Kuanzishwa kwa Receptors za Dopamine katika Nucleus Accumbens Kukuza Tabia ya Kukuza Mkabibu (2016)

Wanyama

Wanaume nane wa muda mrefu wa kiume ambao walikuwa na uzito wa 275-300 g walinunuliwa kutoka Harlan na kuwekwa moja kwa moja kwenye mzunguko wa taa ya 12 h / giza. Majaribio yote yalifanywa kwa awamu ya mwanga. Huduma ya wanyama ilikuwa sawa na akaunti zilizochapishwa hapo awali (Nicola, 2010; du Hoffmann et al., 2011; McGinty et al., 2013; du Hoffmann na Nicola, 2014; Morrison na Nicola, 2014). Baada ya kuwasili, panya walipewa wiki ya 1 ya kupumzika na kisha wakaajiwa kushughulikiwa na yule aliyejaribu. Baada ya makazi, wanyama walikuwa chakula tu kwa ~ 90% ya uzani wa bure wa mwili kabla ya kuanza hatua za kwanza za mafunzo. Baada ya hatua za mwanzo za mafunzo, wanyama walipewa ufikiaji wa bure wa maabara ya kawaida kwenye ngome yao ya nyumbani. Taratibu zote za wanyama zilikuwa sawa na Taasisi za Kitaifa za Afya za Amerika Mwongozo wa Huduma na Matumizi ya Wanyama wa Maabara na kupitishwa na Kamati ya Utunzaji wa Wanyama na Matumizi ya Taasisi ya Chuo cha Tiba cha Albert Einstein.

Vyumba vya waendeshaji

Mafunzo ya tabia ilifanyika katika vyumba vya waendeshaji (30 × 25 cm) zilizonunuliwa kutoka Associates Med. Majaribio yalifanywa katika makabati yaliyosheheni sauti na taa za nyumba ya hudhurungi. Kelele nyeupe ya kila wakati (65 dB) ilichezwa ndani ya chumba kuzuia vingamizi kutoka kelele za nje. Vyumba vya waendeshaji vilikuwa na kifaa cha kupokea zawadi kwenye ukuta mmoja. Picha iliyoko mbele ya kiingilio cha kipimo cha kupokea na nyakati za kutoka. Pampu ya sindano, iliyo nje ya chumba, ilitumiwa kuleta zawadi ya kioevu cha maji kwenye kifaa cha malipo. Stampu za wakati wa mwenendo zilirekodiwa na azimio la 1 ms.

Mafunzo ya kazi ya 2CS

Wanyama walizuiliwa kwa chakula wakati wa hatua za mwanzo za mafunzo. Hatua ya kwanza ya mafunzo ilihitaji wanyama kuingia kwenye chakula, ambayo ilisababisha utoaji wa 10% ya kioevu cha kioevu. Baada ya ucheleweshaji wa 10 kuruhusu matumizi ya tuzo, wanyama walilazimika kuacha kipokezi na kuingia tena ili kupata malipo ya ziada. Katika hatua zinazofuata za mafunzo, ucheleweshaji wa 20 s na kisha 30 s zilianzishwa kati ya kupatikana kwa tuzo. Utendaji wa kigezo uliwekwa kwa tuzo 100 zilizopatikana kwa 1 h. Baada ya utendaji wa kigezo kuanzishwa na kucheleweshwa kwa 30 kati ya kupatikana kwa tuzo, vielelezo viwili vya ukaguzi vilianzishwa ambavyo vilitabiri thawabu ndogo au kubwa (150 au 250 μl ya suluhisho la 10% ya sucrose ndani ya maji). Njia za ukaguzi zilikuwa na sauti ya siren (ambayo iliendesha baisikeli kutoka 4 hadi 8 kHz zaidi ya ms 400) na sauti ya vipindi (toni 6 kHz kwa 40 ms, off kwa 50 ms); Njia zilipewa thawabu kubwa na ndogo kwa nasibu kwa kila panya na uhusiano wa ukubwa wa ujira ulibaki mara kwa mara kwenye mafunzo na majaribio ya panya uliopewa. Utoaji wa tuzo ulitegemea panya akiingia kwenye kipokezi cha malipo wakati wa uwasilishaji wa cue, na wakati huo cue ilikomeshwa. Njia zilikuwa hadi 5 s. Kipindi cha majaribio kilichaguliwa kwa bahati mbaya kutoka kwa usambazaji wa muhtasari uliopunguzwa na maana ya 30 s. Mara wanyama walipojibu> 80% ya vidokezo, wanyama walishwa ad libitum kwenye mabwawa ya nyumbani kwao kutoka hatua hiyo hadi mwisho wa majaribio. Baada ya utendaji kazi kutulia, mkusanyiko wa malipo ya kioevu ulipunguzwa kutoka 10% hadi 3%; viwango havibadilishwa. Tabia ya kufuatiliwa ilifuatiliwa kila siku hadi utendaji kazi wa asymptotic ulipatikana.

Upasuaji

Baada ya utendaji wa tabia kutulia, mwongozo wa pande mbili wa ulimwengu wa kulenga msingi wa NAc uliwekwa chapa kama ilivyoelezewa hapo awali (Nicola, 2010; Lardeux et al., 2015). Kwa kifupi, wanyama walishonwa na isofluorane na kuwekwa kwenye sura ya kibofu na gorofa ya kichwa. Mashimo madogo yalichimbwa pande mbili katika fuvu huko 1.4 mm zamani na ± 1.5 mm inayopatikana kutoka Bregma. Mkono wa stereota sumu ulitumiwa kuweka kwa usahihi cannulae ndani ya shimo hizi na kisha kuzipunguza kwa ubongo hadi kina cha mwisho cha 6 mm kutoka juu ya fuvu (2 mm juu ya NAc). Cannulae ilifanyika mahali hapo na screws mfupa na saruji ya meno. Machapisho mawili yaliyowekwa na waya yalikuwa yamewekwa wima kwenye fuvu na kuingizwa kwenye saruji ya meno. Machapisho haya yakaingiliana na screws hadi hatua ya kichwa iliyo na LED mbili, ambayo iliruhusu ufuatiliaji wa video otomatiki wakati wa majaribio. Wanyama walipokea enrofloxacin ya antibiotic kabla na upasuaji wa baada ya siku ya 1. Baada ya upasuaji, panya walipewa wiki ya 1 kupona kabla ya kipindi kifupi baada ya upasuaji nyuma ya kazi ya 2CS ilianza.

Madawa ya kulevya

Dawa za kulevya zilinunuliwa kutoka Sigma na kufutwa kwa njia mpya katika 0.9% saline siku ambayo ilitumiwa. Vipimo vya dawa kwa kila upande vilikuwa: "D1 agonist low," 0.1 μg SKF81297; "D1 agonist juu," 0.4 μg SKF81297; "Mpinzani wa D1," 1.1 μg Schering 23390; "D2 agonist chini," 1 μg quinpirole; "D2 agonist juu," 10 μg quinpirole; "Mpinzani wa D2," 2.2 μg raclopride.

Utaratibu wa Microinjection

Kama ilivyoelezewa hapo awali (Nicola, 2010; Lardeux et al., 2015), panya zilizuiliwa kwa upole na kitambaa wakati sindano za 33 ga ziliingizwa kwenye cannulae ili kwamba sindano ilipanua 2 mm zaidi kutoka chini ya mwongozo, ikafika katikati ya msingi wa NAc. Baada ya dakika ya 1, 0.5 μL ya suluhisho la dawa iliingizwa zaidi ya dakika ya 2 na pampu ya sindano ya usahihi. Dawa za kulevya zilipewa dakika ya 1 ili zitumike, baada ya hapo wanyama waliwekwa mara moja kwenye vyumba vya waendeshaji. Agizo la sindano za dawa lilibadilishwa bila mpangilio kwa panya. Sindano zilifanywa mara mbili kwa wiki (siku za Jumanne na Ijumaa au Ijumaa), na kikao kilichoingilia kati kilichoingiliana siku iliyotangulia kwa sindano ili kuhakikisha kuwa tabia hupona kutoka kwa sindano iliyopita.

Ufuatiliaji wa video

Katika siku za majaribio, nafasi ya panya ilirekodiwa kwa kutumia kamera ya juu (30 / s) na mfumo wa ufuatiliaji wa kiotomatiki (iwe Plexon Cineplex au Noldus Ethovision). Mfumo huu ulifuatilia nafasi za x na y za LED nyekundu na kijani zilizoambatana na kichwa cha panya. Kama ilivyoelezwa hapo awali (Nicola, 2010; McGinty et al., 2013; du Hoffmann na Nicola, 2014; Morrison na Nicola, 2014), kuamua msimamo wa panya kwenye chumba cha waendeshaji tulihesabu centroid (kituo cha katikati) kati ya LED za kila fremu ya video. Kukosa nafasi hadi muafaka 10 mfululizo ziliingiliwa sawa; ikiwa> fremu 10 mfululizo zilikosa data zilitupwa. Kwa kila fremu, basi tulihesabu SD ya umbali wa nafasi za sentimita ndani ya dirisha la muda wa 200 ms. Wakati logi ilibadilishwa, maadili haya ya SD yaligawanywa mara mbili, na kilele cha chini kinachowakilisha nyakati za kutosonga na harakati ya kilele cha juu. Kisha tunatoshea kazi mbili za Gaussian kwa mgawanyo huu na kizingiti cha harakati kiliamuliwa kama mahali ambapo mgawanyo wa juu na wa chini ulipishana kidogo. Harakati ilifafanuliwa kama fremu 8 mfululizo juu ya kizingiti hiki.

Uchambuzi wa data

Pesa moja ilishindwa kufikia kiwango cha utendaji wa upasuaji kabla ya kuingizwa kwa cannula na kwa hivyo haikuwekwa chini ya microinjections. Njia kutoka kwa panya ya pili ilibatizwa na kwa hivyo baadhi ya vitu vya umeme havikufanywa. Kwa hivyo, data ilipatikana kutoka kwa 7 microinjections kwa majaribio fulani na 6 kwa wengine. Stampu za wakati wa mwenendo na data ya msimamo wa ufuatiliaji wa video ilisafirishwa na uchambuzi ulifanywa na mfumo wa kawaida katika mazingira ya hesabu ya R ya takwimu (Timu ya R, 2013).

Katika Takwimu 1B-E, tulihesabu uwiano wa majibu ya cue kwa kugawa nambari ya nyaya zilizojibiwa na idadi ya nyaya zilizoonyeshwa kwa 15 min au 1 h mapipa na tukapanga njama kama njia ya kikao. Ili kukagua vijiti vya kazi vinavyoathiri utendaji katika kila dawa, tulitumia hatua za kurudiwa ANOVA na uwiano wa majibu kama tofauti inayotegemewa dhidi ya sababu mbili, muda wa muda (1 na 2 h) na aina ya cue (kubwa na ndogo). Post-hoc mbili-tailed mbili t-jaribio lilitumika ndani ya kila hali ya dawa kujaribu ikiwa wakati wa kikao na aina ya cue (kubwa na ndogo) imeathiri sana uwiano wa majibu. Welch ya mikia miwili tVipimo vilitumiwa kulinganisha uwiano wa majibu kwa kila dawa na saline. Viwango vya P baada ya hoc tVipimo vilirekebishwa kwa kutumia utaratibu wa marekebisho ya kulinganisha kwa Sidak. Kizingiti cha maana kwa vipimo vyote vya takwimu viliwekwa p <0.05. Matokeo kutoka kwa vipimo vyote vya takwimu yanaweza kupatikana kwenye Jedwali Jedwali11.

  

Kielelezo 1

D1 na D2 receptor agonists na wapinzani, kwa mtiririko huo kukuza na kufuata njia bora ya malipo. (A) 2CS + schematic ya kazi. Wakati sio wa kuongeza. (B, C) Urefu wa wastani wa majibu ya kikao (% ya chunusi ilijibu) katika mapipa ya wakati wa 15 kwa kifungu hicho ...

  

Meza 1

Matokeo ya Takwimu.

Katika Takwimu 2F, G, kumbukumbu zisizo na jibu zilitangazwa kwanza, na "pause" zilifafanuliwa kama majaribio ya mfululizo wa ≥2 bila majibu. Urefu wa pause ulielezewa kama kipindi cha muda kati ya kumbukumbu zilizo na majibu. Wakati wa hesabu uliyotumiwa kwa pause hupangwa dhidi ya nambari ya pause inayofuatana (paneli za kushoto), na maana ya wakati unaotumika unaotulia kwa mwisho wa kipindi unaonyeshwa kwenye viwanja vya baa (paneli za kulia). ANOVA za njia moja zilizo na aina ya dawa kama sababu zilitumiwa kutathmini ikiwa idadi ya pause au wakati uliotumika wa pause ulitofautiana kati ya dawa. Post-hoc mkia wa Sidak uliosahihisha mbili wa Welch tVipimo vilitumiwa kulinganisha nambari ya pause na muda wote uliotumika kwa pause katika kila dawa na saline.

  

Kielelezo 2

D1 na D2 agonists receptor wanapunguza wakati unaotumika katika hali isiyojibika. (A-E) Rasters zinaonyesha vikao vitano vya mfano, moja kwa kila dawa (dozi kubwa tu). Kila mstari unawakilisha wakati ambapo sanamu ya kutabiri kubwa (nyeusi) au thawabu ndogo (machungwa) ...

