Mfumo wa Receptor wa CRF-CRF1 katika Nuclei ya Kati na Basolateral ya Amygdala Inasimamia Mbalimbali Mlo wa Chakula Bora (2013)

. 2013 Nov; 38 (12): 2456-2466.

Iliyochapishwa mtandaoni 2013 Jul 10. Iliyochapishwa mtandaoni 2013 Jun 10. Doi:  10.1038 / npp.2013.147

PMCID: PMC3799065

abstract

Vyakula vyenye virutubishi na lishe ni sababu kuu zinazochangia ukuaji wa kula kwa nguvu katika ugonjwa wa kunona sana na shida za kula. Hapo awali tulionyesha kuwa ufikiaji mzuri wa matokeo mazuri ya chakula katika corticotropin-ikitoa sababu-1 (CRF1) tabia ya kubadilika antagonist-inayobadilika, ambayo ni pamoja na ulaji mwingi wa chakula, hypophagia ya chow ya kawaida, na tabia kama wasiwasi. Walakini, maeneo ya ubongo yanayoingilia athari hizi bado haijulikani. Panya za Wistar za kiume zilipatiwa chow kila mara kwa siku / 7 siku / wiki (Chow / Chow kikundi), au kulishwa chow mara kwa siku siku za 5 / wiki, ikifuatiwa na chakula cha kawaida, chakula cha siku 2 / wiki (Chow / Inawezekana kikundi). Kufuatia kubadilika kwa lishe sugu, athari za microinfusing CRF1 receptor antagonist R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / side) katika kiini cha kati cha amygdala (CeA), kiini cha msingi wa amygdala (BlA), au msingi wa kitanda cha stria terminalis (BNST) kilitathminiwa kwa ulaji mwingi ya lishe bora, chow hypophagia, na tabia kama wasiwasi. Kwa kuongezea, ugomvi wa CRF ulipimwa katika ubongo wa panya uliyunguka. Intra-CeA R121919 ilizuia ulaji mwingi wa chakula na tabia ya wasiwasi kama Chow / Inawezekana panya, bila kuathiri chow hypophagia. Kinyume chake, intra-BlA R121919 ilipunguza hypophagia ndani Chow / Inawezekana panya, bila kuathiri ulaji mkubwa wa chakula au tabia ya wasiwasi. Matibabu ya Intra-BNST haikuwa na athari. Matibabu hayakurekebisha tabia ya Chow / Chow panya. Immunohistochemistry ilifunua idadi kubwa ya seli-nzuri za CRF katika CeA - lakini sio katika BlA au BNST-ya Chow / Inawezekana panya, wakati wa kujiondoa na kupatikana upya kwa lishe bora, ikilinganishwa na udhibiti. Matokeo haya hutoa ushahidi wa kazi kwamba CRF-CRF1 mfumo wa receptor katika CeA na BlA una jukumu tofauti katika kupingana tabia hasi zinazotokana na baisikeli ya chakula inayofaa.

Keywords: corticotropin-ikitoa sababu, BNST, madawa ya kulevya, wasiwasi, hypophagia, panya

UTANGULIZI

Vyakula vyenye ladha nzuri (kwa mfano, vyakula vyenye sukari na / au mafuta) vinaaminika kuwa sababu kubwa katika kuibuka kwa kula chakula kwa aina fulani ya ugonjwa wa kunona sana na shida ya kula (; ). Analog nyingi zipo kati ya ulevi wa madawa ya kulevya na ulaji mwingi wa vyakula vilivyo na shida sana, pamoja na upotezaji wa udhibiti wa dawa za kulevya / chakula, kutoweza kumaliza matumizi / ulaji mkubwa licha ya athari mbaya, dhiki, na dysphoria wakati wa kujaribu kujiepusha na madawa / chakula (; ). Dalili hizi za kawaida zimependekezwa kutokea kwa dysfunctions ya mizunguko ya ubongo, ambayo huingiliana katika ulevi wa madawa ya kulevya na kula kwa kulazimisha.

Aina ya sababu ya Corticotropin-ikitoa 1 (CRF1) wapinzani wa receptor wamependekezwa kama malengo ya matibabu ya riwaya ya shida za kuongezea kwa sababu ya uwezo wao wa kupunguza athari za uhamasishaji (). CRF ni mpatanishi muhimu wa endocrine, mwenye huruma, na majibu ya tabia kwa mkazo (; ). CRF katika eneo la msingi wa hypothalamus inadhibiti majibu ya hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) kwa mafadhaiko, wakati athari za tabia ya CRF ni HPA huru na inayopatanishwa na mkoa wa ubongo wa extrahypothalamic (). Extrahypothalamic CRF-CRF1 mfumo wa receptor huandikishwa kwa utegemezi wa dawa zote zinazojulikana za unyanyasaji kupitia mzunguko wa ulevi / uondoaji, na ujanibishaji huu unachukuliwa kama jambo la kawaida, kukuza ulaji wa madawa ya kulevya kwa njia ya utaratibu ulioimarishwa vibaya (yaani, ulaji wa madawa ya kulevya unaosababishwa na kuondolewa kwa uondoaji- hali mbaya ya kihemko; ; ; ).

Ingawa kufanana kati ya madawa ya kulevya na chakula kumesomwa sana kwa heshima na mali zao za kraftigare za nguvu (yaani, ulaji wa chakula kupita kiasi unaotokana na kupata athari ya kupendeza; ; ; ; ; ), nadharia ya kuwa ulaji wa chakula kupita kiasi unaweza kusababisha kama aina ya 'dawa ya kujipatia' ili kupunguza hali mbaya ya kihemko inayohusiana na uondoaji wa vyakula vyenye kupendeza sana haijasomwa (; ; ).

Hapo tumeonyesha hapo awali kuwa kujiondoa kutoka kwa upatikanaji sugu, usio na kawaida wa vyakula vyenye shida sana husababisha kuajiri kwa mfumo wa CRF wa extrahypothalamic na kuibuka kwa CRF1 Tabia mbaya ya tegemezi inayokubalika ya receptor, ambayo ni pamoja na ulaji mwingi wa chakula kwenye ufikiaji mpya wa lishe bora, hypophagia ya lishe inayokubalika ya chow, na tabia kama ya wasiwasi wakati wa kukomesha ().

Walakini, dhibitisha kazi ya moja kwa moja kuhusu ni eneo gani la ubongo ambalo linawajibika kwa CRF1 marekebisho ya tabia ya kutegemeana ya receptor yanayosababishwa na baiskeli ya lishe bora haipo. Utafiti huu, kwa hivyo, ulikuwa na lengo la kuamua ikiwa upendeleo maalum wa tovuti wa CRF1 receptors ndani ya kiini cha kati cha amygdala (CeA), kiini cha msingi wa amygdala (BlA) au kiini cha kitanda cha stria terminalis (BNST) kiliweza kuzuia ulaji mwingi wa chakula kinachoweza kusumbua, hypophagia iliyochochea ya kawaida. chow, na tabia kama wasiwasi. Kwa kuongezea, utafiti huu ulikuwa na lengo la kuamua ikiwa kujieleza kwa CRF huko CeA, BlA, na BNST kuliongezwa kwa panya zilizopigwa baiskeli ikilinganishwa na udhibiti, kwa kutumia immunohistochemistry. Ijapokuwa tumeonyesha hapo awali kuwa kujiondoa kutoka kwa chakula kinachoweza kuathiriwa kunahusishwa na usemi ulioongezeka wa CRF katika CeA, jinsi BlA na BNST zinaathiriwa na baisikeli ya chakula kwa sasa haijulikani.

