwa saba walilalamika kwa maumivu ya kichwa. Jibu la kutosha la erectile kwenye plasta sawa ya nitroglycerini ilipatikana katika 5 ya wagonjwa wa 17 wenye kuumia kwa mstari wa mgongo (Sønksen na Biering-Sørensen, 1992).

Kulinganisha nitrolycerini transdermal na sindano intracavernous ya papaverini katika wagonjwa wa 28 wenye vidonda vya kamba ya mgongo na ED, Renganathan et al. (1997) iligundua kuwa 61% iliitikia nitroglycerini na 93% kwa papaverine. Wagonjwa tisa walikuwa na matatizo na papaverine, ambapo athari ya pekee ya nitrolycerini ya transdermal ilikuwa kichwa cha kichwa (21%). Hata kama ufanisi ni mdogo na maumivu ya kichwa inaonekana kuwa athari za kawaida, nitrolycerini ya transdermal inaweza kuwa matibabu ya ufanisi katika wagonjwa waliochaguliwa.

2. Inhibitors ya Phosphodiesterase.

Thel-ginini / NO / GC / cGMP njia inaonekana kuwa muhimu zaidi kwa penile erection katika aina fulani (angalia hapo juu), na matokeo ya hivi karibuni na sildenafil, kizuizi cha kuchagua cha PDE5 maalum ya CGMP, na kuunga mkono maoni ya kwamba hii inaweza kuwa kesi pia kwa wanadamu (Boolell et al., 1996a,b). Sildenafil ni mara 4000 zinazochaguliwa zaidi kwa PDE5 kuliko PDE3, mara 70 zinazochaguliwa zaidi kwa PDE5 kuliko PDE4, lakini mara 10 zaidi huchaguliwa kwa PDE5 kuliko kwa PDE6 (Ballard et al., 1998; Moreland et al., 1998, 1999a). Sildenafil inafyonzwa haraka baada ya utawala wa mdomo (bioavailability 41%) na ina nusu ya maisha ya plasma ya 3 hadi 5 h.

Idadi kubwa ya udhibiti wa placebo, randomized, vipofu mara mbili umeonyesha kwamba sildenafil inaweza kuboresha erections kwa wanaume na ED, bila kujali sababu ni kutokana na kisaikolojia, kikaboni, au mchanganyiko sababu (Steers, 1999; Levy et al., 2000). Kwa kuwa PDE5 haipatikani tu kwa uume, lakini inaweza kupatikana katika tishu nyingine pia, madhara kama vile msongamano wa pua, dyspepsia, maumivu ya kichwa, usoni na kifua kusukuma, na kuhara huweza kukua. Madhara ya uwezekano wa moyo na mishipa na yanayoonekana yameweza kuongozwa na majadiliano ya usalama. Kuzuia kabisa kwa sildenafil ni matumizi ya nitrati, na kadhaa, lakini sio yote, ya vifo vinavyotokana na matumizi ya sildenafil vimehusishwa na matumizi ya nitrati. Hata hivyo, kutokana na uzoefu hadi sasa, sildenafil lazima ionekane kuwa dawa safi (Conti et al., 1999;Steers, 1999; Zusman et al., 1999).

Sildenafil inaonekana kuwa mojawapo ya mawakala wa maumbile ya kuaminika kwa matibabu ya ED. Kiwango cha majibu cha juu na uvumilivu mzuri hufanya kuwa mbadala ya kwanza ya kuvutia kwa wagonjwa ambao hapo awali walichukuliwa kuwa wagombea wa tiba ya sindano.

Kama ilivyoelezwa hapo awali, inhibitors mengine kadhaa ya kuchagua PDE5 ni katika maendeleo (Mheshimiwa et al., 1999; Giuliano et al., 2000c; Noto et al., 2000; Oh na al., 2000; Rotella et al., 2000; Stark et al., 2000), lakini kiasi cha data za kliniki inapatikana kwa tathmini ni mdogo.

