Ubongo Norepinephrine Upatikanaji wa Utafiti wa Madawa (2008)

Kwa muda mrefu umeshuhudiwa kwamba ubongo norepinephrine (NE) una majukumu muhimu ya kulevya, lakini mtazamo huu umepigwa kivuli katika miaka ya hivi karibuni na tahadhari kubwa kwa mifumo mingine ya ubongo inayohusika na kulevya kama vile dopamine na glutamate, na hivi karibuni zaidi, orexin (1, 2). Hata hivyo, masomo mapya yameanza kurekebisha hali hii kwa kutoa ushahidi wa kulazimisha kwa umuhimu wa NE katika kulevya, kama ilivyoonyeshwa na makala za 2 katika suala la sasa (Schank et al., Zachariou et al.).

Masomo ya awali ya NE na kulevya yalizingatia opiates na uondoaji wa opiate. Opiates huzuia sana shughuli za msukumo wa neurons za locus coeruleus (LC), na uondoaji wa opiate huwasha nguvu sana seli hizi, na kusababisha maoni kuwa LC ina jukumu muhimu katika matumizi mabaya ya opiate. Hata hivyo, vidonda vya LC au makadirio yake hayana athari juu ya ishara ya kimwili au ya aversive ya uondoaji mkubwa wa opiate (3, 4). Hakika, shughuli ya juu ya LC neurons wakati wa uondoaji ina madhara kwa tabia, lakini matokeo hayo yanaendelea kuwa wazi.

Uchunguzi wa hivi karibuni umeonyesha kwamba NE neurons nyingine zaidi ya LC ni muhimu katika matumizi mabaya ya opiate. Hivyo, kusisimua kwa beta adrenoceptor katika kiini cha kitanda cha terminalis ya stria (BNST) ni muhimu kwa uharibifu wa uondoaji wa opiate; hii NE hasa inatoka kwa medullary A1 na A2 NE seli, si LC (4). Hiyo NE ne kuingiza na receptor katika BNST ilionekana kuwa muhimu kwa wasiwasi unaosababishwa na matatizo (5), ikidai kuwa uondoaji wa uondoaji wa opiate unaweza kuwa na uhusiano na wasiwasi unaotokana na uondoaji (tazama Takwimu 1 kuonyesha NE kuingia kwa BNST).

 

Kielelezo 1

Mpangilio unaonyesha makadirio ya NE kwa BNST katika ubongo wa panya, na matokeo yafuatayo kutoka kwa BNST hadi mikoa mingine ya mfumo wa limbic. Katika kesi ya uondoaji opioid, uanzishaji wa neurons NE katika vikundi vya NTS na A1 huongeza NE kutolewa katika ...

Masomo machache yamechunguza ubongo wa NE kuhusisha unyanyasaji. Makala moja katika suala la sasa inaongeza uchambuzi wa NE na utata wa kulevya katika matumizi mabaya ya kisaikolojia, na baadhi ya mandhari sawa huonekana kama unyanyasaji wa opiate. Mbali na athari zake za kujifurahisha / za kuimarisha, cocaine kali pia hufanya kama wakala wa wasiwasi wenye nguvu (6). Schank et al. (pg * ya suala hili) hutumia kifahari, hivi karibuni ya maendeleo ya dopamine-beta-hydroxylase (DBH) ya kugonga panya ili kuonyesha kuwa kati ya NE ni muhimu kwa wasiwasi kama vile cocaine. Mfano huu wa wanyama haujui enzyme ya DBH, ambayo ni muhimu kwa kufanya NE kutoka kwa dopamine. Kutumia mtihani wa hali ya wasiwasi (kuongezeka pamoja na maze), wachunguzi waligundua kuwa DBH knockouts haonyeshi majibu ya wasiwasi kwa sindano ya papo hapo ya cocaine, ambapo panya za pori hufanya. Muhimu sana, wasiwasi katika maeneo haya ya DBH yanaweza kuokolewa na uongozi wa DOPS, kiwanja ambacho kinaweza kubadilishwa kuwa NE bila ya haja ya DBH na bila kubadilisha viwango vya dopamini. Katika hatua isiyo ya kawaida lakini yenye nguvu katika uchunguzi wa kogoda, wachunguzi kisha walithibitisha matokeo hapo juu na uendeshaji wa dawa katika panya za aina ya mwitu, kuonyesha kwamba dhibiramu ya DBH disulfiram, au mchezaji wa beta adrenoceptor wa beta, lakini sio wapinzani wa adrenoceptor wa alpha1 au alpha2, matokeo sawa ya tabia. Kwa hiyo, tafiti hizi zinaonyesha kwamba madhara ya neva ya kikaboni ni kutokana, angalau kwa sehemu, kwa NE kutenda kwa adrenoceptors ya beta. Matokeo haya ni sawa na matokeo mengi ya awali ambayo yanaunganisha ubongo ulioinua NE na wasiwasi. Muhimu, matokeo haya yanafanana na matokeo ambayo yameinua wasiwasi wakati wa kuondolewa kutoka opiate au cocaine inategemea kusisimua ya beta ya kukubali (7). Kama waandishi wanavyosema, wasiwasi huu wa kujiondoa huenda ukawa mahali ambapo matokeo yao yanafaa zaidi kwa matibabu ya kliniki. Kwa sababu kuepuka majibu ya kujiondoa ni sababu ya kuendesha gari kwa kurudia wakati wa kujizuia, matibabu ambayo huzuia wasiwasi unaohusishwa na NE yanaweza kupanua kujizuia na kupunguza kupunguza tena. Hitimisho hili linalingana na matokeo ya awali ambayo yanayosababishwa na mkazo wa ukataji wa cocaine pia imefungwa na matibabu ya beta adrenoceptor (8).

