Mfumo wa kawaida wa seli na Masi katika unenevu na madawa ya kulevya (2011)

Mapitio ya Hali Neuroscience 12, 638-651 (Novemba 2011) | Doi: 10.1038 / nrn3105

Paul J. Kenny1  kuhusu mwandishi

Mali hedonic ya chakula inaweza kuchochea tabia ya kulisha hata wakati mahitaji ya nishati yamekutana, na kuchangia uzito na uzito. Vile vile, madhara ya hedonic ya madawa ya kulevya yanaweza kuhamasisha ulaji wao wa kutosha, kufikia uovu. Substrates ya kawaida ya ubongo kudhibiti mali ya hedonic ya vyakula vyema na madawa ya kulevya, na ripoti za hivi karibuni zinaonyesha kuwa matumizi ya chakula au madawa ya kulevya kwa kiasi kikubwa husababisha majibu sawa ya neuroadaptive katika circuitries rewardries circuitries. Hapa, tunapitia ushahidi unaothibitisha kuwa fetma na kulevya kwa madawa ya kulevya vinaweza kugawana mifumo ya kawaida ya molekuli, ya seli na mifumo.

Mojawapo ya kazi za msingi za ubongo wakati wa usawa wa nishati hasi ni kurudisha pato la tabia kununua na kula chakula, na hivyo kurudisha maduka ya nishati ambayo yamekamilika kwa matumizi ya caloric. Mengi yanajulikana kuhusu mzunguko wa hypothalamic na hindbrain ambayo inadhibiti homeostasis ya nishati na vidhibiti vya homoni ya njaa na satiety, kama leptin, ghrelin (pia inajulikana kama hamu ya kudhibiti hamu ya chakula) na insulini, kwenye hizi mzunguko (Mtini. 1). Mbali na mifumo hii ya nishati ya nyumbani, mifumo ya malipo pia ina majukumu muhimu katika kudhibiti tabia ya kulisha. Hasa, mifumo ya ujira wa ubongo inadhibiti ujifunzaji juu ya mali ya chakula ya hedon, kuelekeza umakini na juhudi kuelekea kupata thawabu za chakula na kudhibiti dhamana ya motisha ya chakula au kichocheo cha mazingira ambacho kinatabiri upatikanaji wa thawabu ya chakula. Mdhibiti wa homoni ya homeostasis ya nishati pia anaweza kuchukua hatua kwenye mizunguko ya ujira wa ubongo, haswa kwenye mfumo wa dopamine ya machoaccumbens1, kuongeza au kupunguza thamani ya motisha ya chakula kulingana na mahitaji ya nishati. Walakini, kusisimua kwa umeme au kemikali kwa maeneo ya ubongo ambayo husimamia malipo ya chakula kunaweza kusababisha ulaji-kama wa kupita kiasi hata katika wanyama wanaolishwa hivi karibuni ambao ishara za nyumbani za satiety zimekuwa zikihusika2, 3. Hii inaonyesha kuwa kupata athari za kupendeza za chakula ni nguvu ya kusisimua inayoweza kuzidisha ishara za kutokuwa na huruma, na kwa kukubaliana na hii, milo ambayo ina chakula bora huliwa na frequency kubwa na kwa sehemu kubwa kuliko ile inayojumuisha hafifu chakula4. Kama mlo mmoja wa kuongezeka kwa sehemu inaweza kusababisha ulaji wa chakula zaidi ya siku kadhaa5, Kupungua sana kwa hedonic kuna uwezekano wa kuwa mchangiaji muhimu wa kupata uzito na ukuzaji wa fetma.

Kielelezo 1 | Maelezo ya jumla ya mizunguko ya kulisha nyumbani.

Kielelezo 1: Maelezo ya jumla ya mizunguko ya kulisha nyumbani. Kwa bahati mbaya hatuwezi kutoa maandishi mbadala ya kupatikana kwa hii. Ikiwa unahitaji usaidizi kupata picha hii, au kupata maelezo ya maandishi, tafadhali wasiliana npy@nature.coma | Mdhibiti wa homoni ya njaa, sitiety na adiposity hutolewa kutoka kwa pembezoni. Hii ni pamoja na leptin na adipokines zingine, na pia cytokines za uchochezi, kutoka kwa tishu za adipose. Insulin na kongosho ya kongosho (PP) imetengwa kutoka kwa kongosho. Kwa kuongezea, ghrelin (pia inajulikana kama kudhibiti hamu ya homoni), peptide YY ya kongosho3-36 (PYY3-36), glucagon-kama peptide 1 (GLP1, bidhaa iliyo wazi ya glucagon) na cholecystokinin (CCK) hutolewa kutoka njia ya utumbo. Hizi udhibiti wa homoni ya usawa wa nishati hutenda kwenye maeneo ya nyuma ya ubongo na hypothalamic kushawishi njaa na satiety. b | Ishara za homoni kutoka kwa viscera ambayo inasimamia usawa wa nishati, na pembejeo ya ujasiri wa uke ambayo inahusiana na shida ya tumbo baada ya kumeza chakula, shughuli za mabadiliko ya neuronal katika kiini cha trubus ya kinus (NTS). NTS inapeleka habari inayohusiana na usawa wa nishati kwa mizunguko ya kulisha ya nyumbani katika hypothalamus. c| Katika kiini cha arcuate katika hypobalamal hypobalamal, kinachojulikana kama neurons ya kuagiza ya kwanza ambayo ina peptide inayohusiana na agouti (AgRP) na neuropeptide Y (NPY) imeamilishwa na ishara za orexigenic na inazuia kinachojulikana kama neurons ya utaratibu wa pili ambao unaelezea melanocortin 4 receptor (MC4R), na hii tonics inazuia tabia ya kulisha. Kinyume chake, ishara za anorexigenic huamsha neurons za agizo la kwanza zenye nakala ya cocaine- na amphetamine iliyosimamiwa (CART) na proopiomelanocortin (POMC), ambayo inachochea kutolewa kwa α-melanocyte-stimulating homoni (αMSH), bidhaa ya cleavage ya POMC. Hii husababisha uanzishaji wa neuroni za MC4R na kizuizi cha tabia ya kulisha.


Kama mizunguko ya kawaida ya ubongo inadhibiti mali ya hedoniki ya chakula kinachoweza kuenea na dawa za dhuluma, na kwa vile kuna kufanana kwa kushangaza kati ya overeating katika ugonjwa wa kunona sana na matumizi ya dawa nyingi kwa madawa ya kulevya, labda haishangazi kwamba shida hizi zimependekezwa kushiriki msingi wa kawaida mifumo ya neurobiological1. Walakini, ni muhimu kuashiria kuwa kuna mjadala mwingi unaoendelea juu ya wazo kwamba chakula kinaweza kuwa "cha kulevya" kwa maana sawa na dawa za unyanyasaji.6, 7. Hapa, tunatoa muhtasari wa mifumo ya ubongo ambayo inasindika habari ambayo inahusiana na mali ya hedonic na dhamana ya motisha ya chakula kinachofaa, na kujadili jinsi dawa za kulevya zinaweza "kunyakua" mifumo hii. Kwa kuongezea, tunaangazia njia za kawaida za rununu na Masi katika nyaya hizi ambazo zinaweza kuchangia kunona sana na ulevi wa dawa za kulevya.

Mifumo ya ubongo inaleta usalama wa chakula

Sababu za maumbile zina jukumu kubwa katika kudhibiti udhaifu wa kunona sana, na viwango vya adiposity vimeonyeshwa kuwa sifa inayowezekana sana (Box 1). Katika hali nyingi, jeni ambazo zinahusishwa na uzani wa mwili kupita kiasi huchangia kunenepa kwa kuongeza upendeleo kwa chakula kizuri. Imeundwa vizuri kuwa chakula bora na chenye sukari nyingi na iliyosafishwa kinaweza kumfanya hyperphagia. Chakula chenye mafuta mengi chenye mafuta mengi husababisha ukubwa wa mlo, kupungua kwa mwili na ulaji mkubwa wa caloric kuliko lishe iliyo na wanga zaidi lakini yenye mafuta kidogo.8. Kwa hivyo, kutambulika kwa chakula kinachotambulika kunachangia muhimu kwa kupita kiasi na kupata uzito. Tabia za hisia za chakula, haswa ladha yake, harufu, umbo na muonekano, zina majukumu muhimu katika kuamua uwepo wake. Maelezo ya kihemko ambayo yametokana na kumeza chakula kizuri huingizwa kwenye korido ya msingi na ya sekondari ya gustatory (Mtini. 2). Neurolojia ya chemosensory kwenye cavity ya mdomo ambayo inahusika katika mradi wa kugundua kuonja kwa kiini cha trekta ya solisidi (NTS) kwenye mfumo wa ubongo9. NTS kwa upande wake miradi ya gumary thalamus (ventroposteromedial (VPM) kiunzi cha thalamic)10, ambayo inachukua ndani ya gortatory gortatory cortex (PGC) katika insula na operculum10. Kama jina linamaanisha, PGC inahusika sana katika usindikaji habari zinazohusiana na ladha ya chakula na hesabu yake ya hedonic11. Washirika kutoka mradi wa PGC hadi mkoa wa cortex ya caudolateral orbitofrontal cortex (OFC) inayoitwa gortatory gortatory cortex (SGC). Kwa kuongezea ladha, njia zingine za uingizaji wa hisia zinazohusiana na uwepo wa chakula (kwa mfano, harufu, kuona na muundo) pia hubadilika kwenye PGC na SGC10. Mradi wa PGC na SGC kwa striatum, hususan mkusanyiko wa nukta (NAc), na hivyo kurekebisha shughuli za neuronal katika mzunguko unaohusiana wa striatohypothalamic na striatopallidal1. Mizunguko hii ya kulisha striatal inasukumwa na pembejeo za mesolimbic na nigrostriatal dopaminergic1. Imewekwa vema kuwa striatum inasimamia utumiaji wa chakula bora na dawa za dhuluma1, 12. Kama ilivyoelezewa kwa undani hapa chini, ushahidi wa hivi karibuni unaonyesha kwamba sehemu zingine za mzunguko wa ubongo ambazo zinahusika katika kusindika uwepo wa chakula - haswa NTS, insula na OFC - pia inasimamia utumiaji wa dawa za kulevya.

Kielelezo 2 | Neurocircuitry kudhibiti chakula bora na matumizi ya dawa.

Kielelezo 2: Utaratibu wa neurocircuitry kudhibiti chakula na matumizi ya dawa. Kwa bahati mbaya hatuwezi kutoa maandishi mbadala ya kupatikana kwa hii. Ikiwa unahitaji usaidizi kupata picha hii, au kupata maelezo ya maandishi, tafadhali wasiliana npy@nature.comUwezo wa chakula unahusiana na mguso wake na joto, na husindika sana na mechanoreceptors kwenye cavity ya mdomo ambayo inaleta thalamus ya gustatory. Uboreshaji pia unachangia kudhoofika, na inaweza kuchukua sehemu muhimu katika kugundua mafuta yaliyomo kwenye chakula. Ladha inachukua sehemu muhimu katika uwezaji wa chakula, na chemoreceptors ambazo hugundua kuonja kwa ulimi kunadadisi kwa nukta ya trekta ya nukta (NTS). Harufu ya chakula inasindika kupitia bulb ya olgicory (OB) na portform cortex. Kuonekana kwa chakula kinachoweza kusambaratishwa kusindika kupitia cortices za kuona (V1, V2 na V4) na kisha kupitia sehemu ya ndani ya kidunia cha kutazama (ITVc). Habari inayohusiana na usalama wa chakula kutoka kwa njia hizi tofauti za kiingilio cha hisia hubadilika kwenye amygdala, cortex ya insular na cortex ya obiti (OFC), na kutoka hapo hadi kwenye mizunguko ya kulisha katika striatum na hypothalamus ya baadaye (LH). Sifa za hisia za dawa za dhuluma zinaweza kuamsha mifumo ileile ya ubongo na chakula kizuri. Kwa kuongezea, madawa ya kulevya ya udhalilishaji huingia ndani ya CNS na kutenda moja kwa moja katika mifumo hii ya ubongo. Tovuti za hatua za madarasa makubwa zaidi ya dawa za kulevya kwenye neurocircuitory kudhibiti usalama wa chakula zinaonyeshwa (imeonyeshwa na mishale iliyokatwa). Kwa kuongezea, NTS ina jukumu maarufu katika kudhibiti malipo ya opiate na maendeleo ya utegemezi.


Nuksi ya trekta solitarius katika malipo ya chakula na dawa

Neurons ambazo hutoa catecholamine neurotransmitters ni darasa kuu ndani ya NTS ambayo inahusika katika kudhibiti tabia ya kulisha (Mtini. 3). NTS hupokea habari kutoka kwa neuroni ya chemosensory kwenye cavity ya mdomo ambayo inashughulikia ladha ya chakula, na makadirio ya kupeana habari haya kwa tovuti za ubongo wa thalamic. Kwa kuongezea, NTS catecholamine neurons huamilishwa na washirika kutoka kwa njia ya utumbo inayoashiria kumeza chakula au shida ya tumbo, na kwa kuzunguka ishara za satiety kama cholecystokinin (CCK)13. NTS inapeleka habari hii ya visceral kwa vituo vya kulisha nyumbani katika hypothalamus. Kwa kushangaza, panya au panya ambazo zinatunzwa kwenye lishe yenye mafuta mengi au panya ambazo hukabiliwa na ugonjwa wa kununa huonyesha kupungua kwa mwitikio wa neuroni za NTS catecholamine kwa kumeza lipid14, 15. Hii inaonyesha kuwa hyperphagia ambayo inahusishwa na utumiaji wa chakula chenye mafuta mengi inaweza kuhusishwa na majibu yanayokusudiwa katika NTS, na kusababisha upungufu wa unyeti kwa homoni za utumbo ambazo zinaashiria kutosheka.

Kielelezo 3 | Njia ya trekta solitarius katika chakula na matumizi ya dawa za kulevya.

Kielelezo 3: Inus ya trusus ya kiini katika chakula na matumizi ya dawa za kulevya. Kwa bahati mbaya hatuwezi kutoa maandishi mbadala ya kupatikana kwa hii. Ikiwa unahitaji usaidizi kupata picha hii, au kupata maelezo ya maandishi, tafadhali wasiliana npy@nature.comNukta ya trekta solitarius (NTS) hupokea pembejeo kutoka kwa njia ya utumbo kutoka kwa ujasiri wa uke, na kwa miradi kuelekeza kwa magonjwa ya tumbo, thalamic, hypothalamic, limbic na cortical brain ambazo zinahusika katika kusindika uwepo wa chakula, hali ya hedonic ya chakula na dawa za unyanyasaji. , na athari za kufadhaika kwa matumizi ya chakula na madawa. NTS inaonyesha idadi tofauti ya neurons ambayo inahusika katika kudhibiti ulaji wa chakula na madawa, pamoja na neuroni ya catecholaminergic inayoelezea enzyme tyrosine hydroxylase (TH+), zile zinazoonyesha proopiomelanocortin (POMC) na zile zinazoonyesha glucagon-kama peptide 1 (GLP1, bidhaa ya wazi ya glucagon). BNST, kiini cha kitanda cha termia ya stria.