NYENZO NA NJIA

Masomo

Panya za Wistar panya (n= 140, ambayo 33 panya kwa majaribio ya CeA, panya za 46 za majaribio ya BlA, panya za 39 za majaribio ya BNST, na 22 panya kwa jaribio la immunohistochemistry; Jedwali la ziada 1), yenye uzani wa siku za 180-230 g na 41-47 wakati wa kuwasili (Charles River, Wilmington, MA, USA), walikuwa wamewekwa ndani ya waya zilizoingizwa, mabwawa ya plastiki (27 × 48 × 20 cm) kwenye taa ya 12-h reverse. mzunguko (taa zimezimwa kwa masaa ya 1100), katika unyevu wa kupitishwa kwa AAALAC- (60%) na vivarium inayodhibitiwa na joto (22 ° C). Panya alikuwa ad libitum upatikanaji wa mafuta ya msingi wa mahindi (Harlan Teklad LM-485 Diet 7012; 65% kcal wanga, mafuta ya 13%, proteni ya 21%, nishati ya metabolic 310 cal / 100 g; Harlan, Indianapolis, IN, USA) na maji, isipokuwa kama imeainishwa vingine. . Taratibu zilizotumika katika utafiti huu zilifuata Taasisi ya Kitaifa ya Mwongozo wa Afya kwa Utunzaji na Matumizi ya Wanyama wa Maabara (Nambari ya uchapishaji ya NIH 85-23, marekebisho ya 1996) na kanuni za Utunzaji wa Maabara ya wanyama, na ziliidhinishwa na Taasisi ya Chuo Kikuu cha Boston Medical Campus Huduma ya Wanyama na Kamati ya Matumizi.

Madawa ya kulevya

R121919 (3-[6-(dimethylamino)-4-methyl-pyrid-3-yl]-2,5-dimethyl-N,N-dipropyl-pyrazolo [2,3-a] pyrimidin-7-amine, NBI 30775) ilitengenezwa kama ilivyoelezewa katika ). R121919 ni potent, isiyo-peptide, CRF ya ushirika wa juu1 mpinzani wa receptor (Ki= 2-5 nM), ambayo inaonyesha shughuli dhaifu zaidi ya 1000-CR katika CRF2 receptor, proteni inayofunga CRF, au 70 aina zingine za receptor (). R121919 ilibadilishwa kwa kutumia 18: 1: Mchanganyiko wa 1 wa saline: ethanol: cremophor.

Uchunguzi wa tabia

Matangazo mbadala ya lishe bora ya chakula

Upataji wa ad libitum ubadilishaji bora wa lishe ulifanywa kama ilivyoelezwa hapo awali (, , ; ). Kwa kifupi, baada ya kuongeza nguvu, panya ziligawanywa katika vikundi viwili vinavyofanana kwa ulaji wa chakula, uzito wa mwili, na ufanisi wa kulisha wa siku za 3-4 zilizopita. Kundi moja basi lilitolewa na ad libitum ufikiaji wa chakula cha chow (Chow) kwa siku za 7 kwa wiki (Chow / Chow, kikundi cha udhibiti wa utafiti huu) wakati kikundi cha pili kilipewa ufikiaji wa bure wa chow kwa siku za 5 kwa wiki, ikifuatiwa na siku za 2 za ad libitum kwa lishe bora, iliyo na ladha ya chokoleti, na ya juu (Inaweza; Chow / Inawezekana kikundi). Vipimo vyote vya tabia vilifanywa kwa panya ambao walikuwa wamepanda baiskeli ya lishe kwa angalau wiki 7. Chakula cha 'chow' kilikuwa chow iliyotajwa hapo juu ya msingi wa mahindi kutoka Harlan, wakati lishe inayofaa ilikuwa lishe kamili, ladha-ya chokoleti, sukari ya juu (50% kcal), lishe yenye msingi wa AIN-76A ambayo inalinganishwa na macronutrient uwiano na wiani wa nishati kwa chakula cha chow (fomula yenye ladha ya chokoleti 5TUL: 66.7% kcal wanga, 12.7% mafuta, protini 20.6%, nishati inayoweza kutumika 344 kcal / 100 g (Mlo wa Mtihani, Richmond, IN, USA) iliyoundwa kama usahihi wa mg 45 vidonge vya chakula ili kuongeza upendeleo wake). Kwa ufupi, siku 5 za kwanza (chow tu) na siku 2 za mwisho (chow au ya kupendeza kulingana na kikundi cha majaribio) ya kila wiki hurejelewa katika majaribio yote kama C na P awamu. Chakula chenye kupendeza kilitolewa katika GPF20 'J'-feeders (Ancare, Bellmore, NY, USA). Mlo hazikuwahi kupatikana kwa wakati mmoja.

Majaribio ya ulaji wa chakula

Panya zilitolewa chakula kabla ya uzani katika mabwawa yao ya nyumbani mwanzoni mwa mzunguko wa giza. Matibabu yalitolewa kwa panya ambayo yalikuwa ya lishe kwa angalau wiki ya 7 baada ya kupata ufikiaji wa lishe bora (C→P Awamu), au lisheP→C awamu). R121919 ilikuwa ndogo kwa ndani ndani ya CeA, BlA, au BNST (0, 0.5, na 1.5 /g / upande, wakati wa matibabu ya 0.5 μl / upande, wakati wa matibabu ya kabla ya 30-min.

Mtihani wa sanduku nyepesi-giza

Panya zilijaribiwa kwa dakika ya 10 kwenye sanduku lenye mstatili mweusi-giza (50 × 100 × 35 cm) ambamo gombo la mwendo wa mwangaza (50 × 70 × 35 cm) lilikuwa na taa ya 60. Upande wa giza (50 × 30 × 35 cm) ulikuwa na kifuniko cha opaque na ∼0 lux ya mwanga. Sehemu hizo mbili ziliunganishwa na mlango wazi, ambao uliruhusu masomo kusonga kwa uhuru kati ya hizo mbili. Upimaji ulifanyika kufuatia angalau wiki za 7 za ubadilishaji wa chakula, 5-9 h baada ya kubadili kutoka kwa lishe bora hadi lishe ya chow (P→C awamu); uhakika wa wakati huu inahakikisha kutokea kwa tabia kama ya wasiwasi inayosababishwa na kujiondoa kutoka kwa chakula bora ndani Chow / Inawezekana panya (, ). Panya zilikuwa zimehifadhiwa ndani ya anteroom tulivu, ya giza kwa angalau 2 h kabla ya kupimwa. Sauti nyeupe ilikuwepo wakati wote wa majaribio na majaribio. Siku ya majaribio, panya zilikuwa zimepigwa marufuku kwa pande mbili na R121919 ndani ya CeA, BlA, au BNST (0, 0.5, na 1.5 μg / upande, 0.5 μl / upande) dakika ya 30 kabla ya kuwekwa kwenye chumba cha giza kinachoelekea mlango wa mlango. na tabia ilirekodiwa kwa bao la baadaye. Matibabu yalipewa kwa kutumia muundo wa kati ya somo. Muda uliotumika kwenye chumba wazi ulikuwa kipimo kama faharisi ya tabia kama ya wasiwasi. Vifaa vilifutwa safi na maji na kukaushwa baada ya kila somo.

Upimaji wa ndani, Utaratibu wa Microinfusion, na Kuwekwa kwa Cannula

Upasuaji wa ndani

Panya ziliingizwa kwa densi na mabango ya ndani, ya ndani kama ilivyoelezewa hapo awali (; ; ). Kwa kifupi, chuma cha pua, kanuni za mwongozo (24 gauge, Plastics One, Roanoke, VA, USA) zilishushwa pande mbili 2.0 mm juu ya CeA, BlA, au BNST. Skrufu nne za vito vya chuma vya pua zilifungwa kwenye fuvu la panya karibu na kanuni. Resin ya kujaza meno iliyojazwa (Henry Schein, Melville, NY, USA) na saruji ya akriliki ilitumika, na kutengeneza msingi unaotia nguvu kanula hiyo. Uratibu wa kanuni kutoka kwa bregma iliyotumiwa kwa CeA walikuwa: AP +0.2, ML ± 4.2, DV −7 (kutoka fuvu) na bar ya incisor iliyowekwa 5.0 mm juu ya mstari wa kitamaduni, kulingana na atlas ya ). Vipimo vya cannula vilivyotumika kwa BlA vilikuwa: AP −2.64, ML ± 4.8, DV −6.5 (kutoka fuvu) na fuvu gorofa, kulingana na ). Vipimo vya cannula vilivyotumiwa kwa BNST vilikuwa: AP −0.6, ML ± 3.5, DV −4.8 (kutoka fuvu) na fuvu gorofa na pembe iliyowekwa ya 14 °. Staili isiyo na waya ya chuma (Plastiki ya kwanza) ilitunza utatu wa bangi. Baada ya upasuaji, panya waliruhusiwa kipindi cha siku cha kupona cha 7, wakati ambao walikuwa wanashughulikiwa kila siku.

