Ulaji wa chakula cha junk-ikiwa huongeza fetasi ya D2 autoinhibition katika eneo la kijiji cha chini na hupunguza kunywa ethanol (2017)

PLoS Moja. 2017 Aug 31; 12 (8): e0183685. toa: 10.1371 / journal.pone.0183685.

Pika JB^1,2, Hendrickson LM^1,3, Garwood GM³, Toungate KM³, Nania CV¹, Morikawa H^1,3.

abstract

Sawa na dawa za unyanyasaji, thamani ya hedonic ya chakula inaingiliana, angalau kwa sehemu, na mfumo wa mesostriatal dopamine (DA). Ulaji wa muda mrefu wa chakula cha juu cha calorie au dawa za unyanyasaji wote husababisha blunning ya mfumo wa DA. Masomo mengi yamezingatia mabadiliko ya DAergic kwenye striatum, lakini inajulikana kidogo juu ya athari za chakula cha kiwango cha juu cha kalori kwenye eneo la ventral tegmental (VTA) neurons ya DA. Kwa kuwa lishe kubwa ya kalori hutoa maongezi-kama ya DAergic, inawezekana lishe hii inaweza kuongeza uwezekano wa ulevi. Walakini, vyakula vya juu vya kalori nyingi hupunguza ulaji wa psychostimulant na upendeleo wa mahali katika hali ya panya. Kwa kulinganisha, lishe ya kiwango cha juu cha kalori inaweza kuongezeka au kupungua kwa kunywa kwa ethanol, lakini haijulikani jinsi lishe ya chakula cha junk (chakula cha kahawa) inathirije kunywa kwa ethanol. Katika utafiti wa sasa, tulia chakula cha mkahawa chenye Bacon, tamu za viazi, cheesecake, kuki, nafaka za kiamsha kinywa, marshmallows, na pipi za chokoleti kwa panya wa kiume wa Wistar kwa wiki za 3-4, na kutengeneza phenotype ya feta. Kabla ya kulisha mkahawa wa mkahawa ulipunguza kunywa kwa ethanol kwa wiki zaidi ya wiki za 2, na kupunguzwa kwa muda mfupi kwa ulaji na ulaji wa chow. Kwa maana, lishe ya kahawa haikuwa na athari kwa kiwango cha kimetaboliki cha ethanol au viwango vya ethanol ya damu kufuatia utawala wa ethanol wa 2g / kg. Mimina vipande vya midbrain, tulionyesha kuwa kulisha chakula cha kahawa kunakuza receptor ya DA D2 (D2R) autoinhibition katika neurons za VTA DA. Matokeo haya yanaonyesha kuwa ulaji dhaifu wa chakula unayopunguza ulaji wa ethanol hupunguza unywaji wa ethanol, na zinaonyesha kuwa kuongezeka kwa D2R autoinhibition katika VTA kunaweza kuchangia upungufu katika kuashiria kwa DAergic na malipo ya hypofunction iliyozingatiwa na fetma.

PMID: 28859110

DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685

Lishe ya chakula cha kula chakula kisicho na mwili huongeza autoinhibition ya receptor ya D2 katika eneo la kuvunja sehemu na hupunguza ulevi wa ethanol.

PLoS Moja. 2017 Aug 31; 12 (8): e0183685. toa: 10.1371 / journal.pone.0183685. eCollection 2017.

Pika JB^1,2, Hendrickson LM^1,3, Garwood GM³, Toungate KM³, Nania CV¹, Morikawa H^1,3.

abstract

Sawa na dawa za unyanyasaji, thamani ya hedonic ya chakula inaingiliana, angalau kwa sehemu, na mfumo wa mesostriatal dopamine (DA). Ulaji wa muda mrefu wa chakula cha juu cha calorie au dawa za unyanyasaji wote husababisha blunning ya mfumo wa DA. Masomo mengi yamezingatia mabadiliko ya DAergic kwenye striatum, lakini inajulikana kidogo juu ya athari za chakula cha kiwango cha juu cha kalori kwenye eneo la ventral tegmental (VTA) neurons ya DA. Kwa kuwa lishe kubwa ya kalori hutoa maongezi-kama ya DAergic, inawezekana lishe hii inaweza kuongeza uwezekano wa ulevi. Walakini, vyakula vya juu vya kalori nyingi hupunguza ulaji wa psychostimulant na upendeleo wa mahali katika hali ya panya. Kwa kulinganisha, lishe ya kiwango cha juu cha kalori inaweza kuongezeka au kupungua kwa kunywa kwa ethanol, lakini haijulikani jinsi lishe ya chakula cha junk (chakula cha kahawa) inathirije kunywa kwa ethanol. Katika utafiti wa sasa, tulia chakula cha mkahawa chenye Bacon, tamu za viazi, cheesecake, kuki, nafaka za kiamsha kinywa, marshmallows, na pipi za chokoleti kwa panya wa kiume wa Wistar kwa wiki za 3-4, na kutoa aina ya phenotype. Kabla ya kulisha mkahawa wa mkahawa ulipunguza kunywa kwa ethanol kwa wiki zaidi ya wiki za 2, na kupunguzwa kwa muda mfupi kwa ulaji na ulaji wa chow. Kwa maana, lishe ya kahawa haikuwa na athari kwa kiwango cha kimetaboliki cha ethanol au viwango vya ethanol ya damu kufuatia utawala wa ethanol wa 2g / kg. Katika vipande vya midbrain, tulionyesha kuwa kulisha chakula cha kahawa kunakuza receptor ya DA D2 (D2R) autoinhibition katika neurons za VTA DA. Matokeo haya yanaonyesha kuwa ulaji dhaifu wa chakula unayopunguza ulaji wa ethanol hupunguza unywaji wa ethanol, na zinaonyesha kwamba kuongezeka kwa D2R autoinhibition katika VTA kunaweza kuchangia upungufu katika kuashiria kwa DAergic na malipo ya hypofunction iliyozingatiwa na fetma.

PMID: 28859110

DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685

Citation: Cook JB, Hendrickson LM, Garwood GM, Toungate KM, Nania CV, Morikawa H (2017) Chakula cha kula chakula cha kula chakula kwa kiasi kikubwa huongeza autoinhibition ya D2 katika eneo la kuvuta pumzi na kupunguza kunywa kwa ethanol. PLoS ONE 12 (8): e0183685. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685

Mhariri: James Edgar McCutcheon, Chuo Kikuu cha Leicester, JAMHURI YA UNITED

Imepokea: Mei 24, 2017; Imekubaliwa: Agosti 9, 2017; Published: Agosti 31, 2017

Copyright: © 2017 Cook et al. Hii ni nakala ya ufikiaji wazi iliyosambazwa chini ya masharti ya License ya Attribution Attribution, ambayo inaruhusu matumizi yasiyozuiliwa, usambazaji, na uzazi kwa kila aina, ikitoa mwandishi na chanzo cha awali ni sifa.

Upatikanaji wa Data: Data zote husika ni ndani ya karatasi na faili zake za Usaidizi.

Fedha: Kazi hii iliungwa mkono na RO1 AA015521 (HM), F32AA021640 (LMH), na T32-AA007471 (Chuo Kikuu cha Texas huko Austin, Idara ya Pharmacology na Toxicology, Chuo cha maduka ya dawa. Ruzuku hizi zilifadhiliwa au kufadhiliwa na Taasisi ya Kitaifa ya Dawa Mbaya na ulevi. https://www.niaaa.nih.gov/. Wafadhili hawakuwa na jukumu katika kubuni utafiti, kukusanya data na uchambuzi, uamuzi wa kuchapisha, au maandalizi ya maandishi.

Maslahi ya kushindana: Waandishi wametangaza kwamba hakuna maslahi ya mashindano yanayopo.

kuanzishwa

Sifa za kuimarisha za dawa za kuongeza nguvu na vyakula vyenye kupendeza vyema zinaingiliana, kwa sehemu, na mfumo wa mesostriatal dopamine (DA) [1]. Kwa kuongeza, yatokanayo na dawa za unyanyasaji, pamoja na ethanol, au vyakula vyenye nguvu vyenye nguvu hutengeneza neuroadaptations sawa za DAergic. Kwa mfano, mfiduo sugu wa ethanol na dawa zingine za unyanyasaji hupunguza receptors za D2 (D2Rs) na viwango vya chini vya DA kwenye striatum [2-4], ambayo pia inazingatiwa na matumizi ya nguvu ya chakula [5-7]. Wanadamu walio feta pia wamepunguza kujieleza kwa D2R kwenye striatum [8] na kupunguzwa kwa uanzishaji wa nguvu katika kukabiliana na chakula bora9]. Kwa hivyo, kwa kuwa neuroadaptations kufuatia chakula mnene wa nishati au mfiduo sugu wa dawa ni sawa, kupita kwa vyakula vyenye mnene wa nishati kunaweza kuongeza uwezekano wa madawa ya kulevya. Inafurahisha, utafiti wa panya umeonyesha kuwa matumizi ya mafuta mengi au sukari hupunguza ulaji wa kisaikolojia na upendeleo wa mahali palipo na hali [10-13]. Kwa kulinganisha, kabla ya mafuta mengi au sukari / matumizi ya wanga inaweza kuongezeka [14, 15] au kupungua [16, 17] ethanol kunywa katika panya. Walakini, haijulikani jinsi utumiaji wa vitu vya chakula vya junk ambavyo huliwa mara kwa mara na wanadamu huathiri kunywa kwa ethanol.