3. Prostaglandin E1.

Vimelea mawakala yanaweza kusimamiwa juu ya mucosa urethral na inaweza inaonekana kuwa ndani ya corpus spongiosum na kuhamishiwa cavernosa corpora. PGE1 (alprostadil) na PGE1/ mchanganyiko wa prazosin ulionyeshwa kuzalisha erections katika wingi wa wagonjwa wenye sugu ya kawaida ya ED (Peterson et al., 1998). Katika uwezekano, multicenter, utafiti wa kudhibitiwa na blindboo mbili juu ya wagonjwa wa 68 wenye ED ya muda mrefu ya asili ya kikaboni (Hellstrom et al., 1996), alprostadil iliyotumiwa kwa njia ya transurethrally ilizalisha ukamilifu wa uume katika 75.4%, na 63.6% ya wagonjwa waliripoti ngono. Athari ya kawaida ya kawaida ilikuwa maumivu ya penile, yaliyopata 9.1 kwa 18.3% ya wagonjwa wanaopata alprostadil. Hakukuwa na matukio ya kupendeza. Katika uchunguzi mwingine uliofanywa na blindboo mbili uliofanywa na watu wa 1511 wenye ED sugu kutoka kwa sababu mbalimbali za kikaboni, 64.9% ilifanya ngono wakati wa kuchukua alprostadil ya transurethral ikilinganishwa na 18.6% kwenye placebo (Padma-Nathan et al., 1997). Tena athari ya kawaida ya kawaida ilikuwa maumivu ya penile mpole (10.8%). Uzoefu mzuri pia uliripotiwa Guay et al. (2000) kupitiliza upya wagonjwa wa 270. Kwa wanaume kupata sindano intracavernous matatizo, urahisi wa intraurethral utawala alprostadil ni chaguo. Maumivu ya penile bado ni shida kwa wagonjwa wengi.

4. K+ Channel Openers.

K kadhaa+ Wafunguzi wa njia (pinacidil, cromakalim, lemakalim, na nicorandil) wameonyeshwa kuwa na ufanisi katika kuleta utulivu wa tishu pekee ya cavernous kutoka kwa wanyama na wanaume wote, na kuzalisha uharibifu wakati wa sindano intracavernously katika nyani na binadamu (Andersson, 1992; Benevides et al., 1999). Hata hivyo, tu minoxidil, vasodilator ya arteriolar kutumika kama mawakala antihypertensive katika wagonjwa wenye shinikizo la damu kali, inaonekana kuwa wamejaribiwa kwa mwanadamu. Minoxidil ni dawa isiyo na kazi katika vitro lakini ni metabolized katika ini na molekuli hai, minoxidil NO sulfate (McCall et al., 1983). Imeonyeshwa kuwa sulfate ya minoxidili ina mali ya K+ opener channel. Minoxidil imefyonzwa vizuri, kutoka kwa njia ya utumbo na transdermally, lakini biotransformation yake kwa metabolite hai haijaangaliwa kwa mwanadamu. Dawa hii ina nusu ya maisha katika plasma ya 3 hadi 4 h, lakini muda wa athari zake za mishipa ni 24 h au hata zaidi.

Katika jaribio la vipofu mara mbili, minoxidil ilitolewa kwa wagonjwa wa 33 wenye upungufu wa neva na / au ugonjwa na ikilinganishwa na placebo (gel ya kulainisha) na nitroglycerini (2.5 g ya mafuta ya 10%). Minoxidil ilitumika kwenye uume wa glans kama 1 ml ya suluhisho la 2. Minoxidil ilikuwa bora zaidi ya placebo na nitroglycerini katika kuongeza rigidity penile, na ilipendekeza kwamba dawa inaweza kuchukuliwa kwa matibabu ya muda mrefu ya impotence hai (Cavallini, 1991, 1994).

Madhara makubwa ya madawa ya kulevya, wakati hutumiwa katika matibabu ya shinikizo la damu, ni uhifadhi wa maji na chumvi, madhara ya moyo na mishipa ya sekondari kwa uanzishaji wa baroreflex, na hypertrichosis. Madhara haijasipotiwa wakati madawa ya kulevya hutumiwa kwa matibabu ya ED, lakini uzoefu ni mdogo.

Kanuni ya K+ Ufunguo wa kituo ni wa kuvutia, na uzoefu wa awali unaoonekana kama minoxidil unaonekana kuahidi, lakini majaribio ya kliniki yanayodhibitiwa yanahitajika kuthibitisha na kutathmini ufanisi na madhara ya madawa ya kulevya kwa wagonjwa wenye ED.

5. Wahusika-wa Adrenoceptor.

a. Phentolamine.