Utaratibu wa Microinfusion

Dawa ya kulevya ilikuwa ndogo katika ubongo wa panya kama ilivyoelezewa hapo awali (; ). Kwa microinfusion ya ndani, mtindo wa dummy uliondolewa kwenye cannula ya mwongozo, na kubadilishwa na sindano ya chuma cha pua cha 31-upangaji wa 2 mm zaidi ya ncha ya mwambaa wa mwongozo; sindano iliunganishwa kupitia kifungu cha PE 20 na microsyringe ya Hamilton (Hamilton, Reno, Nevada) inayoendeshwa na pampu ya sindano ndogo ya sindano ndogo (KD Sayansi / Biolojia Vyombo, Holliston, MA, USA). Microinfusions zilifanywa kwa kiwango cha 0.5 μl iliyotolewa juu ya 2 min; sindano ziliachwa mahali kwa dakika ya 1 ya ziada ili kupunguza nyuma.

Kuwekwa kwa cannula

Kuwekwa kwa Cannula kulithibitishwa mwisho wa majaribio yote (ona Kielelezo 1). Masomo yalisimamishwa (isoflurane, 2-3% katika oksijeni) na kusafirishwa kwa mafuta na barafu ya 4% paraformaldehyde (PFA) katika maji (pH 7.4) na microinfused na Cresyl violet (0.5 μl / side). Wabongo basi waliwekwa mara moja katika 4% PFA na kusawazishwa katika suti ya 30% katika PFA. Sehemu za Coronal za 40 μm zilikusanywa kwa kutumia kilio (Thermo kisayansi HM-525) na uwekaji wa data ulithibitishwa chini ya darubini. Masomo arobaini (14 ya CeA, 16 kwa BlA, na 10 kwa BNST) hayakutengwa kwa uchambuzi kwa sababu ya uwekaji sahihi wa cannula. Takwimu kutoka kwa uwekaji usio sahihi ilichambuliwa ili kusaidia kutafsiri ukamilifu wa athari za tovuti.

Kielelezo 1 

Kuchora kwa vipande vya ubongo vya panya. Dots zinawakilisha tovuti za sindano katika kiini cha kati cha amygdala (CeA) (a), kiini cha msingi cha amygdala (BlA) (b) na kiini cha kitanda cha stria terminalis (BNST) (c) iliyojumuishwa katika uchambuzi wa data. ...

CRF Immunohistochemistry

Utaratibu wa mwenendo, manukato, na kinga

Panya (n= 22) walikuwa lishe iliyozungushwa kwa wiki za 7, ikisimamiwa, na ikamilishwa 2-4 h baada ya kubadilishwa kutoka kwa lishe bora hadi lishe ya chow (P→C Awamu) au kutoka kwa lishe ya lishe hadi lishe bora (C→P awamu). Panya zilishughulikiwa na kisha kusafirishwa kwa urahisi na chumvi + 2% (w / v) nitriti ya sodiamu (pH = 7.4) kwanza, na kwa 4% paraformaldehyde buffered katika Borax (pH = 9.5) ijayo Panya ziligawanywa kisha akili zikakusanywa, na kuwekwa katika placed20 ml ya 4% PFA, na kuhifadhiwa katika suti ya 30% katika suluhisho la 4% PFA kwa 4 ° C hadi kueneza.

Kwa taswira ya CRF, akili zilikatwa katika sehemu za 40 μm za koroni kwa kutumia fuwele na baadaye kuhifadhiwa kwenye cryoprotectant ifika -20 ° C. Kila sehemu ya sita (240 μm kando) ya CeA nzima, BlA, na BNST ilichaguliwa kwa njia ya mpangilio na kusindika kwa immunocytochemistry. Sehemu zilizoelea bure zilioshwa katika salini ya potasiamu ya phosphate bafa (KPBS). Baada ya safisha ya awali, sehemu zilipokea incubation katika suluhisho la 0.3% ya peroksidi ya hidrojeni KPBS kwa dakika 30 kuzuia peroxidases endogenous. Sehemu hizo zilioshwa tena na kuwekwa katika suluhisho la kuzuia (3% ya kawaida ya seramu ya mbuzi, 0.25% Triton X100, na 0.1% serum albin albumin) kwa 2 h. Sehemu hizo zilihamishiwa kwenye kingamwili ya kimsingi (1: 100 dilution, anti-CRF (sc-10718), Santa Cruz Biotechnology) katika kuzuia suluhisho na kuingizwa kwa saa 72 kwa 4 ° C. Kufuatia kuosha zaidi, sehemu ziliingizwa kwenye antibody ya sekondari (1: 1000 dilution, biotinylated anti-sungura (BA-1000) Maabara ya Vector, Burlingame, California) katika kuzuia suluhisho la 2 h kwenye joto la kawaida. Sehemu zilioshwa kisha zikaingizwa katika suluhisho la ABC ya avidin-biotin horseradish (Vector Laboratories) katika suluhisho la kuzuia 1 h. Sehemu hizo ziliingizwa kwa kutumia kitanda cha diaminobenzidine (Maabara ya Vector) kulingana na maagizo ya mtengenezaji na mara tu majibu yalipokamilika sehemu zilisafishwa katika KPBS, zilizowekwa kwenye slaidi na kuruhusiwa kukauka usiku mmoja. Siku iliyofuata, slaidi ziliharibiwa maji kwa kutumia mkusanyiko wa pombe iliyofunikwa na kufunikwa kwa kutumia DPX mountant (Sayansi ya Electron Microscopy, Hatfield, PA, USA).

Utaratibu wa miili ya seli ya CRF

Utaratibu wa miili ya seli ya CRF + ilifanywa kwa mujibu wa mbinu isiyowezekana ya stereology. Mfululizo wa sehemu ulichambuliwa kwa kila kundi la madoa. Sehemu zilichambuliwa kwa kutumia darubini ya Olimpiki (Kituo cha Bonde, PA, USA) kamera ya video ya BX-51 iliyo na kamera ya video ya moja kwa moja ya Rotiga 2000R (QImaging, Surrey, BC, Canada), hatua ya motor-axis MAC6000 XYZ (motor ya Ludl, Hawthorne, NY, USA), na kompyuta ya kibinafsi ya kompyuta. Hesabu zote za seli zilitengenezwa kwa slaidi zilizo na alama za mpelelezi kwa upofu wa hali ya matibabu. Kila mkoa uliorodheshwa karibu kwenye picha ya dijiti ya kila sehemu iliyochaguliwa kwa bahati nasibu kutumia moduli ya kazi ya uchunguzi wa Stereo (MicroBrightField, Williston, VT, USA). Matuta yote yalitolewa kwa ukuzaji wa chini kwa kutumia lengo la Olympus PlanApo N 2X na hesabu ya 0.08 ya hesabu na kuhesabiwa kutumia lengo la Olimpiki UPlanFL N 40X na 0.75 ya hesabu ya hesabu. Sura ya gridi ya taifa na sura ya kuhesabu ziliwekwa 275 × 160 μm. Ukanda wa walinzi wa 2 μm na urefu wa dissector wa 20 μm ulitumiwa. Sehemu za waliohifadhiwa hapo awali zilikatwa kwa unene wa kawaida wa 40 μm. Kukinga na kuweka kunasababisha unene uliobadilishwa wa sehemu, ambayo ilipimwa katika kila tovuti ya kuhesabu. Unene wa sehemu ya wastani ulirekebishwa na programu hiyo na kutumika kukadiri jumla ya eneo la sampuli na jumla ya idadi ya seli za CRF.