Mbali na vituo vya kulisha thalamic na hypothalamic, NTS catecholaminergic neurons - haswa zile zilizo katika mkoa wa A2 wa NTS ambazo hutengeneza noradrenaline - pia zinafanya mradi kwa ukali kwa mikoa ya ubongo ambayo inahusika katika mafadhaiko na usindikaji wa malipo, pamoja na mkoa wa NAc, katikati kiini cha amygdala (CeA) na kiini cha kitanda cha termia ya stria (BNST)16 (Mtini. 3). Sehemu hizi za ubongo, kwa pamoja sehemu ya nguzo kubwa ya kihemko, kiufundi na kimfumo inayohusiana na kemikali inayoitwa amygdala, zina jukumu muhimu katika kudhibiti mali ya kuimarisha papo hapo ya dawa za kulevya na maendeleo ya utegemezi wa dawa wakati wa mfiduo sugu wa dawa.17 (Angalia Box 2 kwa majadiliano ya jukumu la mkazo katika kunona sana na ulevi). Kwa kushangaza, nikotini ambayo inatumika kwa ulimi wa panya husababisha ugonjwa wa neva kwenye NTS na wakati huo huo hupunguza mwitikio wao kwa anuwai ya kuonja.18. Hii inaonyesha kuwa vitendo vya nikotini na dawa zingine za unyanyasaji kwenye mifumo ya hisia za pembeni zinaungana kwenye neurons za NTS19, 20, au hatua za moja kwa moja za dawa hizi ndani ya NTS, zinaweza kuchangia uwezo wao wa unyanyasaji. Sanjari na uwezekano huu, mali zenye thawabu za morphine zimejaa kabisa katika panya la dopamine β-hydroxylase (DBH), ambalo haliwezi kubatilisha noradrenaline21. Walakini, utaftaji upya wa virusi uliyopewa kati ya virusi katika NTS ya panya wa Knoutout ilianzisha tena unyeti wao kwa tuzo ya morphine21. Mbali na tuzo ya dawa za kulevya, NTS pia inachukua sehemu muhimu katika maendeleo ya utegemezi wa dawa na athari za kuachana na uondoaji wa dawa za kulevya. Shughuli ya NTS huongezeka kwa panya zinazoondolewa, na kusababisha viwango vya juu vya maambukizi ya noradrenaline katika amygdala iliyopanuliwa.22, ambayo inachangia usemi wa mambo ya kujizuia ya kujiondoa22. Uhimili unaoendelea wa NTS wakati wa kukataliwa kwa madawa ya kulevya katika panya tegemezi pia huongeza usikivu wa mali ya motisha ya madawa ya kulevya na huongeza hatari ya kurudishwa kwa msukumo wa tabia ya kutafuta madawa (ambayo ni kurudi tena)16. Usikivu ulioongezeka wa thawabu ya dawa za kulevya katika panya zinazoendelea kutengwa kwa muda mrefu huhusishwa na unyeti uliopungua kwa thawabu ya chakula23. Kama hivyo, mabadiliko ya muda mrefu katika kazi ya NTS yanaweza kuchangia nguvu ya kuongeza nguvu ya dawa za kulevya na kupungua kwa thamani ya chakula na asili nyingine. viboreshaji ambayo yanaonekana kwa watu waliopata dawa za kulevya23.

Ufahamu unaanza kujitokeza katika matukio ya kuashiria ya Masi katika NTS ambayo inachangia fetma na utegemezi wa dawa za kulevya. Kwa mfano, ujasiri wa uke hupitisha habari ambayo inahusiana na umbali wa tumbo kwa NTS24, na uamsho wa ujasiri wa uke hukomesha ulaji wa chakula katika panya25 na wanadamu26. Uchunguzi wa mawazo ya ubongo wa binadamu umeonyesha kuwa kifaa kinachoweza kuingizwa ambacho husababisha kuongezeka kwa tumbo kwa kukabiliana na msukumo wa neva ya uke huongeza kimetaboliki katika maeneo ya ubongo ambayo yanahusika na thawabu ya chakula na uwepo wa nguvu, pamoja na OFC, striatum na hippocampus27. Kwa kushangaza, upasuaji wa bariatric kwa watu wazito kupita kiasi unaweza kuongeza matumizi ya pombe28. Matokeo haya yanaunga mkono wazo kwamba shughuli za NTS hushawishi shughuli za mizunguko ya ujira wa ubongo na kwa hivyo inasimamia ulaji wa chakula na dawa. Katika panya, msukumo wa neva wa uke unaorudiwa huongeza usemi wa BFOSB ya uandishi katika NTS29. Vile vile, maendeleo ya utegemezi wa opiate katika panya pia inahusishwa na usemi ulioongezeka wa NTS wa ΔFOSB30. ΔFOSB ni aina ya splice ya bidhaa ya jeni ya FOSB ya urefu mzima31 na inajulikana kujilimbikiza katika sehemu za striatum na maeneo mengine yanayohusiana na thawabu katika panya na panya wakati wa mfiduo sugu kwa madarasa anuwai ya dawa za kulevya, na inaendelea muda mrefu baada ya udhihirishaji wa dawa kukoma. Kwa kuongezea, ΔFOSB inaongeza tabia ya kuhamasisha madawa ya kulevya, labda kwa kusababisha mabadiliko ya kimuundo na ya kazi katika mzunguko wa malipo ambayo huongeza mwitikio wao kwa madawa ya kulevya na kuchochea-kuhusishwa na madawa ya kulevya.32. Kwa hivyo, inawezekana kwamba ΔFOSB kuashiria katika NTS inaweza kuchangia katika maendeleo ya fetma. Kwa kuongezea, mkusanyiko wa ΔFOSB katika NTS inaweza kusababisha kuongezeka kwa wakati huo huo kwa ujira wa madawa na kupungua kwa unyeti kwa thawabu ya chakula, ilivyoelezwa hapo juu, katika wanyama wanaopata kukataliwa kwa muda mrefu kutoka kwa mfiduo sugu wa dawa.

Nuksi ya trekta solitarius solopusidi katika malipo ya dawa. Mbali na catecholaminergic neurons katika NTS, idadi tofauti ya neuronal hutoa neuropeptides kama proopiomelanocortin (POMC) au glucagon-kama peptide 1 (GLP1, bidhaa ya cleavage ya glucagon). Vivyo hivyo kwa neurad-zenye neurons, NTS POMC neurons huamilishwa na washirika kutoka kwa njia ya utumbo na ishara za kuzunguka kwa satiety, na wanachangia kupunguza ulaji wa chakula33. Kuongeza maambukizi ya POMC katika NTS inaweza kusababisha kupungua kwa uzito na kulinda dhidi ya fetma inayosababishwa na lishe34. Kwa kushangaza, infusion ya NTS ya opiates, ambayo inajulikana kuongeza ulaji wa chakula, inhibits neurons za POMC33, ikipendekeza kwamba seli hizi zinaweza kuchukua sehemu ya thawabu ya uvumbuzi na utegemezi. GLP1 kimsingi iliyoundwa na seli za L ya matumbo, na hutumikia kupunguza viwango vya sukari ya damu na kuchochea secretion ya insulini35. GLP1 pia hutolewa na idadi ndogo ya neurons katika NTS ambayo inazuia ulaji wa chakula36, haswa katika kujibu kutengwa kwa tumbo37, mkazo na ugonjwa38. Usumbufu wa uzalishaji wa GLP1 kwenye NTS au GLP1 receptor kuashiria katika ubongo husababisha hyperphagia katika panya38, ikionyesha kwamba kula kupita kiasi kunaweza kuleta upungufu katika ishara kuu za receptor ya GLP1 ambayo inachangia kunenepa. Uanzishaji wa receptors za GLP1 katika NTS labda itapunguza ulaji wa chakula kupitia utaratibu unaojumuisha protini kinase C (PKC) -mwili wa kizuizi kinachofanana cha kinesi cha proteni kinase (AMPK) na kuchochea kwa mitogen iliyoamilishwa proteni kinase (MAPK)39. Kufikia sasa, majukumu ya receptors za GLP1 kwenye ubongo, na AMPK na MAPK katika NTS, katika kudhibiti malipo ya dawa na utegemezi haijachunguzwa.

Cortex ya ndani katika fetma na madawa ya kulevya

Insula na operculum kimsingi hufunga na kuhifadhi habari inayohusiana na valence (hamu ya kula au isiyo na wasiwasi) na ukubwa wa mali ya hedoniki ya chakula kinachoweza kuonwa1, 10 (Mtini. 2). Mbali na jukumu lake katika kumbukumbu ya ladha, insula inaweza pia kudhibiti uzoefu wa hamu na ufahamu40. Wanadamu au panya na upatikanaji wa chakula bora huonyesha kupungua kwa matumizi wakati chakula kizuri zaidi kuliko kinachotarajiwa kinapatikana, hali inayoitwa tofauti mbaya41, 42. Mabadiliko haya ya upendeleo kuelekea chakula cha hedoniki zaidi, na kukataliwa kwa chaguzi hasi, kunaweza kuchukua jukumu muhimu katika maendeleo ya kunenepa kwa kuchangia kuzidi kwa matumizi ya chakula chenye nguvu zenye nguvu.41, 42. Kwa kweli, vidonda kwa insula kukomesha athari mbaya za athari zinazohusiana na lishe43. Vivyo hivyo, kidonda kwa thalamus ya gustatory, ambayo inatiwa ndani na NTS na kwa miradi inayofuatana na insula, pia inamaliza tofauti mbaya inayohusiana na lishe.44. Masomo ya binadamu feta yanaonyesha nguvu za uunganisho za kazi zilizopungua kwenye gamba la insular chini ya hali ya kupumzika45, labda kuonyesha kudhibiti kupungua kwa uanzishaji wa ndani. Sanjari na tafsiri hii, watu feta wanaonyesha uanzishaji ulioimarishwa wa kukabiliana na chakula bora46. Kwa kuongezea, vijana wazima ambao wako katika hatari ya kupata fetma (wazazi wote wawili walikuwa na alama ya mwili (BMI) alama ya -27) walionyesha uingizaji ulioimarishwa na uanzishaji wa operculum kujibu malipo ya pesa au chakula ikilinganishwa na vijana ambao wana hatari ndogo ya kupata unene kupita kiasi (wazazi wote wawili wenye alama ya umati wa mwili wa <25)47. Hii inaonyesha kuwa usalama wa ndani wa hali ya juu umeongeza usikivu, ambayo inaweza kuchangia kuongezeka kwa unyeti kwa ladha ya chakula na mabadiliko ya upendeleo wa lishe kuelekea chakula kama hicho, huongeza hatari ya kunona sana1.

Mbali na jukumu lake katika kumbukumbu ya ladha na upendeleo wa chakula, insula pia inachukua sehemu muhimu katika madawa ya kulevya. Kukomesha sigara ya kutamani sigara kwa wavutaji sigara kunashughulikiwa sana na uanzishaji wa gamba la insular48. Kwa kushangaza zaidi, uharibifu unaohusiana na kiharusi kwa wavutaji sigara kwa wanadamu wanaovuta sigara unaweza kusababisha usumbufu wa ulevi wa tumbaku, unaojulikana na kukomesha kwa tabia ya tabia ya kuvuta sigara na hamu ya kuvuta moshi baadaye.49. Katika panya, uvumbuzi wa kemikali wa insula, au usumbufu wa aina ya receptor ya receptor 1 (inajulikana pia kama aina ya orexin receptor 1) kuashiria katika muundo huu, inapungua tabia ya ujamaa ya nikotini ya kibinafsi.50 na tabia ya kutafuta amphetamine51. Ndani ya neurons za ndani, matibabu ya kokeini52 au yatokanayo na tabia za mazingira zinazotabiri upatikanaji wa chakula bora53 ongezeko la kujieleza kwa jeni la mapema na mpangilio wa mpangilio wa ukuaji wa proteni 1 (pia inajulikana kama sababu ya maandishi ZIF268), ambayo inachukua sehemu muhimu katika uboreshaji wa neuronal na malezi ya kumbukumbu ya muda mrefu. Hii inaonyesha kuwa chakula bora na madawa ya unyanyasaji yanaweza kusababisha majibu kama hayo kwenye kortini ya insular. Panya ambazo zinaruhusiwa kula chakula kinachoweza kusisimua zinaonyesha alama imeongezeka katika kuashiria kwa RamaniK kwenye kingo ya insular54. Kwa kuongezea, ongezeko hili la uwekaji ishara wa kimisingi wa MAPK, labda kama matokeo ya NMDA na uanzishaji wa metabotropic glutamate 5 receptor activation55, inadhibiti induction ya kumbukumbu ya ladha ya muda mrefu56. Kidogo inajulikana juu ya athari za dawa za kulevya kwa ishara ya MAPK kwenye insula na kuhusika kwake katika tabia ya kutafuta madawa.

Cortex ya Orbitofrontal katika fetma na ulevi

Tofauti na insula, ambayo husimamia habari inayohusiana na hali ya juu na ukubwa wa chakula cha hedonic, OFC inaonekana kuendelea kusasisha habari inayohusiana na thamani ya motisha ya chakula kinachoweza kuelezewa, kwa msingi wa habari kutoka kwa mzunguko wa metabolic au hedonic kwenye ubongo.57. Kama hivyo, OFC labda inachukua sehemu muhimu katika maendeleo ya uchangamfu maalum wa kihemko wakati wa mlo kulingana na thamani iliyopungua ya motisha ya chakula chochote, bila mabadiliko katika maoni ya uwepo wake57. Katika utafiti wa hivi karibuni, watu wa kujitolea ambao waliulizwa kufikiria kula chakula cha aina inayofaa (chokoleti au jibini) baadaye walikula chakula kidogo wakati kilipatikana kwa kulinganisha na kiasi cha kuliwa na watu ambao walidhani kula chakula kidogo , wale ambao walifikiria kula aina tofauti ya chakula bora au wale ambao hawakuzingatia chakula kabisa58. Matumizi ya chakula yaliyopungua hayakuhusiana na mabadiliko katika thamani ya msingi wa hedonic, washiriki walitamani chini (ambayo ni kwamba walipata utapeli maalum wa hisia zifuatazo utumiaji wa mawazo)58. Matokeo haya yanaonyesha jinsi thamani ya chakula inayoweza kutengwa kwa urahisi kutoka kwa mali yake ya hedonic58, na zinaonyesha umuhimu wa vituo vya juu vya mpangilio wa ubongo ambavyo vinahusika na uwakilishi wa akili katika kuonesha dhamana ya motisha ya kitu chochote cha chakula. Kuzingatia jukumu muhimu la OFC katika kuashiria thamani ya chakula59, matokeo haya na yanayohusiana yanaonyesha kuwa usumbufu wa kazi ya OFC unaweza kusababisha sifa isiyofaa ya Thamani ya chakula, na kusababisha uzani60. Sanjari na uwezekano huu, ugonjwa wa kunona sana kwa wanadamu unahusishwa na upungufu wa alama katika metaboli ya OFC60. Kwa kuongezea, shida ya akili ya mbele inayosababisha ghadhabu ya OFC na insula inasababisha kuibuka kwa utapeli wa chakula kama bora kwa wanadamu61. Hivi karibuni, ilionyeshwa kuwa uanzishaji wa vifaa vya kupokelewa vya opioid katika OFC huchukua hyperphagia katika panya62. Hii inaonyesha kuwa maambukizi ya kawaida ya receptor ya opioid katika OFC62, ambayo inaweza kushawishi shughuli za mizunguko ya kulisha chini katika striatum (tazama hapa chini), inadhibiti tabia ya kulisha.