Nchini Amerika takriban 35% ya watu wazima na 17% ya watoto na vijana ni feta [18]. Kuenea kwa kuongezeka kwa ugonjwa wa kunenepa kumehusishwa na kupatikana kwa upatikanaji wa "vyakula vyenye chakula kingi" juu katika mafuta, sukari, na wanga mwingine [19], na utumiaji wa lishe hizi ni maarufu sana wakati wa ujana [20-22]. Katika jaribio la kuangazia aina hii ya lishe yenye nguvu inayochangia kunona, wachunguzi wamepatia panya ufikiaji wa vitu vya chakula visivyokuwa na chakula, vinaitwa mlo wa kahawa [5, 6, 23]. Lishe ya mkahawa imeonyeshwa kupunguza D2R na viwango vya chini vya DA kwenye striatum, kupunguza unyeti wa mzunguko wa malipo kwa kutumia msukumo wa kujisukuma, na kutoa matumizi ya chakula kama vile [5, 6]. Walakini, haijulikani ikiwa mlo wa kulisha chakula cha altera mali ya elektroni ya DA katika eneo la tezi ya vurugu (VTA) au mvuto wa kunywa kwa ethanol.

Kutolewa kwa Somatodendritic DA kuamsha D2R kwenye somata na dendrites ya mishipa ya DA na kusababisha autoinhibition katika vivo [24, 25] na vitro [26, 27] na uanzishaji wa G-protini iliyo na gated protini ndani ukarabati njia za potasiamu (GIRK) kupitia G_{i / o} kuashiria. Kwa hivyo, uanzishaji wa D2R wa GIRK husababisha hyperpolarization na kupungua kwa msisimko wa neuronal [28]. Katika neurons za VTA DA, utawala unaorudiwa wa ethanol au papo hapo utawala wa kokaini huongeza autoinhibition ya D2R [29, 30]. Kwa kuongezea, kufuatia utawala wa ethanol unaorudiwa katika panya, kuongezeka kwa autoinhibition ya D2R kuhusishwa na kuongezeka kwa kunywa kwa ethanol [29]. Ingawa ni wazi lishe ya kiwango cha juu cha kalori hutoa marekebisho-kama ya DAergic katika striatum, athari za chakula cha juu cha kalori kwenye autoinhibition ya D2R katika neurons ya VTA haijawa na sifa.

Katika utafiti wa sasa, tulichunguza athari za lishe ya kahawa kwenye ethanol ya nyumbani au kunywa sucrose, frequency ya VTA DA ya neuron ya basil kurusha, na autoinhibition ya D2R-mediated autoinhibition ya neva ya VTA DA. Kulisha chakula cha paka wakati wa ujana ilisababisha phenotype kama-feta na kupunguzwa kwa muda mrefu kwa kunywa kwa ethanol kutumia kunywa 2 hr katika uwasilishaji wa ethanol ya giza (DID) ambayo hutoa ulaji wa ethanol wastani. Kwa maana, kulisha mlo wa kahawa hakukuwa na athari kwa viwango vya ethanol ya damu (BECs) au kiwango cha kimetaboliki cha ethanol kufuatia sindano ya ethanol ya gNUMX g / kg ya introlit. Kwa kuongezea, kulisha kwa mkahawa kuliongeza autoinhibition ya kati ya D2R-mediated ya neurons za VTA.

Mbinu na vifaa

Vipu vya panyaMale Wistar zilipatikana kutoka kwa maabara ya Harlan (Indianapolis, IN) katika umri wa wiki ya 3. Panya zilikuwa zimewekwa katika mabwawa ya Plexiglass, ambayo upande mmoja wa ngome ilikuwa na jukwaa la Plexiglass kupima 7 "x 4" x 1.25 "iliyowekwa kwenye sakafu kwa upangaji wa lishe ya kahawa. Panya zote zilikuwa na viwango vya kawaida vya maabara vinavyopatikana ad libitum na maji yalipatikana wakati wote isipokuwa wakati wa vinywaji vya ethanol au vikao vya kunywa. Vipariamu ilitunzwa kwenye mzunguko wa mwanga wa giza wa 12 hr (mwanzo wa mwangaza kwenye 0100 hr), joto la mara kwa mara la 22 ± 2 ° C, na unyevu wa jamaa wa 65%. Utaratibu wa utunzaji wa wanyama na utunzaji ulifuata Taasisi za Kitaifa za Miongozo ya Afya chini ya Chuo Kikuu cha Texas katika Kituo cha Huduma ya Wanyama cha Austin na Kamati ya Matumizi iliyoidhinishwa.

Lishe ya mkahawa

Mara moja kwa siku (1 hr kwenye mzunguko wa giza) chakula cha mkahawa kilicho na vitu vya juu vya chakula kisicho na kalori ikiwa ni pamoja na keki ya jibini (Kampuni ya Cheesecake ya Atlanta, Kennesaw, GA), Bacon (HEB, San Antonio, TX), kuki (Chips Ahoy / Oreo, Nabisco, East Hanover, NJ; kaki ya sukari, Vista, Vyakula vya Sheare, Massillon, OH), viazi vya viazi (Lays Classic / Ruffles, Frito Lay, Plano, TX) nafaka za kiamsha kinywa zenye sukari nyingi (CoCo Puff, General Mills, Minneapolis, MN; Matanzi ya Froot, Kellog, Battle Creek, MI), marshmallows (Kraft, Northfield, IL), au pipi za chokoleti (M&M, MARS, McLean, VA) ilitolewa kwa kikundi cha chakula cha kahawa. Vitu vinne vya lishe ya chakula vilisimamiwa kwa siku na lishe anuwai ilitunzwa kwa kubadilisha vitu vya chakula kila siku. Kikundi cha chow tu kilipokea chow ya maabara tu (LabDiet, Prolab RMH 1800, St.Louis, MO), ambayo pia ilikuwa inapatikana kwa kikundi cha chakula cha kahawa ad libitum. Yaliyomo ya macronutrient (kulingana na kalori zilizotolewa) ya chakula cha chow tu kilikuwa na mafuta 14%, wanga 65%, na protini 21%, na kwa wastani chakula cha mkahawa kilikuwa na mafuta ya 42%, 52% ya wanga, na protini ya 6%. Chakula cha kula chakula kilisimamiwa kwa wiki 3 kwa ulaji wa kalori na majaribio ya nje ya nje ya D2R (kuanzia takriban wiki 3-4) na kwa wiki 4 kwa majaribio mengine yote (kuanzia takriban wiki 5 za zamani). Kwa vipimo vya ulaji wa kalori, chakula cha kahawa na chakula cha chow kilipimwa kila siku na ulaji wa kalori ulihesabiwa kwa kutumia habari ya macronutrient iliyotolewa kutoka kwa mtengenezaji.

Ethanol ya nyumbani au kunywa kwa sucrose

Wiki moja baada ya makazi, panya walipewa 2 hr / upatikanaji mdogo wa ethanol (10% v / v) au suluhisho la (5% w / v) ili kutathmini kunywa kwa msingi. Wakati wa vikao vyote vya kunywa au ethanoli kunywa chupa ya maji ya nyumbani ilibadilishwa na chupa iliyo na suluhisho la ethanol au sucrose saa 1 hr hadi mzunguko wa giza. Kufuatia ethanol ya kimsingi au kunywa pombe (siku za 7), panya walipewa nasibu kwa lishe ya mkahawa au kundi la chow pekee. Ifuatayo, panya zilishwa lishe ya kahawa au chow tu kwa wiki za 4. Masaa ishirini na nne baada ya utawala wa mwisho wa chakula cha paka, panya zilianza ethanol kila siku au vikao vya kunywa kwa kunywa.

Mkusanyiko wa ethanol ya damu (BEC)

Kufuatia wiki ya 4 ya chakula cha mkahawa au kulisha tu, panya zilisimamiwa ethanol (2g / kg, 15% v / v katika saline, ip) 24 hr kufuatia utawala wa mwisho wa mlo wa mkahawa. Sampuli za damu nzima (10 μL) zilikusanywa kupitia njia ya mkia huko 30, 60, na 120 min kufuatia sindano ya ethanol na zikaongezwa kwenye glasi ya chromatografia ya glasi ya glasi iliyo na 90 μL ya 5M sodium chloride. Viwango vya kuzingatia vya ethanol vilichambuliwa siku hiyo hiyo na mkusanyiko wa damu na GC kwa kutumia Bruker 430-GC (Bruker Corporation, Fremont, CA) iliyo na vifaa vya kuzuia moto wa ionization na Combi PAL autosampler. Kwa kifupi, kila sampuli ilichomwa moto hadi 65 ° C kwa dakika ya 3 kabla ya nyuzi ya sehemu ya umeme ya umeme (SPME; 75 μm CAR / PDMS, silika iliyoshonwa; Supelco) ilichukua mvuke ya ethanol kwa dakika ya 3. Fiber ya SPME basi ilikatisha sampuli katika bandari ya sindano ya GC kwa dakika ya 1 kwa 220 ° C. Helium (kiwango cha mtiririko wa 8.5 mL / min) ilitumika kama gesi ya carbu na safu ya capillary ya HP Innowax (unene wa filamu ya 30 mx 0.53 mm x 1 μm; Agilent Technologies, Santa Clara, CA) ilitumika kwa kujitenga. Viwango vya ethanol vya nje (25, 50, 100, 200, 400, na 600 mg / dL) zilichambuliwa ili kuhesabu kiwango cha Curve. Chromatogram zilichambuliwa kwa kutumia programu ya CompassCDS Workstation (Bruker Corporation, Fremont, CA), na urefu wa kilele cha ethanol (~ 2 min retention time) zilitumiwa kujenga Curve wastani na kuingiliana kwa viwango vya ethanol.