Takwimu ya Uchambuzi

Ya Mwanafunzi tVipimo vilitumiwa kuchambua sababu na viwango viwili. ANOVA zilifanywa kuchambua sababu zilizo na viwango zaidi ya viwili. Kufuatia athari kubwa ya jumla ya ANOVA (p<0.05), LSD ya Fisher muda mfupi baada ya vipimo vya kulinganisha vilitumika. Jaribio la Dunnett lilitumika kuamua ikiwa ulaji wa kawaida wa R121919 Chow / Inawezekana panya kwa kutibiwa na gari Chow / Chowviwango vya -fed. Vifurushi vya programu / picha vilivyotumika vilikuwa Systat 11.0, SigmaPlot 11.0 (Programu ya Systat, Chicago, IL, USA), InStat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA, USA), Takwimu 7.0 (Statsoft, Tulsa, Sawa, USA), na PASW Takwimu 18.0 (SPSS, Chicago, IL, USA).

MATOKEO

Athari za Microinfusion ya R121919 ndani ya CeA

Ulaji mwingi wa chakula bora

Kuamua ikiwa CRF1 receptors katika CeA upatanishi ulaji mwingi wa chakula bora katika panya baiskeli, sisi microinfuse tovuti haswa CRF ya kuchagua1 receptor antagonist R121919 ndani ya eneo hili la ubongo na kipimo ulaji wa chakula mwanzoni mwa P awamu. Kama inavyoonekana katika Kielelezo 2a, ulaji wa lishe bora ya gari-inayotibiwa Chow / Inawezekana panya alikuwa juu mara mbili kuliko ile ya udhibiti wa kul-kulishwa Chow / Chow panya. Kufagilia kwa CeA CRF1 receptors zimezuia kabisa kula hii kupita kiasi ya chakula bora ndani Chow / Inawezekana panya, bila kuathiri ulaji wa chakula katika panya za kudhibiti (Chow / Chow, F (2, 20) = 0.72, NS; Chow / Inawezekana, F (2, 14) = 5.02, p Chapisha chapisho Ulinganisho ulidhihirisha kuwa kipimo cha juu zaidi cha R121919 (1.5 μg / upande) kilichopunguza ulaji wa chakula bora ikilinganishwa na gari ndani Chow / Inawezekana panya. Ulaji wa Chow / Inawezekana panya kufuatia uchukuzi wa dozi ya 1.5 μg / upande haukutofautiana sana na ulaji wa matibabu inayotibiwa na gari. Chow / Chow panya. Kuthibitisha maalum ya athari kwa CRF1 receptors katika CeA, hakuna athari ilionekana katika ulaji wa chakula wa masomo na bangi iliyowekwa vibaya (Chow / Inawezekana, F (2, 2) = 4.32, NS).

Kielelezo 2 

Athari za microinfusion ya kuchagua corticotropin-ikitoa sababu-1 (CRF1) receptor antagonist R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / upande) katika eneo kuu la amygdala (CeA) juu ya kula chakula cha kupendeza, hypophagia ya kawaida ...

Hypophagia ya lishe ya kawaida ya chow

Kuamua ikiwa CRF1 receptors katika CeA kupatanika hypophagia ya chakula lishe katika lishe mzunguko panya, sisi Microinfuse R121919 katika eneo hili la ubongo na kipimo ulaji wa chakula mwanzoni mwa C awamu. Kama inavyoonekana katika Kielelezo 2b, ulaji wa gari-kutibiwa Chow / Inawezekana panya alikuwa ∼1 / 3 ya ulaji wa gari-kutibiwa Chow / Chow panya (hypophagia). Matibabu ya R121919 haikuathiri hypophagia ya chow ya kawaida ndani Chow / Inawezekana panya (Chow / Inawezekana, F (2, 12) = 0.14, NS). Kuthibitisha matokeo yaliyopatikana ndani P awamu, R121919 microinfusion katika CeA haikuathiri ulaji wa chow Chow / Chow panya (Chow / Chow, F (2, 20) = 0.01, NS).

Tabia mbaya ya kujiondoa-iliyochochea wasiwasi

Kuamua ikiwa CeA CRF1 receptors kupatanishi hali hasi ya kihemko iliyosababishwa na kuondoa chakula kinachoweza kuharibika katika panya zilizopigwa baisikeli, sisi tovuti ya microinfused haswa R121919 kwenye eneo hili la ubongo na kupima tabia kama wasiwasi kwa kutumia mtihani wa sanduku la mwanga-giza la 5 h kwenye C awamu. Kama inavyoonekana katika Kielelezo 2c, panya zinazoondolewa kabisa kutoka kwa upatikanaji sugu, wa kawaida wa lishe iliyoonyeshwa sana ilionyesha kupungua kwa wakati uliotumika kwenye chumba cha taa ya sanduku la mwanga-giza. Microinfusion ya 1.5 μg / upande wa R121919 katika CeA, kipimo kilichopunguza kikamilifu ulaji wa chakula bora, kilizuia kabisa tabia kama ya wasiwasi kwa kuongeza muda uliotumika katika eneo nyepesi la sanduku katika Chow / Inawezekana panya, bila kuathiri tabia ndani Chow / Chow panya (DOSE: F (1, 24) = 4.40, p<0.05). Inathibitisha maalum ya athari kwa CRF1 receptors katika CeA, hakuna athari ilionekana katika ulaji wa chakula wa masomo na bangi iliyopotea (DOSE: F (2, 2) = 4.32, NS).

Athari za Microinfusion ya R121919 kwenye BlA

Ulaji mwingi wa chakula bora

Kuamua ikiwa BlA CRF1 receptors kupatanishi kula kupita kiasi chakula kizuri katika panya mzunguko wa lishe, sisi tovuti microinfused mahsusi R121919 katika eneo hili la ubongo na kupima ulaji wa chakula mwanzoni mwa P awamu. Tofauti na ile iliyoangaliwa kufuatia usimamizi wa R1219191 ndani ya CeA, kama inavyoonekana katika Kielelezo 3a microinfusion ya nchi mbili ya CRF ya kuchagua1 mpinzani wa receptor katika BlA hakuathiri vibaya ulaji wa chakula ndani Chow / Inawezekana panya (Chow / Inawezekana, F (2, 26) = 1.56, NS). Vivyo hivyo, matumizi ya chow mara kwa mara ndani Chow / Chow panya haikuathiriwa na R121919 microinfusion (Chow / Chow, F (2, 18) = 0.52, NS).

Kielelezo 3 

Athari za microinfusion ya kuchagua corticotropin-ikitoa sababu-1 (CRF1) receptor antagonist R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / upande) kwenye eneo kuu la msingi wa amygdala (BlA) juu ya kula kupita kiasi cha chakula kinachoweza kusumbua, hypophagia ya kawaida ...

Hypophagia ya lishe ya kawaida ya chow

Kuamua ikiwa CRF1 receptors katika BlA upatanishi hypophagia ya chow katika panya baiskeli, sisi microinfuse R121919 ndani ya eneo hili la ubongo na kupima ulaji wa chakula mwanzoni mwa C awamu. Kama inavyoonekana katika Kielelezo 3b, ongezeko kubwa la ulaji wa kawaida wa chow ulizingatiwa kufuatia microinfusion ya CRF1 mpinzani wa receptor katika BlA ya Chow / Inawezekana panya (Chow / Inawezekana, F (2, 26) = 4.46, p<0.05). Kwa kweli, kipimo cha juu zaidi (1.5 μg) cha R121919 microinfused katika BlA wakati C Awamu iliongezeka kwa kiasi kikubwa matumizi ya lishe ya kawaida na 221.1 ± 33.1 (M ± SEM) ikilinganishwa na asilimia-gari. Chow / Chow panya. R121919 imeingia, lakini haikuzuia kabisa, hypophagia ya kujiondoa kwa kipimo cha juu zaidi. Kuthibitisha data iliyopatikana ndani P awamu, R121919 microinfusion haikuathiri ulaji wa mara kwa mara wa ndani Chow / Chow panya (Chow / Chow, F (2, 20) = 0.25, NS). Kuthibitisha maalum ya athari kwa CRF1 receptors katika BlA, hakuna athari ilionekana katika ulaji wa chakula wa masomo na cannulae vibayaChow / Inawezekana, F (2, 8) = 0.50, NS).