OFC inaweza pia kuchukua sehemu muhimu katika kuashiria thamani ya uhamasishaji kwa cocaine na dawa zingine za unyanyasaji. Uvumbuzi wa kemikali wa OFC ulitoa panya kutokuwa na huruma katika mabadiliko ya thamani ya kipimo cha dozi tofauti za cocaine ambazo zilipatikana kwa kujitawala kwa ujasusi63. Vidonda vya OFC pia huzuia uwezo wa tabia ya mazingira inayooanishwa na madawa ya kulevya ambayo hutabiri chakula bora au upatikanaji wa dawa ili kuendesha tabia ya kutafuta tabia64, 65, labda kwa kuvuruga sifa ya ujinga kwa vyombo vya chakula- au vya dawa66. Historia ya tabia ya kujiendesha ya kokaini ndani ya panya, au kufichua mara kwa mara kwa amphetamine, husababisha mabadiliko ya kimuundo na ya kazi katika OFC ya panya ambayo inaambatana na upungufu katika utendaji wa utambuzi wa tegemezi wa OFC67, 68. Kwa msingi wa matokeo haya na mengine yanayofanana, imependekezwa kuwa uboreshaji wa dawa mpya ya OFC inaweza kuchangia mabadiliko kutoka kwa kudhibitiwa kwa matumizi ya dawa isiyodhibitiwa kwa madawa ya kulevya.67, 69. Njia za msingi za Masi ambazo zinachangia dysfunction ya OFC zimeanza kujitokeza. Katika panya, matumizi ya kawaida ya kokeini au pombe huongeza kujionyesha kwa ΔFOSB ya uandishi katika OFC70. Ongeo hili la kujieleza kwa ΔFOSB katika OFC linazidisha kuongezeka kwa tabia kama ya kuingiliana ambayo huzingatiwa wakati wa kujiondoa katika kujisimamia tawala za kahawa71. Kadiri kuongezeka kwa uchaguzi usio na nguvu kunafikiriwa kuongeza hatari za kuathiriwa, kuongezeka kwa madawa ya kulevya kwa drugFOSB katika OFC kunaweza kusababisha maendeleo ya ulevi. Kwa hivyo itakuwa muhimu kuamua ikiwa kupindukia kwa chakula kinachoweza kuharibika vivyo hivyo huongeza usemi wa ΔFOSB katika OFC, na ikiwa hii inathiri hatari ya kunona.

Mfumo wa Mesostriatal katika kunona sana na ulevi

Habari inayohusiana na mali ya hisia ya chakula kinachopendeza, ambayo inasindika katika OFC na miundo mingine ya korti, hupitishwa kwa mizunguko inayohusiana na kulisha kwenye striatum, haswa kwa kile kinachoitwa "maeneo ya moto ya hedonic" katika mkoa wa ganda la NAc. Maeneo ya moto ya Hedonic katika mkusanyiko wa mradi wa, na kudhibiti shughuli za, maeneo ya ubongo ya hypothalamic na pallidal. Mifumo hii ya striatohypothalamic na striatopallidal, ambayo inasimamiwa ndani na opioid na ishara ya endocannabinoid na pia kwa usafirishaji wa dopamine unaotokana na machoaccumbens na pembejeo ya nigrostriatal, kudhibiti mwitikio kwa vichocheo vya mazingira ambavyo vinabashiri upatikanaji wa chakula na utamu, tabia za njia na sifa ya dhamana ya motisha kwa chakula kinachoweza kupikwa.1.

Kwa kuongezea hali ya hisia ya chakula kizuri, striatum pia ina jukumu muhimu katika kujibu athari za baadae za kimetaboliki ya chakula72. Hasa, kutolewa kwa macronutrients kutoka kwa chakula-mnene kunaweza kuamsha njia za kuashiria metabolic kwenye viscera na kwa hivyo kuchochea pembejeo za dopamine kwenye nyaya za kulisha katika striatum, kwa uhuru wa hali ya hisia ya chakula73, 74. Kituo kinachoweza kuchukua kwa muda mfupi cha receptor kinachoweza kufikiwa na mjumbe wa chini wa M wa 5 (TRPM5) ni muhimu ili kugundua tastants tamu, kali na amino acid (umami).75. Onjeni-kipofu Trpm5 Panya za kugonga hazionyeshi upendeleo kwa sucrose juu ya maji wakati unawasilishwa kwa kifupi na chaguo kati ya suluhisho zote mbili73, 74, kuthibitisha kutofaulu kwao kugundua suluhisho la kuonja tamu. Walakini, wakati Trpm5 panya wa kugonga waliruhusiwa kupata huduma ya maji kwa muda mrefu au kuzunguka kwa sehemu zilizo kwenye mazingira ya upimaji, na kwa hivyo kuweza kuhusisha athari za baadae za maji au kujiingiza na tabia yao ya kuvumilia, walionyesha upendeleo wazi wa suluhisho la sucrose. Muhimu, Trpm5 panya wa kugonga hakukuza upendeleo kwa sucralose isiyo ya caloric chini ya hali kama hiyo ya mtihani, ikionyesha kuwa athari za caloric za baada ya ndani za jukumu la sucrose zilikuwa na jukumu la upendeleo ulioongezeka kwa sucrose katika panya wa kugonga.73, 74. Sucrose iliongezeka viwango vya dopamine katika NAc na dorsal striatum ya Trpm5 panya73, 74, ikipendekeza kwamba ishara zisizo za gatiba za kimetaboliki kwenye panya wa kugonga zilitosha kuchochea neuroni ya dopamine ambayo inafanya upendeleo kwa suluhisho zenye mnene wa caloriki. Kwa kushangaza, Trpm5 njia kwenye ulimi pia inasimamia majibu ya ladha kwa nikotini na pombe, na huchangia matumizi yao ya kiwango76, 77. Hii inaonyesha kuwa, kwa kuongezea vitendo vyao moja kwa moja kwenye ubongo, habari za kihemko ambazo zinahusiana na dawa za kulevya za ulevi au zilizomwa na kinywa huchangia ulaji wao.

Kuashiria matukio chini ya dopamine receptors. Chakula kinachoweza kupatikana au dawa za dhuluma, na tabia za mazingira zinazotabiri kuzaa kwao, huongeza maambukizi ya dopamine kwenye striatum, na hivyo kushawishi duru za striatohypothalamic na striatopallidal zinazodhibiti mali ya hedonic na motisha ya chakula na dawa za dhuluma.1. Majukumu ya maambukizi ya dopamine ya diti kwa ugonjwa wa kunona sana, pamoja na michango ya mabadiliko ya ndani na ya lishe katika kazi ya dopamine receptor, imekaguliwa kwa undani mahali pengine.1, 12, 78. Hapa, lengo litakuwa kwa ushahidi unaoibuka unaopendekeza kwamba dawa za dhuluma na chakula kizuri ziingie kwenye kasino za kawaida zinazoonyesha dalili za ndani kwenye striatum na katika neuropu ya dopamine ya mradi ambao unasababisha mshtuko, ambao unachangia madawa ya kulevya na fetma (Mtini. 4). Cocaine na dawa zingine za unyanyasaji huongeza usemi wa ΔFOSB wakati wote wa striatum, haswa katika dXamine ya dopamine ya dopamine na dynorphin inayoelezea densi ya kati ya dinyamini. njia ya moja kwa moja79. Kwa kuongezea, mkusanyiko wa taratibu wa OSFOSB katika hali ya kukabiliana na matumizi ya dawa huongeza mali zao za motisha, ambayo inadhaniwa kuchangia maendeleo ya madawa ya kulevya80. Kwa kupendeza, panya ambao walikuwa wazi kwa lishe yenye mafuta mengi wakati wa kuzaa mapema (siku za baada ya kuzaa 21-28) kwa wiki ya 1 iliongezeka upendeleo kwa ulaji wa mafuta ya kula katika uzee81, na ongezeko hili la upendeleo kwa chakula mnene wa caloriki lilihusishwa na mabadiliko katika transducers za ndani za seli ya dopamine receptor signaling81. Hasa, viwango vya ΔFOSB viliongezeka katika NAc ya panya hizi81. Vivyo hivyo, msemo ulioongezeka wa BFOSB kwenye striatum uligunduliwa katika panya watu wazima ambao waliruhusiwa kula chakula chenye mafuta mengi au sucrose.82, 83, 84, na athari hii ilihusishwa na motisho iliyoimarishwa ya kula chakula bora. Kwa kuongezea, panya zilizo na upatikanaji mdogo wa chakula, na kwa hiyo walikuwa na njaa na yenye motisha ya kula chakula, pia ilionyesha kuongezeka kwa usemi wa riFOSB85.

Kielelezo 4 | Njia za ishara za ndani zinazoonyesha njia ya ndani na njiaaccumbens dopamine ambayo inasimamia ulaji wa chakula na matumizi ya dawa za kulevya.

Kielelezo 4: Njia za ndani zinazoashiria uingiliaji ndani ya barabara na njiaaccumbens dopamine ambayo inasimamia ulaji wa chakula na matumizi ya dawa za kulevya. Kwa bahati mbaya hatuwezi kutoa maandishi mbadala ya kupatikana kwa hii. Ikiwa unahitaji usaidizi kupata picha hii, au kupata maelezo ya maandishi, tafadhali wasiliana npy@nature.comVipimo vya leptin, insulini na neurotrophic inayotokana na ubongo (TRKB) imeonyeshwa kwenye eneo la tezi ya tezi ya tezi (VTA) dopamine, ambapo wanasimamia phosphinositide 3-kinase (PI3K) -serine / threonine kinase AKT-mamilioni ya lengo la rapamycin ( mTOR) kuashiria Cascade. Leptin pia anaweza kudhibiti JAK-STAT (Janus kinase-ishara transducer na activator ya maandishi) njia ya kuashiria. Leptin, insulini na ishara za BDNF ni muhimu kudumisha dopamine homeostasis, labda kupitia hatua zinazohusisha kasoro ya PI3K ya kuashiria. Dawa za unyanyasaji kama vile cocaine pia zinaweza kutoa ishara PI3K-AKT-mTOR kuashiria katika neuron ya midbrain dopamine. Vipokezi vya insulini pia vinaweza kuonyeshwa kwa njia ya juu kwenye vituo vya dopamine kwenye mkusanyiko wa nukta, na postynaptically kwenye neurons za kati, ambazo zinaonyesha dopamine D1 au receptors za D2, kinachojulikana kama njia ya njia ya moja kwa moja na isiyo ya moja kwa moja. Receptors za insulini kwenye accumbens huhimiza kutolewa kwa dopamine na kuboresha shughuli za dopamine transporter (DAT), na kwa hivyo inachukua sehemu muhimu katika dopamine ya homeopasis ya dopamine. Kitendo hiki labda kinachangia vitendo vinavyohusiana na sitiety ya insulini na uwezo wake wa kupunguza ulaji bora wa chakula. Kinyume chake, dawa zote kuu za dhuluma huchochea kutolewa kwa dopamine ndani ya accumbens, hatua ambayo inachukuliwa kuwa muhimu kwa mali zao za motisha. Dopamine kuashiria katika accumbens hurekebisha shughuli za ΔFOSB, cyclic AMP-msikivu wa kiunga cha proteni (CREB), proteni ya phosphatase 1 subunit 1B (DARPP32) na njia zinazoashiria cyclin kinase 5 (CDK5) za kuashiria njia. tabia ya motisha ya chakula na madawa ya kulevya. Neuropeptides ambazo hutolewa katika hypothalamus ya baadaye (LH) pia inaweza kugeuza shughuli za VTA dopamine na neva za striatal. Neuroni za LH ambazo hutoa hypocretin (pia inajulikana kama orexin), mradi wa VTA na kudhibiti neurons za dopamine za VTA na mwitikio wao kwa chakula bora na madawa ya kulevya. Neurons za LH zinazozalisha mradi wa homoni inayozingatia melanin (MCH) kwa kukusanya na kudhibiti hali ya motisha ya chakula na dawa za kulevya, na pia mwitikio wa neurons wa kati, kupitia receptors za MCH zilizoonyeshwa katika eneo hili. Tovuti kuu za hatua za madarasa makubwa zaidi ya dawa za kulevya zinaonyeshwa (imeonyeshwa na sanduku nyekundu). IRS, substrate ya insulini; HCRTR1, aina ya receptor ya hypocretin 1; S6K, protini ya ribosomal S6 kinase β1.


Transgenic overexpression ya ΔFOSB katika striatum, haswa katika njia ya njia moja kwa moja, ilisababisha majibu zaidi kwa tuzo za chakula chini ya ratiba za urekebishaji na za maendeleo ya uimarishaji, na kupendekeza kwamba ΔFOSB inaongeza nguvu ya chakula86. Matokeo haya yanafanana sana na majibu yaliyoimarishwa ya kokeini chini ya ratiba za uimarishaji wa uimarishaji wa hatua kwa hatua ambayo husababishwa na uchujaji wa nguvu wa ΔFOSB87. Matumizi ya lishe bora yenye mafuta mengi yanaweza kurekebisha upungufu mwingi katika njia za ishara zinazohusiana na dopamine kwenye striatum ya ΔFOSB-overexpressing panya88. Mapungufu haya ni pamoja na kupungua kwa proteni ya sababu ya cyclic ya AMP-msikivu (CREB), proteni ya phosphatase 1 subunit 1B (DARPP32) na sababu inayotokana na neurotrophic ya ubongo (BDNF)88. Kwa kuongezea, alama za utengenezaji wa dopamine na kutolewa, hasa tyrosine hydroxylase, kiwango cha juu cha kiwango cha enzyme katika uzalishaji wa dopamine, na protini ya kupitisha dopamine (DAT) ilipunguzwa katika eneo la sehemu ya mzunguko (VTA) axis ya ΔFOSB- panya wenye kupita kiasi88, ikionyesha kwamba panya wa ΔFOSB-overexpressing wamepunguza uzalishaji wa dopamine katika mifumo ya uti wa mgongo na umepunguza kutolewa kwa dopamine kwenye striatum. Ushahidi wa usumbufu wa ugonjwa wa dopamine uliovurugika katika panya wa ΔFOSB-overexpressing ulirekebishwa na ufikiaji wa lishe yenye mafuta mengi kwa wiki za 688. Hii inaonyesha kuwa chakula bora inaweza kuwa imeongeza thamani ya motisha katika panya hizi kwa sababu inaweza kurekebisha upungufu katika kuashiria dopamine. Ikizingatiwa, data hizi zinaonyesha kabisa kwamba ishara riFOSB ya striatal inadhibiti mali ya motisha ya chakula na dawa za unyanyasaji. Ni muhimu kutambua, hata hivyo, kwamba kupata uzito ni sawa katika aina ya pori na ΔFOSB-overexpressinging na upatikanaji wa chow wastani au lishe yenye mafuta mengi88. Kwa hivyo ni uwezekano wa kushangaza kwamba matumizi ya caloric au mambo mengine ya kimetaboliki yanaweza kuongezeka katika panya za ΔFOSB-overexpressing kulipia faraja yao ya kuongezeka ya kutafuta chakula, uwezekano ambao haujapimwa.