Electrophysiology

Panya zilishughulikiwa na isoflurane na ubongo uliondolewa na kutengwa kwa suluhisho la kukata baridi lenye (mM) suti ya 205, 2.5 KCl, 1.25 NaH₂PO₄, 7.5 MgCl₂, 0.5 CaCl₂, Sukari ya 10, na 25 NaHCO₃, imejaa 95% O₂, na 5% CO₂ (~ 300mOsm / kg). Vipande vilivyo na usawa wa midbrain (200 μm) viliwekwa kwenye vibratome na kuruhusiwa kupona kwa 1 hr katika giligili ya damu ya bandia (aCSF) kwenye 34 ° C. Rekodi zilifanywa katika posta ya VTA 50-150 fromm kutoka mpaka wa medial wa kiini cha terminal cha medial cha njia ya upataji wa macho. Wakati wa kurekodi, vipande vilikamilishwa na oksijeni, iliyotiwa moto (34 ° C) aCSF (katika mM) 126 NaCl, 2.5 KCl, 1.2 NaH₂PO₄, 1.2 MgCl₂, 2.4 CaCl₂, Sukari ya 11, 21.4 NaHCO₃. Rekodi za kiini-zilizofunguliwa za kiini-bure (~ 20 MΩ muhuri) zilifanywa na bomba zilizokuwa na 150mM NaCl. Rekodi za seli nzima zilifanywa na bomba zilizokuwa na suluhisho la ndani iliyo na (katika m) 115 K-methylsulfate au K-gluconate, 20 KCl, 1.5 MgCl₂, 10 HEPES, 0.025 EGTA, 2 Mg-ATP, 0.2 Na₂-GTP, na 10 Na₂-phosphocreatine (pH 7.2-7.3, ~ 285 mOsm kg^-1). Neuroni za DA zilizowekwa zilitambuliwa na upigaji risasi wa pacemaker wa kasi ya chini (1-5 Hz) na uwezo mpana wa hatua (> 1.2 ms) katika usanidi ulioshikamana na seli, na kubwa I_h (> 200 pA) kwa kujibu hatua ya voltage ya sec 1.5 kutoka -62mV hadi -112 mV katika hali ya kubana voltage ya seli nzima. Rekodi za kukokota umeme zilifanywa kwa uwezo wa kushikilia -62mV, kusahihishwa kwa uwezo wa makutano ya kioevu ya -7 mV. Rekodi za seli zote zilitupwa ikiwa upinzani wa mfululizo umeongezeka juu ya 20 MΩ au upinzani wa pembejeo umeshuka chini ya 200 MΩ. Takwimu ilichujwa kwa muda wa 1-5 kHz na ilibadilishwa kwa dijiti kwa 2-10 kHz.

Uchambuzi wa data

Takwimu zinaonyeshwa kama maana ± SEM. Umuhimu wa kitakwimu uliamuliwa na mtihani wa mtihani wa mwanafunzi au ANOVA ya njia mbili ikifuatiwa na mtihani wa baada ya Bonferroni.

Matokeo

Ufikiaji wa lishe ya mkahawa husababisha ulaji mwingi wa caloric na phenotype ya feta-kama

Ulaji wa caloric kwa lishe ya kahawa na vikundi vya chow tu na chanzo cha kalori kwa kikundi cha lishe ya mkahawa kilipimwa zaidi ya wiki za 3. Kikundi cha lishe ya kahawa kilitumia kalori zaidi kuliko kundi la chow pekee zaidi ya wiki za 3 za kulisha (mwingiliano: F_(2,62) = 22.43, p <0.0001; chakula: F_(1,62) = 17.41, p <0.001; wakati F_(2,62) = 254.7, p <0.0001; Kielelezo 1A). Kikundi cha lishe ya kahawa kilitumia kalori nyingi kutoka kwa chakula cha vyakula vya baharini kuliko kutoka kwa pellets za chow katika wiki zote za 3 za kulisha (mwingiliano: F_(2,72) = 57.22, p <0.0001; chakula: F_(1,72) = 117.2, p <0.0001; wakati F_(2,72) = 110.5, p <0.0001; Kielelezo 1B). Kalori zinazotokana na pellets za chow zilikuwa kubwa zaidi kwa kundi la chow wakati wa ukaguzi wa wiki ya 3 (mwingiliano: F_(2,62) = 28.80, p <0.0001; chakula: F_(1,62) = 196.3, p <0.0001; wakati F_(2,62) = 150.0, p <0.0001; Kielelezo 1C). Mwishowe, kikundi cha lishe ya kahawa ilionyesha kiwango kikubwa cha kupata uzito zaidi ya wiki za 3 za kulisha (mwingiliano: F_(2,62) = 8.188, p <0.001; chakula: F_(1,62) = 10.62, p <0.005; wakati F_(2,62) = 18.48, p <0.0001; Kielelezo 1D). Wiki nne za kulisha chakula cha kahawa ilisababisha phenotype kama-feta na uzani wa mwili kwa uzito sana kuliko kundi la chow pekee (mwingiliano: F_(27,2376) = 44.48, p <0.0001; chakula: F_(1,2376) = 14.89, p <0.001; wakati F_(27,2376) = 2634, p <0.0001; Kielelezo 1E). Kwa kuongezea, katika kundi tofauti la wanyama tulionyesha kuwa kikundi cha lishe ya kahawa kitakula kidogo sana wakati wa wiki za 4 za kulisha chakula cha kahawa ikilinganishwa na udhibiti (mwingiliano: F_(27,486) = 3.039, p <0.0001; chakula: F_(1,486) = 601.7, p <0.0001; wakati F_(27,486) = 8.097, p <0.0001; Kielelezo 1F). Matokeo haya yanaonyesha kuwa ufikiaji wa lishe ya kahawa ulisababisha kupindua vyakula vyenye lishe bora na upotezaji wa usawa wa nishati ya nyumbani.

Ulaji wa kalori na chanzo cha kalori zilipimwa zaidi ya wiki 3. (A) Panya na ufikiaji wa kila siku wa chakula cha mkahawa hutumia kalori nyingi zaidi kwa wiki 3 za kulisha kuliko kikundi cha chow tu (n = 14-19 / kikundi). (B) Kikundi cha lishe ya kula chakula kilitumia kalori nyingi zaidi kutoka kwa vitu vya chakula vya mkahawa kuliko kutoka kwa vidonge vya chow (n = 19). (C) Kikundi cha chow tu kilitumia kalori zaidi kutoka kwa vidonge vya chow kuliko kikundi cha lishe ya kahawa (n = 14-19 / kikundi). (D) Upataji wa lishe ya kahawa ulisababisha kuongezeka kwa uzito zaidi ya wiki 3 za kulisha (n = 14-19 / kikundi). (E) Wiki nne za lishe ya kula chakula kwa kiasi kikubwa ziliongezeka uzito wa mwili, ikilinganishwa na chow tu udhibiti wa chakula (athari kuu ya lishe, p <0.001, njia mbili ANOVA, n = 44-46 / kikundi). (F) Katika wiki zote 4 za ufikiaji wa lishe ya kahawa, kikundi cha lishe ya kula hutumia chow kidogo chini ya kikundi cha chow tu (athari kuu ya lishe, p <0.0001, njia mbili ANOVA, n = 10-11 / kikundi). * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001, Bonferroni post hoc mtihani.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g001

Kabla ya kulisha mkahawa wa kahawa ulipunguza kunywa kwa ethanol bila athari ya kiwango cha kimetaboliki cha ethanol au BEC

Kuamua athari za lishe ya kahawa ya hapo awali kwa kunywa kwa ethanol tulitumia DID 2hr ufikiaji mdogo wa ethanol (chupa moja, 10% v / v) utaratibu wa kunywa ambao hutoa viwango vya wastani vya ulaji wa ethanol. Kinywaji cha msingi cha ethanol (g / kg) kiliongezwa kwa siku 7 kabla ya ufikiaji wa lishe ya bafa ilikuwa sawa kati ya vikundi (t₍₁₁₎ = 0.3295, p = 0.7480; Kielelezo 2A). Walakini, kufuatia wiki za 4 za kulisha chakula cha kahawa, jumla ya ethanol iliyotumiwa ilipunguzwa wakati wa wiki za 2 za majaribio (lishe: F_(1,143) = 5.635, p <0.05; wakati F_{(13, 143)} = 3.638, p <0.0001; Kielelezo 2B). Ukuu wa kupunguzwa kwa unywaji wa ethanol ulikuwa mkubwa wakati ulaji wa ethanol ulipangwa kwa g / kg kwani uzani wa mwili kwa lishe ya kahawa na vikundi tu vya watu ni tofauti. Ulaji wa ethanoli katika g / kg uliopimiwa zaidi ya wiki za 2 za majaribio ilikuwa 0.67 ± 0.11 g / kg kwa kundi la chow tu na 0.25 ± 0.06 g / kg kwa kikundi cha mlo wa duka. Matumizi ya maji zaidi ya wiki ya 2 ya majaribio hayakuwa tofauti kati ya vikundi (lishe: F_(1,143) = 0.1280, p = 0.7273; Kielelezo 2C).