Uhusiano huu kati ya wasiwasi wa cocaine ya papo hapo na ule wa uondoaji wa cocaine ni kiasi fulani kinachojulikana kwa mara ya kwanza - kwanini kocaine ya papo hapo itazalisha jibu ambalo linalingana na majibu ya uondoaji wa cocaine? Kuamua substrates za seli za majibu haya ya wasiwasi ya kisingizio itakuwa ya muhimu kwa siku zijazo. Chochote utaratibu wa simu za mkononi unaosababishwa na majibu haya ya wasiwasi, ni muhimu kwa sababu zinaonyesha suala jingine linalojitokeza ambayo inaweza kutoa ufahamu katika mambo muhimu ya matumizi mabaya ya cocaine. Hiyo ni pamoja na vitendo vyake vya hedonic na kuimarisha, cocaine kali hutoa wasiwasi, yaani, jibu la kujiondoa. Tamaa ya kuepuka wasiwasi kuhusishwa na uondoaji inaweza kusababisha kisha kusababisha cocaine tamaa na ulaji, kuzalisha wasiwasi zaidi na tena kuhusishwa hamu. Kwa hivyo, wasiwasi sawa na zinazozalishwa na kocaine na uondoaji wa cocaine huweza kutoa mzunguko wa maoni mzuri ambayo yanaweza kusisitiza baadhi ya mambo yasiyofaa na ya kliniki muhimu ya matumizi mabaya ya cocaine. Hii inaonyesha kwamba kutibu wasiwasi unaoendeshwa na NE unaohusishwa na ukevu wa cocaine na uondoaji wa cocaine unaweza kuwa na manufaa kliniki.

Swali moja bora katika utafiti huu ni wapi NE inafanya kuendesha wasiwasi-au majibu yanayohusiana na matatizo ya kukabiliana na cocaine. Kazi ya awali inaonyesha kuwa amygdala inapanuliwa ni uwezekano mzuri, hasa BNST. Delfs et al (4) ilionyesha kwamba kusisimua kwa beta ya adrenocceptor katika BNST ni muhimu kwa upungufu wa uondoaji mkubwa wa opiate, na chanzo kinachohusiana na NE ni dawa ya matibabu ya A1 na neurons A2. Uchunguzi wa baadaye ulionyesha kwamba njia hii hiyo ni muhimu kwa ajili ya kuimarishwa kwa mkazo wa cocaine- au opiate-seeking (9). Kama ilivyoelezwa hapo juu, njia hii hiyo pia inahusishwa sana na majibu ya wasiwasi ikiwa ni wasiwasi (5). Kwa hiyo, dawa za matibabu ya NE katika amygdala iliyopanuliwa zinahusika sana katika majibu haya ya wasiwasi / ya shida yanayohusishwa na upungufu wa madawa ya kulevya. Ugani mmoja muhimu wa utafiti wa Schank et al itakuwa ni kutambua kama njia hii pia inahusika na madhara ya anxiogenic ya cocaine ya papo hapo; uchunguzi huo utaongeza zaidi viungo kati ya wasiwasi unaohusishwa na cocaine kali na uondoaji, na kutafakari uchunguzi juu ya utambuzi zaidi wa taratibu na matibabu kwa majibu haya ya wasiwasi.