Tabia mbaya ya kujiondoa-iliyochochea wasiwasi

Kuamua ikiwa BlA CRF1 receptors kupatanishi hali hasi ya kihemko iliyosababishwa na kuondoa kabisa chakula kinachoweza kuharibika katika panya zilizopunguka, sisi tovuti ya microinfuse haswa R121919 kwenye eneo hili la ubongo na kupima tabia kama ya 5 h ndani ya C awamu. Kama inavyoonekana katika Kielelezo 3c, chakula kinachoweza kutolewa Chow / Inawezekana panya alitumia muda kidogo katika chumba mwanga ikilinganishwa na Chow / Chow panya (DIET: F (1, 23) = 84.03, p<0.001). R121919, iliyotumiwa kwa njia ndogo ndani ya BlA, haikuathiri sana wakati uliotumika katika eneo lenye mwanga (DOSE: F (1, 39) = 0.01, NS).

Athari za Microinfusion ya R121919 ndani ya BNST

Ulaji mwingi wa chakula bora

Kuamua ikiwa BNST CRF1 receptors kupatanishi kula kupita kiasi chakula bora katika panya cycled lishe, R121919 ilikuwa tovuti maalum microinfused katika eneo hili la ubongo na ulaji wa chakula ulipimwa mwanzoni mwa P awamu. Kama inavyoonekana katika Kielelezo 4b, microinfusion ya nchi mbili ya CRF ya kuchagua1 mpinzani wa receptor katika BNST hakuathiri vibaya ulaji wa chakula ndani Chow / Inawezekana panya (Chow / Inawezekana, F (2, 18) = 0.33, NS). Vivyo hivyo, matumizi ya chow mara kwa mara ndani Chow / Chow panya haikuathiriwa na R121919 microinfusion (Chow / Chow, F (2, 20) = 1.03, NS).

Kielelezo 4 

Athari za microinfusion ya kuchagua corticotropin-ikitoa sababu-1 (CRF1) receptor antagonist R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / upande) kwenye kitovu cha kitanda cha stria terminalis (BNST) juu ya kula chakula kinachoweza kupendeza, hypophagia ya ...

Hypophagia ya lishe ya kawaida ya chow

Kuamua ikiwa BNST CRF1 receptors kupatanishi hypophagia ya chakula lishe katika panya baiskeli, sisi microinfused R121919 katika eneo hili la ubongo na kipimo ulaji wa chakula mwanzoni mwa C awamu. Kama inavyoonekana katika Kielelezo 4a, Microxfusion ya R121919 haikuathiri ulaji wa mara kwa mara wa ndani Chow / Chow panya (Chow / Chow, F (2, 14) = 0.03, NS). Vivyo hivyo, matibabu ya R121919 haikuathiri hypophagia ya chow ya kawaida ndani Chow / Inawezekana panya (Chow / Inawezekana, F (2, 20) = 0.27, NS).

Tabia mbaya ya kujiondoa-iliyochochea wasiwasi

Kuamua ikiwa BNST CRF1 receptors kupatanishi hali hasi ya kihemko iliyosababishwa na kuondoa kabisa chakula kinachoweza kuharibika katika panya zilizopunguka, sisi tovuti ya microinfused haswa R121919 kwenye eneo hili la ubongo na kupima tabia kama wasiwasi ya 5 h baada ya kubadili kutoka P→C awamu. Kama inavyoonekana katika Kielelezo 4c, chakula kinachoweza kutolewa Chow / Inawezekana panya alitumia muda kidogo katika chumba nyepesi ukilinganisha na udhibiti Chow / Chow panya (DIET: F (1, 17) = 17.11, p<0.01). R121919, iliyochanganywa kwa pande mbili kwa kipimo cha 1.5 μg / upande ndani ya BNST haikuathiri sana wakati uliotumika katika eneo la mwanga (DOSE: F (1, 33) = 0.47, NS).

CRF Immunohistochemistry

Kielelezo 5 inaonyesha viografia vya mwakilishi wa seli za CRF + katika CeA, BlA, na BNST ndani Chow / Chow na Chow / Inawezekana panya, kufuata ad libitum utaratibu mzuri wa kubadilisha chakula. Uchambuzi wa kinga ya CRF ya CeA ilidhihirisha kwamba kuna tofauti kubwa kati ya Chow / Inawezekana na Chow / Chow panya wakati wote C na P awamu (F (2, 19) = 4.19, p<0.05). Hakuna tofauti za kitakwimu kati ya vikundi zilizozingatiwa katika BlA (F (2, 17) = 1.13, NS) au BNST (F (2, 19) = 1.16, NS).

Kielelezo 5 

Maikrofoni ya mwakilishi wa corticotropin-ikitoa factor (CRF) katika kiini cha kati cha amygdala (CeA) (a-d), msingi wa basolateral ya amygdala (BlA) (e-h), na msingi wa kitanda cha termia ya stria (BNST ) (i-l) ...

FUNGA

Utafiti huu ulibuniwa ili kubaini kiutendaji wa tovuti ya ubongo inayohusika na ulaji mwingi wa upatanishi wa CRF wa chakula chenye busara katika panya chini ya utaratibu wa chakula mbadala. Matokeo yetu yanathibitisha jukumu kubwa kwa CeA katika upatanishi wa kula kupita kiasi kwa chakula kizuri sana. Kwa kuongezea, tunaonyesha kuwa mfumo wa CRF katika BlA, tofauti na CeA, una jukumu katika mchakato wa kushuka kwa thamani ambao hufanyika wakati wa kushuka kwa kiwango cha ujira wa chakula.

Hayo tumeonyesha hapo awali kuwa mzunguko wa kurudia wa upatikanaji na kujiondoa kutoka kwa sukari yenye sukari nyingi, yenye kupendeza husababisha ulaji mwingi wa chakula bora na vile vile ugonjwa unaofaa wa kutegemea wa kujiondoa kwa lishe ya kawaida ya tabia na tabia kama wasiwasi (; , ). Kula kupita kiasi kuzingatiwa hapa ni nadharia ya kuendeshwa na hali hasi ya kihemko inayosababishwa na sehemu za kurudiwa mara kwa mara kutoka kwa vyakula vyenye kuharibika sana kupitia CRF-CRF ya extrahypothalamic1 utaratibu wa upokeaji wa mfumo wa kipokezi, ambao unafanana na mchakato wa "kuwasha" unaosababisha shida za kulevya (; ; ; ).

Matokeo ya utafiti huu yanaonyesha kuwa CRF1 receptors ya CeA na BlA mpatanishi tofauti kulisha marekebisho na tabia ya wasiwasi kama tabia ya lishe sugu mzunguko baiskeli. Usimamizi wa CRF ya kuchagua1 mpinzani wa receptor ndani ya CeA alizuia kula kupita kiasi na tabia ya wasiwasi kama Chow / Inawezekana panya, bila kuathiri hypophagia ya chakula kibichi, cha kawaida. Inafurahisha, usimamizi wa R121919 ndani ya BlA, ulipata hypophagia ya lishe isiyofaa ya chakula (kwa mfano, ulaji wa mara kwa mara wa chow) katika Chow / Inawezekana panya, bila kuathiri kula kupita kiasi au tabia kama ya wasiwasi. Wakati microinfused katika BNST, R121919 haikuathiri yoyote ya vigezo kipimo katika Chow / Inawezekana panya (kula kupita kiasi cha lishe bora, ulaji wa kawaida wa lishe na tabia mbaya ya kujiondoa kama wasiwasi). Athari za maduka ya dawa zilizoonwa zilichaguliwa Chow / Inawezekana panya kwa sababu R121919, ndogo ndani ya CeA, BlA, au BNST ya Chow / Chow kudhibiti panya, hakuna athari. Kwa hivyo, CRF-CRF1 mfumo wa receptor wa CeA na BlA huonekana kupatanisha tofauti za matokeo ya kitamaduni yanayotokana na baiskeli sugu ya lishe bora. Kwa upande mwingine, CRF-CRF1 mfumo wa receptor wa BNST haionekani kuhusika katika marekebisho ya tabia yanayosababishwa na ubadilishaji wa chakula bora.