Vipengele vingine vya dopamine receptor ishara katika striatum pia inasimamia mali ya motisha ya dawa zote mbili za unyanyasaji na chakula. Kwa mfano, usemi wa kinase-inategemea XCUMX (CDK5) inayotegemea cyclin inasimamiwa na ΔFOSB na cocaine89, 90. Kuvurugika kwa dawa au maumbile ya kuashiria sigara kwa CDK5 katika striatum huongeza thawabu ya cocaine katika panya91, 92. Hii inaonyesha kuwa kuongezeka kwa dosari ya dawa ya kujieleza kwa CDK5 kwenye striatum kunaweza kuwa jibu la kusasisha katika mizunguko ya ujira wa ubongo kukabiliana na athari za cocaine na kwa hivyo kulinda dhidi ya ulevi93. Usumbufu wa ishara ya CDK5 kwenye ubongo pia huongeza motisha ya motisha ya chakula92, ikionyesha tena kuwa mifumo ya kawaida ya biochemical katika striatum inasimamia mali ya motisha ya dawa za kulevya na chakula. Mwishowe, uanzishaji wa receptor ya D1 dopamine receptor katika striatum inajulikana kusababisha dephosphorylation ya DARPP32 katika mabaki ya serine 97. Kubadilishwa kwa serine 97 na makazi ya alanine, na hivyo kuzuia udhibiti wa upatanishi wa phosphorylation wa DARPP32 kupitia tovuti hii, husababisha kupungua kwa unyeti kwa hali ya motisha ya cocaine na tuzo za chakula94. Ikizingatiwa, uchunguzi huu unatoa ushahidi dhabitisho wa kuashiria kaswida kama hizo za dopamine zinazoongoza kwenye striatum kudhibiti mali za motisha za dawa za unyanyasaji na chakula, na kwamba kuvurugika kwa njia hizi kunaweza kusaidia kukuza ugonjwa wa kunona sana au ulevi.

Neuropeptide na kuashiria kwa homoni

Kwa kuongeza matukio ya kuashiria ya mlipuko unaohusiana na uanzishaji wa dopamine, chakula kizuri na dawa za dhuluma zinaweza kusababisha ugonjwa wa neuroplasticity katika duru za kulisha striatal kupitia wasanifu wa homoni na neuropeptide ya usawa wa nishati. Neuropeptides mbili kuu ambazo hutolewa katika hypothalamus ya baadaye na ambayo inajulikana kwa kubadilisha mizunguko ya kulisha striatal na pembejeo ya dopamine kwa njia hizi, ni homoni inayozingatia melanin (MCH) na hypocretin (pia inajulikana kama orexin). MCH na hypocretin hutolewa kwenye hypothalamus ya baadaye95 - mkoa wa ubongo ambao unahusika katika kudhibiti tabia zote za kulisha na usindikaji wa malipo - na kuongezeka kwa ishara ya MCH au hypocretin kuamsha tabia ya kulisha96, 97. Inafurahisha kwamba ablation ya maumbile ya neva ya hypocretin katika hypothalamus ya baadaye husababisha kupindukia, kupata uzito na kunona sana katika panya.98, ikionyesha kwamba maambukizi ya hypocretin inachukua sehemu ngumu katika kudhibiti ulaji wa chakula na kupata uzito. Vipokezi vya MCH vinaonyeshwa katika NAc, na uanzishaji wa receptors hizi za kuchochea tabia za kulisha99 na kuzuia NAc kurusha kwa neuroni100. Athari hizi zinaweza kuhusisha kupungua kwa shughuli za kimbunga cha adenylyl, na kupungua kwa matokeo ya shughuli za CREB, na maelezo ya kupunguzwa ya uso wa AMPA glutamate receptor subunit 1 (GluR1)100. Usumbufu wa ishara ya receptor ya MCH katika NAc inazuia kichocheo na athari za malipo ya cocaine katika panya101. Kwa kuongezea, ablation ya ishara ya receptor ya MCH katika NAc pia inapunguza ubinafsi wa kokaini na inazuia tabia ya kurudi tena kama tabia.101. Mradi unao na neva ya Hypocretin kutoka kwa hypothalamus ya baadaye hadi VTA, ambapo hypocretin receptor aina 1 (HCRTR1; pia inajulikana kama aina ya orexin receptor 1) inachukua sehemu muhimu katika kudhibiti maambukizi ya dopamine ya mesolimbic na mali ya zawadi ya dawa anuwai ya unyanyasaji na chakula. labda kupitia sheria ya kasino-kutegemea za kutegemea PKC102, 103, 104. Kwa muhtasari, neuropeptides zinazohusiana na kulisha, kama MCH na hypocretin, zina jukumu muhimu katika kudhibiti ulaji wa chakula na matumizi ya dawa za kulevya kupitia muundo wa shughuli za mfumo wa malipo, na labda inachangia ukuaji wa ugonjwa wa kunona sana na ulevi.

Leptin akiashiria katika eneo lenye mzunguko wa ventral. Kwa kuongeza neuropeptides ya hypothalamic, vidhibiti vya hamu ya homoni ambavyo vinatengenezwa kwenye viscera vinaweza kubadilisha kazi ya ujira wa ubongo. Kwa mfano, ghrelin, ambayo hutolewa kwenye tumbo na kongosho, inaweza kuongeza hamu ya kula na ulaji wa chakula. Ghrelin hufanya kazi kwa kuchochea maambukizi ya dopamine ya katikati na kwa hivyo kuongeza motisha kwa chakula au madawa ya kulevya105. Mdhibiti mwingine mkubwa wa homoni ya usawa wa nishati ambayo moduli ya shughuli za malipo ya ubongo ni leptin. Upungufu wa kuzaliwa kwa leptin husababisha uanzishaji kuongezeka kwa majibu ya picha za chakula106, na tiba ya uingizwaji ya leptin hupata uanzishaji wa striatal wa upendaji wa chakula unaoripotiwa katika watu hawa106. Leptin inaweza kurekebisha majibu ya dhabiti kwa chakula kwa kudhibiti njia za dolamine za mesolimbic. Receptors za Leptin zinaonyeshwa kwenye neurons ya dbamini ya midbrain107, 108, 109, na kuingizwa kwa leptin ndani ya VTA huzuia shughuli za dopamine neurons109, hupunguza ulaji wa chakula109, 110, 111 na induces jumla hupungua katika unyeti wa malipo katika panya111. Kinyume chake, kushuka kwa vitu vya receptors za leptin katika VTA katika panya huongeza upendeleo kwa chakula bora109 na huongeza mali ya motisha ya chakula112. Katika mzunguko wa hypothalamic, JAK-STAT (Janus kinase-ishara transducer na activator ya transcript) ni njia kuu ambayo leptin inaashiria ishara yake anorexigenic madhara113. Uingiliaji wa leptin ndani ya VTA, kwa kipimo ambacho hupunguza tabia ya kulisha, huamsha shambulio la JAK-STAT109, 110, na kizuizi cha ishara ya JAK-STAT katika VTA hupata athari za kinadharia za leptin110. Matibabu ya cocaine sugu imeonyeshwa kuashiria kuashiria JAK-STAT katika VTA114. Kwa hivyo imependekezwa kuwa upandikizaji wa cococaine uliosababishwa na ishara ya ishara ya JAK-STAT katika VTA inaweza kuchangia marekebisho ya kudumu katika mzunguko wa malipo ya ubongo ambayo inaleta madawa ya kulevya ya cocaine. Kwa kuongezea, kwa kutenda kwa njia ya leptin-kama, inawezekana kwamba kuongezeka kwa njia ya cocaine katika kuashiria JAK-STAT katika VTA kunaweza kuchangia mali ya anorexigenic ya dawa.

Insulin kuashiria katika eneo la tegemeo la ventral. Insulini ni mdhibiti mwingine wa homoni ya usawa wa nishati ambayo inaweza kushawishi ulaji wa chakula kwa kubadilisha mizunguko ya kulisha striatal na pembejeo ya dopamine ya midbrain kwenye mizunguko hii. Insulin inamsha receptor ya insulini na kasino inayoashiria ambayo inajumuisha substrate ya insulini receptor (IRS) -anzishaji ya phosphoinositide 3-kinase (PI3K). PI3K baadaye huamsha tyrosine-protini kinase BTK (pia inajulikana kama ATK), ambayo inamsha lengo la mamalia la rapamycin (mTOR) na athari ya protini ya ribosomal protini S6 kinase β1 (S6K1). Receptors za insulini zinaonyeshwa kwenye striatum115 na kwenye neuroni za midbrain dopamine107. Uingizaji wa insulini ndani ya VTA hupunguza ulaji wa chakula katika panya111, 116, na kwa upande wake, uteuzi wa kuchagua wa receptors za insulini katika neuroni ya tumbo ya dopamine katika matokeo ya panya katika hyperphagia na kuongezeka kwa uzito kulinganisha na panya za kudhibiti117. Athari hizi zinahusiana na upotezaji wa insulin iliyochochewa na insulin katika dalili za dopamine117. Panya za kishujaa zimepunguza sana kiwango cha dopamine katika maeneo ya ubongo wa tumbo na striatal na hazijali sana mali ya thawabu ya methamphetamine kuliko panya za kudhibiti na kiwango cha kisaikolojia cha insulini.118, 119, kuonyesha kuwa ishara ya insulini ni muhimu kudumisha maambukizi ya dopamine. Hizi data zinaonyesha kuwa uanzishaji wa papo hapo wa receptors za insulini katika VTA unaweza kupunguza shughuli za dopamine zenye neuroni kwenye tovuti hii ya ubongo. Walakini, insulini inaonekana kutenda kwa njia ya neurotrophic katika VTA kama usumbufu wa ishara za insulini husababisha upungufu katika maambukizi ya dopamine.

Usumbufu wa kujieleza kwa BDNF kwenye sehemu ya uso wa uso mzima, au haswa katika VTA, husababisha ugonjwa wa hyperphagia na kupata uzito katika panya, haswa wakati unaruhusiwa ufikiaji wa lishe bora ya mafuta.120, sawa na athari za kugonga receptors za insulini katika VTA. Zaidi ya hayo, upungufu wa kati wa BDNF unahusishwa na upungufu mkubwa katika ishara ya dopamine katika NAc, ikionyesha kwamba, kama insulini, BDNF ni muhimu kudumisha viwango sahihi vya saini ya dopamine ya mesolimbic120. Kwa kushangaza, kwa kuongeza athari ya kinga ya papo hapo kwenye leopini iliyo na Vodon-dopamine yenye tabia na tabia ya kulisha ambayo imeelezwa hapo juu.109, 121, hyperphagic ob / ob panya, ambayo kuashiria kwa leptin kusumbuliwa, kuwa na viwango vya chini vya hydroxylase ya tyrosine katika neuroni ya dopamine ya tumbo, ufunguo muhimu katika upendeleo wa dopamine.108. ob / ob panya pia wamepunguza kutolewa kwa dopamine ndani ya NAc108 na kupungua kwa maduka ya vurugu ya somatodendritic ya dopamine katika VTA122. Upungufu huu katika kuashiria dopamine ni kawaida kwa matibabu na leptin ya nje108. Kwa pamoja, matokeo haya yanaonyesha kuwa insulini, BDNF na leptin, ambazo zinaweza kuashiria kupitia kuteleza kwa PI3K-serine / threonine kinase AKT-mTOR, ni muhimu kwa uzalishaji unaofaa wa dopamine na usafirishaji wa ishara. Upungufu katika vitendo vyao huharibu mfumo wa machoaccumbens dopamine na kuongeza tabia ya mnyama kula chakula chenye mafuta mengi na kukuza unene. Kinyume na mali ya kusisimua ya chakula kinachopendeza na kupata uzito katika panya na insulini iliyovurugika, BDNF au ishara ya leptini katika VTA, panya hizi zinaonyesha kupungua kwa unyeti kwa athari za kuchochea na za kisaikolojia za cocaine na amphetamine108, 117. Kwa kuongezea, usumbufu wa mfumo wa ishara wa PI3K-AKT-mTOR katika VTA, uliopatikana kupitia kujieleza-upatanishi wa virusi wa proteni kubwa ya insulini ya receptor ndogo ya 2 (IRS2), hupata mali yenye thawabu ya cocaine na morphine katika panya.123, 124. Kwa hivyo, inawezekana kwamba usumbufu wa ishara ya insulini, BDNF na leptin katika VTA sio tu huongeza nguvu ya kuwa feta, ambayo inaweza kuonyesha udhihirisho wa hedonic kushinda hali hasi inayohusiana na kuharibika kwa dalili ya dopamine.1, lakini pia hupunguza usikivu kwa mali yenye thawabu ya dawa za kulevya kama cocaine au morphine.

Insulin kuashiria katika striatum. Insulini huongeza usemi wa DAT na hufanya kazi katika striatum kupitia njia ya kisheria ya IRS-PI3K125. Kwa kuongeza, insulini inasababisha athari za kizuizi cha cocaine kwenye kutolewa kwa dopamine kutoka kwa vipande vya tumbo, athari ambayo imezuiwa na kizuizi cha PI3K125. Kwa kushangaza, kuingiza moja kwa moja kwa insulin ndani ya NAc kunazidisha kuibuka kwa tabia kama ya kuingiliana katika panya ambazo zinatibiwa na cocaine125, kama ilivyo kipimo katika kazi ya saa tano ya uchaguzi ya wakati wa athari. Viwango vikubwa vya msukumo katika kazi hii hujulikana kutabiri hatari za kukuza tabia kama za cocaine zinazohitajika katika panya.126, na wanadamu walio na viwango vya juu vya msukumo wanaoko kwenye hatari kubwa ya kukuza madawa ya kulevya au ugonjwa wa kunona sana127. Kwa hivyo, insulini kuashiria ndani ya eneo kwenye striatum inaweza kushawishi kudhoofika kwa adha kwa njia ya utapeli wa IRS-PI3K-AKT-mTOR. Wazo la kwamba kasumba ya PI3K-AKT-mTOR ina jukumu la kuathiriwa pia inasaidiwa na kugundua kuwa kizuizi cha kifalsafi cha ishara ya mTOR kutumia rapamycin, haswa katika NAc, hupunguza mali ya motisha ya cocaine katika panya na panya.128. Mwishowe, njia ya PI3K-AKT-mTOR inajulikana kuchukua sehemu muhimu katika unyogovu wa muda mrefu (LTD)129, mchakato ambao nguvu ya synaptic kati ya neurons inapungua kwa kudumu. Striatal LTD pia inategemea ishara endocannabinoid na metabotropic glutamate receptor kuashiria na njia ya muda mfupi ya receptor canation cation subfamily V mwanachama wa 1 (TRPV1), yote ambayo yanajulikana kudhibiti mali za malipo ya dawa za kulevya na motisha ya kula chakula bora. Kwa kushangaza, kujiondoa kutoka kwa utawala wa kibinafsi wa cocaine kunaweza kusababisha upungufu katika uzalishaji wa LTD katika biashara.130 na mshikamano hupungua kwa usemi wa mshtuko wa vifaa vya msingi vya PI3K-AKT-mTOR kuashiria kasinon131. Upungufu huu katika LTD polepole hupona wakati wa muda wa kukomesha tabia ya kujiendesha ya kokeini kwenye panya130. Walakini, kutofanikiwa kupata tena striatal LTD baada ya kipindi cha kupanuka kwa upatikanaji wa cocaine inahusishwa na kuibuka kwa tabia kama za ulevi130. Mwishowe, kinachojulikana kama lishe ya magharibi, ambayo ina sukari nyingi na sukari, haitoshi katika asidi ya mafuta ya omega 3, na kwa sababu hiyo watu walio feta mara nyingi huwa na upungufu wa virutubishi hiki muhimu.132. Upungufu wa Omega 3 katika panya unaleta upungufu wa kushangaza katika LTD katika striatum132, ikionyesha kwamba upungufu wa dhabiti wa LTD ambao unatokana na upungufu wa chakula unaweza kuchangia katika maendeleo ya madawa ya kulevya na ugonjwa wa kunona sana.