Masomo ya awali na phentolamine ya mdomo yalionyesha mafanikio fulani kwa wagonjwa walio na kutosha kwa erectile isiyo ya kawaida (Gwinup, 1988; Zorgniotti, 1992, 1994; Zorgnotti na Lizza, 1994).Zorgniotti (1992) kuzingatiwa kuwa sio uharibifu, "juu ya mahitaji" utawala wa phentolamine mbinu ya kuahidi ya matibabu ya upungufu. Becker et al. (1998) walifanya jaribio la kudhibitiwa na blindboli mbili na 20, 40, na mgonjwa wa 60 wa phentolamine ya mdomo kwa wagonjwa wenye ED na uwezekano mkubwa wa etiolojia ya organogenic na kupatikana kuwa madawa ya kulevya kuwa ya manufaa. Hakukuwa na matatizo makubwa, lakini baadhi ya madhara ya circulatory yalionekana baada ya mgonjwa wa 60.

Kulingana na vitabu (Hoffman na Lefkowitz, 1996), matumizi ya phentolamine yanaweza kuhusishwa na hatari kubwa ya moyo, huzalisha hypotension, tachycardia, arrhythmias ya moyo, na matukio ya moyo ya ischemic. Hata hivyo, vitendo hivi vinataja matumizi ya dawa ya kulevya. Phytolamini ya mdomo, katika dozi hadi mgonjwa wa 150, inaonekana kuwa na madhara ya muda mfupi ya manufaa ya hemodynamic kwa wagonjwa wenye kushindwa kwa moyo wa moyo (Gould na Reddy, 1979; Schreiber et al., 1979). Katika vipimo vinavyotakiwa kuimarisha majibu ya erectile (20-40 mg), madhara machache ya moyo na mishipa yameonekana (Goldstein, 2000; Goldstein et al., 2001).

Goldstein (2000) na Goldstein et al. (2001) kupitiwa uzoefu na phentolamine ya mdomo katika ED na taarifa ya matokeo ya majaribio ya kliniki ya awamu ya kliniki kubwa ya udhibiti wa nafasi ya tatu. Mabadiliko ya maana katika kazi ya erectile kama inakadiriwa na alama za kazi za erectile zilikuwa za juu sana kufuatia matumizi ya madawa ya kulevya (40 mg na mg 80) ikilinganishwa na placebo. Wagonjwa wanaopata phentolamine mara tatu hadi nne waliripoti kuwa wanastahili au kuridhika sana ikilinganishwa na wale wanaopokea mahali. Kwa vipimo vya 40 na 80 mg, kwa mtiririko huo, 55 na 59% ya wanaume waliweza kufikia kupenya kwa uke na 51 na 53% kufikia kupenya kwenye majaribio ya 75%. Marekebisho ya ED au kuboresha kwa aina ndogo ya dysfunction ilikuwa na uzoefu wa 53% ya wanaume na kipimo cha 80-mg na 40% na kipimo cha 40-mg cha phentolamine. Mwelekeo wote wa jibu ulikuwa sawa na bila kujali dawa yoyote ya mchanganyiko. Hakukuwa na matukio mabaya mabaya. Madhara ya kawaida yaliyoonekana yalikuwa msongamano wa pua (10%), maumivu ya kichwa (3%), kizunguzungu (3%), na tachycardia (3%). Goldstein (2000) naGoldstein et al. (2000) alihitimisha kwamba phentolamine ni salama, imevumikiwa vizuri, na inafaa kwa matibabu ya ED. Kama au phentolamine ni mbadala ya ushindani kwa matibabu mengine ya mdomo ya ED inapaswa kuonyeshwa katika majaribio ya kliniki ya kulinganisha.

b. Yohimbine.

Yohimbine ni α2-NAR mhusika ambaye ametumika kwa zaidi ya karne katika matibabu ya ED (Morales, 2000b). Madawa ni ya kuchagua kwa α2-AR, na hata kama vitendo vingine vimeonyeshwa (Goldberg na Robertson, 1983), hizi zinaweza kuonyeshwa tu katika viwango ambavyo pengine haiwezi kupatikana kwa mwanadamu. Tovuti ya utekelezaji wa yohimbine kama wakala wa pro-erectile pengine sio pembeni, kwa kuwa sehemu ndogo ya α-AR katika penile erectile tishu ni ya α1-type (Andersson, 1993) na sindano ya intracavernosal ya α yenye nguvu zaidi2-NAR mhusika, idazoxan, hakutoa penile erection katika mwanadamu (Brindley, 1986). Katika wajitolea wa kawaida wa afya, Danjou et al. (1988) aligundua kuwa infusion ya ndani ya yohimbine haikuwa na athari za erectogenic, ambayo haizuii kwamba yohimbine iliyosaidiwa na mdomo inaweza kuwa na ufanisi. Maisha ya nusu ya plasma ya yohimbine ilionekana kuwa 0.6 h (Owen et al., 1987), wakati madhara ya plasma yenye ongezeko la plasma yaliendelea kwa 12 h (Galitzky et al., 1990). Tofauti hii inaweza kuelezewa na kuwepo kwa metabolite iliyo hai (Owen et al., 1987).