(A) Maana ya kunywa msingi wa ethanoli (g / kg) kwa siku 7 kabla ya lishe ya kula chakula ilikuwa sawa kati ya vikundi (p = 0.7480, Jaribio la Mwanafunzi, n = 6-7 / kikundi). (B) Kabla ya kulisha chakula cha mkahawa (wiki 4) ilipunguza jumla ya ethanoli (10%, v / v, 2hr / siku) inayotumiwa wakati wa wiki 2 za upimaji (athari kuu ya lishe, p <0.05, njia mbili ANOVA , n = 6-7 / kikundi), (C) bila athari kwa matumizi ya jumla ya maji (n = 6-7 / kikundi). (D) Hakukuwa na tofauti katika mteremko wa BECs (dakika 30-120 kufuatia usimamizi wa 2g / kg, ip) kati ya vikundi (p = 0.6535, regression linear, n = 4-5 / group). BECs zilifanana kati ya vikundi 30, 60, na 120 min baada ya ethanoli. BEC, mkusanyiko wa ethanoli ya damu; ip, zamuzi.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g002

Kwa kuwa kulisha kwa mkahawa kunaweza kubadilisha michakato ya kimetaboliki, pamoja na kimetaboliki ya ethanol, tulisimamia ethanol (2g / kg, ip) na kupima BECs kwa 30, 60, na 120 min-sindano baada ya sindano kufuatia chakula cha kahawa au chow tu. Kutumia ukarabati wa mstari kulinganisha mteremko wa BEC (30-120 min-sindano baada ya sindano) kati ya vikundi, kulisha mlo wa kahawa hakukuwa na athari kwa kiwango cha kimetaboliki cha ethanol (p = 0.6535; Kielelezo 2D). Kwa kuongezea, hakukuwa na tofauti katika BEC kati ya vikundi (lishe: F_(1,14) = 2.056). Kwa hivyo, mabadiliko katika kiwango cha kimetaboliki cha ethanol au uingizwaji wa ethanol ndani ya damu hayawezi kuelezea kunywa kwa ethanol kupunguzwa kufuatia kulisha chakula cha kahawa.

Kabla ya mkahawa wa mkahawa kulisha mara kwa mara ilibadilika sugu ya kunywa na ulaji wa chow

Kuamua ikiwa mlo wa kahawa unabadilisha utumiaji wa suluhisho zingine za kuimarisha tulipima athari za lishe ya kahawa ya hapo awali juu ya unywaji wa pombe wa nyumbani. Kutumia SID 2hr upatikanaji mdogo wa sucrose (chupa moja, 5% w / v) kunywa, msingi wa kunywa sucrose (mL / kg) ilikuwa sawa kati ya vikundi (t₍₂₉₎ = 0.4600, p = 0.6489; Kielelezo 3A). Kabla ya mkahawa wa mkahawa kulisha kupunguka kwa kunywa kwa muda mfupi (mwingiliano wa x wakati wa kulisha: F_(13,377) = 2.520, p <0.005; Kielelezo 3B). Ingawa kulikuwa na mwingiliano muhimu wa wakati wa x wakati, uchambuzi wa post hoc haukufikia umuhimu wakati wowote wa wakati. Walakini, kwa msingi wa data (Kielelezo 3B), mwingiliano kati ya kikundi cha chakula na wakati unaweza kuelezewa na kupunguzwa kwa muda mfupi kwa kunywa sucrose kufuatia kulisha chakula cha kahawa. Kufikia wiki ya pili ya majaribio, hata hivyo, unywaji wa kunywa pombe ulikuwa sawa na kundi la chow tu. Matumizi ya maji zaidi ya wiki ya 2 ya majaribio hayakuwa tofauti kati ya vikundi (lishe: F_(1,377) = 1.176, p = 0.2870; Kielelezo 3C). Sawa na utafiti uliopita [31], Lishe ya kahawa kulisha upungufu wa ulaji wa muda mfupi (mwingiliano: F_(6,110) = 12.46, p <0.0001; chakula: F_(1,110) = 15.46, p <0.005; wakati F_(6,110) = 10.97, p <0.0001; Kielelezo 3D) kwa siku 2 kufuatia lishe ya chakula cha mkahawa (Bonferroni posthoc test, p <0.001; Kielelezo 3D). Kwa hivyo, mfiduo wa mkahawa wa mkahawa hutoa kupunguzwa kwa muda mrefu kwa kunywa kwa ethanol na kupungua kwa muda katika unywaji wa pombe na ulaji wa chow.

(A) Maana ya msingi ya kunywa sucrose (mL / kg) kwa siku 7 kabla ya lishe ya kula chakula ilikuwa sawa kati ya vikundi (p = 0.6489, mtihani wa Wanafunzi, n = 15-16 / kikundi). (B) Kabla ya kula chakula cha mkahawa (wiki 4) sucrose iliyobadilishwa kwa muda mfupi (5%, w / v, 2hr / siku) matumizi (lishe x mwingiliano wa wakati, p <0.005, njia mbili ANOVA, n = 15-16 / kikundi) . (C) Hakukuwa na tofauti katika matumizi ya maji kati ya vikundi (n = 15-16 / kikundi). (D) Kabla ya chakula cha mkahawa kulisha ulaji wa chow uliopunguzwa kwa muda mfupi (n = 10 / kikundi). *** p <0.001, jaribio la baada ya Bonferroni.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g003

Lishe ya cafeteria huongeza autoinhibition ya D2R katika neurons za VTA DA

Electrophysiology ya kipande cha ubongo ilitumika kuchunguza athari za lishe ya kahawa kwenye masafa ya kurusha basal na autoinhibition ya D2R-mediated autoinhibition ya VTA DA neurons. Kulisha chakula cha paka hakukuwa na athari kwa kurusha kwa kasi ya kasi ya hewa ya tishu za hewa za VTA DA (t₍₇₂₎ = 0.7294, p = 0.4681; Kielelezo 4A na 4B). Ifuatayo, tulijaribu athari za lishe ya mkahawa kwenye mikondo ya nje ya D2R-iliyotumiwa kwa kutumia quinpirole ya D2R. Lishe ya mkahawa iliongeza kuongezeka kwa kilele cha kiwango cha juu cha milango ya nje ya-quinpirole-mediated (100nM)₍₃₉₎ = 3.167, p <0.005; Kielelezo 5A) ikilinganishwa na udhibiti. Kwa kuongezea, mlo wa mkahawa umeongeza athari za kuzuia ya 10nM quinpirole juu ya kurudiwa kwa risasi ya mishipa ya VTA DA wakati wa 10 min ya utawala wa quinpirole (mwingiliano: F_(19,513) = 5.425, p <0.0001; chakula: F_(1,513) = 16.40, p <0.0005; wakati F_(19,513) = 39.24, p <0.0001; Kielelezo 5B), na kizuizi cha asilimia cha kurusha frequency inayozalishwa na quinpirole (t₍₂₇₎ = 3.824, p <0.001; Kielelezo 5C). Katika mkusanyiko wa juu wa quinpirole (30nM) hakukuwa na tofauti yoyote ya kuzuia kizuizi wakati wa 10 min ya utawala wa quinpirole (lishe: F_(1,304) = 0.1049, p = 0.7502; Kielelezo 5D) au kizuizi cha asilimia ya kurusha kati ya vikundi (t₍₁₆₎ = 0.05265, p = 0.9587; Kielelezo 5E). Kwa hivyo, mfiduo wa mkahawa wa mkahawa uliongezeka zaidi ya mikondo ya nje ya quinpirole-mediated (100nM) na kuongeza unyeti wa kizuizi cha quinpirole-mediated cha kurusha kwa kasi.

(A) Kasi ya kurusha kwa tonic za VTA DA ilikuwa sawa kati ya vikundi (p = 0.4681, mtihani wa mwanafunzi, n = 36-38 / group). (B) athari ya mwakilishi wa VTA DA neuron kurusha kufuatia wiki 4 ya chow tu (bluu) au kahawa kulisha (nyekundu) kulisha. DA, dopamine; VTA; eneo la sehemu ya ndani.