In Takwimu 4A, C, F, H, kila jaribio t Iliwekwa alama ya alama ya majibu (R +) au ikishindwa kupata majibu (R−). Kisha tulihesabu uwezekano wa nguvu wa kutokea kwa R + au R− saa t+ 1. Utaratibu huu husababisha hatua za uwezekano wa 4, ambayo kila moja inahusishwa na muundo wa kipekee wa majibu na hakuna jibu juu ya majaribio mawili mfululizo, t na t+ 1: P_{(R + R +)}, P_{(R + R−)}, P_{(R − R−)}, P_{(R − R +)}. Wakati uwezekano huu umepangwa ili kila kijikaratasi kinachoanza na aina moja ya majibu (R + au R−) iko kwenye safu sawa ya matrix ya 2 x 2, kila safu inaingiliana. yaani matrix iko sawa stochastic. Katika Takwimu 4A, C, F, H, tulipanga njama (kando kwa kila dawa) uwezekano wa maana kwa kila kijiko na maadili ya safu ya matawi haya kwenye mhimili huo. Kwa mfano, P_{(R + R +)}, P_{(R + R−)} iko kwenye mhimili wima kwa sababu kila couplet huanza na R +. Kwa sababu kila safu ya matrix inahesabika kwa moja, maadili ya matrix yote yanafaa, na panya linaweza kubadilika kwa uhuru kutoka kwa msikivu (R +) kwenda kwa hali isiyosikia (R−), na kinyume chake, matrix ya stochastic inaweza kuelezea Markov mlolongo ambao vector ya uwezekano wa ctor inaweza kuhesabiwa. Daktari hizi za uwezekano ni makadirio ya uwezekano wa kupata panya katika hali ya usikivu na isiyo ya kujibu kwa hali thabiti ya mnyororo wa Markov (Kielelezo (Kielelezo3) .3). Ili kuhesabu vifaa vya π, tulipitisha kila matrix, tukapata uainishaji wa matawi yaliyopitishwa kisha tukagawanya maadili haya kwa jumla yao (ambayo inahakikisha kwamba vifaa vya π jumla hadi 1). Njia inayowezekana ya vector kwa kila kikundi cha matibabu imepangwa katika Takwimu 4B, D, G, I. Kwa hivyo, tuna njia mbili za kipekee za kuonyesha tabia: na matrix ya stochastic, ambayo inaonyesha kwa usawa maana ya mabadiliko ya mpito, na kwa vector ya uwezekano wa stationary, ambayo hutoa makadirio ya uwezekano kwamba panya iko katika mwitikio au usiosikia. serikali. Ili kulinganisha vectors hizi za uwezekano wa dawa na wakati, tulipunguza sehemu mbili za π, njia ambayo inahifadhi habari kuhusu mwelekeo mwelekeo wa jozi ya makadirio ya uwezekano. Katika Takwimu 4E, J, tulipanga kikao cha baina ya pande zote na baina ya tofauti hizi ndani ya kila dawa kando kwa kila kikao cha hr. Kuamua kwa kila dawa ikiwa dawa hizi za uwezekano zilitofautiana kati ya saa ya kwanza na ya pili ya vipindi, tulilinganisha tofauti zao na vipimo vya saini iliyowekwa saini ya Wilcoxon. Ifuatayo, tulifanya vipimo vya saini isiyo na paired Wilcoxon iliyosainiwa (dawa ya saline dhidi ya dawa) ndani ya kila hr na tukarekebisha maadili ya 6 p (moja kwa kila dawa dhidi ya saline) na marekebisho ya Sidak.

  

Kielelezo 3

Schematic ya mfano wa serikali mbili-Markov. Kwenye jaribio lililopewa, panya inaweza kukaa kwenye msikivu (mduara wa kushoto na mshale wa kufunguka) au hali isiyojibika (mduara wa kulia na mshale wa kufunguka) au mpito kwa jimbo lingine (mishale kati ya miduara). Kila moja ...

  

Kielelezo 4

D1 na D2 agonist receptor kukuza kukuza transistions kutoka zisizo-msikivu kwa hali msikivu. (A, C, F, H). Grafu hizi zinaonyesha uwezekano wa ubadilishaji unaohusiana na jozi zote za majibu ya 4 / hakuna majibu, iliyohesabiwa na hesabu iliyopewa ...

Katika Takwimu 5A, B, alama ambazo mnyama aliitikia zilitengwa kwanza. Katika Kielelezo Kielelezo5A, 5A, mienendo ya mnyama kuanza harakati iliyoelekezwa kwenye gongo (baa za kushoto) na kufikia sanduku la malipo (baa za kulia) zilihesabiwa na kupanga njama kama maana ya kikao cha msalaba. Katika Kielelezo Kielelezo5B, 5B, tulihesabu, kwa kila jaribio, urefu wa njia (kwa cm) ambayo mnyama alichukua kwenye kipokezi kutoka kwa nafasi yake mwanzoni mwa dalili. Kisha tukahesabu uwiano wa maadili mawili: (A) umbali wa mstari wa moja kwa moja kati ya nafasi ya panya wakati wa mwanzo na kipokezi, na (B) urefu wa njia halisi iliyochukuliwa kufikia kipokezi. Viwango hivi vya A: B vinaitwa "ufanisi wa njia"; zinatoka 0 hadi 1, na maadili karibu na 1 yanaonyesha njia zenye ufanisi zaidi (zisizo na mzunguko). Ufanisi wa njia ulipangwa kama njia ya msalaba kwa kila aina ya dawa. Kutathmini ikiwa kila moja ya maadili ya latency au kipimo cha ufanisi wa njia kilitofautiana kati ya dawa, tulifanya njia moja ya ANOVA na dawa kama sababu. Katika Kielelezo Kielelezo5C, 5C, kwa kila jaribio na kiingilio cha kupokea kipokezi tulihesabu idadi ya viingilio vya 5 s kabla ya kuanza kwa uchunguzi na 5 s baada ya kuanza kwa cue. Hesabu hizi zilibadilishwa kuwa viwango (entries kwa s) kwa kuzielezea kwa jumla juu ya majaribio yote yaliyolipwa katika kikao na kugawanya thamani hii kwa idadi ya majaribio ya thawabu yaliyozidishwa na 5 s (urefu mrefu zaidi wa jaribio). Viwango vya kikao cha msalaba vimaanisha kila dawa inaonyeshwa kwenye viwanja vya bar kwenye Mchoro Kielelezo5C.5C. Ili kulinganisha viwango hivi viwili, kwa kila dawa, tulitumia hatua za kurudia za ANOVA na muda wa muda (vipindi vya mapema na vya nyuma) kama ubadilishaji wa kujitegemea. Ili kulinganisha viwango vya kuingia kati ya chumvi na dawa ndani ya kila muda, tulifanya Welch iliyosahihishwa na Sidak tUchunguzi. Katika Kielelezo Kielelezo5D, 5D, tuligundua majaribio kwa urefu wa muda wa kuingiliana kwa jaribio (ITI) na tukaorodhesha maadili haya kwenye mapipa ya 10. Kisha tulihesabu uwiano wa majibu kwa majaribio na ITIs ambayo yalipungua ndani ya kila bin na kuhesabu maana ya kikao cha msalaba kwa kila dawa. Tulitumia nambari ya biti ya ITI kama sababu ya ANOVA ya kurudia kukadiria ikiwa katika kila dawa, uwezekano wa majibu ulitofautiana kwa wakati wa ITI. Katika Kielelezo Kielelezo5E, 5E, kwa kila jaribio tulihesabu umbali wa kusafiri (cm) wakati wa mwanzo wa mwanzo wa ITI. Kisha tukahesabu umbali wa ndani wa kikao kilimaanisha kusafiri katika njia za ITI ambazo mnyama alijibu, na vivyo hivyo kwa njia ambazo mnyama hakujibu. Ili kutathmini ikiwa umbali wa jumla umesafiri ulitofautiana kati ya majaribio na bila majibu yaliyofuata, kwa kila dawa tulitumia hatua za kurudiwa ANOVA na aina ya majibu kama sababu. Ijayo, tulifanya baada ya hoc Sidak iliyosahihishwa ya Welch tVipimo vya kulinganisha urefu wa njia wastani walisafiri kwa kila aina ya majibu (dawa dhidi ya saline).

  

Kielelezo 5

Wanaharakati wa dopamine huongeza adha, lakini kuongezeka kwa majibu ya cue sio kwa sababu ya kuongezeka kwa sifa. (A) Kundi la kushoto la baa linaonyesha athari za sindano ya saline, D1 na agonists ya D2 kwenye mfumo wa kuanza kuanzisha harakati baada ya ...

Histology

Wanyama waliguswa sana na Euthasol na wakachikwa na guillotine. Mibongo iliondolewa haraka kutoka kwenye fuvu na kisha kusanikishwa katika formalin. Kabla ya kuingizwa na kilio, akili zilikuwa zimekamishwa kwa kuzamishwa katika suti ya 30% kwa siku kadhaa. Sehemu (50 μm) zilibadilishwa kwa dutu ya Nissl kuibua cannula na nyimbo za sindano. Makadirio ya tovuti za sindano kwa kila mnyama huonyeshwa kwenye Kielelezo Kielelezo66.

  

Kielelezo 6

Uundaji wa kihistoria wa tovuti za sindano. Kielelezo kinaonyesha sehemu mbili za ubongo wa panya ambazo zinajumuisha kiwango cha ndani cha nafasi ya mbele ya NAc (0.8-2.8 mm anterior kutoka Bregma). Dots nyeusi zinaonyesha makadirio ya eneo hilo ...

Uwezo wa kujibu

Tulijifunza panya za 8 kujibu hoja tofauti za ukaguzi ambazo zilitabiri malipo ndogo au kubwa ya ujazo (Kielelezo (Kielelezo1A) .1A). Hata ingawa wanyama hawakuwa na kizuizi cha chakula, walijibu karibu kila utabiri wa suti ya kioevu ya 10% (Kielelezo 1B, C, mistari nyeusi) wakati sio kubagua sana kati ya kubwa (Mchoro (Kielelezo1B) 1B) na ndogo (Mchoro (Kielelezo1C) 1C) malipo ya malipo. Kwa kulinganisha, kutoka siku ya kwanza ambayo mkusanyiko wa malipo ya sucrose ulipunguzwa kutoka 10% hadi 3%, majibu yaliyotamkwa ya kutazama yalizingatiwa katika kipindi cha 2 h cha majaribio. 1B, C, mistari ya kijivu). Angalau kuna maelezo mawili iwezekanavyo ya athari hii. Kwanza, inaweza kuwa kwa sababu ya hali ya satiety kama wanyama wanapata virutubishi na majibu ya cue mfululizo. Walakini, hii haiwezekani kwa sababu virutubishi vinakua haraka na 10% kuliko 3% tuzo za ujazo wa kiasi hicho, bado kushuka kulitamkwa zaidi na suti ya 3%. Uwezo wa pili, ambao tunapendelea, ni kwamba wakati 10% sucrose inaimarisha vya kutosha kudumisha kujibu katika kipindi chote, idadi sawa ya suti ya 3% sio. Kwa sababu yoyote, athari ya kuteremka ilituruhusu kuuliza ikiwa uanzishaji wa dopamine receptors kwa kutumia agonists za nje huongeza uwiano wa majibu. Swali hili haliwezi kujibiwa kwa kutumia tuzo za ujazo wa 10% au kwa wanyama waliozuiliwa na chakula kwa sababu majibu ya msingi ni karibu na 100% katika hali hizo na kwa hivyo haziwezi kuongezeka.

Kufikia wakati utendaji umetulia, siku za 4 baada ya kubadilika kwenda kwenye tuzo za 3%, tofauti ya kujibu majibu makubwa na madogo ilionekana mwanzo wa kipindi hicho (linganisha Kielelezo Kielelezo1B1B na Mchoro Kielelezo1C); 1C); tofauti hii ilipungua wakati kikao kiliendelea na kujibu aina zote mbili za cue kupungua. Tofauti hii kubwa kati ya cue kubwa na ndogo kujibu ni dhahiri pia katika kiwango cha wastani cha majibu juu ya saa ya kwanza ya kikao baada ya sindano (udhibiti wa gari) sindano kwenye NAc: masomo yamejibu 54 ± 5% ya dhana kubwa zinazohusiana na ujira na kwa 33 ± 3% ya vitu vidogo vinavyohusiana na thawabu (Vielelezo 1D, E, miduara nyeusi iliyoachwa). Uwezo wa kujibu cheni zote mbili ulikuwa chini katika saa ya pili; zaidi ya hayo, uwiano wa majibu kwa hila kubwa na ndogo haukuwa dhahiri katika kipindi hiki (Vielelezo 1D, E, duru nyeusi za kulia; tazama Jedwali Jedwali11 kwa matokeo ya takwimu). Kwa hivyo, wanyama walijibu zaidi kwa tahadhari ambazo hutabiri kubwa kuliko tuzo ndogo katika nusu ya kwanza ya kikao.