Matokeo yetu ya kitabia na ya kitabibu yaliaungwa mkono na uchunguzi kwamba kinga ya CRF ndani ya CeA ya Chow / Inawezekana panya iliongezeka sana ikilinganishwa na Chow / Chow kudhibiti panya, wakati wa kujiondoa na kufuata ufikiaji mpya wa lishe bora zaidi (). Kwa kufurahisha, hakuna tofauti kubwa katika chanjo ya CRF kati ya vikundi ilizingatiwa ndani ya BlA au BNST. Ukosefu wa nguvu wa CRF unaozingatiwa katika CeA ya Chow / Inawezekana panya huambatana na ugunduzi wetu wa hapo awali kwamba kujiondoa kali kutoka kwa lishe bora inahusishwa na kutolewa kwa CRF kwa CeA (). Walakini, kwa kawaida kwa kile kilichoonyeshwa hapo awali, kupata ufikiaji wa lishe bora hakukusababisha kurudi kwa usemi wa CRF katika CeA kudhibiti viwango. Utofauti kati ya matokeo yaliyopatikana hapa na uchunguzi wa zamani unaweza kuwa na uhusiano na wakati tofauti wa mkusanyiko wa ubongo, na azimio tofauti za mbinu za mbinu zilizopitishwa kupima usemi wa CRF. Walakini, kuongezeka kwa maoni ya CRF katika CeA wakati wa kujiondoa na kufuata ufikiaji upya wa lishe bora ni sawa na athari za kuchagua za tabia kama ya wasiwasi (wakati wa kujiondoa) na kula kupita kiasi (ufikiaji upya) katika Chow / Inawezekana panya. Utangamano dhahiri kati ya masomo haya mawili, kwa hiyo, unaweza kufasiriwa kwa pamoja kama ifuatavyo: wakati wa kujiondoa kwa chakula kiurahisi, kujieleza kwa CRF huongezeka katika CeA ya panya iliyo na mzunguko wa lishe ikilinganishwa na udhibiti na inawajibika kwa kutokea kwa athari mbaya. CeA CRF kujieleza bado inabadilishwa hadi masaa ya kwanza ya upatikanaji mzuri sana, ikisababisha kula sana. Kufuatia utumizi wa chakula unaoweza kufahamika, hata hivyo, CRF inarudi nyuma kwa viwango vya kudhibiti ().

Matokeo ya kitabia, ya kifamasia na ya Masi yaliyoonyeshwa yanaunga mkono dhana kwamba CRF-CRF1 mfumo wa mapokezi katika CeA una jukumu muhimu katika kupatanisha hali mbaya ya ulaji na ulaji mwingi wa chakula kinachoweza kusababishwa na lishe iliyo na mzunguko wa pipa, sawa na ile ambayo imeonyeshwa sana kwa utegemezi wa pombe na madawa ya kulevya (). Kwa kweli, panya hutegemea ethanol huonyesha kutolewa kwa nje kwa CRF katika CeA wakati wa kujiondoa na usimamizi wa mpinzani wa receptor wa CRF ndani ya CeA ana uwezo wa kuzuia utawala wa ethanol ulioenea wakati wa kujiondoa (; ). Analog, wanyama wanaotegemea opiate wanaonyesha kuongezeka kwa kujieleza kwa CRF katika CeA wakati wa kujiondoa () na kuzuia kwa receptors za CRF katika CeA, lakini sio BNST, hupunguza ishara za tabia za kujiondoa (; ). Jukumu muhimu kwa CRF-CRF1 mfumo katika CeA umeonyeshwa pia katika utegemezi wa nikotini. Kwa kweli, kujiondoa kwa nikotini kwa njia ya mecamylamine kunahusishwa na mchanganyiko wa CRF-CRF1 mfumo wa receptor katika CeA (), na intra-CeA, lakini sio ya ndani-BlA, microinfusion ya CRF1 mpinzani wa receptor hupunguza mwinuko wa utegemezi wa nikotini katika kizingiti cha malipo ya ubongo (). Katika panya hutegemea cannabinoid, uondoaji uliowekwa kabla unahusishwa na mwinuko wa alama katika mkusanyiko wa nje wa CRF katika CeA (). Kwa kweli, ushahidi huu unaunga mkono sana dhana kwamba CRF-CRF1 mfumo wa receptor katika CeA ni mpatanishi muhimu wa athari mbaya ya kujiondoa-ikiwa, pamoja na ulaji wa dawa za kulevya na ulevi wakati wa utegemezi. Matokeo yetu yanapanua maarifa haya kwa kula chakula kizuri zaidi, na kupendekeza kuwa neuroadaptations kutokea.

Matokeo ya utafiti huu yanaonyesha kuwa hypophagia ya chakula inayoweza kutegemewa ya lishe isiyo na hamu ya chakula inaonwa na microinfusion ndani ya BlA ya CRF ya kuchagua1 mpinzani wa receptor, ambapo kula kupita kiasi na tabia kama ya wasiwasi hakuathiriwa na matibabu ya ndani ya BlA. Ushiriki tofauti wa BlA CRF-CRF1 mfumo wa receptor katika matokeo ya mzunguko wa lishe unaonyesha kwamba hypophagia ya chow inaweza kuwakilisha mchakato wa tabia huru na tabia kama ya wasiwasi. Badala yake, matokeo haya yanaambatana na dhana kuwa BlA inalinganisha mambo ya kihemko na ya motisha ya hafla za uhamasishaji. Kwa kweli, ushahidi mkubwa upo kwamba BlA ni muhimu sana katika upatanishi wa michakato ya ujanibishaji na majibu ya kupindukia kupunguza ujira (kwa mfano, athari ya Crespi, tofauti mbaya hasi, ujitoaji wa malipo, na kadhalika; ; ; ), na, kwa hivyo, hypophagia inayotokana na kubadili kutoka kwa lishe bora sana hadi kwenye lishe isiyo ya hamu ya chakula inaweza kuwakilisha mchakato wa ujanibishaji wa hedon, badala ya utaratibu wa kutegemea nguvu ya homeostasis (ie, huru kutoka ulaji wa nishati uliopita au kupata uzito wa mwili ; , ). Blockade ya CRF1 receptors ndani ya BlA, kwa hivyo, imeorodheshwa ili kupunguza hypohgia (yaani, kuongeza ulaji) kwa kufikiria mchakato wa kushuka kwa thamani ambao hufanyika wakati wa kubadili kutoka kwa chakula kinachoweza kuathiriwa kupita kwa kufurahi kwa hamu. Inafaa katika muktadha huu pia ni kutokubaliana dhahiri kati ya Masi na tabia / matokeo ya kitabia yaliyopatikana katika BlA. Ingawa CRF1 mpinzani wa receptor aliweza kupunguza ukubwa wa hypophagia ya chow wakati unaingizwa ndani ya BlA, hakuna tofauti kubwa katika chanjo ya CRF ilizingatiwa katika eneo hili wakati wa kulinganisha udhibiti na lishe iliyo na mzunguko wa panya. Utofauti huu dhahiri unaweza kuelezewa ukizingatia kuwa michakato ya kushughulikia utegemezi wa BlA ya thawabu mbadala hufanyika kisaikolojia na ina umuhimu mkubwa wa mabadiliko katika uteuzi wa vyakula ambavyo hutoa thawabu kubwa / thamani ya nishati (). Kama hivyo, inajadiliwa kuwa upatanishi wa michakato hii katika BlA hauitaji neuroadaptations katika mfumo wa CRF (sawa na ile iliyozingatiwa katika CeA). Katika kuunga mkono dhana hii, wakati kula kupita kiasi kunahitaji baiskeli ya lishe sugu kukuza, hypophagia ya chow inayopendelea mbadala hufanyika baada ya kubadili kwanza kutoka kwa lishe yenye kurudisha nyuma kurudi kwenye chow ya kawaida (). Kwa kuongezea, ni muhimu kusisitiza kuwa, kwa kuzingatia matokeo yaliyopatikana kwa kuingiza mpinzani wa receptor wa CRF1 ndani ya BlA na CeA, CRF1 hypophagia inayotegemea receptor inayozingatiwa hapa inaonekana kuwa mchakato tofauti wa tabia kuliko anhedonia inayoonekana katika uondoaji wa dawa. Walakini, kujiondoa kwa papo hapo kutoka kwa upatikanaji wa chakula kinachoweza kuathiriwa imeonyeshwa kutia majibu mengine kama vile hypohedonic kama vile kuongezeka kwa nguvu katika jaribio la kulazimishwa-kuogelea na kupungua kujibu kwa ratiba ya uendelezaji ya uimarishaji (; ).