Kuvimba katika ugonjwa wa kunona sana na madawa ya kulevya

Ushuhuda unaojitokeza unaonyesha kuwa induction ya PI3K-AKT-mTOR-inategemea -tegemeana na USB kwenye ubongo inategemea sana kaswiti 3, muhuri ya kuashiria ambayo inahusika katika uchochezi na apoptosis. Hasa, uanzishaji wa vifaa vya receptors za NMDA ili kujibu shughuli za synaptic huongeza viwango vya kalsiamu vya ndani, ambavyo hutengeneza calcinurin inayotegemea kalsiamu.133. Hii kwa upande huongeza kutolewa kwa cytochrome c kutoka mitochondria kupitia utaratibu ambao unategemea mambo ya pro-apoptotic BCL-XL (BCL2 antagonist of death cell), XIAP (baculoviral IAP kurudia yenye proteni 4) na mdhibiti wa apoptosis BAX133, 134. Cytochrome c kwa upande inafanya kazi XPUMX, ambayo kisha inadhihirisha kujielezea kwa uso wa receptor ya AMPA na kuingiza LTD kupitia njia ya AKT133, 134. Kwa maana, kaswiti 3 inachukua sehemu muhimu katika kuashiria kwa uchochezi katika ubongo, pamoja na tovuti za dopamine za tumbo na tumbo.135, 136, ikionyesha kuwa njia za uchochezi kwenye ubongo zinaweza pia kuchangia ulevi wa madawa ya kulevya na ugonjwa wa kunona sana.

Nuklia sababu-κB kuashiria katika ugonjwa wa kunona sana na ulevi. Uanzishaji wa dalili za uchochezi za ishara ya uchochezi husababisha kuamsha kwa athari ya nyuklia-κB (NF-κB), jambo la kuandikisha ambalo huongeza uandishi wa cytokines za proinfigueatory na jeni zingine ambazo zinahusika katika majibu ya rununu kwa uharibifu, maambukizi na mafadhaiko (Mtini. 5). Adipocytes hutoa jeshi la cytokines yenye uchochezi, na ugonjwa wa kunona sana unahusishwa na hali sugu ya uchochezi katika tishu za pembeni.137. Kuvimba katika tovuti za ubongo ambazo zinahusika katika kudhibiti ulaji wa chakula kunaweza kuwa sehemu muhimu katika maendeleo ya fetma. Katika panya wanaoruhusiwa kula chakula kingi na mafuta na kwa uzito kupita kiasi ob / ob panya, inhibitor ya NF-κB kinase subunit-β (IKKB) -NF-κB ishara imeinuliwa kawaida katika neurons ya hypothalamus ya kati (MBH)138. Kwa kuongeza, usumbufu wa maumbile ya kuashiria kwa IKKB-NF-κB katika MBH, na haswa katika neuroni zinazohusiana na agonti (AgRP) kwenye tovuti hii (Mtini. 1), inalinda panya kutokana na kunona wakati inaruhusiwa kula chakula chenye mafuta mengi138, wakati uanzishaji wa ectopic ya IKKB-NF-κB kuashiria katika MBH husababisha insulini kuu na upinzani wa leptin (sifa muhimu za kisaikolojia za kunenepa)138. Kufuta maalum ya Ubongo wa MyD88, protini muhimu ya adapta kupitia ambayo hupokea kama vifaa (vya msingi vya mfumo wa kinga ya ndani) kuamsha ishara ya NF-κB, pia hulinda panya kutokana na kupata uzito na kukuza upinzani wa leptin wakati utumia chakula kingi cha mafuta.139, inayounga mkono zaidi jukumu la kuashiria uchochezi katika ubongo katika ugonjwa wa kunona sana. Kwa kuongeza ulaji mkubwa, kuimarishwa kwa ishara ya NF-κB katika hypothalamus, haswa ndani ya POMC neurons katika MBH, kunaweza kusababisha shida zingine zinazohusiana na fetma kama shinikizo la damu.140. Fetma pia ilihusishwa na uchochezi katika tovuti za ubongo wa extrahypothalamic ambazo zinahusika katika nyanja za hedonic za tabia ya kulisha. Kutumia MRI, masomo ya watu feta yalionyeshwa kuwa na kuvimba sugu kwa OFC, wavuti muhimu ya ubongo ambayo inahusika katika sifa ya motisha kwa chakula kinachoweza kustawi (tazama hapo juu)141. Kwa msingi wa utaftaji huu, ilipendekezwa kuwa uchochezi katika maeneo ya ubongo wa cortical, na labda pia katika maeneo ya viungo vyenye nguvu, vya tumbo na vitunguu vinavyohusika katika kudhibiti matumizi bora ya chakula, vinaweza kuchangia ukuaji wa fetma.

Kielelezo 5 | Kiashiria cha nyuklia-κB kuashiria na kanuni yake na SIRT1.

Kielelezo 5: Kuashiria kwa nyuklia-κB na kanuni yake na SIRT1. Kwa bahati mbaya hatuwezi kutoa maandishi mbadala ya kupatikana kwa hii. Ikiwa unahitaji usaidizi kupata picha hii, au kupata maelezo ya maandishi, tafadhali wasiliana npy@nature.comIshara za kinga, uchochezi na msongo katika dhiki hubadilika kwenye kizuizi cha Nuclear factor-κB (NF-κB) kinase subunit-β (IKKB). Shughuli ya Neuronal ambayo inasababishwa kujibu cocaine, neurotrophins au maambukizi ya glutamate pia huamsha IKKB. IKKB kisha phosphorylates IκB. IvanoB ndiyo sababu kuu ya kuzuia ambayo inaboresha NF-κB (kawaida ni ngumu ya kawaida inayojumuisha p65 na subnits ya P50) kwenye cytoplasm na inazuia uanzishaji wake na uhamishaji kwa kiini. Phosphorylation ya IvanoB na IKKB inaongoza kwa uboreshaji wa usawa wa protini na proteni, ikitoa NF-κB huru kuhamisha kwa nukta. IvanoB inaweza pia kuwa phosphorylated na kinases zingine ambazo zimeathiriwa katika upatanifu wa synaptic, madawa ya kulevya na tabia ya kulisha, pamoja na RAF proto-oncogene serine / threonine protini kinase (RAF1), proteni kinase A (PKA), protini kinase 2 (CK2), protini kinase C (PKC) na aina ya II ya protini ya kinase / calciumodulin inayotegemea protini (CaMKII). Kwenye kiini, NF-κB iliyowezeshwa hufunga kwa vipengele vya kujibu katika watangazaji wa jeni wenye kujibu NF-κB kama vile histone deacetylases (HDACs), proteni inayofunga CREB (CBP) na p300. Peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ) ina athari ya kuzuia uchochezi kupitia hatua ya kuzuia shughuli za NF-κB, labda kwa kushinikiza waratibu muhimu wa uandishi kama p300 na CBP. Vivyo hivyo, deadetylase sirtuin 1 (SIRT1) inayotegemea NAD ina hatua za kuzuia uchochezi kupitia uwezo wake wa kuzima subunit ya P65 ya NF-κB na kuzuia shughuli zake. Ac, acetyl; NEMO, NF-κB module muhimu; Ub, ubiquitin.


Cocaine na dawa zingine za unyanyasaji pia zinaweza kusababisha majibu ya uchochezi katika ubongo. Katika panya, cocaine inamsha ishara ya NF-κB katika NAc142, 143, na kusababisha kuongezeka kwa viwango vya BDNF na unyeti ulioboreshwa kwa tuzo ya cocaine142. Uainishaji wa cocaine iliyosababisha NF-κB kuashiria pia ilisababisha muundo wa muundo katika NAc, na kusababisha idadi kubwa ya miiba ya dendritic kwenye neva ya NAc142, ambayo inaweza kuwa jibu la kurekebisha ambalo linaongeza udhabiti wa ulevi142. Mbali na cocaine, unywaji pombe pia huamsha ishara ya NF-κB kwenye ubongo, na imependekezwa kuwa hii inachangia ukuaji wa ulevi144.

SIRT1 katika kunona sana na ulevi. Kwa kuzingatia umuhimu wa ishara ya NF-κB katika kuongezeka kwa uzito na thawabu ya dawa, labda haishangazi kwamba protini zinazosimamia ishara za NF-κB - kama vile NAD-deacetylase sirtuin 1 (SIRT1) zinaathiriwa sana na ugonjwa wa kunona sana na madawa ya kulevya. . SIRT1 ina vitendo vya kupambana na uchochezi, haswa kupitia kuzidisha na kuzuia subunit ya P65 NF-κB145. Tofauti ya maumbile katika SIRT1 gene inahusishwa na alama za chini za BMI kwa wanadamu145, na ablation ya maumbile ya SIRT1 katika hypothalamic POMC neurons huongeza hatari za panya hadi kunyoa-ikiwa kwa kupunguza utumiaji wa nishati.146. Cocaine huongeza usemi wa SIRT1 kwenye striatum147 na uamsho unaosababishwa tena wa shughuli za SIRT1 huongeza mali ya motisha ya cocaine147. Matokeo haya yanaonyesha kuwa SIRT1 katika hypothalamus na striatum inasimamia ulaji wa chakula na madawa, mtawaliwa. Itakuwa ya kufurahisha kuamua ikiwa vitendo hivi vinahusiana na kuashiria kwa NF-κB, na ikiwa shughuli za SIRT1 kwenye striatum pia inadhibiti mali ya hedonic ya chakula kinachoweza kusumbua.

Vistas mpya katika fetma na utafiti wa ulevi

Kukomesha uchunguzi mpya ni kufunua kiwango cha mifumo mpya na michakato ya kibaolojia ambayo inaweza pia kuhusishwa na ugonjwa wa kunona sana na ulevi. Kwa mfano, mitindo ya circadian inaweza kushawishi unyeti wa mzunguko wa malipo ya ubongo na kwa hivyo kudhibiti tabia ya kulisha na matumizi ya dawa za kulevya. Vidokezo vya maandishi CLOCK na BMAL1 ni vitu muhimu vya saa ya mviringo, ambayo iko kwenye nukta ya suprachiasmatic (SCN) ya hypothalamus. Panya wa mutant wa paka ni mbaya148, ni nyeti zaidi kwa tuzo ya cocaine kuliko panya wa porini na huonyesha msisimko ulioimarishwa wa neuropu ya dopamine149. Kwa hivyo itakuwa ya kufurahisha kujua jinsi aina za KIWANDA-BMAL zinazosimamiwa na ushawishi wa ulaji wa chakula na madawa.

Kuhaririwa kwa RNA ni mchakato wa baada ya kuchapisha ambayo mabaki ya adenosine hurekebishwa kwa inosine katika mlolongo wa maandishi ya mRNA yaliyokomaa, ambayo inaweza kusababisha mabadiliko katika msimbo wa amino-asidi ya protini iliyotafsiriwa.150. Uhariri wa RNA unachangiwa na deinaseine deaminases maalum ya RNA-ADAs, na labda hati inayojulikana zaidi ya mRNA ambayo inakabiliwa na uhariri wa RNA katika ubongo ni serotonin 2C (5-HT2C) receptor151. Usumbufu wa shughuli za ADAR2 katika panya (ADAR2 inajulikana kuhariri AMPA na kaine gluteamate receptor subunits) husababisha hyperphagia na fetma kwenye panya. Kwa kuongezea, nuklia ndogo ya RNA HBII 52 inadhibiti uhariri wa 5HT2C Receptors152, na microdeletions ya chromosomal ya HBII 85 inachangia sifa za ugonjwa wa neurodevelopmental Prader-Willi153, dalili kuu ambayo ni kunona sana. MicroRNAs pia zinahusika katika udhibiti wa maandishi ya jeni na jukumu muhimu kwa microRNAs katika kudhibiti mali ya motisha ya cocaine katika panya na panya zinajitokeza154. Pia wameathiriwa sana katika adipogeneis, kimetaboliki ya sukari na ishara ya insulini. Walakini, ni kidogo sana kinachojulikana kuhusu jukumu katika tabia ya kulisha.

Waganga wa peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ), kama vile rosiglitazone (Avandia; GlaxoSmithKline plc), hutumiwa kama mawakala wa kuhamasisha insulin kutibu ugonjwa wa kisukari wa 2. PPARγ pia inasimamia adipogenesis na moja ya athari kuu ya agonists ya PPARγ ni kupata uzito, haswa kwa kulenga PPARγ ambayo inaonyeshwa kwa ubongo.155, 156. PPARγ inaingiliana na wasanifu wanaojulikana wa ulaji wa dawa za kulevya, pamoja na NF-κB (Mtini. 5), SIRT1 na CDK5, na wanaharakati wa PPARγ wanapunguza unywaji pombe na tabia ya kurudi kama vile157. Kwa hivyo, itakuwa muhimu kuelewa mifumo sahihi ambayo PPARγ na receptors zingine za nyuklia zinasimamia matumizi ya chakula na dawa, na kuamua ikiwa zinatenda kwa njia sawa za kuashiria.

Mwishowe, dawa za unyanyasaji hupungua neurogeneis, mchakato ambao neurons mpya huzaliwa na kukomaa, katika akili za panya za watu wazima158. Vivyo hivyo, apoptosis ya neurons mpya ya kuzaliwa kwenye balbu ya ufikiaji, mchakato ambao unaweza kudhibiti kumbukumbu inayohusiana na harufu, huongezeka kwa panya wakati wa kipindi cha baada ya muda mfupi.159. Hii inaonyesha kwamba neurogeneis kwenye balbu ya kujaza na labda mikoa mingine ya ubongo inaweza kuchangia katika nyanja za tabia ya kulisha na matumizi ya dawa za kulevya. Kwa hivyo, itakuwa muhimu kuchunguza michango ya njia zinazojitokeza za udhibiti wa neuroplasticity na jeni kwenye ubongo kwa nyanja ya hedonic ya tabia ya kulisha na mali ya malipo ya dawa za kulevya.

Muhtasari

Kama ilivyojadiliwa katika Tathmini hii, mifumo mingi ya ubongo huo inasimamia ulaji wa chakula na matumizi ya dawa za kulevya, na majibu sawa ya kusambazwa yanaweza kusababishwa katika mifumo ya ujira wa ubongo na dawa za unyanyasaji na chakula bora. Kama matokeo, ugonjwa wa kunona sasa mara nyingi hufikiriwa kama aina ya tabia ya kulazimisha tabia kama vile madawa ya kulevya. Kwa hivyo, uelewa wetu wa mifumo ya neurobiological ya ulevi wa dawa za kulevya inaweza kutoa mfumo mzuri wa kuamua madereva ya motisha katika kunona sana. Mwishowe, msisitizo mwingi sasa umewekwa juu ya kufafanua athari za chakula kinachoweza kusambaratika kwa mizunguko ya thawabu ya ubongo ambayo imeingizwa katika madawa ya kulevya. Walakini, inafaa pia kuzingatia uhusiano wa nyuma ambao upo kati ya mizunguko ya kulisha nyumbani katika hypothalamus na mfumo wa ubongo katika kudhibiti matumizi ya dawa za kulevya. Nikotini na dawa zingine za unyanyasaji zinaweza kuchochea mizunguko ya kulisha hypothalamic na kwa hivyo kushawishi kupata uzito160. Ni uwezekano wa kushangaza kwamba duru hizi za kulisha hypothalamic zinaweza kudhibiti pia malipo ya dawa na kuchangia upotezaji wa udhibiti wa matumizi ya dawa ambazo zina tabia ya ulevi.

juu

Shukrani

Mwandishi anaungwa mkono na ruzuku kutoka Taasisi ya Kitaifa ya Dawa za Kulevya ya Marekani (NIDA). Hii ni nambari ya maandishi ya 21309 kutoka Taasisi ya Utafiti yaHTML.