Kama ilivyoelezwa hapo juu, suala moja muhimu zaidi ni jinsi cocaine na opioids huzalisha mabadiliko katika NE neurons kubadilisha mabadiliko yanayohusiana na tabia ya kusisitiza na wasiwasi. Kusumbuliwa na wasiwasi kuna ushirika unaojulikana na mpana na utumiaji wa madawa ya kulevya, kuanzia kuharakisha kurudia kuwa sababu ya hatari katika kuendeleza madawa ya kulevya. Kwa hiyo, kuelewa marekebisho ya Masioni yanayotokana na madawa ya kulevya katika NE neurons ina uwezo wa kufunua malengo ya Masiba ya kuendeleza matibabu ili kudhibiti dawa za kulevya. Katika kitabu hiki, karatasi ya Zachariou et al (*) inachukua hatua muhimu katika mwelekeo huu. Kwa kuzingatia uhusiano ulio imara kati ya mabadiliko katika shughuli za adenylyl cyclase (AC), NE neononal shughuli na sugu ya muda mrefu ya kuondoa-induced, waandishi hawa walitumia panya na uharibifu wa maumbile katika mbili ya isoforms tatu AC ambayo ni kuanzishwa na calcium / calmodulin, AC1 na AC8. Kwa kuongeza, panya inayoendeleza kufuta mara mbili ya AC1 na AC8 ilichunguzwa. Ingawa matokeo ya AC1 + AC8 yamekoma panya (KO) ilionekana kuwa na wasiwasi na mabadiliko ya fidia, kufuta moja kwa moja ya isozyme ilizalisha phenotype thabiti ambayo ilikuwa kiasi sugu kwa madhara ya muda mrefu morphine, ikiwa ni pamoja na kupunguzwa nexone-precipitated kujiondoa tabia na uwezekano wa kupungua ya viwango vya kupiga basal na risasi ya forskolini iliyopigwa kwa neurons za LC NE. Aidha, maendeleo ya uvumilivu katika neurons za LC ili kuzuia uharibifu wa opioids ilikuwa imeshughulikiwa katika panya AC1 na AC8 KO. Muhimu sana, athari mbaya ya kinga ya morphine na maendeleo ya uvumilivu kwa analgesia iliyokuwa ya ndani ya morphine yalikuwa imara katika genotypes zote tatu za KO. Takwimu hizi zinathibitisha jukumu la AC katika kusimamia ugonjwa wa uondoaji wa morphine, na ushirikiano kati ya shughuli za AC na uondoaji wa morphine.

Labda kipengele muhimu zaidi cha Zachariou et al. ni katika kufanya jaribio la kwanza la kutazama mifumo ya kujieleza kwa jenereta katika LC kwa correlates zinazofaa za uondoaji wa morphine. Huu ni kazi ya kutisha kwa sababu nyingi, ikiwa ni pamoja na tishu na tabia ya mtu binafsi ya heterogeneity. Hata hivyo, kulinganisha maelezo ya morphine yaliyobadilika mabadiliko katika kujieleza kwa jeni kati ya genotype ambazo zina tofauti na tabia ya phenotypic na majibu ya electrophysiological kwa muda mrefu morphine inaweza kuruhusu kutambua mabadiliko ya morphine-yaliyohusishwa na uondoaji. Kwa bahati mbaya, wakati jaribio hili la kwanza la ujasiri katika maelezo mafupi ya maumbile ya LC neurons yalitambua tofauti za kuvutia kati ya genotypes, ambazo nyingi zilizingatia matarajio yaliyotegemea masomo ya awali, haikufunua idadi ndogo ya wagombea wazi kwa lengo la baadaye tafiti. Kwa kutazama, labda ni matumaini zaidi ya kutarajia hata database yenye kuvutia iliyotokana na ripoti hii kuwa na taarifa za kutosha kutambua mambo muhimu ya kawaida ya kudhibiti tabia tata kama uondoaji opiate; hasa kutokana na kwamba mfano wa maumbile uliotumiwa ulikuwa ni uondoaji wa jukumu la jeni iliyokosa isozyme ya AC na kwamba uondoaji ulikuwa ndani ya ubongo na sio maalum kwa LC. Suluhisho ni kwamba ripoti hii kuwa hatua muhimu ya kwanza katika masomo ya baadaye kutumia mbinu za ziada za maumbile ili kutenganisha zaidi na kutathmini vipengele vya genome ambayo inaweza kudhibiti kikamilifu phenotype ya uondoaji ikiwa ni pamoja na opioids ya muda mrefu.

Maelezo ya chini

Marejeo