Madhara ya yohimbine yamepitiwa katika majaribio yaliyodhibitiwa kwa wagonjwa wenye kikaboni (Morales et al., 1987), psychogenic (Reid et al., 1987), na mchanganyiko (Riley et al., 1989; Susset et al., 1989) etiolojia kwa upendeleo wao. Katika wagonjwa wenye nguvu, athari za madawa ya kulevya zilionyeshwa, kwa mfano, 43% ilijibu (jibu kamili au sehemu) kwa yohimbine na 28% kwa mahalibo (tofauti si muhimu) (Morales et al., 1987). Katika masomo ya kubuni sawa, takwimu sawa zilipatikana kwa wagonjwa wenye upungufu wa kisaikolojia, ingawa wakati huu tofauti kati ya tiba ya kazi na placebo ilikuwa muhimu (Morales et al., 1987; Reid et al., 1987). Majibu mema kwa wagonjwa wenye upungufu wa kijiti cha mchanganyiko waliripotiwa katika takribani theluthi moja ya kesi (Riley et al., 1989; Susset et al., 1989).

Chuo kikuu kipofu cha kujifunza juu ya wagonjwa wa 62 wenye upungufu, ambapo ufanisi wa mafuta ya yohimbine uliofanywa ndani ya eneo la uume ulifananishwa na ule wa placebo, ulipendekeza matokeo mazuri katika kundi la wagonjwa (Turchi et al., 1992), lakini kwa jumla ya idadi ya watu, hakuna madhara makubwa yaliyopatikana.

Kiwango cha juu cha yohimbine (mgonjwa wa 36 kwa siku) kilionekana kuwa na athari chanya katika watazamaji wanaotarajiwa, randomized, kudhibitiwa mara mbili, utafiti wa wagonjwa wa 29 wenye mchanganyiko wa aina ED (Kunalius et al., 1997). Uchunguzi mwingine uliofanywa na blindbole uliofanywa na placebo wa wagonjwa wa 86 bila sababu za kikaboni au za kisaikolojia zinazoonekana wazi (Vogt et al., 1997) ilibainisha kwamba yohimbine ilikuwa na ufanisi zaidi kuliko placebo (71 dhidi ya 45%) kwa kiwango cha majibu.

Katika utafiti unaoongozwa na upofu, unaojitokeza, Montorsi et al. (1994) aligundua kwamba matibabu ya macho pamoja na yohimbine na trazodone yalikuwa na ufanisi zaidi kuliko placebo kwa ajili ya matibabu ya kukosekana kwa upendeleo wa kisaikolojia. Uchunguzi wa meta umeonyesha kwamba yohimbine ni bora kuliko placebo katika matibabu ya ED (Carey na Johnson, 1996;Ernst na Pittler, 1998).

Jacobsen (1992) ilipatikana katika utafiti wa majaribio kuwa wagonjwa nane kati ya tisa wenye upungufu wanaohusishwa na matibabu ya kupambana na kupambana na blocker ya serotonin reuptake, fluoxetine, walikubaliana na yohimbine ya mdomo. Uwezekano wa madhara ya yohimbine na mpinzani wa opioid receptor naltrexone umeonyeshwa (Charney na Heninger, 1986).

Madhara ya ripoti ya yohimbine, wakati hutumiwa kwa madhumuni mengine badala ya ED, ni pamoja na ongezeko la kiwango cha moyo na shinikizo la damu, hypotension ya kimapenzi, wasiwasi, uchochezi, na athari za manic (Charney et al., 1982, 1983; Bei na al., 1984). Madhara yaliyotambuliwa kwa wagonjwa wenye ED ni kawaida kali (Morales, 2000b).