Kuchunguza muundo wa muda wa kujibu kwa undani zaidi, tukaunda viwanja vilivyo mbaya ambavyo vinaonyesha wakati wa kila uwasilishaji wa saruji na ikiwa mnyama alijibu (raster ya juu, Kielelezo Kielelezo2A) 2A) au la (chini raster). Kama inavyoonyeshwa kwenye kikao cha mfano kabla ambayo saline ilikuwa imeingizwa, majibu yote mawili na kutofaulu kujibu kawaida yalitokea katika vikundi vya habari kadhaa mfululizo (Mchoro. (Kielelezo2A) .2A). Hii inaonyesha kuwa kuna majimbo mawili ambayo yanaamuru uwezekano wa kujibu: msikivu na sio msikivu. Kwa kuongezea, wakati kikao kiliendelea, kupunguzwa kwa uwezekano wa kujibu kulitokana na muda mrefu uliotumika katika hali isiyojibika (Mchoro. (Kielelezo2A, 2A, juu raster). Ili kumaliza muda uliobadilika wa majimbo yasiyokuwa na mwitikio, tulipanga njama, kwa kila kikao, wakati wa hesabu uliotumiwa katika hali iliyosisitizwa (isiyojibika) dhidi ya nambari ya pause inayofuata. Kwa kweli vikao vyote vya sindano ya saline, mistari hii iliongezeka hadi mwisho wa kikao, ikionyesha kuwa serikali zisizo na majibu zinaendelea kuwa ndefu kadiri vikao vilivyoendelea. 2F, G, mistari nyeusi).

Ili kutathmini mchango wa dopamine ya msingi ya NAc kwa uamuzi wa kujibu kwa utabiri wa utabiri wa malipo, sisi tuliongeza kisaikolojia au kupungua kwa D1 au D2 dopamine receptor kuashiria na Microinjecting D1 receptor agonist SKF 81297 au antagonist SCH 23390, au D2 au D1. mashindano ya mpinzani. Tuligundua kuwa waathiriwa wote wa D2 na DXNUMX waliongezeka kwa kiwango kikubwa kujibu cheni (Mchoro (Kielelezo1D, 1D, viwanja nyekundu nyekundu; Kielelezo Kielelezo1E, 1E, viwanja vya bluu nyepesi); haswa, kipimo cha chini cha kila agonist kiliongezeka kujibu tu katika saa ya pili, wakati viwango vya juu viliongezeka kujibu kipindi chote (Mchoro. (Kielelezo1D, 1D, viwanja nyekundu nyekundu; Kielelezo Kielelezo1E, 1E, viwanja wazi vya bluu). Kwa ujumla, kujibu viwango vya ujira mkubwa na mdogo viliongezeka hadi digrii sawa, na hii ndio kesi kwa DonNUMX na D1 agonists receptor (Kielelezo. 1D, E na Jedwali Jedwali11).

Ukuaji huu wa uwiano wa majibu uliambatana na muundo tofauti wa kujibu ukilinganisha na wanyama wanaotibiwa na chumvi (Mchoro 2B, C). Kinyume na hali ya udhibiti, ambapo muda uliotumika katika hali isiyokuwa ya kujibu unazidi kuongezeka wakati kikao kinaendelea, majibu ya wanyama waliotibiwa na agonist yalisimamiwa sawa na kikao chote, na mabadiliko mafupi lakini ya mara kwa mara kwa hali ambayo sio ya mwitikio. (Mchoro (Kielelezo2F, 2F, Agonist ya D1, mistari nyekundu nyekundu; Kielelezo Kielelezo2G, 2G, Agonist ya D2, mistari laini ya bluu). Wote wa agonisi walipunguza kwa kiasi kikubwa wakati uliotumika katika hali ya pause isiyojibika na kwa kiasi kikubwa walizuia kuongezeka kwa kasi kwa wakati uliotumika katika mapumziko ambayo yalitokea katika saa ya pili ya kikao katika wanyama waliotibiwa chumvi.

Wapinzani kwenye receptors D1 na D2 walikuwa na athari tofauti na agonists. Wapinzani walipunguza sana kujibu cheni katika nusu ya kwanza ya kikao, na kuacha kujibu katika nusu ya pili haijabadilishwa (labda kutokana na athari ya sakafu) (Kielelezo. (Kielelezo1D), 1D), pingu nyekundu za giza; (Mchoro (Kielelezo1E, 1E, pembetatu za bluu za giza). Wadau wote wawili pia huongeza muda mwingi wa matumizi katika hali isiyojibika (Mchoro 2D, E, F, G).

Uwezo wa mpito

Kuongezeka kwa majibu ya cue yaliyosababishwa na agonists ya D1 na D2, na vile vile wakati mwingi uliotumiwa katika hali ya msikivu kuliko hali isiyojibika, inaweza kuelezewa ama kwa uwezekano mkubwa wa ubadilishaji kutoka kwa usio na majibu kwa hali inayosikia. au kwa upande wake, uwezekano uliopungua wa ubadilishaji kutoka kwa msikivu kwenda kwa hali isiyojibika (au zote mbili). Ili kubaini ni yapi kati ya hizi ambazo tulitumia mfano rahisi wa hali mbili ya Markov (Kielelezo (Kielelezo3) 3) kwa kuhesabu matiti ya uwezekano wa mabadiliko ya 4 jozi inayowezekana ya matukio mfululizo: majibu mawili mfululizo yaliyofuata (R + R +), jibu kwa tasnifu ikifuatiwa na kutokujibu kwa somo linalofuata (R + R−), non -ujibu uliofuatwa na majibu (R − R +), na jibu lisilofuatwa na jibu lisilokuwa la majibu (R − R−). Kumbuka kuwa R + R + na R − R − zinahusiana na kubaki katika majimbo yanayosikiza na yasiyosikiza, mtawaliwa; na kwamba R + R− na R − R + zinahusiana na mabadiliko kutoka hali moja kwenda nyingine. Uwezekano wa kila moja ya jozi hizi za matokeo ilibadilishwa kwa kugawa idadi ya mara ambayo jozi ilitokea kwenye wigo wa wakati (kwa mfano, saa ya kwanza ya kikao) na idadi ya mara mshiriki wa kwanza wa jozi hiyo (kwa mfano, P_{(R + R−)} = N_{(R + R−)} / N_{(R +)}; angalia njia za sehemu ya uchambuzi wa data). Kumbuka kuwa uwezekano wa ubadilishaji wa hali kwa hivyo 1 inatupa uwezekano wa kubaki katika hali (mfano, P_{(R + R−)} = 1 - P_{(R + R +)}). Kwa hivyo, katika Takwimu 4A, C, F, H, data iliyo kwenye mhimili wa wima wa grafu za kushoto zinaonyesha wastani (kwa panya) uwezekano wa kudumisha au kupitisha kutoka kwa hali ya kujibu, wakati data kwenye mhimili wa usawa inaonyesha uwezekano wa kudumisha au kupitisha kutoka kwa hali isiyojibika. .

Katika saa ya kwanza ya upimaji wa tabia, panya zilizotibiwa kwa saline zilifanya nguzo zao zikijibiwa: ikiwa wataitikia swala moja, uwezekano wa kujibu kwa cue inayofuata ilikuwa kubwa kuliko ile ya majibu.P_{(R + R +)} > P_{(R + R−)}; Kielelezo Kielelezo4A, 4A, mhimili wima); kwa upande wao, ikiwa hawakuitikia mfano, uwezekano wa kutokuwa na jibu kwa cue inayofuata ilikuwa kubwa kuliko ile ya majibu (P_{(R − R−)} > P_{(R − R +)}; Kielelezo Kielelezo4A, 4A, usawa mhimili). Matibabu na agonist ya D1 au D2 haibadilika kabisa uwezekano wa kubaki katika hali inayosikia (R + R +) [au, sawasawa, uwezekano wa ubadilishaji kwa hali isiyosikia (R + R−) ukilinganisha na saline sindano (Mchoro (Kielelezo4A, 4A, mhimili wima). Walakini, wanyama waliotibiwa na agonist walibadilishwa mara kwa mara zaidi kutoka kwa wasio na majibu kwa hali ya msikivu (na, kwa usawa, walibaki katika hali isiyojibika mara kwa mara; Kielelezo4A, 4A, usawa mhimili).

Katika saa ya pili ya kikao, panya zilizoshughulikiwa na chumvi zilionyesha kupungua kwa alama katika uwezekano kwamba wangebadilika kutoka kwa wasiojibu na hali ya msikivu ikilinganishwa na saa ya kwanza (Mchoro. (Kielelezo4C4C Kielelezo Kielelezo4A, 4A, usawa mhimili). Kwa kuongezea, walikuwa na uwezekano mkubwa wa mpito kutoka kwa mwitikio wa hali isiyojibika katika saa ya pili kuliko ile ya kwanza (Mchoro. (Kielelezo4C4C Kielelezo Kielelezo4A, 4A, mhimili wima). Kwa hivyo, wakati kikao kiliendelea, chini ya hali ya udhibiti kupungua kwa kujibu (Vielelezo 1B, D) ilitokana na majimbo mawili ambayo hayatii msikivu na majimbo mafupi ya msikivu. Matibabu na agonists D1 au D2 ilibadilisha uwezekano wa majibu katika saa ya pili pamoja na shoka zote mbili (Mchoro. (Kielelezo4C) .4C). Kwa hivyo, wakati katika saa ya kwanza waganga waliongezea uwezekano wa mabadiliko kutoka katika hali isiyo na mwitikio bila kuathiri mabadiliko kutoka katika hali ya mwitikio, katika saa ya pili, wagangaji wote wawili waliongezea mabadiliko kutoka kwa hali isiyosikiza na kupungua kwa mabadiliko. nje ya hali inayoitikia - ikiwa na maana kwamba waganga wote waliongezea urefu wa majimbo yenye majibu na walipunguza urefu wa majimbo ambayo hayati majibu. Kwa kweli, athari hizi za agonisi zilisababisha uwezekano wa mpito wa saa ya pili kufanana na zile za saa ya kwanza katika hali ya udhibiti. Hiyo ni, wachinjaji walizuia kushuka kwa kujibu katika saa ya pili kwa kuzuia mabadiliko ya kawaida kuelekea uwezekano wa mpito ambao ulipendelea hali isiyo na mwitikio.

Wote D1 na mpinzani wa D2 walibadilika kujibu katika saa ya kwanza pamoja na shoka zote mbili, kuashiria kwamba walihimiza mabadiliko kwa hali isiyo na mwitikio na pia kuzuiwa mabadiliko kwenye jimbo lenye mwitikio (Mchoro. (Kielelezo4F) .4F). Kwa kushangaza, katika saa ya pili, uwezekano wa ubadilishaji katika antagonist na katika saline walikuwa karibu sawa (Kielelezo. (Kielelezo4H), 4H), na uwezekano wa mabadiliko katika wanyama waliotibiwa na antagonist haikuwa tofauti sana katika saa ya kwanza na ya pili (Kielelezo. (Kielelezo4F4F Kielelezo Kielelezo4H) .4H). Matokeo haya yanaonyesha kuwa wapinzani wa D1 na D2 wanasababisha, katika saa ya kwanza, seti ya uwezekano wa mabadiliko ambayo ni sawa na ile ambayo kawaida hufanyika katika nusu ya pili ya kikao katika hali ya udhibiti, sambamba na urefu mrefu wa kutojibika kwa visa. .

Ili kulinganisha kihesabu kulinganisha uwezekano huu wa mpito katika madawa ya kulevya na saline, tulitatua kila tumbo kuwa veector ya uwezekano; yaani, tulikadiria, kutoka matabaka ya mpito, uwezekano wa kila panya katika kila hali kuwa katika hali ya kujibu na isiyo na majibu kwa hali ya msimamo wa mnyororo wa Markov (angalia Mbinu, uchambuzi wa data na picha Kielelezo3) .3). Katika Takwimu 4B, D, ni dhahiri kwamba katika hali ya udhibiti (saline), ugawanyaji wa uwezekano wa hali ya msikivu na isiyo mwitikio hubadilika sana kuelekea hali isiyojibika katika saa ya pili. Kwa kulinganisha, uwezekano huu ni sawa katika waganga wote katika kipindi chote. Katika mpinzani (Takwimu 4G, I), usambazaji wa uwezekano wa kila jimbo umehamishwa kwa nguvu kwenda kwa hali isiyojibika katika hr na uwezekano huu ni sawa na ule wa saa ya pili katika wanyama waliotibiwa chumvi. Katika Takwimu 4E, J tulitoa, kwa kila kikao cha hr na kila dawa, sehemu za uwezekano wa veza zilizoonyeshwa kwenye Takwimu 4B, D, G, I. Kwa hivyo, maadili ya hapo juu na chini ya sifuri yanaonyesha uwezekano mkubwa wa kuwa katika hali ya usikivu na isiyojibika, mtawaliwa. Wakati wa saa ya kwanza katika saline, kulikuwa na uwezekano sawa wa kuwa katika majimbo yanayosikiza na yasiyosikiza. Katika saa ya pili, usambazaji huu wa uwezekano wa serikali uligeuzwa kwa kiwango kikubwa kuelekea hali isiyojibika (Mchoro (Kielelezo4E, 4E, dots nyeusi kushoto vs dots nyeusi kulia). Katika kipimo cha juu cha agonist, kulikuwa na ongezeko kubwa la uwezekano wa kuwa katika hali ya kujibu katika saa ya kwanza ikilinganishwa na saline (Mchoro. (Kielelezo4E, 4E, dots kushoto) na hii ilitunzwa katika saa ya pili ya kikao (Kielelezo (Kielelezo4E, 4E, dots za kulia). Kwa hivyo, uanzishaji wa dopamine receptors ya kutosha kukuza na kudumisha hali ya msikivu chini ya hali ya satiety ya kawaida. Wapinzani walikuwa na athari kinyume; walibadilisha mgawanyiko wa uwezekano wa serikali kwa hali isiyojibika katika saa ya kikao cha kwanza na cha pili. Kwa kuongezea, hakukuwa na tofauti ya kitakwimu kati ya mgawanyiko wa uwezekano wa serikali katika wapinzani na katika saline wakati wa saa ya pili ya kikao. Kwa hivyo, kuzuia uanzishaji wa dopamine receptor huchukua hali isiyojibika na ufanisi sawa na uzoefu wa kazi kwa wakati katika hali ya udhibiti. Kwa kuongezea, uanzishaji wa vifaa hivi vya kupokanzwa vinakuza kwa nguvu mabadiliko ya hali ya kujibu kwa fikira ambazo zinatabiri malipo ya chakula hata kwa kukosekana kwa hitaji la caloric.