Ni muhimu kutaja kwamba, ingawa Chow / Inawezekana panya wamekuwa lishe isiyo ya kawaida na baiskeli, tabia ya mabadiliko na tabia ya neva iliyoonyeshwa hapa hufanyika wakati wa papo hapo, badala ya sugu, kujiondoa kutoka kwa lishe bora. Kusisitiza jambo hili ni muhimu haswa katika utafiti wa madawa ya kulevya tofauti kubwa za kitabia, kitabia, na athari za neva vs kukataliwa kwa muda mrefu kumezingatiwa (; ). Masomo ya baadaye yatakuwa na thamani ya kuamua jinsi kujitoa kwa muda mrefu kunaweza kushawishi matokeo ya baiskeli ya lishe.

Hoja inayofaa ya majadiliano ni ikiwa tabia mbaya ya ulaji wa chakula tunayoiona katika muktadha wa mfano huu wa wanyama inaweza kuchukuliwa kuwa ya "kulazimishwa". Katika utafiti wa dawa za kulevya, neno 'kulazimishwa' limetumika sana kuelezea ulaji mwingi wa dawa wakati wa uondoaji, ambao unaongozwa na hali mbaya na unafarijika wakati wa kusasisha upatikanaji wa dawa hiyo (; ). Kukubaliwa huku kwa neno "kulazimishwa" kunategemea mfumo wa dhana kwamba shida za kulazimishwa zinaonyeshwa na wasiwasi na mafadhaiko kabla ya kufanya tabia ya kulazimisha, na kupumzika kutoka kwa mafadhaiko kwa kufanya tabia ya kulazimisha (; ). Katika muktadha wa mfano wa wanyama uliotumiwa hapa, tabia ya kula kupita kiasi inaweza kutafsiriwa kama aina ya tabia ya 'kulazimisha' ikipewa ushahidi uliochapishwa hapo awali kwamba panya walio na ufikiaji wa vipindi kwa lishe inayofaa wanaweza kuonyesha hali mbaya ya kihemko wakati wa uondoaji wa chakula unaofaa. na tabia kama za wasiwasi na unyogovu, ambazo hutolewa wakati wa kusasisha ufikiaji (, ; ).

Kwa muhtasari, matokeo ya utafiti huu yanatoa ushahidi muhimu wa kiutendaji kwamba CRF-CRF1 mfumo wa receptor wa CeA na BlA una jukumu tofauti katika kupingana tabia hasi zinazotokana na ufikiaji wa chakula bora. Katika CeA, CRF-CRF1 Mfumo wa kipokezi ni mpatanishi muhimu wa ulaji mwingi wa chakula kinachoweza kupendeza na athari mbaya inayotegemea uondoaji, wakati katika BlA inapatanisha majibu ya upendeleo ya masomo yaliyotokana na upunguzaji wa tuzo.

FUNDA NA KUFANYA

Waandishi hutangaza hakuna mgongano wa maslahi.

Shukrani

Tunamshukuru Duncan Momaney, Aditi R Narayan, Jina Kwak kwa msaada wa kiufundi, na Tamara Zeric kwa msaada wa kiufundi na wahariri. Tunamshukuru pia Elena F Crawford kwa maoni yanayosaidia kuhusiana na kinga ya mwili ya CRF. Uchapishaji huu uliwezeshwa na nambari za ruzuku DA023680, DA030425, MH091945, MH093650, na AA016731, kutoka Taasisi ya Kitaifa ya Dawa za Kulevya (NIDA), Taasisi ya Kitaifa ya Afya ya Akili (NIMH), na Taasisi ya Kitaifa ya Unyanyasaji wa Pombe na Pombe NIAAA), na Peter Paul Career Development Profesa (PC) na Programu ya Fursa ya Utafiti wa Shahada ya Uzamili ya Chuo Kikuu cha Boston (UROP). Utafiti huu pia uliungwa mkono na Programu za Utafiti wa ndani za NIH za Taasisi ya Kitaifa ya Matumizi Mabaya ya Dawa za Kulevya, na Taasisi ya Kitaifa ya Unyanyasaji wa Pombe na Ulevi, NIH, DHHS. Yaliyomo ni jukumu la waandishi na sio lazima iwe inawakilisha maoni rasmi ya Taasisi za Kitaifa za Afya.

Maelezo ya chini

 

Maelezo ya ziada unaambatana na karatasi hiyo kwenye wavuti ya Neuropsychopharmacology (http://www.nature.com/npp)

 

 