Haiwezi kuachwa kwamba yohimbine iliyosaidiwa na mdomo inaweza kuwa na athari ya manufaa kwa wagonjwa wengine wenye ED. Matokeo yanayotokana yanaweza kupatikana yanaweza kuhusishwa na tofauti katika kubuni madawa ya kulevya, uteuzi wa mgonjwa, na ufafanuzi wa majibu mazuri. Hata hivyo, kwa ujumla, matokeo ya matibabu inapatikana si ya kuvutia (Morales, 2000b).

6. Wapinzani wa Opioid Receptor.

Imeandikwa vizuri kwamba sindano ya muda mrefu ya opioids inaweza kusababisha kupungua kwa libido na impotence (Parr, 1976; Crowley na Simpson, 1978; Mirin et al., 1980; Abs et al., 2000), labda kutokana na hypogonadism hypogonadotropic (Mirin et al., 1980; Abs et al., 2000). Kwa kuzingatia kwamba opioids ya kutosha inaweza kuhusishwa katika ugonjwa wa kutosha wa kijinsia, wapinzani wa opioid wamependekezwa kuwa wenye ufanisi kama matibabu (Fabbri et al., 1989; Billington et al., 1990). Katika paka zisizohesabiwa, naxone imesababisha erections (Domer na al. (1988), na ilipendekeza kuwa erection inaweza kusababisha kutokana na kiwango cha homoni kilichotolewa kutoka mfumo mkuu wa neva au kuondolewa kwa sauti ya kuzuia reflex kwenye kamba ya mgongo au ganglia ya parasympathetic ya sacral. Kushangaza, naloxone inaweza kusababisha athari za erectile za apomorphine katika panya (Berendsen na Gower, 1986).

Ilixone isiyosababishwa haikuonekana kuwa na athari katika kuamka katika masomo ya kawaida (Goldstein na Hansteen, 1977). Naltrexone inaathiri sawa na ile ya naloxone, lakini inaweza kutolewa kinywa na ina potency ya juu na muda mrefu wa hatua (24-72 h) kuliko naloxone. Ni vizuri kufyonzwa kutokana na njia ya utumbo lakini inakabiliwa na kimetaboliki ya kwanza ya kupitisha, metabolized katika ini na kuchapishwa kwa mzunguko wa enterohepatic. Metabolite kuu ya naltrexone, 6-β-naltrexone, pia ina shughuli za wapinzani wa opioid na inaathiri madhara ya naltrexone.

Katika utafiti wa wazi wa majaribio, Goldstein (1986) aligundua kwamba naltrexone (25-50 mg / siku) imerejeshwa kazi ya erectile katika wanaume sita kati ya saba na "idiopathic" ED. Katika utafiti mmoja wa kipofu wa randomized, Fabbri et al. (1989) ikilinganishwa naltrexone na placebo katika wanaume wa 30 wenye upungufu wa erectile idiopathic. Iligundua kwamba utendaji wa ngono uliboreshwa katika 11 ya wagonjwa wa matibabu ya 15 naltrexone, ambapo placebo haikuwa na athari kubwa; libido haikuathiriwa na hakuwa na madhara. Kwa ujumla, athari mbaya za naltrexone ni za muda mfupi na za upole, lakini jeraha ya hepatocellular inaweza kutolewa kwa kiwango kikubwa.

Katika utafiti wa randomized, placebo-kudhibitiwa, mara mbili kipofu utafiti wa wagonjwa 20 na idiopathic, yasiyo ya mishipa, yasiyo ya neurogenic ED, van Ahlen et al. (1995) hakupata athari kubwa juu ya libido au mzunguko wa ngono, lakini erections mapema asubuhi iliongezeka kwa kiasi kikubwa.

Kuzidi kuongezeka kwa peptidi ya opioid haiwezi kuachwa kama sababu inayochangia katika kushindwa kwa erectile isiyo ya kawaida na kwamba matibabu ya naltrexone katika kesi hizi inaweza kuwa wakala wa matibabu muhimu. Hata hivyo, tafiti zilizosimamiwa kwa kuthibitisha hii hazipo.