Taarifa ya maslahi ya kushindana

Mwandishi asema hakuna mashindano ya kifedha yanayoshindana.

juu

Marejeo

  1. Kenny, PJ Mifumo ya malipo katika fetma: ufahamu mpya na mwelekeo wa siku zijazo. Neuron 69, 664-679 (2011).

  2. Wyrwicka, W., Dobrzecka, C. & Tarnecki, R. Mchapishaji. Kwenye mmenyuko wa hali ya nguvu uliyotokana na kuchochea umeme kwa hypothalamus. Bilim 130, 336-337 (1959).

  3. Je, MJ, Pratt, WE & Kelley, AE Tabia ya kifamasia ya kulisha mafuta mengi yanayosababishwa na kuchochea kwa opioid ya striatum ya ventral. Physiol. Behav. 89, 226-234 (2006).

  4. McCrory, MA, Suen, VM & Roberts, SB Ushawishi wa mwendo juu ya ulaji wa nishati na kupata uzito wa watu wazima. J. Nutr. 132, 3830S-3834S (2002).

  5. Kelly, MT et al. Kuongezeka kwa sehemu ya sehemu husababisha kuongezeka kwa ulaji wa nishati zaidi ya 4 d katika wanaume na wanawake wenye uzito wa kawaida na wazito. Br. J. Nutr. 102, 470-477 (2009).

  6. Benton, D. Uwezo wa ulevi wa sukari na jukumu lake katika fetma na shida za kula. Kliniki. Nutr. 29, 288-303 (2010).

  7. Corsica, JA & Pelchat, ML Dawa ya chakula: kweli au uwongo? Curr. Opin. Gastroenterol. 26, 165-169 (2010).

  8. Warwick, ZS Kutafuta sababu za hyperphagia yenye mafuta yenye kiwango cha juu: mgawanyiko wa fundi na tabia. Neurosci. Biobehav. Mchungaji. 20, 155-161 (1996).

  9. Schwartz, GJ Jukumu la washirika wa uke wa tumbo katika kudhibiti ulaji wa chakula: matarajio ya sasa. Lishe 16, 866-873 (2000).

  10. Rolls, ET Utaratibu wa ubongo unaovutia ladha na hamu ya kula. Phil. Trans. R Soc. Chonde. Mfululizo B 361, 1123-1136 (2006).
    Muhtasari bora wa neurocircuitries ambayo inadhibiti mtazamo wa uwepo wa chakula.

  11. Ndogo, DM, Zatorre, RJ, Dagher, A., Evans, AC & Jones-Gotman, M. Mabadiliko katika shughuli za ubongo yanayohusiana na kula chokoleti: kutoka raha hadi chuki. Ubongo 124, 1720-1733 (2001).
    Karatasi muhimu inayoainisha mifumo ya ubongo ambayo inahusika katika ukuzaji wa satiety na tovuti ambazo huajiriwa ili kupunguza matumizi zaidi.

  12. Volkow, ND, Wang, GJ & Baler, RD Thawabu, dopamine na udhibiti wa ulaji wa chakula: maana ya fetma. Mwelekeo Pata. Sci. 15, 37-46 (2011).

  13. Appleyard, SM et al. Washirika wa visasi moja kwa moja huamsha neuroni za catecholamine kwenye kiini cha njia ya faragha. J. Neurosci. 27, 13292-13302 (2007).

  14. Covasa, M. & Ritter, RC Kupunguza unyeti kwa athari ya satiation ya oleate ya matumbo katika panya zilizopangwa kwa lishe yenye mafuta mengi. Am. J. Physiol. 277, R279-R285 (1999).

  15. Donovan, MJ, Paulino, G. & Raybould, HE Uanzishaji wa mishipa ya hindbrain katika kujibu lipid ya tumbo ni kupatikana kwa mafuta mengi, vyakula vyenye nguvu kwenye panya hukabiliwa na fetma inayosababisha lishe.. Resin ya ubongo. 1248, 136-140 (2009).

  16. Smith, RJ na Aston-Jones, G. Uwasilishaji wa Noradrenergic katika amygdala iliyopanuliwa: jukumu la kuongezeka kwa utaftaji wa madawa ya kulevya na kurudi tena wakati wa kukataliwa kwa madawa ya kulevya kwa muda mrefu. Uundo wa Ubongo. Funct. 213, 43-61 (2008).

  17. Koob, G. & Kreek, MJ Mkazo, dysregulation ya njia ya malipo ya madawa ya kulevya, na mabadiliko ya utegemezi wa madawa ya kulevya. Am. J. Psychiatry 164, 1149-1159 (2007).

  18. Simons, CT, Boucher, Y., Carstens, MI na Carstens, E. Ukandamizaji wa Nikotini wa majibu ya gustatory ya neurons kwenye kiini cha njia ya faragha. J. Neurophysiol. 96, 1877-1886 (2006).

  19. Hekima, RA & Kiyatkin, EA Kutofautisha vitendo vya haraka vya cocaine. Hali Rev. Neurosci. 12, 479-484 (2011).

  20. Lenoir, M. & Kiyatkin, EA Jukumu muhimu la vitendo vya pembeni vya nikotini ya intravenous katika kupatanisha athari zake za katikati. Neuropsychopharmacology 36, 2125-2138 (2011).
    Karatasi muhimu inayoonyesha kuwa vitendo visivyo vya ubongo vya nikotini vinaweza kuchangia mali yake ya uimarishaji. Inapendekeza kuwa dawa za kulevya zinaweza kuchukua hatua kupitia njia za pembeni za kusababisha ulevi.

  21. Olson, VG et al. Jukumu la utiaji saini wa noradrenergic na solisus ya kiini cha nuru katika upatanishi wa tuzo za opiate. Bilim 311, 1017-1020 (2006).

  22. Delfs, JM, Zhu, Y., Druhan, JP na Aston-Jones, G. Delfhan. Noradrenaline katika mteremko wa uso wa ndani ni muhimu kwa chuki ya uondoaji iliyochochewa. Nature 403, 430-434 (2000).

  23. Harris, GC na Aston-Jones, G. Uanzishaji katika amygdala ulingana na usindikaji wa hedonic uliobadilishwa wakati wa kujiondoa kwa muda mrefu wa morphine. Behav. Resin ya ubongo. 176, 251-258 (2007).

  24. Garcia-Diaz, DE, Jimenez-Montufar, LL, Guevara-Aguilar, R., Wayner, MJ & Armstrong, DL. Makadirio ya uhuishaji na visceral kwa kiini cha njia ya faragha. Physiol. Behav. 44, 619-624 (1988).

  25. Ziomber, A. et al. Kichocheo cha ujasiri cha ujasiri wa ndani na kuchochea tabia katika panya. J. Physiol. Pharmacol. 60, 71-77 (2009).

  26. Burneo, JG, aliyefundishwa, E., Knowlton, R., Morawetz, R. & Kuzniecky, R. Kupunguza uzito unaohusishwa na kuchochea neva ya uke. Magonjwa 59, 463-464 (2002).

  27. Wang, GJ et al. Kuchochea kwa tumbo katika masomo ya feta huamsha hippocampus na mikoa mingine inayohusika na mzunguko wa malipo ya ubongo. Proc. Natl Acad. Sci. Marekani 103, 15641-15645 (2006).

  28. Ertelt, TW et al. Matumizi mabaya ya ulevi na utegemezi kabla na baada ya upasuaji wa bariatric: hakiki ya maandishi na ripoti ya seti mpya ya data. Surg. Mafuta. Jamaa. Dis. 4, 647-650 (2008).

  29. Cunningham, JT, Mifflin, SW, Gould, GG na Frazer, A. Mchoraji. Uingizaji wa cFos na unFosB chanjo ya ubongo wa panya na kusisimua kwa ujasiri wa Vagal. Neuropsychopharmacology 33, 1884-1895 (2008).

  30. Nunez, C. et al. Uingilizi wa FosB / ΔFosB katika miundo inayohusiana na mkazo wa ubongo wakati wa utegemezi wa morphine na kujitoa.. J. Neurochem. 114, 475-487 (2010).

  31. Mumberg, D., Lucibello, FC, Schuermann, M. & Muller, R. Matumizi mbadala ya maandishi ya fosB husababisha tofauti za kuonyeshwa kwa mRNAs zinazofanya kazi kwa protini zenye kupingana. Genes Dev. 5, 1212-1223 (1991).

  32. McClung, CA & Nestler, EJ Udhibiti wa kujielezea kwa jeni na thawabu ya cocaine na CREB na ΔFosB. Hali ya Neurosci. 6, 1208-1215 (2003).

  33. Appleyard, SM et al. Proopiomelanocortin neurons katika kiini cha trusiti solitarius huamilishwa na washirika wa visceral: kanuni na cholecystokinin na opioids. J. Neurosci. 25, 3578-3585 (2005).

  34. Zhang, Y. et al. Uhamishaji wa jeni wa pro-opiomelanocortin hadi kwenye kiini cha wimbo wa kibinafsi lakini sio kuinua kiinitete kunasababisha uchovu sugu wa neva-ikiwa. Neuroscience 169, 1662-1671 (2010).

  35. Holst, JJ Fiziolojia ya glasi ya glucagon-kama 1. Physiol. Mchungaji. 87, 1409-1439 (2007).

  36. Turton, MD et al. Jukumu la glucagon-kama peptide1 katika kanuni kuu ya kulisha. Nature 379, 69-72 (1996).
    Karatasi muhimu inayoonyesha kuwa GLP1 ambayo imetengenezwa katika NTS inaweza kudhibiti ulaji wa chakula. Uchunguzi zaidi utahitajika kuamua ikiwa GLP1 pia inadhibiti ulaji wa dawa za kulevya.

  37. Hayes, MR, Bradley, L. & Grill, HJ Uanzishaji wa receptor wa kiinitete wa glucagon kama peptide1 inachangia udhibiti wa ulaji wa chakula kwa kupatanisha kuashiria satiation ya tumbo. Endocrinology 150, 2654-2659 (2009).

  38. Barrera, JG et al. Hyperphagia na kuongezeka kwa mkusanyiko wa mafuta katika aina mbili za upungufu wa glucagon sugu-kama peptide1. J. Neurosci. 31, 3904-3913 (2011).

  39. Hayes, MR et al. Ishara za ndani za kupatanisha athari za ulaji wa chakula-wa glucagon-kama peptide1 uanzishaji wa receptor. Kiini Metab. 13, 320-330 (2011).

  40. Paulus, mbunge Msingi wa neema wa ujira na kutamani-mtazamo wa homeostatic. Kituo cha Majadiliano. Neurosci. 9, 379-387 (2007).

  41. Johnson, PM na Kenny, PJ Dopamine D2 receptors katika uharibifu wa madawa ya kulevya kama malipo na kulazimishwa kula katika panya nyingi. Hali ya Neurosci. 13, 635-641 (2010).
    Karatasi hii inaonyesha kwamba matumizi ya chakula bora inaweza kuwa ya kulazimishwa kwa njia ile ile ambayo utumiaji wa dawa za kulevya inaweza kuwa ngumu. Inasaidia wazo kwamba ugonjwa wa kunona sana na ulevi hushiriki njia za kawaida za msingi.

  42. Cottone, P., Sabino, V., Steardo, L. & Zorrilla, EP Utofauti mbaya wa tegemezi wa tegemezi wa opioid na kula kama-kula katika panya na ufikiaji mdogo wa chakula kinachopendwa sana. Neuropsychopharmacology 33, 524-535 (2008).
    Karatasi hii inaonyesha kwamba panya hubadilisha upendeleo wao wa kula kwa bidhaa inayoweza kupatikana zaidi na itakataa mbadala mzuri zaidi, hata moja ambayo hapo awali walikula, baada ya muda wa kufichuliwa na kitu kizuri zaidi. Waandishi wanaonyesha kuwa athari hii inayojulikana kama tofauti mbaya inadhibitiwa na wapokeaji wa opioid.

  43. Lin, JY, Kirumi, C. & Reilly, S. Cortex ya ndani na tofauti inayofuata inayofaa ya panya. Behav. Neurosci. 123, 810-814 (2009).

  44. Reilly, S., Bornovalova, M. & Trifunovic, R. Vidonda vya kupendeza vya thalamus ya gustatory vipuri vya athari za wakati mmoja lakini huondoa kutarajia mbaya: ushahidi dhidi ya nakisi ya kumbukumbu. Behav. Neurosci. 118, 365-376 (2004).

  45. Kullmann, S. et al. Ubongo wa feta: ushirika wa fahirisi ya mwili na unyeti wa insulini na kuunganishwa kwa utendaji wa mtandao wa serikali. Hum. Ramani ya Ubongo. 21 2011 Aprili (Doi: 10.1002 / hbm.21268).

  46. Kamba, E., Spoor, S., Bohon, C., Veldhuizen, MG & Ndogo, DM Jamaa ya malipo kutoka kwa ulaji wa chakula na ulaji wa chakula uliotarajiwa kwa fetma: uchunguzi wa kufikiria wa uchunguzi wa nguvu ya uchunguzi wa macho. J. Mbaya. Kisaikolojia. 117, 924-935 (2008).

  47. Stice, E., Yokum, S., Burger, KS, Epstein, LH & Ndogo, DM Vijana walio hatarini kwa kunona huonyesha uanzishaji mkubwa wa mkoa wa striatal na somatosensory kwa chakula. J. Neurosci. 31, 4360-4366 (2011).
    Karatasi muhimu inayoonyesha kuwa tofauti za ndani za kuashiria ubongo zinaweza kuwapa wanadamu ugonjwa wa kunona.

  48. Wang, Z. et al. Sehemu ndogo za utapeli wa sigara zilizoachwa na wale wanaovuta sigara. J. Neurosci. 27, 14035-14040 (2007).

  49. Naqvi, NH, Rudrauf, D., Damasio, H. & Bechara, A. Uharibifu wa insula huharibu utata wa sigara sigara. Bilim 315, 531-534 (2007).
    Karatasi muhimu inayopendekeza kwamba insula inaweza kuhusishwa na madawa ya kulevya.

  50. Hollander, JA, Lu, Q., Cameron, MD, Kamenecka, TM & Kenny, PJ. Uwasilishaji wa hypocretin ya ndani inasimamia tuzo ya nikotini. Proc. Natl Acad. Sci. Marekani 105, 19480-19485 (2008).

  51. Contreras, M., Ceric, F. & Torrealba, F. (Picha). Uvumbuzi wa insula inayoingiliana inasumbua utamani wa dawa za kulevya na malaise inayotokana na lithiamu. Bilim 318, 655-658 (2007).

  52. Unal, CT, Beverley, JA, Willuhn, mimi na Steiner, H. Kukomesha kwa muda mrefu kwa kujielezea kwa jeni kwenye mzunguko wa corticostriatal baada ya matibabu ya kurudia ya cocaine katika panya za watu wazima: athari kwenye zif 268 na Homer 1a. Eur. J. Neurosci. 29, 1615-1626 (2009).

  53. Schiltz, CA, Bremer, QZ, Landry, CF & Kelley, AE Mazoea yanayohusiana na chakula hubadilisha unganisho wa kazi kama inavyotathminiwa na jeni la mapema na usemi wa proenkephalin. BMC Biol. 5, 16 (2007).