(A) Lishe ya mkahawa iliongezeka maana ya kilele cha milki ya quinpirole-mediated (100 nM) mikondo ya nje ya GIRK ya kuzuia ikilinganishwa na udhibiti wa chow tu. Quinpirole ilikuwa umwagaji wa kutumika kwa 10 min na sodium (1 μM) ilibadilisha haraka upatanishi wa sasa wa quinpirole. Mfano wa mikondo ya nje ya upatanishi wa nje (V_h = -62 mV) kwa chow tu (bluu) au lishe ya kahawa iliyolishwa (nyekundu) panya (n = 16-25 / kikundi). (B) Kulisha lishe ya kula chakula iliongeza athari za kuzuia 10 nM quinpirole kwenye VTA DA neuron kurusha masafa juu ya dakika 10 ya matumizi ya bafu ya quinpirole (athari kuu ya lishe, p <0.0005, njia mbili ANOVA, n = 13-16 / kikundi) na (C) asilimia quinpirole-mediated kolinesterasi ya mashuti ya kurusha (p <0.001, t-test ya Mwanafunzi). Athari za uwakilishi wa masafa ya kurusha ya neuron ya DA wakati wa msingi au utumiaji wa 10 nM quinpirole kufuatia chow tu (bluu) au lishe ya kahawa (nyekundu) kulisha. [DE] Kizuizi cha frequency ya kurusha ya neuron ya DA na 30 nM quinpirole ilikuwa sawa kati ya vikundi (n = 9 / kikundi). Kufuatia dakika 10 ya matumizi ya bafu ya quinpirole ya 30 nM, sulpiride (1 μM) ilitumika kwa bafu ili kurudisha kizuizi cha quinpirole-upatanishi wa masafa ya kurusha. Athari za uwakilishi wa masafa ya kurusha ya neuron ya DA wakati wa msingi au matumizi ya quinpirole ya 30 n kufuatia chow tu (bluu) au lishe ya kahawa (nyekundu) kulisha. *** p <0.001, Jaribio la mwanafunzi. DA, dopamine; D2R, dopamine D2 receptor; GIRK, G-protini-gated ndani kurekebisha njia za potasiamu; VTA; eneo la sehemu ya ndani.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g005

Majadiliano

Lengo la utafiti wa sasa lilikuwa kuchunguza athari za lishe ya mlo wa kahawa juu ya unywaji wa ethanol ya nyumbani na fiziolojia ya neva ya neuron ya VTA. Kabla ya kulisha mkahawa kulisha kupunguza unywaji wa ethanol wakati wa majaribio ya wiki ya 2, lakini hakukuwa na athari kwa kiwango cha kimetaboliki cha ethanol au BEC kufuatia utawala wa ethanol wa 2g / kg (ip). Imeandikwa vizuri kuwa chakula kikuu cha kalori na ugonjwa wa kunona kupita kiasi husababisha kuashiria vibaya kwa DAergic kwenye striatum, ambayo imewekwa ili kuchangia upungufu katika malipo [32-34]. Walakini, athari za fetma iliyosababishwa na ulaji kwenye neurons za mm wa kati hazijajulikana. Hapa, tunaonyesha kuwa ufikiaji wa kupikia kwa lishe ya kahawa huongeza autoinhibition ya D2R katika neurons za VTA DA, bila athari yoyote ya mzunguko wa kurusha tonic pacemaker kurudisha katika kipande. Haijulikani wazi ikiwa kuongezeka kwa autoinhibition ya D2R kufuatia lishe ya kahawa kunachangia kupunguzwa kwa kunywa kwa ethanol, hata hivyo, kuongezeka kwa neuron ya DA kunaweza kuchangia thawabu ya hypofunction iliyozingatiwa na fetma.

Athari za lishe ya kahawa juu ya kunywa kwa ethanol

Kabla ya kulisha mkahawa kulisababisha kupunguzwa kwa muda mrefu kwa unywaji wa ethanol. Jumla ya ethanol inayotumiwa ilipunguzwa kwa wiki za 2 kufuatia udhihirisho wa mlo wa kahawa. Kwa kuongezea, kulisha chakula cha kahawa hakukuwa na athari kwa BECs au kiwango cha kimetaboliki cha ethanol kufuatia utawala wa ethanol wa 2g / kg. Kwa hivyo, unywaji wa ethanol uliopunguzwa hauwezi kuelezewa na mabadiliko ya lishe au mwili-kuongezeka kwa kiwango cha kimetaboliki cha ethanol au kunyonya kwa ethanol ndani ya damu. Kinyume na unywaji wa ethanol, unywaji wa pombe na ulaji wa chow ulipunguzwa kwa muda mfupi. Mwishowe, udhihirisho wa mlo wa dagaa ulizalisha kupunguzwa kwa muda mrefu kwa ulaji wa ethanol, ikilinganishwa na ulaji wa asili.

Bado haijulikani ni wazi jinsi utungaji wa lishe unaathiri kunywa kwa ethanol katika panya. Kwa hivyo, katika utafiti wa sasa, panya zilishwa lishe inayojumuisha vitu vya chakula vya junk mara kwa mara zinazotumiwa na wanadamu. Matokeo ya sasa yanakubaliana na uchunguzi wa hivi karibuni unaonyesha kuwa ugonjwa wa kunona sana ulio na mafuta au panya wa mafuta yenye lishe nyingi huonyesha upendeleo wa ethanol [16]. Pia, chakula kingi cha protini kilicho na wanga kidogo kimeonyeshwa kupunguza unywaji wa ethanol kwenye panya [17], hata hivyo, ulaji wa ethanol ulipimwa wakati wa mfiduo wa lishe. Kwa hivyo, kunywa kwa ethanol kunaweza kupunguzwa kulingana na hitaji la caloric badala ya kupunguzwa kwa mali za kuimarisha za ethanol. Kwa kulinganisha, matumizi ya mapema ya sucrose (siku za 21) au lishe kubwa ya mafuta (siku za 7) imeonyeshwa kuongeza unywaji wa ethanol ya nyumbani [14, 15]. Wote wawili wa masomo walitumia uwasilishaji wa 12 hr ya 4-5 kuongezeka kwa viwango vya ethanol (1,2,4,7, au 9%) kwa siku za 4 kila moja, ambayo ni tofauti sana na ufikiaji wa 2 hr kwa 10% ethanol inayotumika katika utafiti wa sasa. Kukosekana kwa athari za lishe ya juu ya calorie juu ya kunywa kwa ethanol kunaweza kuwa kwa sababu ya tofauti katika yaliyomo ya lishe, muda na wakati wa mfiduo wa lishe, dhana ya kunywa ya ethanol iliyotumiwa, au athari maalum za spishi.

Athari za lishe ya kahawa kwenye autoinhibition D2R

Lishe ya mkahawa inazidisha autoinhibition ya D2R, ambayo pia huzingatiwa kufuatia usimamizi wa ethanol unaorudiwa. Maabara yetu imeonyesha hapo awali kuwa usimamizi unaorudiwa wa ethanol katika panya huongeza uwezo wa miteremko ya nje ya D2R-upatanishi katika VTA, na inapunguza Ca²⁺ desensitization tegemezi ya mikondo hii [29]. Katika utafiti huo, mfiduo wa ethanol unaorudiwa uliongeza athari za kinga za quinpirole juu ya kurudiwa kwa risasi katika viwango vyote vya 10 nM na viwango vya 30 nM. Walakini, udhihirisho wa mlo wa kahawa uliongeza athari ya kuzuia ya quinpirole juu ya frequency ya kurusha tu kwenye mkusanyiko wa 10 nM (Kielelezo 5B na 5C). Ingawa hatukuamua ikiwa potency / ufanisi wa quinpirole ulibadilishwa na mlo wa mkahawa, matokeo haya yanaonyesha kwamba lishe ya kahawa iliongeza usikivu wa quinpirole ili kuzuia kurusha kwa neuron ya DA. Utawala wa cocaine ya papo hapo (20 mg / kg) imeonyeshwa pia kuongeza mikondo ya nje ya D2R-upatanishi wa nje katika compacta ya panya yaantiantia nigra30]. Kwa kulinganisha, utawala wa methamphetamine umeonyeshwa kupunguza mikondo ya upatanishi wa D2R katika VTA, ambayo pia ilikuwa Ca²⁺ tegemezi [35]. Kwa hivyo, tofauti na neuroadaptations katika striatum ambapo yatokanayo na dawa za unyanyasaji au vyakula vya juu vya kalori kwa ujumla hupunguza kujieleza kwa D2R, dawa maalum za unyanyasaji zina athari tofauti kwenye D2R / GIRK-Mediated currents. Ikumbukwe kwamba kizuizi cha chakula huongeza ulaji wa dawa za kulevya [36], pamoja na ethanol [37], na inapungua autoinhibition D2R [38]. Kwa kuwa mfiduo wa mkahawa wa mkahawa huongeza autoinhibition ya D2R na kupunguza ulaji wa ethanol, itakuwa muhimu kuamua uhusiano kati ya ulaji wa chakula, mabadiliko katika autoinhibition ya D2R, na kunywa kwa ethanol. Kwa ufahamu wetu, kuna uchunguzi mwingine mmoja tu ambao umechunguza athari za ugonjwa wa kunona uliochochea kwenye autoinhibition ya D2R. Katika utafiti huo, ugonjwa wa kunona sana uliosababishwa na mafuta haukubadilisha athari ya kizuizi cha dozi moja ya quinpirole (3-100 nM) kwa kiwango cha kurusha kwa neuron ya VTA katika panya [39]. Walakini, matumizi ya hatua kwa hatua ya quinpirole (3, 10, 30 nM) yalisababisha kupunguzwa kwa athari za quinpirole juu ya kufyatua risasi, na kusababisha waandishi kupendekeza kwamba panya feta alionesha udhabiti wa kasi wa D100R ikilinganishwa na kudhibiti panya. Haijulikani wazi nini kinasababisha mabadiliko haya katika athari za lishe ya kahawa katika panya dhidi ya lishe kubwa ya mafuta kwenye panya kwenye autoinhibition ya D2R. Masomo zaidi yanahitajika kuamua athari za lishe zenye nguvu na fetma inayosababishwa na ulaji kwenye neurons za VTA DA na autoinhibition ya D2R.