7. Waganga wa Reoporini wa Dopamine.

Inasisitizwa kuwa utaratibu wa dopaminergic unaweza kuhusishwa katika udhibiti wa tabia ya kiume ya ngono kwa wanyama (Bitran na Hull, 1987; Foreman na Hall, 1987). Kama ilivyojadiliwa hapo awali, apomorphine, agonist ya dopamine receptor ambayo huchochea wote dopamine D1 na D2 receptors, umeonyeshwa kushawishi penile erection katika panya (Mogilnicka na Klimek, 1977; Benassi-Benelli et al., 1979) na kwa kawaida (Lal et al., 1984) na dhaifu (Lal et al., 1987, 1989) wanaume. l-Dopa pia inaweza kuchochea ujenzi kwa wagonjwa walio na ugonjwa wa Parkinson (Vogel na Schiffter, 1983). Imependekezwa kuwa dopamini D2 stimulation receptor inaweza kushawishi penile erection katika panya, wakati uanzishaji wa D1 receptors ina athari tofauti (Zarrindast et al., 1992). Katika rhesus nyani, quinelorane, dopamine D2 receptor agonist, zinazozalishwa penile erection (Pomerantz, 1991), kukubali mtazamo kwamba D2msukumo wa receptor ni muhimu kwa jibu hili. Hii inaweza kuwa hivyo pia kwa mtu (Lal et al., 1989). Hata hivyo, majaribio ya kliniki na D2 receptor agonist, quinelorane, imekoma mapema kabla ya ufanisi wake kuhesabiwa.

a. Apomorphine iliyojitokeza.

Lal et al. (1984) ilionyesha katika utafiti wa vipofu mara mbili uliosimamiwa na placebo juu ya kujitolea kwa afya ambao apomorphine injected subcutaneously (0.25-0.75 mg) iliweza kushawishi erection. Hii imethibitishwa na Danjou et al. (1988), kuonyesha kwamba apomorphine imetoa erection na uwezekano wa erection ikiwa ni kuchochea Visual erotic. Hakukuwa na ongezeko la libido, ambalo lilikubaliana na uchunguzi uliopita (Julien na Zaidi, 1984). Katika wagonjwa wa 28 wenye upungufu, Lal et al. (1989) aligundua kwamba 17 ilijibu kwa kuimarishwa baada ya apomorphine ndogo ya chini (0.25-1.0 g); hakuna erection iliyopangwa baada ya placebo. Segraves et al. (1991) pia ilitumiwa apomorphine chini ya njia (0.25-1.0 g) kwa wanaume wa 12 wenye upotevu wa kisaikolojia katika utafiti wa vipofu mbili na udhibiti wa placebo. Waligundua ongezeko lililohusiana na dozi katika kiwango cha juu cha penile. Mipaka iliyozidi cm 1 ilitolewa katika 11 ya wagonjwa wa 12.

Haiwezi kutengwa kuwa kikundi kidogo cha wagonjwa wasiokuwa na uwezo kinaweza kuwa na uharibifu wa kazi za kati za dopaminergic na kwamba kanuni ya kuchochea dopamini ya receptor inaweza kutumika si tu diagnostically lakini pia therapeutically. Uwezo wa matibabu wa apomorphine ya subcutaneous, hata hivyo, inaonekana kuwa mdogo hasa kutokana na madhara ya kutokea mara kwa mara. Matibabu ya juu (yaani, hadi 5-6 mg kwa wagonjwa wazima) huweza kusababisha unyogovu wa kupumua, na katika kiwango cha chini cha dozi (0.25-0.75 mg) ambapo athari za penile erection zinaweza kuonyeshwa, emesis, kuvua, usingizi, kichefuchefu wa muda mfupi, kulia, kukimbia, na kizunguzungu (Lal et al., 1984; Segraves et al., 1991) inaweza kutokea. Kwa kuongeza, apomorphine haitumii kwa sauti na ina muda mfupi wa hatua. Lal et al. (1987) aliona kwamba wasio na barua, lakini si washiriki, madhara ya uzoefu. Hata hivyo, apomorphine unasimamiwa chini ya michache haionekani kuwa na ufanisi wa athari / upande wa athari.

b. Apomorphine ya mdomo.

Heaton na wafanyakazi wenzake (1995) iliripoti kwamba apomorphine, inayotumiwa kupitia mucosa ya mdomo itafanya kazi kama wakala wa erectogenic. Katika wagonjwa wenye uwezo wa 12 wenye uwezekano wa kuthibitisha erectile lakini bila ugonjwa wa kikaboni, 3 au 4 mg ya apomorphine katika fomu ya kutolewa kwa lugha ndogo inayothibitiwa ilizalisha erections kwa kiasi kikubwa katika 67% bila athari mbaya.