Kuvutiwa na kutokuwa na huruma

Inawezekana kuwa athari za agonist zilitokana na viingilio zaidi vya zisizoelekezwa kwa sababu ya ongezeko lisilo maalum la kero badala ya kuongezeka kwa majibu ya njia iliyoelekezwa. Ili kulinganisha hypotheses hizi, tulitumia data ya kufuatilia video kuchunguza vigezo vya harakati za baada ya cue juu ya majaribio ambapo mnyama alijibu kwa cue. Hakukuwa na tofauti kubwa ya kitakwimu kati ya vipindi vya matibabu na agonist iliyoshughulikiwa katika masafa ya kuanzisha uvumbuzi baada ya mwanzo wa uchungu (Mchoro. (Kielelezo5A, 5A, baa za kushoto) au latency kufikia bati (Kielelezo (Kielelezo5A, 5A, baa za kulia). Kwa kuongezea, ufanisi wa njia ya harakati iliyopeanwa (uwiano wa urefu wa mstari moja kwa moja kati ya mnyama na kipokezi kwa urefu wa njia ambayo mnyama alifuata) haibadilishwa na matibabu ya agonist (Kielelezo. (Kielelezo5B) .5B). Kwa sababu isiyoelekezwa, harakati za bahati nasibu zinazosababisha kuingia kwa vifaa vya kutarajiwa hazitaelekezwa kwa moja kwa moja (na kwa hivyo hazina ufanisi sana) na / au kutokea kwa hali ya pili, uchunguzi huu unaonyesha kwamba wanyama waliotibiwa na agonist walifanya harakati za moja kwa moja kuelekea kupokelewa kwa malipo baada ya kuanza kwa njia inayofanana na harakati zao za talaka zilizoingia kwenye saline.

Tuligundua ijayo ikiwa ongezeko la vichochoro vya usoni-kwa sababu ya maandishi yaliyowasilishwa lingeweza kutokana na ongezeko lisilo maalum. Kuchunguza majaribio tu na jibu, tulilinganisha kiwango cha viingilio katika 5 s kabla ya kuanza kwa kiwango cha kuingia kwa 5 s baada ya kuanza kwa cue. Wanajeshi hawakuongeza sana kiwango cha wastani cha entries za hiari au zilizopeanwa (Mchoro (Kielelezo5C) 5C) ambayo inaonyesha kwamba kiingilio cha mapokezi kinabaki chini ya udhibiti wa cue katika agonist. Pamoja, matokeo ya Takwimu 5A-C onyesha kuwa ongezeko la uwezekano wa mbinu zilizochukuliwa na wakalaji hazina sifa kwa sababu zisizo maalum kama kuongezeka kwa simulizi isiyoelekezwa au kiwango cha viingilio visivyopokelewa.

Mpangilio wakati wa ITI

Ijapokuwa kuongezeka kwa msukumo wa agonist kwa sababu ya kujibu hakukuwa na sababu ya kuongezeka kwa hali isiyo ya kuelekezwa, hitimisho hili halizuii uwezekano kwamba wafanya agonisi walisababisha kuongezeka kwa mshtuko ambao haujaelekezwa kwenye duka. Ili kumaliza mkutano wakati wa ITI, tuliuliza kwanza ikiwa uwezekano wa majibu ya cue yalitofautiana kama kazi ya urefu wa ITI. Kama inavyoonyeshwa kwenye Mchoro Kielelezo5D, 5D, uwiano wa majibu (uliporomoka kwa sehemu kubwa na ndogo) ulikuwa wa kawaida kwa kila aina ya urefu wa ITI katika agonist na saline. Ifuatayo, tulihesabu umbali wa wastani uliosafiri kwa kila ITI kwa kila moja ya vikundi vya matibabu, na tukalinganisha kiwango hiki cha ujasusi kwenye majaribio ambapo panya zilijibu na hakujibu kwa habari ya baadaye. Kwa kushangaza, katika hali ya udhibiti (saline), kulikuwa na msukumo zaidi wakati wa ITI ikifuatiwa na mbinu ya kupokelewa kwa kupokelewa (Mchoro. (Kielelezo5E, 5E, bar nyeusi nyeusi) kuliko wakati wanyama walishindwa kutengeneza njia ya kupokelewa iliyowekwa baadaye (Mchoro (Kielelezo5E, 5E, kushoto mweusi). Matokeo haya yanaonyesha kwamba uvumbuzi usio na kipimo hufanyika na frequency kubwa wakati mnyama yuko katika hali ya kukabiliana.

Kuamua ikiwa mchakato huu unajumuisha uanzishaji wa dopamine receptor katika NAc, tulipima athari za agonists za dopamine kwenye encomotion wakati wa ITI. Agonist ya D1 iliongezeka kwa nguvu uvumbuzi wakati wa ITIs zote mbili na bila majibu ya baadaye; Vivyo hivyo, agonist wa D2 alisababisha ongezeko kubwa (majaribio ya jibu) au mwenendo wa kuongezeka (majaribio ya majibu) (Kielelezo. (Kielelezo5E) .5E). Kwa hivyo, waganga wa dopamine walisababisha kuongezeka kwa jumla kwa msukumo wakati wa ITI. Mbele ya wanasayansi wa agonists, dhulumu hii ilitokea katika viwango vya juu kama mnyama huyo alijibu au si hivyo, na kupendekeza kwamba uvumbuzi wa ITI ni nyeti zaidi kwa uanzishaji wa dopamine kuliko kujibu. Kwa jumla, matokeo yaliyoonyeshwa kwenye Mchoro Kielelezo55 pendekeza kwamba, kupitia utaratibu ndani ya NAc, dopamine uanzishaji wa upokezaji wa dopamine hupuuza wanyama wote kuelekea uwezekano mkubwa wa kujibu dalili na viwango vya juu vya hali ya kujipenyeza, na kwamba hata ingawa dopamine ina athari zote mbili, uwezekano mkubwa wa majibu inayoendeshwa na dopamine sio matokeo ya dharau ya viwango vya juu vya uvumbuzi wa kibinafsi.

Dcamine ya NAc ni muhimu na ya kutosha kwa njia ya tahadhari ya tahadhari

Mbinu iliyoinuliwa na inategemea sana makadirio ya dopamine ya mesolimbic kutoka VTA hadi NAc tu katika hali maalum: wale ambao kujibu kunajumuisha "mbinu rahisi" (Nicola, 2010) [pia huitwa "teksi" (Petrosini et al., 1996) au "mwongozo" (O'keefe na Nadel, 1978mbinu; neno "mbinu ya sumu" litatumika hapa]. Njia ya sumu inahusu locomotion ambayo inaelekezwa kwa kitu kinachoonekana kutoka kwa maeneo ya kuanzia ambayo hutofautiana wakati wa njia. Muhimu, njia ya sumu inahitaji ubongo kuhesabu njia ya harakati ya riwaya kwa kila tukio la mkabala [tofauti na "praxic," "mwelekeo", au "inflexible" mbinu, ambayo hufanyika wakati maeneo ya kuanza na kumaliza ni mara kwa mara katika hafla za mkabala (O'keefe na Nadeli, 1978; Petrosini et al., 1996; Nikola, 2010)]. Utafiti uliopo unapitisha hitimisho kwamba NAc dopamine inahitajika kwa mbinu ya teksi kwa njia nne. Kwanza, wakati utegemezi wa njia ya teksi kwenye dopamine ya mesolimbic ilianzishwa kwanza kwa kutumia kichocheo cha kibaguzi (DS) ambacho kilimhitaji mnyama huyo kusubiria bandia (lever au pua ya pua) kupata thawabu ya kujifungulia iliyotolewa ndani ya ghala la karibu (Yun et al. , 2004a,b; Ambroggi et al., 2008; Nikola, 2010), katika kazi ya sasa, wanyama walipaswa tu kukaribia kipokezi cha tuzo yenyewe. Kama ilivyo katika jukumu la DS, vidokezo viliwasilishwa kwa vipindi virefu na vya kutofautisha, na kusababisha maeneo anuwai kuanzia mwanzo kwa sababu ya harakati za mnyama juu ya chumba wakati wa kipindi cha majaribu (kisichoonyeshwa) - hali ambayo tabia ya tabia ni ya sumu. Uchunguzi wetu kwamba sindano ya D1 na D2 dopamine receptor antagonist ndani ya msingi wa NAc ilipunguza idadi ya viashiria ambavyo mnyama alijibu sawa na uchunguzi wa mapema na jukumu la DS (Yun et al., 2004a,b; Ambroggi et al., 2008; Nikola, 2010). Sawa na matokeo ya mapema na kazi ya kuchelewesha inayoendelea (Wakabayashi et al., 2004), matokeo yetu yanathibitisha, katika kazi rahisi zaidi, kwamba kuingizwa kwa dharura ya wazi ya waendeshaji katika eneo ambalo hutofautiana na wavuti ya utoaji wa zawadi sio jambo la kazi muhimu ambalo hutoa tabia ya mbinu za teksi kutegemea NAc dopamine.

Pili, wakati tafiti za hapo awali zilifanywa kwa wanyama wenye kizuizi cha chakula, kazi ya sasa inaonyesha kuwa njia ya teksi imeharibika na sindano ya dagamine ya NAc hata katika wanyama waliopewa ad libitum upatikanaji wa chow. Utegemezi wa njia ya sumu kwenye dopamine ya mesolimbic kwa hivyo sio kazi ya upungufu wa virutubisho au hali ya mhusika wa njaa. Kwa kweli, matokeo ya sasa yanasaidia jukumu la mesolimbic dopamine katika kukuza njia inayothibitishwa kwa chakula cha juu cha kalori hata kwa kukosekana kwa hitaji la homeostatic la kalori, ikiunga mkono nadharia kwamba mzunguko huu unachangia kula kupita kiasi na unene kupita kiasi (Berridge et al., 2010; Kenny, 2011; Stice et al., 2013; Meye na Adan, 2014).

Tatu, wakati tafiti za zamani zilitumia wapinzani wa dopamine kuonyesha kuwa dafamine ya NAC inahitajika kwa njia ya tahadhari ya ujasusi, katika kazi ya sasa tunaonyesha kuwa kuongeza uanzishaji wa NAc D1 au D2 dopamine receptor kwa sindano ya agonists ya receptors hizi inatosha kuongeza uwezekano kwamba cue itasababisha njia ya teksi. Jaribio hili halikuwezekana katika tafiti nyingi zilizopita kwa sababu panya zilizozuiliwa na chakula hujibu karibu na 100% ya vidokezo ambavyo hutabiri kwa uhakika virutubishi, ikiweka dari kwenye athari zinazowezekana za agonist. Walakini, wakati utabiri wa sucrose ulipofanywa kutokuwa wa kuaminika katika kazi ya "kichocheo cha nguvu" (PS) ambayo PS ilitabiri malipo ya 10% juu ya jaribio la 15% tu, uwezekano wa majibu ulikuwa chini, na kizuizi cha dawa ya kurudisha dopamine kiliongeza uwezekano huu (Nicola et al., 2005). Katika utafiti wa sasa, panya zilishwa chow ad libitum na thawabu ya kujibu cue ilikuwa 3% badala ya suti ya 10%. Chini ya hali hizi, hata kama kumbukumbu za utabiri wa matumaini zilitabiriwa, wanyama walijibu kwa sehemu ndogo ya viwango kuliko chini ya hali ya kuzuia chakula au 10%, kuondoa athari ya dari na kuturuhusu kutathmini athari za wanasayansi kwa njia ya tekesi zilizochukuliwa. Sanjari na matokeo kutoka kwa kazi ya PS, sindano ya dopamine ya agonist kwenye msingi wa NAc ilizalisha ongezeko kubwa la kujibu kwa cue. Kwa hivyo, matokeo ya sasa yanahakikisha kuwa uanzishaji wa dokamini ya dokamini ya msingi wa NAC ni muhimu na ya kutosha kukuza mbinu za tekinolojia, kuunga mkono hitimisho letu la zamani kuwa mesolimbic dopamine ni sehemu ya utaratibu wa usanifu wa uanzishaji wa tekinolojia (du Hoffmann na Nicola, 2014).