Haijulikani wazi ikiwa unywaji wa ethanol uliopunguzwa au matokeo ya elektroni yalisukumwa na kuongezeka kwa uzito wa mwili katika utafiti wa sasa. Walakini, lishe kubwa ya kalori inaweza kumaliza mfumo wa DA [13] na kupunguza kunywa kwa ethanol [16] kukosekana kwa ugonjwa wa kunona sana. Kuongezeka kwa adi inahusishwa na mabadiliko katika leptin, insulini, na ghrelin, ambazo zote zinaweza kurekebisha shughuli za mfumo wa DA [40-42]. Kwa hivyo, hatuwezi kudhibiti kuwa mabadiliko katika njia za kulisha nyumbani yanaweza kuwa yameathiri matokeo. Hatuwezi pia kuamuru uwezekano wa kwamba kulisha chakula cha mkahawa kunaweza kuwa na mabadiliko ya mifumo ya mzunguko wa tabia ya kunyonya tangu ethanol na ulevi wa sucrose ulipimwa tu wakati wa upatikanaji wa 2 hr.

Utafiti wa sasa unatofautiana na masomo yaliyopita [5, 6] ambazo zimechunguza athari za lishe ya mkahawa kwenye mfumo wa DA kwa kutoa lishe ya mkahawa wakati wa ujana badala ya uzee. Ikizingatiwa, takwimu zinaonyesha kwamba kulisha kwa vijana na watu wazima wa kahawa kulaza neuroadaptations ambazo zinatokomeza mfumo wa DA na kuchangia thawabu ya kufikiria. Ingawa haijulikani jinsi kulisha kwa mkahawa wakati wa watu wazima kunaathiri autoinhibition ya D2R, usimamizi wa dawa za kulevya unaweza kuongeza autoinhibition ya D2R wakati unasimamiwa wakati wa ujana [29] au wakati wa watu wazima [30].

Umuhimu wa kuongezeka kwa autoinhibition ya D2R na hali ya hypodopaminergic kufuatia lishe ya kahawa juu ya unywaji wa ethanol na tabia ya ukumbusho

Katika vivo, kuongeza autoinhibition ya D2R kunaweza kupunguza kasi ya kurusha kwa msururu wa DA, kwa hivyo, kumaliza mfumo wa DA na kuchangia hali ya hypodopaminergic. Katika utafiti wa sasa na uchunguzi uliopita kutoka maabara yetu [29], hatukugundua sauti ya msingi ya DAergic kwenye kipande kwani songo haifai kubadilisha masafa ya kurusha ya neuron ya DA. Walakini, katika vivo shughuli ya mishipa ya DA inashawishiwa kuendelea na mfumo wa ndani wa DA na D2R. Kwa hivyo, kuongezeka kwa autoinhibition kwa D2R kufuatia lishe ya kahawa inapaswa kusababisha kupungua kwa kiwango cha chini cha kurusha kwa neuron ya DA kwenye mnyama aliye na mwili, na kuchangia hali ya hypodopaminergic iliyofikiria kuendesha ulaji wa chakula kupita kiasi [19]. Vivyo hivyo, ushahidi wa kina kutoka kwa masomo ya awali na ya kibinadamu umesababisha wazo kwamba serikali ya hypodopaminergic inachangia ulaji wa ethanol na kulazimisha tena [43, 44]. Matokeo ya sasa yanaongeza katika fasihi inayokua inayoonyesha kulisha chakula cha kahawa hutoa mabadiliko kama ya DAergic ya kuendana na hali ya hypodopaminergic [5, 6]. Ingawa hali ya hypodopaminergic kwa muda mrefu imekuwa hypothesized kuchangia unywaji mwingi wa ethanol, hypodopaminergia ya kahawa haitoi tafsiri ya kuongezeka kwa kunywa kwa ethanol. Kazi ya zamani katika maabara yetu ilionyesha kuwa utawala wa ethanol unaorudiwa uliongezea autoinhibition ya D2R, ambayo ilihusishwa na unywaji wa ethanol ulioongezeka katika panya [29]. Katika utafiti huo, tulihitimisha kuwa kuongezeka kwa mfumo wa auto wa gari la D2R kufuatia usimamizi wa ethanol unaorudiwa kulichangia hali ya hypodopaminergic kawaida kuzingatiwa na mfiduo sugu wa ethanol. Ikichukuliwa pamoja, inaonekana kuwa inawezekana kwamba usemi wa hali ya hypodopaminergic inayozalishwa na matumizi sugu ya chakula chenye nguvu ya jasi husababisha tabia ya kumalizika / ya kulazimisha ambayo ni maalum ya kujiimarisha. Hakika, kupita kiasi kwa vyakula vyenye mnene hautafsiri kwa matumizi ya dawa za dhuluma, lakini badala yake, kawaida hupunguza ulaji wa dawa za kulevya. Ushuhuda wa zamani na matokeo ya sasa yanaunga mkono hii tangu ufikiaji kupanuka wa mlo wa kahawa hutoa ulaji wa-kama vile wa chakula [6], lakini inapunguza ethanoli na kunywa kwa nguvu kama tunavyoonyesha hapa. Kwa kuongezea, ulaji wa chow pia ulipunguzwa kwa muda mfupi kufuatia kulisha chakula cha mkahawa. Kwa kuongezea, lishe kubwa ya mafuta au utawala wa sukari imeonyeshwa kupunguza ulaji wa kisaikolojia na upendeleo wa mahali katika hali ya panya [10-13]. Tafiti kadhaa kubwa za ugonjwa pia zinaonyesha kuwa ugonjwa wa kunona sana kwa mwanadamu hauhusiani na shida za ulevi au matumizi ya dutu [45-48]. Kwa kulinganisha, kuna tafiti chache zinazotoa ushahidi kwamba lishe kubwa ya zamani ya mafuta au utawala wa sucrose huongeza kunywa kwa ethanol katika panya [14, 15] au kwamba kunenepa sana kunahusishwa na shida za utumiaji wa pombe kwa wanadamu [49]. Utawala wa ethanol sugu pia huweza kutoa athari maalum za utiaji nguvu juu ya utumiaji wa dawa za kulevya. Kwa mfano, mfiduo wa awali wa ethanol huongeza utawala wa ethanol [50], lakini haina athari katika kujitawala kwa kokeini [51], ingawa utawala sugu wa ethanol au cocaine wote hutoa mabadiliko sawa katika mfumo wa DA. Kwa kuongezea, katika suala la jinsi hali ya hypodopaminergic inavyoathiri unywaji wa ethanol na kurudi tena, uchunguzi wa hivi karibuni uligundua mabadiliko katika mfumo wa DA kwa mzunguko wote wa ulevi katika panya na wanadamu, na ilionyesha kuwa kujiondoa ni sifa ya hypodopaminergia ya mapema ikifuatiwa na hyperdopaminergia wakati wa kujiondoa kwa muda mrefu, ambayo inaweza kuchangia kurudi kwenye mazingira magumu [52]. Kwa hivyo, kupotoka katika saini ya DAergic kunahusishwa na ulaji wa ethanoli na shida za matumizi ya pombe, lakini uhusiano sahihi kati ya saini ya DA na kunywa kwa ethanol bado haueleweki.

Umuhimu wa autoinhibition kuongezeka ya D2R katika fetma iliyochochewa na lishe

Kuongeza autoinhibition ya D2R kunaweza kuchangia upungufu katika maambukizi ya DA ya starehe na malipo ya nadharia iliyozingatiwa na ugonjwa wa kunona sana. Kunenepa kunahusishwa na upungufu wa tuzo na shida za kihemko na kihemko mara nyingi huhusishwa kwa sehemu kupunguzwa kwa ishara ya DA kwenye msimamo [32, 33, 53]. Lishe ya lishe ya mkahawa imeonyeshwa kupunguza viwango vya chini vya DA na viwango vya asidi ya metabolites ya DA 3,4-dihydroxyphenylacetic (DOPAC) na asidi ya homovanillic (HVA) katika NAc [5]. Zaidi ya hayo, utafiti mwingine ulionyesha kuwa panya hulenga 50% chini ya DA katika NAc ikilinganishwa na udhibiti [54]. Masomo haya mawili yanatoa dhibitisho kwamba lishe ya kahawa inayolishwa na panya zinazokabiliwa na fetma zina upungufu wa mapema katika kutolewa kwa DA kwa matayarisho ya kipande cha nac. Kwa mfano, panya hulenga ugonjwa wa fetma alikuwa na upungufu katika oksidi ya enosilini ya enosilini ya DA biosynthetic na transporter ya venicular monoamine 2 (VMAT2) ambayo inaweza kupunguza muundo wa DA na kutolewa [54]. Walakini, jambo lililopuuzwa kwenye uwanja ni ushiriki wa michakato ya kisaikolojia katika VTA ambapo nyingi za neuroni hizi za DA hutoka. Matokeo ya sasa yanaonyesha kuwa kuongezeka kwa mfumo wa auto wa D2R kunaweza kuchangia nakisi ya DAergic iliyozingatiwa na ugonjwa wa kunona sana. Kwa hivyo, tafiti zinazochunguza utaratibu wa mesolimbic wa mescimbic katika NAc na VTA zinaweza kutoa ufahamu juu ya mifumo ya neurobiological inayochangia kunenepa.