Matokeo haya yamehakikishiwa kwa kiasi kikubwa katika masomo ya vipofu mara mbili (randomised blind)Padma-Nathan et al., 1999; Dula na al., 2000). Katika utafiti waPadma-Nathan na al. (1999), vipimo vya 2, 4, 5, na 6 mg walipitiwa, na madhara makubwa (athari bora na madhara madogo) yaliyopatikana na 4 mg (apomorphine 58.1% dhidi ya placebo 36.6%). Tukio la kichefuchefu (si kali) na 4 mg lilikuwa 21.4%. Matokeo yanayofanana yalitolewa katika masomo mawili ya vipofu ya randomized mbili ikiwa ni pamoja na wagonjwa wa 977 wenye shinikizo la damu (Lewis et al., 1999).

Uzoefu mkubwa wa kliniki na apomorphine ya chini ya lugha 2 na 3 mg hivi karibuni imesababisha idhini ya matumizi ya kliniki katika nchi kadhaa. Habari inapatikana (Heaton, 2000) unaonyesha kwamba apomorphine ya aina ndogo ni mbadala bora na nzuri kwa wagonjwa wenye ED.

8. Trazodone.

Trazodone ni wakala wa kupambana na kupambana na atypical, chemically na pharmacologically tofauti na mengine ya kupambana na matatizo ya sasa (Haria et al., 1994). Dawa ya dawa huzuia uingizaji kati ya 5-HT na huongeza mauzo ya dopamine ya ubongo lakini haina kuzuia upyaji wa pembeni wa NA (Georgotas et al., 1982). Trazodone pia imeonyesha kuzuia receptors kwa 5-HT na dopamine, wakati metabolite yake kubwa, m-CCP, ina shughuli ya agonist katika 5-HT2C receptors (Monsma et al., 1993). Hii metabolite induces erection katika panya na huongeza kwa kasi kiwango cha kupiga kura ya mishipa cavernous (Steers na Groat, 1989). Hali ya kitendo cha trazodone katika unyogovu haijulikani kabisa; ina action sedative. Trazodone ina uhai wa nusu ya serum kuhusu 6 h na ni metabolized sana (Haria et al., 1994).

Trazodone na metabolite yake kuu ilionyeshwa kuwa na athari ya kuzuia α-AR katika tishu za kibinadamu vya cavernous pekee (Blanco na Azadzoi, 1987; Saenz de Tejada et al., 1991b). Krege et al. (2000) ilionyesha trazodone kuwa na hali ya juu kwa wastani kwa α binadamu1- na α2-AR, kwa mtiririko huo, na kwamba madawa ya kulevya hakuwa na ubaguzi kati ya subtypes ya α1- na α2-AR. Metabolite hai, m-CCP, haionekana kuwa na madhara makubwa ya pembeni.

Trazodone iliyosaidiwa kwa sauti imehusishwa na upendeleo katika wanaume wenye nguvu (Azadzoi et al., 1990) na kwa kuongezeka kwa shughuli za erectile usiku kwa wajitolea wenye afya (Saenz de Tejada et al., 1991b). Wakati injected intracavernously kwa wagonjwa wenye impotence, trazodone imesababisha tumescence lakini si kamili erection (Azadzoi et al., 1990). Trazodone Intracavernosal alifanya kama mhusika wa α-AR lakini hakuwa na ufanisi kama papaverine au mchanganyiko wa papaverine na phentolamine (Azadzoi et al., 1990). Uzoefu mzuri wa kliniki na madawa ya kulevya umearipotiwa (Lance et al., 1995). Hata hivyo, katika majaribio mawili yaliyosimamiwa na placebo kwa wagonjwa wenye etiolojia tofauti ya ED yao, hakuna athari ya trazodone (150-200 mg / siku) inaweza kuonyeshwa (Meinhardt et al., 1997; Enzlin et al., 2000).

Hata kama maelezo kutoka kwa majaribio ya kliniki yaliyodhibitiwa ya randomized hayashiriki maoni ambayo trazodone ni matibabu ya ufanisi kwa wanaume wengi wenye ED, madawa ya kulevya inaweza kuwa njia mbadala katika wanaume wasiwasi au wenye shida.