  54. Swank, MW & Sweatt, JD Kuongeza historia ya acetyltransferase na shughuli ya lysine acetyltransferase na uanzishaji wa biphasic wa kasino la ERK / RSK katika kisigino cha wakati wa ujifunzaji wa ladha ya riwaya. J. Neurosci. 21, 3383-3391 (2001).

  55. Simonyi, A., Serfozo, P., Parker, KE, Ramsey, AK & Schachtman, TR Metabotropic glutamate receptor 5 katika hali ya kujifunza ladha ya uchapishaji. Neurobiol. Jifunze. Mem. 92, 460-463 (2009).

  56. Berman, DE, Hazvi, S., Rosenblum, K., Seger, R. & Dudai, Y. Berman, DE. Uanzishaji maalum na wa kipekee wa kasinon ulioamilishwa wa proteni ya kinase na ladha isiyojulikana katika gamba la insular la panya la tabia. J. Neurosci. 18, 10037-10044 (1998).

  57. Rolls, ET Kazi neuroimaging ya ladha ya umami: ni nini hufanya umami iwe ya kupendeza? Am. J. Clin. Nutr. 90, 804S-813S (2009).

  58. Morewedge, CK, Huh, YE na Vosgerau, J. Kutafakari chakula: Matumizi yaliyofikiriwa hupunguza matumizi halisi. Bilim 330, 1530-1533 (2010).
    Utaftaji unaovutia unaopendekeza kwamba uwasilishaji wa kiakili wa kula chakula fulani inaweza kuwa ya kutosha kusababisha uchungu kwa kutokula kwa chakula cha chakula. Karatasi hiyo inaonyesha umuhimu wa tovuti za ubongo wa hali ya juu katika kudhibiti thamani ya motisha ya jamaa ya vitu fulani vya chakula.

  59. Salzman, CD & Fusi, S. Kihisia, utambuzi, na uwakilishi wa hali ya akili katika amygdala na kanda ya prefrontal. Annu. Mchungaji Neurosci. 33, 173-202 (2010).

  60. Volkow, ND et al. Vipunguzi vya dopamine striatal D2 receptors vinahusishwa na kimetaboliki ya mapema katika masomo ya feta: uwezekano wa kuchangia. NeuroImage 42, 1537-1543 (2008).
    Karatasi muhimu inayoonyesha kuwa wiani wa receptor ya D2 ilibadilika katika hali ya kuunganishwa inahusishwa na shughuli zilizobadilishwa za kidunia kwa watu feta, ambayo inaweza kushawishi uwezo wao wa kudhibiti ulaji wa chakula.

  61. Woolley, JD et al. Kula kwa kuhara ni kuhusishwa na atrophy ya kulia ya orbitofrontalinsularstriatal katika shida ya akili ya mbele. Magonjwa 69, 1424-1433 (2007).

  62. Mena, JD, Sadeghian, K. & Baldo, BA Uingiliaji wa hyperphagia na ulaji wa wanga na athari ya kusisimua ya mu-opioid katika mikoa iliyozunguka ya kortini ya mbele.. J. Neurosci. 31, 3249-3260 (2011).

  63. Kantak, KM, Mashhoon, Y., Silverman, DN, Janes, AC & Goodrich, CM Jukumu la kingo ya obiti ya uso wa jua na hali ya dorsal katika kudhibiti athari zinazohusiana na kipimo cha cocaine inayojiendesha mwenyewe. Behav. Resin ya ubongo. 201, 128-136 (2009).

  64. Burke, KA, Franz, TM, Miller, DN na Schoenbaum, G. Jukumu la cortex ya obiti katika kutafuta harakati za furaha na tuzo maalum. Nature 454, 340-344 (2008).

  65. Pears, A., Parkinson, JA, Hopewell, L., Everitt, BJ & Roberts, AC Vidonda vya njia ya obiti ya uso wa pande mbili lakini sio ya pembeni ya usumbufu inasababisha uimarishaji wa hali katika primates. J. Neurosci. 23, 11189-11201 (2003).

  66. Hutcheson, DM na Everitt, BJ Madhara ya vidonda vya kuchagua vya cortex ya kuchagua juu ya upatikanaji na utendaji wa utaftaji wa cocaine uliodhibitiwa katika panya. Ann. NY Acad. Sayansi 1003, 410-411 (2003).

  67. George, O., Mandyam, CD, Wee, S. & Koob, GF Ufikiaji wa kuongezeka kwa utawala wa kokaini huleta udumishaji wa kumbukumbu ya kazi ya kumbukumbu ya cortex inayodumu kwa muda mrefu. Neuropsychopharmacology 33, 2474-2482 (2008).

  68. Homayoun, H. & Moghaddam, B. Maendeleo ya marekebisho ya rununu katika gamba la mapema la mialoni na mviringo ili kujibu amphetamine inayorudiwa. J. Neurosci. 26, 8025-8039 (2006).

  69. Schoenbaum, G. na Shaham, Y. Jukumu la cortex ya orbitofrontal katika ulevi wa madawa ya kulevya: uhakiki wa masomo ya preclinical. Biol. Psychiatry 63, 256-262 (2008).

  70. Winstanley, CA et al. UctionFosB induction katika cortex ya orbitofrontal inaelekeza uvumilivu kwa dysfunction ya cocaine-ikiwa. J. Neurosci. 27, 10497-10507 (2007).

  71. Winstanley, CA et al. Kuongezeka kwa msukumo wakati wa kujiondoa kutoka kwa utawala wa kibinafsi wa cocaine: jukumu la BFosB kwenye gamba la mviringo. Cereb. Kortex 19, 435-444 (2009).
    Maonyesho ya kifahari ambayo majibu ya kupindukia katika OFC katika kukabiliana na dawa za dhuluma yanaweza kuathiri hali ngumu za kitabia, ambazo zinaweza kuathiri udhaifu wa kukuza tabia za utaftaji wa madawa ya kulevya.

  72. Sclafani, A. Udhibiti mzuri wa baada ya ingestive wa tabia ya kumeza. Hamu 36, 79-83 (2001).

  73. Ren, X. et al. Uteuzi wa lishe kwa kukosekana kwa ishara ya receptor ya ladha. J. Neurosci. 30, 8012-8023 (2010).

  74. de Araujo, IE et al. Tuzo la chakula kwa kukosekana kwa ishara ya receptor ya kuashiria. Neuron 57, 930-941 (2008).
    Karatasi ya seminal inayoonyesha kuwa athari za baada ya ingestive za chakula bora, huru ya ladha yao, zinaweza kusaidia thawabu ya chakula na upendeleo wa gari kwa chakula kilicho juu katika macronutrients kama mafuta na sukari.

  75. Perez, CA et al. Kituo cha muda mfupi cha receptor kilichoonyeshwa kwenye seli za receptor ya ladha. Hali ya Neurosci. 5, 1169-1176 (2002).

  76. Oliveira-Maia, AJ et al. Nikotini inafanya kazi inategemea njia ya utegemezi ya TRPM5 na ya kujitegemea. Proc. Natl Acad. Sci. Marekani 106, 1596-1601 (2009).

  77. Blednov, YA et al. Mtazamo wa ladha tamu ni muhimu kwa ulevi wa hiari katika panya. Kiini cha Bein Behav. 7, 1-13 (2008).

  78. Vucetic, Z. & Reyes, TM Mzunguko wa dopaminergic wa kati kudhibiti ulaji wa chakula na thawabu: maana kwa udhibiti wa ugonjwa wa kunona. Wiley Interdiscip. Mchungaji Syst. Biol. Med. 2, 577-593 (2010).

  79. Muller, DL & Unterwald, EM D1 dopamine receptors inasimamia uingizaji wa ΔFosB katika hali ya panya baada ya utawala wa morphine wa muda.. J. Pharmacol. Exp. Ther. 314, 148-154 (2005).

  80. Nestler, EJ Mapitio. Njia za uandishi wa ulevi: jukumu la ΔFosB. Phil. Trans. R Soc. Chonde. B 363, 3245-3255 (2008).

  81. Teegarden, SL, Scott, AN & Bale, TL Mfiduo wa maisha ya mapema kwa lishe kubwa ya mafuta huendeleza mabadiliko ya muda mrefu katika upendeleo wa lishe na ishara kuu ya malipo. Neuroscience 162, 924-932 (2009).

  82. Christianen, AM, Dekloet, AD, Ulrich-Lai, YM & Herman, JP "Vitafunio" husababisha upanuzi wa muda mrefu wa majibu ya mafadhaiko ya mhimili wa HPA na ukuzaji wa kujieleza kwa ubongo wa FosB / ΔFosB kwenye panya. Physiol. Behav. 103, 111-116 (2011).

  83. Wallace, DL et al. Ushawishi wa ΔFosB kwenye kiini hujilimbikiza kwenye tabia ya asili inayohusiana na thawabu. J. Neurosci. 28, 10272-10277 (2008).
    Karatasi hii inaonyesha kuwa sababu ya kuandikiwa ambayo imeingizwa katika ulevi pia inaweza kushawishi matumizi ya thawabu asili kama chakula.

  84. Teegarden, SL & Bale, TL Kupungua kwa upendeleo wa chakula huzalisha hisia za kuongezeka na hatari ya kurudi kwa chakula. Biol. Psychiatry 61, 1021-1029 (2007).

  85. Stampu, JA, Mashoodh, R., van Kampen, JM & Robertson, HA Kizuizio cha chakula huongeza kiwango cha kilele cha corticosterone, shughuli za aina ya cocaine-ikiwa, na usemi wa ΔFosB kwenye mkusanyiko wa pini ya panya. Resin ya ubongo. 1204, 94-101 (2008).

  86. Olausson, P. et al. ΔFosB kwenye mkusanyiko wa kiini husimamia tabia ya kraftigare ya chakula na motisha. J. Neurosci. 26, 9196-9204 (2006).

  87. Colby, CR, Whisler, K., Steffen, C., Nestler, EJ & Self, DW Striatal kiini maalum overexpression maalum ya ΔFosB huongeza motisha kwa cocaine. J. Neurosci. 23, 2488-2493 (2003).

  88. Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Marekebisho ya Delta FosB-Mediated katika dopamine ishara ni kawaida na lishe bora ya mafuta yenye mafuta. Biol. Psychiatry 64, 941-950 (2008).

  89. Bibb, JA et al. Athari ya kudumu kwa muda mrefu kwa cocaine hutumiwa na protini ya neuronal Cdk5. Nature 410, 376-380 (2001).

  90. Kumar, A. et al. Ukarabati wa Chromatin ni utaratibu muhimu unaotokana na uchekaji wa cocaine-ikiwa uliofanywa katika striatum. Neuron 48, 303-314 (2005).

  91. Taylor, JR et al. Uzuiaji wa Cdk5 katika kiini cha accumbens huongeza athari za kuchochea na kuchochea motisha za cocaine. Proc. Natl Acad. Sci. Marekani 104, 4147-4152 (2007).

  92. Benavides, DR et al. Cdk5 moduli ya malipo ya cocaine, motisha, na striatal neuron thabo. J. Neurosci. 27, 12967-12976 (2007).

  93. Gupta, A. & Tsai, LH Neuroscience. Je! Kinase ya kumaliza athari za cocaine? Bilim 292, 236-237 (2001).

  94. Stipanovich, A. et al. Cascade ya phosphatase ambayo inaleta majibu ya kusisimua ya nguvu ya nenosomali. Nature 453, 879-884 (2008).

  95. Skofitsch, G., Jacobowitz, DM na Zamir, N. Ujanibishaji wa Immunohistochemical ya melanin inayozingatia peptidi ya homoni-kama katika ubongo wa panya. Resin ya ubongo. Bull. 15, 635-649 (1985).

  96. de Lecea, L. et al. Hypocretins: peptides maalum za hypothalamus zilizo na shughuli za neuroexcitatory. Proc. Natl Acad. Sci. Marekani 95, 322-327 (1998).

  97. Qu, D. et al. Jukumu la homoni inayozingatia melanin katika kanuni kuu ya tabia ya kulisha. Nature 380, 243-247 (1996).

  98. Hara, J. et al. Uondoaji wa maumbile ya neuroni ya orexin katika panya husababisha ugonjwa wa narcolepsy, hypophagia, na fetma. Neuron 30, 345-354 (2001).
    Karatasi muhimu inayoonyesha kuwa maambukizi ya hypocretin inadhibiti ulaji wa chakula.

  99. Georgescu, D. et al. Hypothalamic neuropeptide melanin-inayozingatia vitendo vya ndani ya mkusanyiko wa nuksi ya kurekebisha tabia ya kulisha na utendaji wa kulazimishwa-kuogelea.. J. Neurosci. 25, 2933-2940 (2005).

  100. Sears, RM et al. Udhibiti wa shughuli za mkusanyiko wa nuksi na homoni ya hypothalamic neuropeptide melanin. J. Neurosci. 30, 8263-8273 (2010).

  101. Chung, S. et al. Mfumo wa homoni inayozingatia melanin hurekebisha tuzo ya cocaine. Proc. Natl Acad. Sci. Marekani 106, 6772-6777 (2009).

  102. Zheng, H., Patterson, LM & Berthoud, HR Orexin kuashiria katika eneo lenye sehemu ya ndani inahitajika kwa hamu ya kula mafuta yenye vichochoro na kusisimua kwa opioid ya mkusanyiko wa kiini. J. Neurosci. 27, 11075-11082 (2007).

  103. Uramura, K. et al. Orexina inamsha phospholipase C na protini kinase Cmediated Ca2+ kuashiria katika neuropu ya dopamine ya eneo la sehemu ya ventral. Neuroreport 12, 1885-1889 (2001).

  104. Cason, AM et al. Jukumu la orexin / hypocretin katika kutafuta thawabu na madawa ya kulevya: maana ya fetma. Physiol. Behav. 100, 419-428 (2010).

  105. Skibicka, KP, Hansson, C., Alvarez-Crespo, M., Friberg, PA & Dickson, SL. Ghrelin inakusudia moja kwa moja eneo la kijiji kikubwa ili kuongeza msukumo wa chakula. Neuroscience 180, 129-137 (2011).

  106. Farooqi, IS et al. Leptin inasimamia mikoa ya kitabia na tabia ya kula kwa binadamu. Bilim 317, 1355 (2007).
    Maonyesho ya kifahari ambayo leptin inaweza kushawishi shughuli katika mifumo ya ujira wa ubongo na kwa hivyo inaweza kudhibiti ulaji wa chakula.

  107. Figlewicz, DP, Evans, SB, Murphy, J., Hoen, M. & Baskin, DG. Uonyeshaji wa receptors za insulini na leptini katika eneo la sehemu kuu ya hewa / substantia nigra (VTA / SN) ya panya. Resin ya ubongo. 964, 107-115 (2003).

  108. Fulton, S. et al. Leptin kanuni ya njiaaccumbens dopamine njia. Neuron 51, 811-822 (2006).

  109. Hommel, JD et al. Leptin receptor ishara katika midbrain dopamine neurons inasimamia kulisha. Neuron 51, 801-810 (2006).

  110. Morton, GJ, Blevins, JE, Kim, F., Matsen, M. & Figlewicz, DP. Kitendo cha leptin katika eneo lenye sehemu ndogo ya kupungua ulaji wa chakula kinategemea Jak2 kuashiria. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 297, e202-e210 (2009).