Nne, uchunguzi wetu kwamba agonists wa D1 na D2 wana athari zinazofanana sana ambazo ni kinyume cha athari za wapinzani wa D1 na D2 ina athari muhimu kwa hitimisho juu ya upekee wa athari za dawa. Katika tafiti nyingi za hapo awali, wapinzani wa D1 na D2 wapinzani walikuwa na tabia sawa (Hiroi na White, 1991; Ozer et al., 1997; Koch et al., 2000; Yun et al., 2004b; Eiler et al., 2006; Pezze et al., 2007; Lex na Hauber, 2008; Liao, 2008; Nikola, 2010; Shin et al., 2010; Haghparast et al., 2012; Steinberg et al., 2014) na elektriksi (du Hoffmann na Nicola, 2014) athari. Kwa sababu mkusanyiko wa wapinzani waliojeruhiwa wanaohitaji kuona athari ni kubwa zaidi kuliko viunga vya dawa hizi kwa vifaa vya lengo vyao, kufanana kwa D1 na athari za mpinzani wa D2 huuliza swali juu ya ukweli wao: inawezekana kwamba dawa hizo zinahusiana sawa. dopamine receptor, au kwa darasa la tatu la receptor ambalo sio recopor dopamine kabisa. Katika kesi ya zamani, kuamsha moja ya receptors haipaswi kuzaa athari ya tabia; katika kesi ya mwisho, kuamsha wala receptor haipaswi kuzaa athari ya tabia. Walakini, tunaona kuwa agonists za D1 na D2 zote mbili hutoa athari za tabia, na kwamba athari zao zinafanana kwa kila mmoja na sawasawa na zile za wapinzani. Itakuwa ya kushangaza ikiwa dawa za 4 tofauti zote zitatenda kwa receptor inayofanana ya lengo. Kwa hivyo, hali inayowezekana zaidi ni kwamba dawa zote zinafanya kazi haswa kwenye viboreshaji vyao vya malengo.

Athari za dopamine agonists sio kwa sababu ya kuongezeka kwa jumla kwa sifa

Shida inayoweza kufikiwa na tafsiri ambayo waganga wa dopamine walichochea majibu ya uchunguzi ni kwamba athari hiyo inaweza kuwa ni kwa sababu ya kuongezeka kwa jumla ya fomati, na kusababisha maingilio ya wasi wasi ambayo yangetokea ikiwa au somo limewasilishwa. Hakika, katika hali ya udhibiti, data ya kufuatilia video iliyopatikana wakati wa kikao ilidhihirisha kwamba kiwango cha ujanibishaji wakati wa muda wa muda kilibadilishwa kwa msingi wa jaribio na kesi ya uwezekano wa kuingia wakati wa uwasilishaji wa cue. Kwa kuongezea, waulizaji waliongezea nguvu zote wakati wa vipindi vya jaribio na uwezekano wa majibu. Njia moja ya kudhibiti athari ya jumla ya gari ni kutumia kichocheo kisicho cha malipo (NS) kuonyesha kuwa kujibu uwasilishaji wa NS hakujiongezewa na watafiti. Hatukujumuisha NS katika muundo wetu. Tunadanganya kwamba kama tungefanya hivyo, tungeona kuongezeka kwa msukumo wakati wa NS (kama ilivyotokea wakati wa kuingilia kati) lakini sio kuongezeka kwa viingilio. Dhana hii inategemea uchunguzi kadhaa unaonyesha kuwa uwezekano wa kuongezeka kwa kuingia baada ya uwasilishaji wa sarufi haukutokana na kuongezeka kwa habari ya jumla. Kwanza, kuongezeka kwa msukumo wakati wa kipindi cha majaribio yaliyosababishwa na wanajeshi kulibadilishwa kutokana na kuongezeka kwa kujibu kwa cue, ikitokea hata wakati wa vipindi ambavyo vilifuatiwa na kutokujibu kwa ibada (Mchoro. (Kielelezo5E) .5E). Pili, uwezekano wa kiingilio kisicho na busara wakati wa ITI haikuongezwa na wafadhili (Mchoro (Kielelezo5C) .5C). Mwishowe, ikilinganishwa na viingizo vilivyoelekezwa, viingilizo vinavyotokana na kuongezeka kwa jumla ya faharisi vingetarajiwa kutokea kwa urefu mrefu baada ya kuanza kwa fikira, na mnyama huyo anatarajiwa kufuata njia ya kuzunguka kutoka eneo lake mwanzoni mwa uwanja. Walakini, watafiti hawakuongeza lat latiti za uingiliaji (Mchoro (Kielelezo5A) 5A) wala kupungua kwa ufanisi wa njia ya mwendo (Mchoro (Kielelezo5B) .5B). Kwa pamoja, matokeo haya yanaonyesha kuwa kuongezeka kwa viingilio vya mapokezi yaliyosababishwa na wanajeshi sio kwa sababu ya kuongezeka kwa mshtuko. Maelezo zaidi ya uwezekano ni kwamba baadhi ya hafla faragha za kumbukumbu zilikuwa njia za tekinolojia kuelekea vitu ndani ya chumba, na uwezekano wa njia hizo uliongezewa na wataalam kwani uwezekano wa mbinu za tekesi kujibu hoja zetu zilizowasilishwa wazi ziliongezeka.

Ukosefu wa tofauti iliyotamkwa katika kujibu tabia za utabiri wa malipo makubwa na madogo

Tofauti nyingine kati ya kazi ya sasa na masomo yetu ya zamani kwa kutumia kazi za DS na PS ni kwamba tunawasilisha njia mbili za utabiri wa malipo, ambayo ilitabiri idadi kubwa na ndogo ya sucrose, badala ya ujasusi mmoja wa utabiri na kichocheo kimoja cha utabirio cha malipo. NS). Tulijumuisha tasnifu mbili za utabiri wa tuzo mbili katika muundo wa kazi ili kutathmini ikiwa kudanganywa kwa mapokezi ya dopamine ya NAc kutofautisha tabia ya kusababishwa na tabia ya utabiri wa idadi kubwa ya malipo. Walakini, hatukuweza kufanya uchambuzi kama huu kwa sababu wanyama hawakuweza kutofautisha kati ya tabia hizo mbili. Wakati malipo yalikuwa 10% sucrose, hakukuwa na tofauti kubwa katika uwiano wa majibu kati ya vitu vikubwa vya utabiri wa malipo makubwa na ndogo; na wakati malipo yalikuwa 3% sucrose, tofauti ndogo (~ 20%) ilizingatiwa saa moja tu ya kikao (Kielelezo (Kielelezo1) .1). Uchunguzi huu unatofautishwa na tabia ya kawaida katika jukumu la DS kwa kutumia vichocheo sawa vya ukaguzi, ambavyo wanyama hujibu 80% ya maonyesho ya DS na <10% ya mawasilisho ya NS (Nicola, 2010). Hivi karibuni, tuligundua kuwa katika kazi inayofanana na ile ya sasa, tukitumia vichocheo viwili vile vile vya ukaguzi lakini kwa utabiri mmoja wa utabiri wa thawabu inayoambatana na kuingia kwa kipokezi na NS moja, kujibu NS ilikuwa juu sana (> 20%; haijaonyeshwa ). Kujibu kwa hali ya juu (ikilinganishwa na uwiano wa chini wa majibu ya NS katika majukumu ya DS na hitaji wazi la mtendaji) inawezekana kwa sababu ya kiwango fulani cha ujanibishaji kati ya vidokezo vya utabiri na visivyo vya utabiri, na pia ukosefu wa dharura ya majibu ya mwendeshaji. Kukosekana kwa dharura kama hiyo kunamaanisha kuwa kujibu kwa cue sio ngumu sana na inahitaji juhudi kidogo kuliko kujibu cue katika jukumu la DS, ikielezea uwezekano wa uwezekano wa majibu ya NS. Ikiwa> uwiano wa majibu ya 20% kwa NS ni kawaida, basi inapaswa kuwa ya juu zaidi wakati cue inatabiri malipo kidogo, haswa kama inavyoonekana katika utafiti wa sasa.

Kupungua kwa kujibu kwa muda inaweza kuwa athari ya kutoweka

Hulka ya kushangaza ya tabia inayozingatiwa ndani yetu ad libitum Wanyama walio na kulishwa mara kwa mara walikuwa kupungua kwa uwezekano wa majibu ya cue juu ya kikao cha 2 h, ambayo ilitamkwa zaidi wakati malipo yalikuwa 3% sucrose kuliko wakati ilikuwa 10% sucrose. Panya zinazopewa ufikiaji wa bure kwa sucrose zinaonyesha kupungua sawa kwa kiwango cha lick tangu mwanzo wa kikao, ambacho ni muhimu kwa hali ya sati: Utaratibu wa kugundua virutubishi vya virutubisho vya baada ya ndani unaonyesha ishara ya ubongo, na kusababisha matumizi ya kupunguzwa (Smith, 2001). Walakini, uchoraji hauwezekani kusababisha kushuka kwa majibu ya uchunguzi unaonekana hapa kwa sababu ulaji mkubwa wa virutubishi wakati 10% sucrose ilikuwa thawabu inategemewa kuleta kushuka kwa kasi kwa kujibu kuliko wakati 3% sucrose ilifikishwa, lakini kinyume chake kilitokea (Mchoro (Kielelezo1) .1). Maelezo mengine yanayowezekana ni kwamba kushuka ni athari ya kutoweka ambayo ni kwa sababu ya uwasilishaji wa kraftigare ambazo hazina uwezo wa kutosha kudumisha kujibu madai kwenye majaribio ya baadaye. Ingawa hatuna ushahidi wa moja kwa moja kwamba hii ndio kesi, kukomesha kutoa sucrose pia husababisha kupungua kwa kujibu (haijaonyeshwa). Ingawa athari ya kweli ya kutoweka ni ya haraka zaidi kuliko ile iliyozingatiwa hapa, mwendo wa polepole wa kutoweka katika kesi ya sasa ungetarajiwa kwa sababu idadi ndogo ya sucrose ilifikishwa. Kwa kuongezea, wakati mkusanyiko wa juu wa sucrose (10%) ulifikishwa, karibu hakuna kushuka kulizingatiwa, sanjari na wazo kwamba viboreshaji vya suti za 3% hazikuwa vya kutosha kutunza kujibu.

Kwamba suti ya 3% inaimarisha kidogo kuliko 10% haishangazi, kwa sababu sio tu kwamba suti ya 3% haipendelewi zaidi ya maji kuliko 10% (Sclafani, 1987), lakini pia kwamba sucrose ya 10% ina uwezekano wa kuamsha kwa nguvu michakato ya baada ya uchukuzi ambayo hugundua ulaji wa virutubisho, ambayo inaweza kuchangia kuimarisha hata kwa kukosekana kwa ladha (de Araujo et al., 2012; Sclafani na Ackroff, 2012; Sclafani, 2013; de Araujo, 2016). Taratibu hizi zinakuza kuashiria dopamine na kwa kweli zinaonekana kuwajibika kwa uwezo wa wasimamishaji wa suti ya lishe ili kuendeleza utendaji wa kazi wa kiwango kwa kiwango kikubwa zaidi kuliko wasisitizaji tamu wasio na lishe (Beeler et al., 2012). Hakika, huonyesha utabiri wa kutolewa kwa manjano zaidi ya dopamine katika NAc kuliko dalili za utabiri wa tamu isiyo ya lishe (McCutcheon et al., 2012) na, chini ya hali zingine, inajitegemea kutolewa kwa dopamine zaidi kuliko tamu (Beeler et al., 2012). Matokeo haya yanaonyesha kuwa ishara ya dopamine iliyowekwa wakati wa vikao vya suti za 3% (dhidi ya 10%) inaweza kuwajibika kwa kupunguka-kama kwa kujibu wakati mkusanyiko wa chini wa secrose ulipotumiwa.