9. Wakala wa Receptor wa Melanocortin.

Melanotan II ni ugonjwa wa nanolective melanocortin receptor agonist, na injected subcutaneously, ilionekana kuwa mwanzilishi mwenye nguvu wa penile erection kwa wanaume na ED isiyo ya kawaida (Wessels et al., 1998, 2000). Hata hivyo, kutembea / kunyoosha na wakati mwingine kuna kichefuchefu kali na kutapika kwa matumizi yake. Hata hivyo, kanuni ya meloncortin receptor agonism na dawa ndogo ya kuchagua ni chaguzi mpya na uwezekano wa matibabu.

V. Hitimisho

Jukumu muhimu la mfumo mkuu wa neva kwa mifumo ya erectile ni kutambuliwa. Udhibiti wa mgongo na supraspinal wa mchakato wa erectile unahusisha watumaji kadhaa, ikiwa ni pamoja na dopamine, serotonin, noradrenaline, oksidi ya nitriki, na peptidi, kama vile oxytocin na ACTH / α-MSH, lakini bado ni sehemu tu inayojulikana. Ufafanuzi wa mifumo hii itakuwa muhimu katika ugunduzi wa wakala wa dawa za dawa kwa ajili ya matibabu ya ED. Hata kama utafiti umezingatia hasa njia za pembeni za erection na imesababisha kutambua msingi wa kikaboni kwa ED, hatua mbalimbali zinazohusika katika neurotransmission, propagation ya msukumo, na transduction intraellular ya ishara ya neural katika misuli ya penile laini inahitaji uchunguzi zaidi. Uchunguzi ulioendelea wa ushirikiano kati ya watoaji / modulator tofauti inaweza kuwa msingi wa matibabu mpya ya macho. Kuongezeka kwa ujuzi wa mabadiliko katika tishu za penile zinazohusishwa na ED inaweza kusababisha kuongezeka kwa uelewa wa utaratibu wa pathogenetiki na kuzuia ugonjwa huo.

Shukrani

Utafiti huu ulisaidiwa na Baraza la Utafiti wa Medical Medical Swedish (Grant 6837), na Kitivo cha Matibabu, Chuo Kikuu cha Lund.

Maelezo ya chini

  • 1 Anwani ya mawasiliano: K.-E. Andersson, Idara ya Pharmacology ya Kliniki, Hospitali ya Chuo Kikuu cha Lund, S-22185 Lund, Sweden. E-mail: [barua pepe inalindwa]

  • Vifupisho:
    ED
    erectile dysfunction
    ACTH
    homoni ya adrenocorticotropic
    α-MSH
    α-melanocyte kuchochea homoni
    AR
    adrenoceptor
    cGK
    cyclic GMP-tegemezi protini kinase
    CGRP
    peptide inayohusiana na jeni ya calcitonini
    HAPANA
    nitriki oxide
    NOS
    nitriki-oksidi synthase
    eNOS
    NOS endothelial
    iNOS
    NOS inducible
    NNOS
    NOS ya neuronal
    ET
    endothelin
    GABA
    asidi γ-aminobutyric
    GC
    guanylyl cyclase
    HO
    heme oxygenase
    5-HT
    5-hydroxytryptamine, serotonini
    IP3
    inositol 1,4,5-trisphosphate
    KATP
    adenosine triphosphate-tegemezi K channel
    KCa
    K channel inategemea K
    MLC20
    subunit ya mlolongo wa mstari wa udhibiti
    MLCK
    myosin mwanga mnyororo kinase
    MPOA
    eneo la awali la awali
    NA
    noradrenalini
    NANC
    nonadrenergic, noncholinergic
    l-NAME
    NG-nitro-l-ginini ya methyl ester
    m-CPP
    1- (3-chlorophenyl) -piperazine
    NMDA
    N-methyl-d-washiriki
    PDE
    phosphodiesterase
    PVN
    kiini cha mviringo
    PG
    prostaglandin
    PHM
    peptidi hertidine methionine
    SGC
    guanylyl cyclase mumunyifu
    SNO-Glu
    S-nitrosoglutathione
    TFMPP
    N-frifluoromethylphenyl-piperazine
    TX
    thromboxane
    VIP
    polypeptide ya intestinal ya uharibifu
    YC-1
    3- (5'-hydroxymethyl-2'-furyl) -1-benzylindazole

 

      

Marejeo

Makala yanayosema makala hii