  111. Bruijnzeel, AW, Corrie, LW, Rogers, JA & Yamada, H. Athari za insulini na leptini katika eneo la kuvuta pumzi na kugundua kiini cha hypothalamic juu ya ulaji wa chakula na kazi ya ujira wa ubongo katika panya za kike. Behav. Resin ya ubongo. 219, 254-264 (2011).

  112. Davis, JF et al. Leptin inasimamia usawa wa nishati na uhamasishaji kupitia hatua kwenye mizunguko tofauti ya neural. Biol. Psychiatry 69, 668-674 (2011).

  113. Vaisse, C. et al. Uanzishaji wa Leptin wa Stat3 kwenye hypothalamus ya aina-mwitu na panya za ob / ob lakini sio panya / db. Asili genet. 14, 95-97 (1996).

  114. Berhow, MT, Hiroi, N., Kobierski, LA, Hyman, SE & Nestler, EJ Ushawishi wa cocaine kwenye njia ya JAK-STAT katika mfumo wa dopamine ya mesolimbic. J. Neurosci. 16, 8019-8026 (1996).

  115. Zahniser, NR, Goens, MB, Hanaway, PJ & Vinych, JV Tabia na udhibiti wa receptors za insulini katika ubongo wa panya. J. Neurochem. 42, 1354-1362 (1984).

  116. Figlewicz, DP, Bennett, JL, Aliakbari, S., Zavosh, A. & Sipols, AJ. Insulin hufanya kazi katika tovuti tofauti za CNS ili kupunguza ulaji wa papo hapo wa sucrose na kujisimamia mwenyewe kwa utawala wa panya. Am. J. Physiol. Regul. Mshikamano. Comp. Physiol. 295, R388-R394 (2008).

  117. Konner, AC et al. Jukumu la kuashiria insulini katika neuroni za catecholaminergic katika udhibiti wa homeostasis ya nishati. Kiini Metab. 13, 720-728 (2011).

  118. Kamei, J. & Ohsawa, M. Athari za ugonjwa wa sukari kwenye upendeleo wa mahali wa methamphetamine. Eur. J. Pharmacol. 318, 251-256 (1996).

  119. Murzi, E. et al. Ugonjwa wa sukari hupungua dopamine ya limbic extracellular katika panya. Neurosci. Barua. 202, 141-144 (1996).

  120. Cordeira, JW, Frank, L., Sena-Esteves, M., Pothos, EN & Rios, M. Sababu ya neurotrophic inayotokana na ubongo inasimamia kulisha hedonic kwa kuhusika kwenye mfumo wa dopamine ya mesolimbic. J. Neurosci. 30, 2533-2541 (2010).

  121. Krugel, U., Schraft, T., Kittner, H., Kiess, W. & Illes, P. Kutoa dopamine ya msingi na kulisha-kutolewa kwa dopamini katika mkusanyiko wa pini ya panya ni unyogovu na leptin. Eur. J. Pharmacol. 482, 185-187 (2003).

  122. Roseberry, AG, Mchoraji, T., Mark, GP & Williams, JT Ilipungua duka za dopamine za vesicular somatodendritic katika panya zenye leptin zenye upungufu wa damu. J. Neurosci. 27, 7021-7027 (2007).

  123. Iniguez, SD et al. Insulin receptor substrate2 katika eneo la kuvunja viti inasimamia majibu ya tabia kwa cocaine. Behav. Neurosci. 122, 1172-1177 (2008).

  124. Russo, SJ et al. Njia ya IRS2-Akt katika midbrain dopamine neurons inasimamia majibu ya tabia na simu za rununu kwa opiates. Hali ya Neurosci. 10, 93-99 (2007).

  125. Schoffelmeer, AN et al. Insulini hurekebisha kazi ya kupandikiza ya chunusi-nyeti ya monoamine na tabia ya kuingiliana. J. Neurosci. 31, 1284-1291 (2011).

  126. Belin, D., Mar., AC, Dalley, JW, Robbins, TW & Everitt, BJ Impulsivity ya juu hutabiri kubadili kwa kuchukua kamba ya cocaine. Bilim 320, 1352-1355 (2008).

  127. Bia, JA & Potenza, MN Neurobiolojia na jenetiki ya shida za udhibiti wa msukumo: uhusiano na madawa ya kulevya. Biochem. Pharmacol. 75, 63-75 (2008).

  128. Wang, X. et al. Nyuklia inakusanya shabaha ya msingi ya mamalia ya njia ya kuashiria rapamycin ni muhimu kwa kurudishwa kwa habari ya uchochezi ya kutafuta cocaine katika panya. J. Neurosci. 30, 12632-12641 (2010).

  129. Hou, L. & Klann, E. Mchanganyiko. Uanzishaji wa lengo la phosphoinositide 3kinaseAkt-mamalia wa njia ya kuashiria rapamycin inahitajika kwa unyogovu wa muda mrefu wa upungufu wa macho wa tegemezi wa metabotropic.. J. Neurosci. 24, 6352-6361 (2004).

  130. Kasanetz, F. et al. Uhamiaji wa kulevya huhusishwa na uharibifu unaoendelea katika plastiki ya synaptic. Bilim 328, 1709-1712 (2010).

  131. Brown, AL, Flynn, JR, Smith, DW & Dayas, CV Mseto wa jeni wa chini uliodhibitiwa wa protini zinazohusiana na polypatiki katika madawa ya kulevya na kurudi tena kwa wanyama walio katika mazingira hatarishi.. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1099-1110 (2010).

  132. Lafourcade, M. et al. Upungufu wa omega3 ya lishe inaondoa kazi za upimaji wa neva za endocannabinoid. Hali ya Neurosci. 14, 345-350 (2011).
    Karatasi hii inaonyesha kwamba asidi ya mafuta kawaida hupatikana katika samaki yenye mafuta inaweza kushawishi kuashiria kwa endocannabinoid - sehemu muhimu ya mifumo ya ujira wa ubongo.

  133. Jiao, S. & Li, Z. Kazi isiyo ya nonopoptotic ya BAD na BAX katika unyogovu wa muda mrefu wa maambukizi ya synaptic. Neuron 70, 758-772 (2011).

  134. Li, Z. et al. Uanzishaji wa Caspase3 kupitia mitochondria inahitajika kwa unyogovu wa muda mrefu na ujanibishaji wa receptor AMPA. Kiini 141, 859-871 (2010).

  135. Burguillos, MA et al. Caspase ya kuashiria kudhibiti uanzishaji wa microglia na ugonjwa wa neva. Nature 472, 319-324 (2011).

  136. Bishnoi, M., Chopra, K. & Kulkarni, SK Uanzishaji wa wapatanishi wa uchochezi wa tumbo na caspase3 ni katikati ya dyskinesia ya haloperidol au ikiwa. Eur. J. Pharmacol. 590, 241-245 (2008).

  137. Hotamisligil, GS Kuvimba na shida ya metabolic. Nature 444, 860-867 (2006).

  138. Zhang, X. et al. Hypothalamic IKKβ / NF-κB na dhiki ya kiungo cha ER huunganisha utapiamlo kwa usawa wa nishati na fetma. Kiini 135, 61-73 (2008).
    Karatasi ya seminal inayoonyesha kuwa mzunguko wa uchochezi unaozunguka unaweza kuathiri kazi ya hypothalamic na kwa hivyo kushawishi ulaji wa chakula.

  139. Wakaguzi, A. et al. Ishara ya MyD88 kuashiria katika CNS inahitajika kwa maendeleo ya upinzani wa leptin yenye asidi-mafuta na fetma inayosababishwa na lishe. Kiini Metab. 10, 249-259 (2009).

  140. Purkayastha, S., Zhang, G. & Cai, D. Kufungua utaratibu wa kunenepa na shinikizo la damu kwa kulenga IKK-β hyp na NF VerB. Dawa ya asili 17, 883-887 (2011).

  141. Katuni, F., Cohen, JI, Yau, PL, Talbot, H. & Convit, A. Kuvimba kwa upatanishi-ulio na wastani kunaweza kuharibu mzunguko wa ubongo ambao unasimamia ulaji wa chakula. Resin ya ubongo. 1373, 101-109 (2011).

  142. Russo, SJ et al. Sababu ya nyuklia κ B kuashiria inasimamia morphology ya neuronal na tuzo ya cocaine. J. Neurosci. 29, 3529-3537 (2009).
    Karatasi muhimu inayoonyesha kuwa uchochezi katika mifumo ya ujira wa ubongo inaweza kuchangia madawa ya kulevya.

  143. Ang, E. et al. Kuingizwa kwa sababu ya nyuklia-κB katika mkusanyiko wa nukta na usimamizi sugu wa cocaine. J. Neurochem. 79, 221-224 (2001).

  144. Wafanyikazi, FT, Zou, J. & Qin, L. Uingizaji wa jeni la kinga ya ndani katika ubongo huunda neurobiolojia ya ulevi. Ubongo Behav. Immun. 25, S4-S12 (2011).

  145. Yeung, F. et al. Urekebishaji wa maandishi ya NF VerBdependent na uhai wa seli na SIRT1 deacetylase. EMBO J. 23, 2369-2380 (2004).

  146. Ramadori, G. et al. Deacetylase ya SIRT1 katika neurons ya POMC inahitajika kwa ulinzi wa nyumbani dhidi ya fetma inayosababishwa na lishe. Kiini Metab. 12, 78-87 (2010).

  147. Renthal, W. et al. Uchunguzi wa jumla wa uharibifu wa kromatin na cocaine unaonyesha jukumu kwa maiti. Neuron 62, 335-348 (2009).

  148. Turek, FW et al. Kunenepa sana na ugonjwa wa kimetaboliki kwenye panya za circidian Clock mutant. Bilim 308, 1043-1045 (2005).

  149. McClung, CA et al. Udhibiti wa maambukizi ya dopaminergic na tuzo ya cocaine na jeni la Clock. Proc. Natl Acad. Sci. Marekani 102, 9377-9381 (2005).

  150. Maas, S. Udhibiti wa geni kupitia uhariri wa RNA. Discov. Med. 10, 379-386 (2010).

  151. Burns, CM et al. Udhibiti wa uporaji wa serotonin-2C receptor Gprotein na uhariri wa RNA. Nature 387, 303-308 (1997).

  152. Kishore, S. & Stamm, S. SnoRNA HBII52 inasimamia splicing mbadala ya receptor Xoteni ya serotonin. Bilim 311, 230-232 (2006).

  153. Sahoo, T. et al. Prader-Willi phenotype iliyosababishwa na upungufu wa baba kwa nguzo ndogo ya HBII85 C / D sanduku ndogo ya RNA. Asili genet. 40, 719-721 (2008).

  154. Hollander, JA et al. MicroRNA ya Striatal inadhibiti ulaji wa kocaini kupitia ishara ya CREB. Nature 466, 197-202 (2010).

  155. Ryan, KK et al. Jukumu la mfumo mkuu wa neva PPAR-γ katika udhibiti wa usawa wa nishati. Asili Med. 17, 623-626 (2011).

  156. Lu, M. et al. PPAR-γ ya ubongo inakuza unene na inahitajika kwa athari ya uhamasishaji wa insulini ya thiazolidinediones. Asili Med. 17, 618-622 (2011).
    Karatasi hii na kumbukumbu pia ya 156 inaonyesha kuwa PPARγ katika ubongo inaweza kudhibiti ulaji wa chakula.

  157. Stopponi, S. et al. Uanzishaji wa receptors za nyuklia za PPARγ na wakala wa antidiabetic pixlitazone hukomesha unywaji pombe na kurudi tena kwa kutafuta pombe.. Biol. Psychiatry 69, 642-649 (2011).

  158. Noonan, MA, Bulin, SE, Kamili, DC & Eisch, AJ Kupunguza upungufu wa watu wazima wa hippocampal neurogeneis hutoa hatari kwa mfano wa mnyama wa ulevi wa cocaine. J. Neurosci. 30, 304-315 (2010).

  159. Yokoyama, TK, Mochimaru, D., Murata, K., Manabe, H., Kobayakawa, K., Kobayakawa, R., Sakano, H., Mori, K., Yamaguchi, M. Kuondolewa kwa neurons ya kuzaliwa kwa watu wazima katika balbu ya uhuishaji inakuzwa wakati wa kipindi cha baada ya kuzaa. Neuron 71, 883-897 (2011).

  160. Mgodi, YS et al. Nikotini hupunguza ulaji wa chakula kupitia uanzishaji wa neurons za POMC. Bilim 332, 1330-1332 (2011).

  161. Kanisa, C. et al. Kupindukia kwa Fto husababisha kuongezeka kwa ulaji wa chakula na kusababisha ugonjwa wa kunona sana. Asili genet. 42, 1086-1092 (2010).

  162. Vucetic, Z., Kimmel, J., Totoki, K., Hollenbeck, E. & Reyes, TM. Milo inayobadilika ya kiwango cha juu cha chakula cha akina mama na usemi wa jeni wa dopamine na jeni zinazohusiana na opioid. Endocrinology 151, 4756-4764 (2010).

  163. Vucetic, Z., Kimmel, J. & Reyes, TM Lishe yenye mafuta mengi sugu hutoa kanuni ya baadae ya ugonjwa wa epigenetic ya receptor ya mu-opioid katika ubongo. Neuropsychopharmacology 36, 1199-1206 (2011).
    Utaftaji muhimu sana unaopendekeza kwamba mabadiliko katika methylation ya DNA yanaweza kuathiri hatari ya ulevi.

  164. Dunn, GA & Bale, TL Athari za lishe ya juu ya mama juu ya ukubwa wa mwili wa kike wa kizazi cha tatu kupitia ukoo wa baba. Endocrinology 152, 2228-2236 (2011).
    Karatasi hii muhimu inaonyesha kwamba lishe inaweza kusababisha mabadiliko ya epigenetic ambayo inaweza kushawishi upendeleo wa lishe na kupitishwa kupitia vizazi.

  165. Dallman, MF et al. Mkazo sugu na fetma: mtazamo mpya wa "faraja ya chakula". Proc. Natl Acad. Sci. Marekani 100, 11696-11701 (2003).

  166. Pamba, P. et al. Uajiri wa mfumo wa CRF huunga mkono upande wa giza wa kula kulazimishwa. Proc. Natl Acad. Sci. Marekani 106, 20016-20020 (2009).

  167. Koob, GF Jukumu la peptides zinazohusiana na CRF na CRF katika upande wa giza wa ulevi. Resin ya ubongo. 1314, 3-14 (2010).

  168. Macht, M. Athari za milo ya juu na ya chini ya nguvu juu ya njaa, michakato ya kisaikolojia na athari za mkazo wa kihemko. Hamu 26, 71-88 (1996).

  169. Oswald, KD, Murdaugh, DL, King, VL & Boggiano, MM Kuhamasisha chakula kinachoweza kuharibika licha ya athari ya kielelezo cha mnyama cha kula. Int. J. Kula Disord. 44, 203-211 (2010).

  170. Hagan, MM et al. Mfano mpya wa mnyama wa kula chakula kikuu: jukumu kuu la umoja wa kizuizi cha zamani cha caloric na mafadhaiko. Physiol. Behav. 77, 45-54 (2002).

juu

Vyama vya waandishi

  1. Maabara ya Maadili na Neuroscience ya Masi, Idara ya Tiba ya Masi, na Idara ya Neuroscience, Taasisi ya Utafiti wa MaGriki ya Florida, Njia ya Maandishi ya 130, Jupiter, Florida 33458, USA.
    email: [barua pepe inalindwa]

Iliyochapishwa mtandaoni 20 Oktoba 2011