Sanjari na dhana hii, uanzishaji na kizuizi cha dopamine receptors iliyoingiliana na athari ya kutokomeza-kama. D1 au D2 sindano ya dopamine receptor agonist zote ziliongezea kiwango cha awali (saa ya kwanza) ya kujibu na kupunguza sana ukubwa wa kushuka kwa kawaida kwa kujibu kutoka saa ya kwanza hadi ya pili ikilinganishwa na hali ya udhibiti (Kielelezo. 1D, E), kimsingi kuzuia athari ya kutoweka. Kwa kulinganisha, sindano ya mpinzani ya D1 au D2 ilipunguza kiwango cha majibu katika saa ya kwanza ya kikao ili kufikia viwango visivyojulikana kutoka kwa wale wanaotazamwa kawaida katika saa ya pili, kwa kweli kuiga na / au kuharakisha kutoweka. Uwezo mmoja ni kwamba docamine ya msingi ya NAc ni sehemu ya utaratibu wa uimarishaji ambao unazuia kutoweka. Wazo hili linaambatana na jukumu lililopendekezwa la dopamine kama ishara ya kosa la utabiri wa malipo, ambayo inadhaniwa kuwa msingi wa mabadiliko ya ujifunzaji katika uwakilishi wa neural wa thamani iliyotabiriwa na uchochezi (Montague et al., 1996; Schultz et al., 1997; Schultz, 1998). Pia inaambatana na jukumu la dopamine katika "kuunda tena" uwasilishaji wa thamani kama hiyo (Berridge, 2012). Kwa upande mwingine, dopamine agonists zingeweza kutarajiwa kuamsha receptors za dopamine, na hivyo kulinganisha kinachoitwa "tonic" dopamine; ingawa agonists wangeamsha dopamine receptors wakati huo malipo hutolewa, wangeweza pia kuamsha receptors kwa kiwango sawa wakati wote mwingine. Ni ngumu kutafakari jinsi ishara ya mara kwa mara inaweza kufasiriwa kama kosa la utabiri au kama ishara ya "kukuza tena" ambayo hutumika kuashiria kuwa tukio la utiaji nguvu limetokea.

Dhana mbadala ni kwamba dawa za dopamine hazikuingiliana na uimarishaji, lakini kwa utaratibu wa neural ambao huamsha moja kwa moja tabia ya mbinu. Pendekezo hili linaungwa mkono na tafiti zetu za zamani zikionyesha kuwa sehemu kubwa (karibu nusu) ya neva ya Nec inafurahishwa na visa katika kazi ya DS (Ambroggi et al., 2008; McGinty et al., 2013; du Hoffmann na Nicola, 2014; Morrison na Nicola, 2014); zaidi ya hayo, katika kazi ya njia ya mapokezi iliyoonekana kama ile inayotumiwa hapa (yaani, bila dharura ya mwitikio wa mwendeshaji), sehemu kama hiyo ya neva ya Nec inafurahi (Caref na Nicola, 2014). Kutumia ufuatiliaji wa video, tuligundua kwamba haya matangulizi hutangulia mwanzo wa mbinu za kutafakari na kutabiri hali ambayo itatokea (McGinty et al., 2013; du Hoffmann na Nicola, 2014; Morrison na Nicola, 2014). Kwa kuongezea, sindano ya wapinzani wa dopamine ndani ya NAc ilipunguza ukubwa wa msisimko huu wakati wa kuwezesha uwezo wa kuanzisha mbinu zilizopeanwa (du Hoffmann na Nicola, 2014). Matokeo haya yanaonyesha kwamba dopamine inawezesha moja kwa moja msisimko wa maumivu ya nec ya neuroni ambayo husababisha mbinu, labda kwa kuwapa mzuri zaidi kwa kujibu uingizaji wa glutamatergic (Nicola et al., 2000, 2004; Hopf et al., 2003). Kwa hivyo, matibabu ya neva ya NAc na agonists ya dopamine receptor yanaweza kuwa yameongeza uwezekano wa tabia ya kuonewa kwa kuiga athari ya kusisimua ya neuromodulatory ya dopamini ya endo asili na kwa hivyo kuongeza ukubwa wa msisimko wa habari za cue-evoke.

Mtindo wa majibu ya kushikamana inaweza kuwa kwa sababu ya kushuka kwa viwango vya dopamine ya tonic

Kipengele kingine cha utendaji wa kazi ya wanyama ni kwamba majibu na majibu yasiyo ya vidokezo hayakusambazwa kwa nasibu, lakini ilionekana kushikamana na kupasuka kwa majibu kadhaa mfululizo au majibu yasiyo. Katika hali ya kudhibiti (sindano ya gari au hakuna sindano), nguzo za majibu zilikuwa ndefu na mara kwa mara kuelekea mwanzo wa kikao, kuwa fupi na mara kwa mara kuelekea mwisho wa kikao; na lazima kinyume chake kwa nguzo zisizo na majibu. Mfano huu unaonyesha kuwa kuna majimbo mawili, msikivu na yasiyo ya kujibu (Kielelezo (Kielelezo3), 3), ambayo hubadilika na kozi ya dakika, na ambayo hubadilika kutoka upendeleo wa kwanza kuelekea hali ya msikivu hadi upendeleo wa baadaye kuelekea hali isiyo na mwitikio. Dopamine agonist sindano iliendeleza hali ya msikivu kwa kupunguza uwezekano wa ubadilishaji kwenda kwa hali isiyo na mwitikio (kupanua vikundi vya majibu) na kuongeza uwezekano wa ubadilishaji kwa jimbo lenye mwitikio (kufupisha nguzo zisizo za majibu), wakati wapinzani walikuwa na athari tofauti. Matokeo ya kushangaza sana ya athari za agonist yalitokea katika saa ya pili ya kikao, wakati dawa zinaonekana zimezuia upendeleo wa kawaida kuelekea hali isiyojibika: uwezekano wa mabadiliko ya saa ya pili uliendelea kufanana na zile za saa ya kwanza badala ya. kuhama kuelekea kupendelea hali isiyojibika. Kwa kulinganisha, wapinzani walikuwa na athari zao kubwa katika saa ya kwanza, wakati walisababisha uwezekano wa mpito kupendelea hali isiyojibika, sawa na uwezekano wa mabadiliko kawaida kutokea katika saa ya pili.

Madhara ya dopamine agonists na wapinzani juu ya uwezekano wa mpito ni thabiti na maoni kwamba hali ya majibu ni kazi ya dopamine receptor kazi. Kwa hivyo, viwango vya NAc dopamine vinapofikia na kuzidi kizingiti, mnyama yuko katika hali ya kukabiliana. chini ya kizingiti hiki, mnyama yuko katika hali isiyojibika. Kupima nadharia hii itahitaji kupima viwango vya dopamine ya tonic kama wanyama wanafanya hii au kazi inayofanana; nadharia inatabiri kwamba viwango vya dopamine vinapaswa kuwa vya juu wakati wa nguzo za majibu kuliko nguzo zisizo za majibu. Ijapokuwa kwa ufahamu wetu tafiti za zamani za uchunguzi wa mikrofoni hazijachunguza ikiwa kushuka kwa kiwango cha dopamine kulingana na uwezekano wa njia ya tekinolojia, uchunguzi uliopita uligundua kuwa viwango vya dotamine ya NAc vilikuwa juu wakati vifaa vya chakula vilitupwa kwenye mapokezi kwa vipindi vya 45 s au 4 min (hali zote mbili inahitajika mbinu ya teksi kupata chakula hicho kwa kila jaribio) kuliko wakati chakula kilipatikana kwa urahisi (hali ambayo inapunguza hitaji la njia ya tekinolojia) (McCullough na Salamone, 1992). Utafiti ambao umetoa mahitaji ya kiwango cha majibu ya mtendaji umetoa matokeo yanayokinzana, na wengine wakiona uunganisho mzuri kati ya kiwango cha mwendeshaji anayejibu na kiwango cha dopamine (McCullough et al., 1993; Sokolowski et al., 1998; Mchanga et al., 1999) na wengine wakipata tofauti za uhusiano huu uliopendekezwa (Salamone et al., 1994; Jamaa na Salamone, 1996; Ahn na Phillips, 2007; Ostlund et al., 2011). Maelezo yanayowezekana kwa ugawanyiko huu ni kwamba kazi tofauti za waendeshaji zinahitaji hitaji la njia ya teksi kwa digrii tofauti (Nicola, 2010); uhusiano na kiwango cha dopamine inaweza kuwa nguvu zaidi kwa uwezekano wa mbinu za teksi kuliko kiwango cha majibu ya mtendaji.

Pendekezo linalohusiana ni kwamba viwango vya dopamine tonic sio tu huendesha viwango vya kasi vya kujibu (au labda uwezekano mkubwa wa mbinu ya tekesi), lakini pia kwamba viwango vya dopamine vinawekwa na kiwango cha uimarishaji (Niv et al., 2005, 2007), wazo ambalo limepata msaada wa majaribio hivi karibuni (Hamid et al., 2016). Ipasavyo, viwango vya dopamine katika wanyama wanaofanya kazi kwa viboreshaji vyenye lishe vinapaswa kuwa chini kwa ad libitum-a wakati wa wanyama wenye njaa [kama ilivyo kweli (Ostlund et al., 2011)], na chini wakati kiziimarisha ni 3% sucrose kuliko wakati ni sawa na 10% sucrose. Viwango vya chini vya dopamine iliyopendekezwa katika suti ya 3% inaweza kusababisha athari ya mnyororo, na dopamine ya chini husababisha uwezekano mdogo wa kujibu kwa cue yoyote; kushindwa kujibu kwa upande kunatoa kiwango cha uimarishaji na kwa hivyo kiwango cha dopamine bado iko chini, na kwa hivyo uwezekano wa kujibu kwa uwasilishaji wa cue inayofuata pia huwa chini. Matokeo yake yatakuwa kupungua kwa kasi kwa kiwango cha majibu sawa na ile iliyoangaziwa hapa.

Hitimisho: Njia ya talanta iliyokolewa ni mfano wa uchunguzi wa udhibiti wa dopamine ya mesolimbic na serikali ya madini

Uwezo wa majibu ya chini ya dopamine ad libitum-fed wanyama walioonekana hapa ni sawa na tafiti nyingi za hivi karibuni za udhibiti wa dopamine neurons na wajumbe, kama vile cholecystokinin, orexin, ghrelin, leptin, insulini na peptidi-kama glucagon 1, ambayo inaashiria hali ya virutubisho ya mwili kugunduliwa kupitia njia anuwai. Kwa ujumla, ishara ambazo zinaripoti upungufu wa virutubisho huongeza shughuli za dopamine ya neuronal, wakati ishara ambazo zinaripoti kushiba au lishe ya virutubisho hupungua (Ladurelle et al., 1997; Helm et al., 2003; Krügel et al., 2003; Abizaid et al., 2006; Fulton et al., 2006; Hommel et al., 2006; Narita et al., 2006; Kawahara et al., 2009; Leinninger et al., 2009; Quarta et al., 2009, 2011; Jerlhag et al., 2010; Perry et al., 2010; Domingos et al., 2011; España et al., 2011; Skibicka et al., 2011, 2012a,b, 2013; Davis et al., 2011a,b; Mebel et al., 2012; Patyal et al., 2012; Egecioglu et al., 2013; Ikifanya et al., 2014, 2015; Mietlicki-Baase et al., 2014). Usikivu mkubwa wa ishara ya dopamine ya mesolimbic kwa hali ya virutubisho inaambatana na pendekezo kwamba uwezekano wa tabia ya kutegemea dopamine ya mesolimbic inaweza kubadilika mara moja kama matokeo ya dhamana, kulingana na hali ya virutubisho, ya kiziimarisha (Berridge, 2012). Tunatambua kuwa viboreshaji vya thamani ya chini wanaowasilisha kwa wanyama walio na ukubwa husababisha uwezekano wa kushuka kwa majibu juu ya kupungua kwa uwezekano wa majibu. Uchunguzi huu, pamoja na mabadiliko makubwa katika mwitikio na uwezekano wa mabadiliko yanayotokana na sindano ya dopamine agonists na antagonists ndani ya NAc, zinaonyesha kuwa, chini ya hali yetu, kiwango cha dopamine hufanyika kwa viwango vya chini na njia za kuhisi virutubishi. Udhibiti wa viwango vya dopamine na vigezo hivi na vingine (kama kiwango cha uimarishaji wa hivi karibuni) huweza kutoa viwango vya dopamine ambavyo hubadilika kuzunguka kizingiti cha kupata majibu, na kusababisha majibu ya dalili na majibu yasiyokuwa ya majibu. Tabia ya tabia tunayotumia hapa-mesolimbic dopamine-tegemezi ya sucrose-iliyoimarishwa ya mfumo wa teksi katika ad libitumWanyama walio na wanyama-kwa hivyo ni bora kwa uchunguzi zaidi juu ya udhibiti wa mienendo ya dopamine na hali ya virutubishi, kiwango cha uimarishaji, na vigezo vingine, na utaratibu ambao hizi mabadiliko huathiri tabia ya kutegemeana na dopamine.

Migogoro ya taarifa ya riba

Waandishi wanatangaza kuwa utafiti ulifanyika bila kutokuwepo na uhusiano wowote wa biashara au wa kifedha ambao unaweza kuitwa kama mgogoro wa maslahi.

Kazi hii iliungwa mkono na ruzuku kutoka NIH (DA019473, DA038412, DA041725), Klarman Family Foundation, na NARSAD hadi SN.