Hitimisho

Kupungua kwa maambukizi ya DA katika harakati za wanadamu feta na panya zimeandikwa vizuri [6, 8, 19]. Utafiti uliopo unaonyesha kuwa kuongezeka kwa autoinhibitisho ya D2R katika VTA kunaweza pia kuchangia kukosesha upungufu wa chakula wa DA na kuashiria malipo ya uzito. Ingawa lishe ya juu ya calorie na dawa za dhuluma huleta mabadiliko sawa katika mfumo wa mesolimbic DA, tunaonyesha kwamba kulisha mlo wa kahawa kunapunguza ulevi wa ethanol katika panya. Kwa jumla, inaonekana kwamba mabadiliko ya vyakula vya densi-yaliyosababishwa na mkahawa katika mfumo wa DA inaweza kusababisha matumizi ya chakula cha kahawa [6], wakati kujiondoa kutoka kwa mlo wa densi kunasababisha kukandamiza kwa muda mrefu kwa kunywa kwa ethanoli na kwa muda mfupi kunapunguza matumizi ya thawabu asili (yaani, sucrose na chow pellets). Matokeo haya yanaongeza kwenye fasihi inayokua inayoonesha kuwa ugonjwa wa kunona sana na ulevi wa dawa za kulevya huleta neuroadaptations sawa katika malipo ya ujira. Uchunguzi zaidi juu ya marekebisho ya midbrain DAergic kufuatia ulaji mwingi wa nishati au ulaji wa dawa inaweza kusababisha ufahamu muhimu katika njia zinazochangia shida hizi kuu za afya ya umma.

Kusaidia habari

1 / 5

Raw data ya Mtini 1.

(XLSX)

Takwimu ya S1. Takwimu mbichi za Mtini 1.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s001

(XLSX)

Takwimu ya S2. Takwimu mbichi za Mtini 2.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s002

(XLSX)

Takwimu ya S3. Takwimu mbichi za Mtini 3.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s003

(XLSX)

Takwimu ya S4. Takwimu mbichi za Mtini 4.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s004

(XLSX)

Takwimu ya S5. Takwimu mbichi za Mtini 5.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s005

(XLSX)

Shukrani

Tunapenda kumtambua Jorge Tovar Diaz, Regina Mangieri, Nhi Le, Jeremiah Ling, na Trevor Hadley kwa msaada wao wa kiufundi. Tunapenda pia kumshukuru Michela Marinelli kwa majadiliano muhimu ya kisayansi na Christopher Mazzone kwa msaada wa kuhariri maandishi haya.

Marejeo

1. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R. Chakula na tuzo ya dawa za dawa: kuzunguka kwa mizunguko katika ugonjwa wa kunona sana na madawa ya kulevya. Curr Juu Behav Neurosci. 2012; 11: 1-24. Epub 2011 / 10 / 22. jioni: 22016109.

2. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS, et al. Kupungua kwa dopamine receptors lakini sio kwa wasafiri wa dopamine katika walevi. Kliniki ya Pombe Pombe Res. 1996; 20 (9): 1594-8. Epub 1996 / 12 / 01. jioni: 8986209.

Tazama Ibara

3. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Athari za kujiendesha kwa kokaini kwenye dopamine D2 receptors katika nyani za rhesus. Shinikiza. 1998; 30 (1): 88-96. Epub 1998 / 08 / 15. jioni: 9704885.

4. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Alama ya kizuizi cha kutolewa kwa dopamine ya mesolimbic: hulka ya kawaida ya ethanol, morphine, cocaine na kukomesha amphetamine katika panya. Eur J Pharmacol. 1992; 221 (2-3): 227-34. Epub 1992 / 10 / 20. jioni: 1426002.

5. Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN. Mapungufu ya neurotransication ya mesolimbic dopamine katika fetma ya malazi. Neuroscience. 2009; 159 (4): 1193-9. Epub 2009 / 05 / 05. alasiri: 19409204;

6. Johnson PM, Kenny PJ. Dopamine D2 receptors katika ulaji-kama malipo ya ujira na kulazimisha kula katika panya feta. Nat Neurosci. 2010; 13 (5): 635-41. Epub 2010 / 03 / 30. alasiri: 20348917;

7. Rada P, Bocarsly ME, Barson JR, Hoebel BG, Leibowitz SF. Kupunguza dongeamine za dopamine katika panya za Sprague-Dawley zinazopanda kupita kiasi cha lishe yenye mafuta. Fizikia Behav. 2010; 101 (3): 394-400. Epub 2010 / 07 / 21. alasiri: 20643155;

8. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, et al. Dopamine ya ubongo na fetma. Lancet. 2001; 357 (9253): 354-7. Epub 2001 / 02 / 24. jioni: 11210998.

9. Stice E, Spoor S, Bohon C, DM ndogo. Kuhusiana kati ya fetma na majibu ya blunated ya mshtuko kwa chakula ni wastani kwa TaqIA A1 allele. Sayansi. 2008; 322 (5900): 449-52. Epub 2008 / 10 / 18. alasiri: 18927395;

10. Wellman PJ, Taifa JR, Davis KW. Uharibifu wa upatikanaji wa utawala wa kokaini katika panya zinazohifadhiwa kwenye lishe yenye mafuta mengi. Pharmacol Biochem Behav. 2007; 88 (1): 89-93. Epub 2007 / 09 / 04. alasiri: 17764729;

11. Kanarek RB, Mathes WF, Przypek J. ulaji wa sucrose ya kula au mafuta hupunguza kunywa kwa amphetamine katika panya. Pharmacol Biochem Behav. 1996; 54 (4): 719-23. Epub 1996 / 08 / 01. jioni: 8853195.

12. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ, et al. Mfiduo wa viwango vya juu vya mafuta ya kula hupokea thawabu ya psychostimulant na mauzo ya dopamine ya mesolimbic katika panya. Behav Neurosci. 2008; 122 (6): 1257-63. Epub 2008 / 12 / 03. alasiri: 19045945;

13. Hryhorczuk C, Florea M, Rodaros D, Poirier I, Daneault C, Des Rosiers C, et al. Kazi ya Dopamine iliyosafishwa ya Mesolimbic na Ishara na iliyosafishwa lakini sio Lipids ya Lishe ya Monounsaturated. Neuropsychopharmacology. 2016; 41 (3): 811-21. Epub 2015 / 07 / 15. alasiri: 26171719;

14. Avena NM, Carrillo CA, Needham L, Leibowitz SF, Hoebel BG. Panya hutegemea sukari huonyesha ulaji ulioimarishwa wa ethanol isiyojazwa. Pombe. 2004; 34 (2-3): 203-9. Epub 2005 / 05 / 21. jioni: 15902914.

15. Carrillo CA, Leibowitz SF, Karatayev O, Hoebel BG. Chakula kilicho na mafuta mengi au sindano ya lipids huchochea ulaji wa ethanol. Pombe. 2004; 34 (2-3): 197-202. Epub 2005 / 05 / 21. jioni: 15902913.

16. Takase K, Tsuneoka Y, Oda S, Kuroda M, Funato H. Chakula cha juu-mafuta cha kulisha altersory- kijamaa, kijamii-, na tabia inayohusiana na thawabu ya panya huru ya fetma. Fetma (Fedha ya fedha). 2016; 24 (4): 886-94. Epub 2016 / 02 / 19. jioni: 26890672.

17. Pekkanen L, Eriksson K, Sihvonen ML. Mabadiliko yaliyosababishwa na chakula katika matumizi ya hiari ya ethanol na kimetaboliki ya ethanol katika panya. Br J Nutr. 1978; 40 (1): 103-13. Epub 1978 / 07 / 01. jioni: 666993.

18. Ogden CL, Carroll MD, Kit BK, Flegal KM. Utangulizi wa ugonjwa wa kunona sana kwa watoto na watu wazima huko Merika, 2011-2012. JAMA. 2014; 311 (8): 806-14. Epub 2014 / 02 / 27. jioni: 24570244.

19. Volkow ND, RA Hekima. Je! Madawa ya kulevya yanawezaje kutusaidia kuelewa fetma? Nat Neurosci. 2005; 8 (5): 555-60. Epub 2005 / 04 / 28. jioni: 15856062.

20. Wang YC, Bleich SN, Gortmaker SL. Kuongeza mchango wa caloric kutoka kwa vinywaji vyenye sukari na sukari ya 100% juisi za matunda kati ya watoto wa Amerika na vijana, 1988-2004. Daktari wa watoto. 2008; 121 (6): e1604-14. Epub 2008 / 06 / 04. jioni: 18519465.

21. Lustig RH, Schmidt LA, CD ya Brindis. Afya ya umma: Ukweli wa sumu juu ya sukari. Asili. 2012; 482 (7383): 27-9. Epub 2012 / 02 / 03. jioni: 22297952.

22. Vikraman S, CD ya Fryar, Ogden CL. Ulaji wa caloric Kutoka kwa Chakula cha Haraka kati ya watoto na Vijana nchini Merika, 2011-2012. Maelezo mafupi ya NCHS. 2015; (213): 1-8. jioni: 26375457.

23. Heyne A, Kiesselbach C, Sahun I, McDonald J, Gaiffi M, Dierssen M, et al. Mfano wa mnyama wa tabia ya kuchukua chakula inayofaa. Adui Biol. 2009; 14 (4): 373-83. Epub 2009 / 09 / 11. jioni: 19740365.

24. Pucak ML, Neema AA. Ushahidi ambao unasimamiwa dopamine antagonists kuamsha dopamine neuron kurusha kimsingi na blockade ya somatodendritic autoreceptors. J Theracol Exp Ther. 1994; 271 (3): 1181-92. Epub 1994 / 12 / 01. jioni: 7996424.