Vifaa vya ziada

Maelezo ya ziada

Marejeo

  • Ahmed SH, Koob GF. Mpito kwa ulevi wa dawa za kulevya: mfano mbaya wa uimarishaji kulingana na kupungua kwa kazi ya thawabu. Psychopharmacology (Berl) 2005; 180: 473-490. [PubMed]
  • Avena NM, Bocarsly ME, Hoebel BG. Mitindo ya wanyama ya sukari na kuumwa na mafuta: uhusiano na ulevi wa chakula na kuongezeka kwa uzito wa mwili. Mbinu Mol Biol. 2012; 829: 351-365. [PubMed]
  • Bakshi VP, Kalin NH. Corticotropin-ikitoa homoni na mifano ya wanyama ya wasiwasi: mwingiliano wa mazingira ya jeni. Saikolojia ya Biol. 2000; 48: 1175-1198. [PubMed]
  • Bale TL. Sensitivity to stress: dysregulation ya CRF njia na maendeleo ya ugonjwa. Horm Behav. 2005; 48: 1-10. [PubMed]
  • Blasio A, Iemolo A, Sabino V, Petrosino S, Steardo L, Rice KC. 2013aRimonabant inapea wasiwasi katika panya huondolewa kutoka kwa chakula kizuri: jukumu la kati amygdala Neuropsychopharmacologydoi: 10.1038 / npp.2013.153 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Blasio A, Steardo L, Sabino V, Cottone P. 2013bOpioid katika medort preortalal cortex mediates binge-kama kula Adict Bioldoi: 10.1111 / adb.12033 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ. Mfumo wa dhana wa etiolojia ya ulevi: 'kuwasha' / dhiki hypothesis. Psychopharmacology (Berl) 2005; 178: 367-380. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Bruijnzeel AW, Ford J, Rogers JA, Scheick S, Ji Y, Bishnoi M, et al. Blockade ya receptors ya CRF1 kwenye kiini cha kati cha amygdala hupata dysphoria inayohusiana na uondoaji wa nikotini katika panya. Pharmacol Biochem Behav. 2012; 101: 62-68. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Chen C, Wilcoxen KM, Huang CQ, Xie YF, McCarthy JR, Webb TR, et al. Ubunifu wa 2,5-dimethyl-3- (6-dimethyl-4-methylpyridin-3-yl) -7-dipropylaminopyrazolo [1,5-a] py rimidine (NBI 30775 / R121919) na muundo wa shughuli za mfululizo. kazi ya corticotropin-ikitoa sababu za wapinzani wa receptor. J Med Chem. 2004; 47: 4787-4798. [PubMed]
  • Corwin RL. Kuumwa panya: mfano wa tabia ya kupita kiasi. Tamaa. 2006; 46: 11-15. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Corwin RL, Grigson PS. Muhtasari wa Symposium-madawa ya kulevya: ukweli au uwongo. J Nutr. 2009; 139: 617-619. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. Kulisha kipaza sauti katika ugonjwa wa kunona uliochochewa na panya sugu: athari kuu za urocortin 2. J Physiol. 2007; 583 (Pt 2: 487-504. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, et al. Kuajiri mfumo wa CRF mediates upande wa giza wa kulazimisha kula. Proc Natl Acad Sci USA. 2009a; 106: 20016-20020. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Ufikiaji wa ndani wa chakula unachopenda hupunguza uimarishaji wa nguvu wa chow katika panya. Am J Jumuia ya Udhibiti wa Viungo vya mwili wa Pamoja. 2008; 295: R1066-R1076. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Matumizi ya kupendeza, yanayohusiana na wasiwasi na metabolic katika panya za kike na kupitisha upatikanaji wa chakula kilichopendekezwa. Psychoneuroendocrinology. 2009b; 34: 38-49. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, et al. Kufagilia kwa receptors za sigma-1 huzuia kula kulazimishwa-kama kula. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 2593-2604. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Dore R, Iemolo A, Smith KL, Wang X, Cottone P, Sabino V. 2013CRF inaingilia hali ya wasiwasi na inayopinga thawabu, lakini sio athari za anorectic za PACAP Neuropsychopharmacologydoi: 10.1038 / npp.2013.113 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  • Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Sababu ya kutolewa kwa Corticotropin ndani ya kiini cha kati cha amygdala hupatanisha ubinafsi wa utawala wa ethanol katika uondoaji, panya hutegemea ethanol. J Neurosci. 2006; 26: 11324-11332. [PubMed]
  • George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, et al. Mfumo wa uanzishaji wa CRF-CRF1 upatanishi kuongezeka kwa kuongezeka kwa motisha-nicotine katika panya hutegemea nikotini. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 17198-17203. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Grigoriadis DE, Chen C, Wilcoxen K, Chen T, Lorang MT, Bozigion H, et al. Katika vitro Tabia ya R121919: riwaya isiyo ya peptide corticotropin-ikitoa factor1 (CRF1) mpinzani wa receptor kwa matibabu ya uwezekano wa matibabu ya unyogovu na shida zinazohusiana na wasiwasi. Jamii ya Neuroscience. 2000; Kikemikali 807: 4-9.
  • Hagan MM, PC ya Chandler, Wauford PK, Rybak RJ, Oswald KD. Jukumu la chakula kizuri na njaa kama sababu zinazosababisha mtindo wa wanyama wa kufadhaika huleta ulaji wa kula. Utaftaji wa Chakula cha J. 2003; 34: 183-197. [PubMed]
  • Hatfield T, Han JS, Conley M, Gallagher M, Holland P. Vidonda vya Neurotoxic vya basolateral, lakini sio katikati, amygdala huingiliana na hali ya kuagiza ya pili ya Peru na athari za kuimarisha nguvu. J Neurosci. 1996; 16: 5256-5265. [PubMed]
  • Heilig M, Egli M, Crabbe JC, Becker HC. Kujiondoa kwa papo hapo, kukataza kwa muda mrefu na kuathiri vibaya katika ulevi: zinaunganishwa. Adui Biol. 2010; 15: 169-184. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Heilig M, Koob GF. Jukumu muhimu kwa sababu ya kutolewa kwa corticotropin katika utegemezi wa pombe. Mwenendo Neurosci. 2007; 30: 399-406. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Ukandamizaji wa sababu ya corticotropin-kutolewa katika amygdala huzuia matokeo mabaya ya kufuta morphine. Behav Pharmacol. 1995; 6: 74-80. [PubMed]
  • Iemolo A, Valenza M, Tozier L, Knapp CM, Kornetsky C, Steardo L, et al. Kujiondoa kutoka kwa sugu, ufikiaji wa kila wakati wa chakula kizuri zaidi huchochea tabia ya huzuni kama ya kulisha panya. Behav Pharmacol. 2012; 23: 593-602. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Koob GF. Jukumu la mifumo ya ubongo wa ubongo katika kulevya. Neuron. 2008; 59: 11-34. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Koob GF. Sehemu ndogo za neurobiological kwa upande wa giza wa kulazimishwa katika ulevi. Neuropharmacology. 2009; 56 (Suppl 1: 18-31. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Koob GF. Jukumu la peptides zinazohusiana na CRF na CRF katika upande wa giza wa ulevi. Ubongo Res. 2010; 1314: 3-14. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Koob GF, Heinrichs SC. Jukumu la sababu ya kutolewa kwa corticotropin na urocortin katika majibu ya tabia kwa wanaokusumbua. Ubongo Res. 1999; 848: 141-152. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Uvutaji wa malipo ya neurocircuitry na "upande wa giza" wa madawa ya kulevya. Nat Neurosci. 2005; 8: 1442-1444. [PubMed]
  • Koob GF, Uchunguzi wa Le Moal M.. Mifumo ya Neurobiological ya michakato ya motisha ya mpinzani katika ulevi. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3113-3123. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry ya madawa ya kulevya. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 217-238. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Logrip ML, Koob GF, Zorrilla EP. Jukumu la sababu ya kutolewa kwa corticotropin katika madawa ya kulevya: uwezekano wa kuingilia kwa dawa. Dawa za CNS. 2011; 25: 271-287. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Maj M, Turchan J, Smialowska M, Przewlocka B. Morphine na ushawishi wa cocaine kwenye biosynthesis ya CRF katika eneo kuu la rat ya amygdala. Neuropeptides. 2003; 37: 105-110. [PubMed]
  • McNally GP, Akil H. Jukumu la homoni ya corticotropin-kutolewa kwenye amygdala na kiini cha kitanda cha termia ya stria katika tabia, modulatory ya maumivu, na athari za endocrine ya kujiondoa kwa opiate. Neuroscience. 2002; 112: 605-617. [PubMed]
  • Merlo Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, et al. Kuongezeka kwa viwango vya extracellular corticotropin-ikitoa sababu ya-kama kinga ya mwili katika amygdala ya panya zilizoamka wakati wa kutuliza kwa kutuliza na uondoaji wa ethanol kama inavyopimwa na kipaza sauti. J Neurosci. 1995; 15: 5439-5447. [PubMed]
  • Murray E, Hekima S, Rhode S. 2011Ni akili tofauti zinaweza kufanya na malipo In Gottfried JA (ed) .Neurobiology of Sement and Reward, Sura ya 4 CRC Press: Boca Raton, FL, USA [PubMed]
  • Parylak SL, Koob GF, Zorrilla EP. Sehemu ya giza ya kulevya chakula. Physiol Behav. 2011; 104: 149-156. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. 2007Hata Brain katika Stereotaxic Coordinates6th edn.Academic Press
  • Pellegrino A. Atlas ya Stereota yenye sumu ya ubongo. Plenum: New York; 1979.
  • Rodriguez de Fonseca F, Carrera MR, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Kuanzishwa kwa sababu ya corticotropin-kutolewa katika mfumo wa limbic wakati wa uondoaji wa cannabinoid. Sayansi. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Steardo L, Schmidhammer H, Zorrilla EP. 14-Methoxymetopon, agonist mwenye nguvu sana wa opioid, huathiri sana ulaji wa ethanol katika panya wanapendelea pombe wa Sardini. Psychopharmacology (Berl) 2007; 192: 537-546. [PubMed]
  • Salinas JA, Mzazi wa MB, McGaugh JL. Vidonda vya asidi ya Ibotenic ya tata ya amygdala basolateral au kiini cha kati huathiri athari ya majibu kwa upungufu wa malipo. Ubongo Res. 1996; 742: 283-293. [PubMed]
  • Shalev U, Erb S, Shaham Y. Wajibu wa CRF na neuropeptides nyingine katika ukandamizaji wa kuleta mkazo wa kutafuta madawa ya kulevya. Resin ya ubongo. 2010; 1314: 15-28. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Vale W, Spiess J, Rivier C, Rivier J. Tabia ya 41-mabaki ya mfumo wa hypothalamic peptide ambayo huchochea secretion ya corticotropin na beta-endorphin. Sayansi. 1981; 213: 1394-1397. [PubMed]
  • Volkow ND, O'Brien CP. Maswala ya DSM-V: fetma inapaswa kujumuishwa kama shida ya ubongo. Am J Psychiatry. 2007; 164: 708-710. [PubMed]
  • Wellman LL, Gale K, Malkova L. GABAA-upatanishi wa kuzuia wa vizuizi vya amygdala vitalu malipo thawabu katika macaques. J Neurosci. 2005; 25: 4577-4586. [PubMed]
  • Yach D, Stuckler D, Brownell KD. Matokeo ya ugonjwa wa ugonjwa wa kisukari na ugonjwa wa kisukari. Nat Med. 2006; 12: 62-66. [PubMed]