1. Abizaid A., Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M., Borok E., Elsworth JD, et al. . (2006). Ghrelin moduli ya shughuli na shirika la uingizaji wa synaptic ya neuropu ya dopamine wakati wa kukuza hamu ya kula. J. Clin. Wekeza. 116, 3229-3239. 10.1172 / JCI29867 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
2. Ahn S., Phillips AG (2007). Dopamine efflux katika mkusanyiko wa kiini wakati wa kutoweka kwa kikao, utegemezi wa matokeo, na ujibu wa msingi wa chombo kujibu malipo ya chakula. Psychopharmacology (Berl.) 191, 641-651. 10.1007 / s00213-006-0526-9 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
3. Ambroggi F., Ishikawa A., Mashamba HL, Nicola SM (2008). Neurolojia ya amygdala ya basolateral kuwezesha tabia ya kutafuta thawabu na nyuklia za kufurahisha hukusanya neurons. Neuron 59, 648-661. 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
4. Beeler JA, Mccutcheon JE, Cao ZF, Murakami M., Alexander E., Roitman MF, et al. . (2012). Ladha isiyo na mchanganyiko kutoka kwa lishe inashindwa kudumisha hali ya kuimarisha ya chakula. Euro. J. Neurosci. 36, 2533-2546. 10.1111 / j.1460-9568.2012.08167.x [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
5. Berridge KC (2012). Kutoka kwa utabiri wa makosa hadi usisitizo wa motisha: hesabu ya mesolimbic ya motisha ya malipo. Euro. J. Neurosci. 35, 1124-1143. 10.1111 / j.1460-9568.2012.07990.x [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
6. Berridge KC, Ho CY, Richard JM, Difeliceantonio AG (2010). Ubongo unajaribiwa hula: raha na hamu ya duru katika fetma na shida za kula. Ubongo Res. 1350, 43-64. 10.1016 / j.brainres.2010.04.003 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
7. Boulos R., Vikre EK, Oppenheimer S., Chang H., Kanarek RB (2012). ObesiTV: jinsi runinga inashawishi janga la fetma. Fizikia. Behav. 107, 146-153. 10.1016 / j.physbeh.2012.05.022 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
8. Boyland EJ, Halford JC (2013). Matangazo ya televisheni na chapa. Athari za tabia ya kula na upendeleo wa chakula kwa watoto. Hamu ya 62, 236-241. 10.1016 / j.appet.2012.01.032 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
9. Tawi la SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J., Roy S., Ko D., et al. . (2013). Kizuizio cha chakula huongeza kupunguka kwa glutamate receptor-mediated kupasuka kwa neuropu ya dopamine. J. Neurosci. 33, 13861-13872. 10.1523 / JNEUROSCI.5099-12.2013 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
10. Caref K., Nicola SM (2014). Nyuklia hujilimbikizia opioids gari hali ya kupata malipo ya kalori kubwa tu kwa kukosekana kwa gari la nyumbani, katika Mkutano wa Mwaka wa Jamii wa Neuroscience (Washington, DC:).
11. Koni JJ, Mccutcheon JE, Roitman MF (2014). Ghrelin hufanya kama kiunganishi kati ya hali ya kisaikolojia na ishara ya dopamine ya phasic. J. Neurosci. 34, 4905-4913. 10.1523 / JNEUROSCI.4404-13.2014 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
12. Koni JJ, Roitman JD, Roitman MF (2015). Ghrelin inasimamia phasic dopamine na mkusanyiko wa msukumo kuashiria kufutwa na kuchochea chakula-kwa utabiri. J. Neurochem. 133, 844-856. 10.1111 / jnc.13080 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
13. Cousins ​​MS, Salamone JD (1996). Kuhusika kwa dopamine ya densi ya densi katika uanzishaji wa harakati na utekelezaji: uchunguzi wa kiinitolojia na tabia ya uchunguzi. Neuroscience 70, 849-859. 10.1016 / 0306-4522 (95) 00407-6 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
14. Cousins ​​MS, Trevitt J., Atherton A., Salamone JD (1999). Kazi tofauti za tabia za dopamine kwenye mkusanyiko wa kiini na striatum ya duru: uchunguzi wa kiinolojia na uchunguzi wa tabia. Neuroscience 91, 925-934. 10.1016 / S0306-4522 (98) 00617-4 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
15. Davis JF, Choi DL, Schurdak JD, Fitzgerald MF, Clegg DJ, Lipton JW, et al. . (2011a). Leptin inasimamia usawa wa nishati na uhamasishaji kupitia hatua kwenye mizunguko tofauti ya neural. Biol. Saikolojia 69, 668-674. 10.1016 / j.biopsych.2010.08.028 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
16. Davis JF, Choi DL, Shurdak JD, Krause EG, Fitzgerald MF, Lipton JW, et al. . (2011b). Melanocortins ya kati inabadilisha shughuli za mesocorticolimbic na tabia ya kutafuta chakula katika panya. Fizikia. Behav. 102, 491-495. 10.1016 / j.physbeh.2010.12.017 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
17. de Araujo IE (2016). Shirika la mzunguko wa kuimarisha sukari. Fizikia. Behav. [Epub mbele ya kuchapishwa]. 10.1016 / j.physbeh.2016.04.041 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
18. de Araujo IE, Ferreira JG, Tellez LA, Ren X., Yeckel CW (2012). Mshipi wa dopamine ya tumbo-ubongo: mfumo wa udhibiti wa ulaji wa caloric. Fizikia. Behav. 106, 394-399. 10.1016 / j.physbeh.2012.02.026 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
19. Domingos AI, Vaynshteyn J., Voss HU, Ren X., Gradinaru V., Zang F., et al. . (2011). Leptin inasimamia thawabu ya malipo ya virutubishi. Nat. Neurosci. 14, 1562-1568. 10.1038 / nn.2977 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
20. du Hoffmann J., Kim JJ, Nicola SM (2011). Bei ndogo ya bei rahisi ya kuvuja inayoweza kufutwa inayoweza kuvutwa ya safu ndogo ya urembeshaji wa kitengo cha wakati mmoja na uingizwaji wa dawa kwenye kiini sawa cha ubongo cha tabia ya panya. J. Neurophysiol. 106, 1054-1064. 10.1152 / jn.00349.2011 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
21. du Hoffmann J., Nicola SM (2014). Dopamine inasababisha malipo ya kutafuta kwa kukuza uchochezi wa cue-iliyotolewa katika mkusanyiko wa kiini. J. Neurosci. 34, 14349-14364. 10.1523 / JNEUROSCI.3492-14.2014 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
22. Egecioglu E., Engel JA, Jerlhag E. (2013). Analogue ya glucagon-kama peptide 1 analogue Exendin-4 hupata msukumo wa moyo wa nicotine-ikiwa, kutolewa kwa dopamine, upendeleo mahali mahali pamoja na usemi wa usikivu wa sauti ya panya. PLoS ONE 8: e77284. 10.1371 / journal.pone.0077284 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
23. Eiler WJ II, Mabwana, J., Mckay PF, Hardy L., III, Goergen J., Mensah-Zoe B., et al. . (2006). Amphetamine inapunguza thawabu ya msukumo wa ubongo (BSR) katika upendeleo wa kupenda unywaji pombe (P) na -nonpreffer (NP): kanuni na D-sub-1 na receptors D-sub-2 kwenye nuclei ya kukusanya. Exp. Kliniki. Psychopharmacol. 14, 361-376. 10.1037 / 1064-1297.14.3.361 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
24. España RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). Hypocretin 1 / orexin A katika eneo la kutolea taka la ndani huongeza majibu ya dopamine kwa cocaine na inakuza ujasusi wa cocaine. Psychopharmacology (Berl.) 214, 415-426. 10.1007 / s00213-010-2048-8 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
25. Fulton S., Pissios P., Manchon RP, Stiles L., Frank L., Pothos EN, et al. . (2006). Leptin kanuni ya njiaaccumbens dopamine njia. Neuron 51, 811-822. 10.1016 / j.neuron.2006.09.006 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
26. Haghparast A., Ghalandari-Shamami M., Hassanpour-Ezatti M. (2012). Blockade ya D1 / D2 dopamine receptors ndani ya mkusanyiko wa nucleus ilipata athari ya antinociccious ya canonab receptor agonist katika amygdala basolateral. Ubongo Res. 1471, 23-32. 10.1016 / j.brainres.2012.06.023 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
27. Hamid AA, Pettibone JR, Mabrouk OS, Hetrick VL, Schmidt R., Vander Weele CM, et al. . (2016). Mesolimbic dopamine ishara ya thamani ya kazi. Nat. Neurosci. 19, 117-126. 10.1038 / nn.4173 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
28. Helm KA, Rada P., Hoebel BG (2003). Cholecystokinin pamoja na serotonin katika mipaka ya hypothalamus hukusanya kutolewa kwa dopamine wakati unaongeza acetylcholine: utaratibu wa satiation. Ubongo Res. 963, 290-297. 10.1016 / S0006-8993 (02) 04051-9 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
29. Hiroi N., White NM (1991). Upendeleo wa mahali pa amphetamine: ushiriki tofauti wa dopamine receptor subtypes na maeneo mawili ya dopaminergic. Ubongo Res. 552, 141-152. 10.1016 / 0006-8993 (91) 90672-I [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
30. Hommel JD, Trinko R., Sears RM, Georgescu D., Liu ZW, Gao XB, et al. . (2006). Leptin receptor kuashiria katika midbrain dopamine neurons inasimamia kulisha. Neuron 51, 801-810. 10.1016 / j.neuron.2006.08.023 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
31. Hopf FW, Cascini MG, Gordon AS, Diamond I., Bonci A. (2003). Uanzishaji wa ushirika wa dopamine D1 na receptors za D2 huongeza upigaji wa risasi wa nukta za nuksi za nitriki kupitia sub -its za G-protini. J. Neurosci. 23, 5079-5087. Inapatikana mkondoni kwa: http://www.jneurosci.org/content/23/12/5079.long [PubMed]
32. Jerlhag E., Egecioglu E., Dickson SL, Engel JA (2010). Upinzani wa mapokezi ya ghrelin hupokea cocaine- na kuchochea-amphetamine iliyochochea simulizi, kutolewa kwa dopamine, na upendeleo wa mahali. Psychopharmacology (Berl.) 211, 415-422. 10.1007 / s00213-010-1907-7 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
33. Kawahara Y., Kawahara H., Kaneko F., Yamada M., Nishi Y., Tanaka E., et al. . (2009). Kila mara inayosimamiwa ghrelin inaleta athari ya kupumua kwenye mfumo wa dopamine ya mesolimbic kulingana na majimbo yanayoweza kula chakula. Neuroscience 161, 855-864. 10.1016 / j.neuroscience.2009.03.086 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
34. Kenny PJ (2011). Mifumo ya malipo katika fetma: ufahamu mpya na mwelekeo wa siku zijazo. Neuron 69, 664-679. 10.1016 / j.neuron.2011.02.016 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
35. Koch M., Schmid A., Schnitzler HU (2000). Jukumu la misuli hukusanya dopamine D1 na receptors za D2 katika daladala za ala na zawadi za Pavlovian. Psychopharmacology (Berl.) 152, 67-73. 10.1007 / s002130000505 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
36. Krügel U., Schraft T., Kittner H., Kiess W., Illes P. (2003). Kutoa dopamine ya msingi na kulisha-kutolewa kwa dopamini katika mkusanyiko wa pini ya panya ni unyogovu na leptin. Euro. J. Pharmacol. 482, 185-187. 10.1016 / j.ejphar.2003.09.047 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
37. Ladurelle N., Keller G., Blommaert A., Roices BP, Daugé V. (1997). Agonist ya CCK-B, BC264, huongeza dopamine kwenye mkusanyiko wa kiini na kuwezesha uhamasishaji na uangalifu baada ya sindano ya ndani katika panya. Euro. J. Neurosci. 9, 1804-1814. 10.1111 / j.1460-9568.1997.tb00747.x [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
38. Lardeux S., Kim JJ, Nicola SM (2015). Utumiaji wa binge wa ndani ya utaftaji wa kioevu tamu chenye mafuta mengi hauhitaji opioid au dopamine receptors katika kiunga cha mkufu. Behav. Ubongo Res. 292, 194-208. 10.1016 / j.bbr.2015.06.015 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
39. Leinninger GM, Jo YH, Leshan RL, Louis GW, Yang H., Barrera JG, et al. . (2009). Leptin hufanya vitendo kupitia leptin receptor-akielezea baadaye hypothalamic neurons ili kurekebisha mfumo wa dopamine ya mesolimbic na kukandamiza kulisha. Kiini Metab. 10, 89-98. 10.1016 / j.cmet.2009.06.011 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
40. Lex A., Hauber W. (2008). Dopamine D1 na receptors D2 kwenye kiini hujilimbikiza msingi na upatanishi wa shell-upatanishi wa chombo cha Paheli. Jifunze. Mem. 15, 483-491. 10.1101 / lm.978708 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
41. Liao RM (2008). Maendeleo ya upendeleo wa mahali palipo na hali ya kusukumwa na infusion ya ndani ya amphetamine imewekwa kwa kuingiliana kwa dopamine D1 na wapinzani wa receptor wa D2. Pharmacol. Biochem. Behav. 89, 367-373. 10.1016 / j.pbb.2008.01.009 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