25. White FJ, Wang RY. A10 dopamine neurons: jukumu la autoreceptors katika kuamua kiwango cha kurusha na unyeti kwa dopamine agonists. Sayansi ya Maisha. 1984; 34 (12): 1161-70. Epub 1984 / 03 / 19. jioni: 6708722.

26. Lacey MG, Mercuri NB, RA wa Kaskazini. Dopamine hufanya kazi kwenye receptors za D2 ili kuongeza mwenendo wa potasiamu katika neurones ya ratactanti nigra zona compacta. J Physiol. 1987; 392: 397-416. Epub 1987 / 11 / 01. alasiri: 2451725;

27. Beckstead MJ, Grandy DK, Wickman K, Williams JT. Kutoa kwa dopamine ya Vesicular kunasababisha kizuizi cha kizuizi cha kisasa katika neuropu ya dopamine ya katikati. Neuron. 2004; 42 (6): 939-46. Epub 2004 / 06 / 23. jioni: 15207238.

28. Luscher C, Slesinger PA. Majukumu yanayojitokeza ya njia za G za protini-gated ndani ya kutengeneza njia za potasiamu (GIRK) katika afya na magonjwa. Nat Rev Neurosci. 2010; 11 (5): 301-15. Epub 2010 / 04 / 15. alasiri: 20389305;

29. Perra S, Clements MA, Bernier BE, Morikawa H. Katika uzoefu wa ethanol ya vivo huongeza autoihibition ya D (2) katika eneo la sehemu ya ventral. Neuropsychopharmacology. 2011; 36 (5): 993-1002. Epub 2011 / 01 / 21. alasiri: 21248720;

30. Gantz SC, Robinson BG, DC wa Buck, Bunzow JR, Neve RL, Williams JT, et al. Udhibiti mdogo wa dopamine D2S na D2L autoreceptor ishara na kalsiamu. Elife. 2015; 4. Epub 2015 / 08 / 27. alasiri: 26308580;

31. Roll BJ, Rowe EA, Turner RC. Uzito wa kudumu katika panya kufuatia kipindi cha matumizi ya mchanganyiko, na nguvu ya lishe. J Physiol. 1980; 298: 415-27. Epub 1980 / 01 / 01. alasiri: 6987379;

32. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS. Jukumu la dopamine katika uhamasishaji kwa chakula kwa wanadamu: maana ya fetma. Mtaalam wa Maabara ya Maabara ya Wataalam. 2002; 6 (5): 601-9. Epub 2002 / 10 / 22. jioni: 12387683.

33. Davis C, Strachan S, Berkson M. Sensitivity kurudisha: athari kwa kupindukia na kunenepa. Tamaa. 2004; 42 (2): 131-8. Epub 2004 / 03 / 11. jioni: 15010176.

34. Blum K, Thanos PK, Dhahabu ya Dhahabu. Dopamine na sukari, fetma, na dalili ya upungufu wa thawabu. Saikolojia ya Mbele. 2014; 5: 919. Epub 2014 / 10 / 04. alasiri: 25278909;

35. Sharpe AL, Varela E, Bettinger L, Beckstead MJ. Utawala wa kibinafsi wa Methamphetamine katika panya hupungua mikondo ya upatanishi wa njia ya GIRK katika neuron ya midbrain dopamine. Int J Neuropsychopharmacol. 2015; 18 (5). Epub 2014 / 12 / 19. alasiri: 25522412;

36. Carroll ME, Ufaransa CP, Meisch RA. Kunyimwa chakula huongeza ulaji wa dawa za mdomo na ndani kwa panya. Sayansi. 1979; 205 (4403): 319-21. Epub 1979 / 07 / 20. jioni: 36665

37. Middaugh LD, Kelley BM, Bandy AL, McGroarty KK. Matumizi ya ethanoli na panya wa C57BL / 6: ushawishi wa vigezo vya kijinsia na kiutaratibu. Pombe. 1999; 17 (3): 175-83. Epub 1999 / 05 / 07. jioni: 10231165.

38. Tawi la SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J, Roy S, Ko D, et al. Kizuizio cha chakula huongeza kupunguka kwa glutamate receptor-mediated kupasuka kwa neuropu ya dopamine. J Neurosci. 2013; 33 (34): 13861-72. Epub 2013 / 08 / 24. alasiri: 23966705;

39. Koyama S, Mori M, Kanamaru S, Sazawa T, Miyazaki A, Terai H, et al. Kunenepa kunapunguza kizuizi cha kati cha D2 cha kiboreshaji cha kati cha eneo la dopaminergic ya putri. Physiol Rep. 2014; 2 (5): e12004. Epub 2014 / 05 / 06. alasiri: 24793981;

40. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, et al. Leptin kanuni ya njiaaccumbens dopamine njia. Neuron. 2006; 51 (6): 811-22. Epub 2006 / 09 / 20. jioni: 16982425.

41. Labouebe G, Liu S, Dias C, Zou H, Wong JC, Karunakaran S, et al. Insulini inasababisha unyogovu wa muda mrefu wa eneo la duopia ya duopali ya dopamine kupitia endocannabinoids. Nat Neurosci. 2013; 16 (3): 300-8. Epub 2013 / 01 / 29. alasiri: 23354329;

42. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, et al. Ghrelin moduli ya shughuli na shirika la uingizaji wa synaptic ya neuropu ya dopamine wakati wa kukuza hamu ya kula. J Clin Wekeza. 2006; 116 (12): 3229-39. Epub 2006 / 10 / 25. alasiri: 17060947;

43. Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry ya madawa ya kulevya. Neuropsychopharmacology. 2010; 35 (1): 217-38. Epub 2009 / 08 / 28. alasiri: 19710631;

44. Diana M. nadharia ya dopamine ya madawa ya kulevya na thamani yake ya matibabu. Saikolojia ya Mbele. 2011; 2: 64. Epub 2011 / 12 / 07. alasiri: 22144966;

45. Kuokota RP, Ruzuku BF, Chou SP, Compton WM. Je! Uzito kupita kiasi, kunona sana, na kunona sana kunashirikiana na psychopathology? Matokeo kutoka kwa uchunguzi wa kitaifa wa ugonjwa juu ya ulevi na hali zinazohusiana. J Clin Saikolojia. 2007; 68 (7): 998-1009. Epub 2007 / 08 / 10. jioni: 17685734.

46. Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, et al. Ushirikiano kati ya fetma na shida ya akili katika idadi ya watu wazima wa Amerika. Saikolojia ya Arch Gen. 2006; 63 (7): 824-30. Epub 2006 / 07 / 05. 63 / 7 / 824 pmid: 16818872;

47. Scott KM, McGee MA, Wells JE, Oakley Browne MA. Fetma na shida ya akili katika idadi ya watu wazima. J Psychosom Res. 2008; 64 (1): 97-105. Epub 2007 / 12 / 26. jioni: 18158005.

48. Scott KM, Bruffaert R, Simon GE, Alonso J, Angermeyer M, de Girolamo G, et al. Kunenepa na shida ya akili katika idadi ya watu: matokeo kutoka kwa uchunguzi wa afya ya akili ya ulimwengu. Int J Obes (Chonde). 2008; 32 (1): 192-200. Epub 2007 / 08 / 23. alasiri: 17712309;

49. Barry D, Petry NM. Ushirikiano kati ya fahirisi ya mwili na shida ya utumiaji wa dutu hutofautiana kwa jinsia: matokeo kutoka kwa Uchunguzi wa kitaifa wa Epidemiologic juu ya Pombe na Hali Zinazofanana. Adui Behav. 2009; 34 (1): 51-60. Epub 2008 / 09 / 30. alasiri: 18819756;

50. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Kunywa kwa ethanol kufuatia historia ya utegemezi wa ethanol: mfano wa wanyama wa allostasis. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 581-94. jioni: 10788758

51. Fredriksson I, Adhikary S, Steensland P, Vendruscolo LF, Bonci A, Shaham Y, et al. Utangulizi wa Pombe Iliyopita Haina Athari juu ya Utawala wa Cocaine na Kurudi tena kwa Panya: Ushuhuda kutoka kwa Mfano wa Panya ambao Huungi mkono Hypothesis ya Lango. Neuropsychopharmacology. 2016. Epub 2016 / 09 / 22. jioni: 27649640.

52. Hirth N, Meinhardt MW, Noori HR, Salgado H, Torres-Ramirez O, Uhrig S, et al. Ushuhuda wa waongofu kutoka kwa wanadamu wanaotegemea pombe na panya kwa hali ya hyperdopaminergic katika kujiondoa kwa muda mrefu. Proc Natl Acad Sci US A. 2016; 113 (11): 3024-9. Epub 2016 / 02 / 24. alasiri: 26903621;

53. Blum K, Liu Y, Shriner R, Dhahabu ya Dhahabu. Uendeshaji wa malipo ya dopaminergic ya thawabu inadhibiti tabia ya chakula na madawa. Curr Pharm Des. 2011; 17 (12): 1158-67. Epub 2011 / 04 / 16. jioni: 21492092.

54. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG, et al. Ushahidi wa upungufu wa damu wa dopamine yenye mesolimbic dopamine katika panya wa kunenepa sana. Faseb J. 2008; 22 (8): 2740-6. Epub 2008 / 05 / 15. alasiri: 18477764;