42. McCullough LD, Cousins ​​MS, Salamone JD (1993). Jukumu la nuksi kukusanya dopamine katika kujibu ratiba ya mwendeshaji inayoimarisha ya kuendelea: uchunguzi wa neva na tabia. Pharmacol. Biochem. Behav. 46, 581-586. 10.1016 / 0091-3057 (93) 90547-7 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
43. McCullough LD, Salamone JD (1992). Kuhusika kwa dopamine ya nuksi inajishughulisha na shughuli za motor zilizosababishwa na uwasilishaji wa chakula cha kawaida: uchunguzi wa kiinolojia na uchunguzi wa tabia. Ubongo Res. 592, 29-36. 10.1016 / 0006-8993 (92) 91654-W [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
44. McCutcheon JE, Beeler JA, Roitman MF (2012). Vidokezo vya utabiri wa kufanikiwa huleta kutolewa kwa daphamine ya phasic zaidi kuliko dalili za utabiri wa saccharin. Synapse 66, 346-351. 10.1002 / syn.21519 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
45. McGinty VB, Lardeux S., Taha SA, Kim JJ, Nicola SM (2013). Ujumbe wa kutafuta-thawabu kwa cue na encoding ya ukaribu katika mkusanyiko wa kiini. Neuron 78, 910-922. 10.1016 / j.neuron.2013.04.010 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
46. Mebel DM, Wong JC, Dong YJ, Borgland SL (2012). Insulini katika eneo la kuvuta pumzi hupunguza kulisha hedonic na kukandamiza mkusanyiko wa dopamine kupitia kuongezeka tena. Euro. J. Neurosci. 36, 2336-2346. 10.1111 / j.1460-9568.2012.08168.x [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
47. Meye FJ, Adan RA (2014). Hisia juu ya chakula: eneo lenye shida katika ujira wa chakula na kula kihemko. Mwelekeo wa Pharmacol. Sayansi 35, 31-40. 10.1016 / j.tips.2013.11.003 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
48. Mietlicki-Baase EG, Reiner DJ, Cone JJ, Olivos DR, Mcgrath LE, Zimmer DJ, et al. . (2014). Amylin moduli ya mfumo wa dopamine ya mesolimbic kudhibiti usawa wa nishati. Neuropsychopharmacology 40, 372-385. 10.1038 / npp.2014.18 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
49. Montague PR, Dayan P., Sejnowski TJ (1996). Mfumo wa mifumo ya dopamine ya mesencephalic kulingana na ujifunzaji wa Kiebrania wa utabiri. J. Neurosci. 16, 1936-1947. [PubMed]
50. Morrison SE, Nicola SM (2014). Neurons kwenye mkusanyiko wa kiini huendeleza upendeleo wa kuchagua kwa vitu vya karibu. J. Neurosci. 34, 14147-14162. 10.1523 / JNEUROSCI.2197-14.2014 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
51. Narita M., Nagumo Y., Hashimoto S., Narita M., Khotib J., Miyatake M., et al. . (2006). Kuhusika kwa moja kwa moja kwa mifumo ya orexinergic katika uanzishaji wa njia ya dopamine ya mesolimbic na tabia zinazohusiana zilizoletwa na morphine. J. Neurosci. 26, 398-405. 10.1523 / JNEUROSCI.2761-05.2006 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
52. Nicola SM (2010). Njia rahisi ya nadharia: umoja wa juhudi na nadharia za kujibu hisia za jukumu la nuksi hujilimbikiza dopamine katika uanzishaji wa tabia ya kutafuta-thawabu. J. Neurosci. 30, 16585-16600. 10.1523 / JNEUROSCI.3958-10.2010 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
53. Nicola SM, Hopf FW, Hjelmstad GO (2004). Utofauti wa kukuza: athari ya kisaikolojia ya dopamine ya tumbo? Kiwango cha Taya ya Usi 318, 93-106. 10.1007 / s00441-004-0929-z [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
54. Nicola SM, Surmeier J., Malenka RC (2000). Dopaminergic modulation ya neuronal kufurahisha katika striatum na mkusanyiko wa kiini. Annu. Mchungaji Neurosci. 23, 185-215. 10.1146 / annurev.neuro.23.1.185 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
55. Nicola SM, Taha SA, Kim SW, Mashamba HL (2005). Kutolewa kwa dukamini ya nyuklia inahitajika na inatosha kukuza majibu ya tabia kwa tabia za utabiri wa malipo. Neuroscience 135, 1025-1033. 10.1016 / j.neuroscience.2005.06.088 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
56. Niv Y., Daw N., Dayan P. (2005). Jinsi ya haraka ya kufanya kazi: nguvu ya majibu, motisha na dopamine ya tonic, katika Mifumo ya Usindikaji wa Habari za Neural 18, eds Weiss Y., Scholkopf B., Platt J., wahariri. (Cambridge, MA: Vyombo vya habari vya MIT;), 1019-1026.
57. Niv Y., Daw N., Joel D., Dayan P. (2007). Tonic dopamine: gharama za fursa na udhibiti wa nguvu ya majibu. Psychopharmacology 191, 507-520. 10.1007 / s00213-006-0502-4 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
58. O'keefe J., Nadel L. (1978). Hippocampus kama Ramani ya Utambuzi. Oxford: Clarendon.
59. Ostlund SB, Wassum KM, Murphy NP, Balleine BW, Maidment NT (2011). Viwango vya dopamine ya ziada katika mabadiliko ya hali ya chini hubadilika kwa motisha na gharama ya majibu wakati wa hali ya nguvu. J. Neurosci. 31, 200-207. 10.1523 / JNEUROSCI.4759-10.2011 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
60. Ozer H., Ekinci AC, Starr MS (1997). Dopamine D1- na catalepsy inayotegemea D2 kwenye panya inahitaji vifaa vya receptors vya NMDA kwenye striatum ya corpus, nucleus accumbens na kikubwa kikubwa nigra pars reticulata. Ubongo Res. 777, 51-59. 10.1016 / S0006-8993 (97) 00706-3 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
61. Patyal R., Woo EY, Borgland SL (2012). Hypocretin-1 ya mitaa modulates mkusanyiko wa dopamine ya terminal katika ganda la mkusanyiko wa nucleus. Mbele. Behav. Neurosci. 6: 82. 10.3389 / fnbeh.2012.00082 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
62. Perry ML, Leinninger GM, Chen R., Luderman KD, Yang H., Gnegy ME, et al. . (2010). Leptin inakuza dopamine transporter na shughuli za hydroxylase ya tyrosine katika mkusanyiko wa panya wa Sprague-Dawley panya. J. Neurochem. 114, 666-674. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06757.x [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
63. Petrosini L., Molinari M., Dell'anna ME (1996). Mchango wa serebela katika usindikaji wa hafla ya anga: morris maze ya maji na T-maze. Euro. J. Neurosci. 8, 1882-1896. 10.1111 / j.1460-9568.1996.tb01332.x [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
64. Pezze MA, Dalley JW, Robbins TW (2007). Jukumu tofauti za dopamine D1 na D2 receptors katika kiini cha mkusanyiko katika utendaji wa usikivu juu ya kazi ya wakati wa athari ya serial ya tano. Neuropsychopharmacology 32, 273-283. 10.1038 / sj.npp.1301073 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
65. Quarta D., Di Francesco C., Melotto S., Mangiarini L., Heidbreder C., Hedou G. (2009). Utawala wa kimfumo wa ghrelin huongeza dopamine ya nje kwenye ganda lakini sio mgawanyiko wa msingi wa mkusanyiko wa kiini. Neurochem. Int. 54, 89-94. 10.1016 / j.neuint.2008.12.006 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
66. Quarta D., Leslie CP, Carletti R., Valerio E., Caberlotto L. (2011). Usimamizi wa kati wa NPY au ongezeko la agonist ya kuchagua ya NPY-Y5 katika vivo viwango vya ziada vya monoamine katika maeneo ya ujenzi wa mesocorticolimbic. Neuropharmacology 60, 328-335. 10.1016 / j.neuropharm.2010.09.016 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
67. Timu ya Core (2013). R: Lugha na Mazingira ya Kompyuta ya Takwimu. Msingi wa Kompyuta ya Takwimu. Inapatikana mkondoni kwa: http://www.R-project.org/ (Iliyopatikana 2016).
68. Salamone JD, Cousins ​​MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ (1994). Nucleus kukusanya dopamine kutolewa huongezeka wakati wa nguvu lever kwa chakula lakini sio matumizi ya bure ya chakula. Pharmacol. Biochem. Behav. 49, 25-31. 10.1016 / 0091-3057 (94) 90452-9 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
69. Schultz W. (1998). Kiashiria cha malipo ya predictive ya neopons ya dopamine. J. Neurophysiol. 80, 1-27. [PubMed]
70. Schultz W., Dayan P., Montague PR (1997). Sehemu ndogo ya utabiri na thawabu. Sayansi 275, 1593-1599. 10.1126 / science.275.5306.1593 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
71. Sclafani A. (1987). Ladha ya wanga, hamu, na ugonjwa wa kunona: muhtasari. Neurosci. Biobehav. Mchungaji 11, 131-153. 10.1016 / S0149-7634 (87) 80019-2 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
72. Sclafani A. (2013). Gut-ubongo virutubishi kuashiria. Matangazo dhidi ya uchoraji. Hamu ya 71, 454-458. 10.1016 / j.appet.2012.05.024 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
73. Sclafani A., Ackroff K. (2012). Jukumu la kuhisi virutubisho vya utumbo katika kuchochea hamu ya chakula na matakwa ya hali ya chakula. Am. J. Physiol. Dhibiti. Jumuishi. Comp. Fizikia. 302, R1119-R1133. 10.1152 / ajpregu.00038.2012 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
74. Shin R., Cao J., Webb SM, Ikemoto S. (2010). Utawala wa Amphetamine ndani ya hali ya hewa ya ndani huwezesha mwingiliano wa kitabia na ishara zisizoonekana za kuona kwenye panya. PLoS ONE 5: e8741. 10.1371 / journal.pone.0008741 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
75. Skibicka KP, Hansson C., Alvarez-Crespo M., Friberg PA, Dickson SL (2011). Ghrelin inalenga moja kwa moja eneo lenye sehemu ya katikati ili kuongeza motisha ya chakula. Neuroscience 180, 129-137. 10.1016 / j.neuroscience.2011.02.016 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
76. Skibicka KP, Hansson C., Egecioglu E., Dickson SL (2012a). Jukumu la ghrelin katika malipo ya chakula: athari ya ghrelin juu ya kujitawala kwa kujisimamia na dopamine ya mesolimbic na kujieleza kwa geni ya receptor ya acetylcholine. Adui. Biol. 17, 95-107. 10.1111 / j.1369-1600.2010.00294.x [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
77. Skibicka KP, Shirazi RH, Hansson C., Dickson SL (2012b). Ghrelin anaingiliana na neuropeptide Y Y1 na receptors za opioid ili kuongeza thawabu ya chakula. Endocrinology 153, 1194-1205. 10.1210 / en.2011-1606 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
78. Skibicka KP, Shirazi RH, Rabasa-Papio C., Alvarez-Crespo M., Neuber C., Vogel H., et al. . (2013). Mzunguko tofauti wa malipo ya chakula na athari za ulaji wa ghrelin: makadirio ya dopaminergic VTA-accumbens hupatanisha athari za ghrelin kwenye tuzo ya chakula lakini sio ulaji wa chakula. Neuropharmacology 73, 274-283. 10.1016 / j.neuropharm.2013.06.004 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
79. Smith GP (2001). John Davis na maana za lick. Hamu ya 36, 84-92. 10.1006 / ru.2000.0371 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
80. Sokolowski JD, Conlan AN, Salamone JD (1998). Utafiti wa kipaza sauti wa nyuklia hujilimbikiza msingi na dopamine ya shell wakati wa muendeshaji anayejibu katika panya. Neuroscience 86, 1001-1009. 10.1016 / S0306-4522 (98) 00066-9 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
81. Steinberg EE, Boivin JR, Saunders BT, Writ Wired, Deisseroth K., Janak PH (2014). Uimarishaji mzuri wa kupatanishwa na neuroni ya dopamine ya dermamine inahitaji D1 na uanzishaji wa receptor ya D2 katika mkusanyiko wa kiini. PLoS ONE 9: e94771. 10.1371 / journal.pone.0094771 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
82. Stice E., Figlewicz DP, Gosnell BA, Levine AS, Pratt WE (2013). Mchango wa mizunguko ya malipo ya ubongo kwa janga la fetma. Neurosci. Biobehav. Mchungaji 37, 2047-2058. 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.001 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
83. Wakabayashi KT, Mashamba HL, Nicola SM (2004). Kutengana kwa jukumu la dopamine ya nyuklia kujumuisha ujibu na utabiri wa malipo. Behav. Ubongo Res. 154, 19-30. 10.1016 / j.bbr.2004.01.013 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
84. Yun IA, Nicola SM, Mashamba HL (2004a). Madhara ya kutofautisha ya sindano ya dopamine na glutamate receptor antagonist katika kiini cha seli huonyesha utaratibu wa neural msingi wa tabia inayoelekezwa kwa malengo ya cue-evoke. Euro. J. Neurosci. 20, 249-263. 10.1111 / j.1460-9568.2004.03476.x [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
85. Yun IA, Wakabayashi KT, Mashamba HL, Nicola SM (2004b). Eneo la kuvunjika kwa mzunguko inahitajika kwa tabia na kiini hujumulisha majibu ya kurusha kwa neuronal kwa funguo za motisha. J. Neurosci. 24, 2923-2933. 10.1523 / JNEUROSCI.5282-03.2004 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]