Naloxone intenuates incubated asprose tamaa katika panya (2007)

. Kitabu cha Mwandishi; inapatikana katika PMC 2010 Juni 5.

Imechapishwa katika fomu ya mwisho iliyopangwa kama:

PMCID: PMC2881196

NIHMSID: NIHMS205439

abstract

Umuhimu wa

Kutamani kilichosababishwa na cue hutangulia kurudi kwa dawa na huchangia shida za kula. Wapinzani wa opiate wameonyeshwa kuwa wenye ufanisi katika kupunguza tamaa za dawa na chakula. Kutamani, kama inavyofafanuliwa kama kujibu kichocheo cha hapo awali kilichohusishwa na tuzo, huongezeka, au huingia, juu ya kukataliwa kwa lazima kwa mfano wa mnyama wa kurudi tena.

Malengo

Karatasi hii inakusudia kuamua athari za anticonist ya opiate, naloxone, juu ya incubation ya tamaa ya sucrose.

Mbinu

106 ya kiume ya muda mrefu-Evans lever iliyoshinikizwa kwa 10% sucrose solution 2 h / siku kwa siku za 10. Siku yoyote ya 1 au 30 ya kukomesha kulazimishwa, panya ilijibu kwa kutoweka kwa 6 h na kisha ikaingizwa (ip) na saline au naloxone (0.001, 0.01, 0.1, 1, au 10 mg / kg). Panya basi zilijibu kwa 1 h kwa uwasilishaji wa toni + nyepesi iliyowasilishwa hapo awali na kila uwasilishaji wa sucrose wakati wa mafunzo ya kujitawala.

Matokeo

Panya zilijibu zaidi kwa kutoweka na kufuata saline kwa siku 30 vs siku 1 (incubation ya hamu). Isipokuwa kwa mwenendo wa kupungua kwa kujibu kufuatia 10 mg / kg kwa siku 1, naloxone kimsingi ilikuwa na ufanisi siku ya 30. Siku ya 30, naloxone ilipunguza sana kujibu kwa kipimo chochote isipokuwa 0.1 mg / kg.

Hitimisho

Kuongezeka kwa wakati kwa unyeti kwa mpinzani wa opiate ni sawa na mabadiliko yanayotegemea wakati katika mfumo wa opiate kufuatia kukataliwa kwa lazima kutoka kwa sucrose. Mabadiliko haya kwa sehemu yaweza kusababisha uwepo wa kutamani. Kwa kuongezea, matokeo haya yanaweza kutumiwa kuunga mkono utumiaji wa naloxone kama dawa ya kukemesha kutokomeza mwili kwa muda mrefu.

Keywords: Ulaji, Kula, Naltrexone, Unene, Opiate, Uimarishaji, Kurudiwa tena

kuanzishwa

Uingizwaji wa dawa za kulevya na tabia ya kulevya inayoshikiliwa na chakula ni ya kawaida (; ; ). Kunenepa sana, katika visa vingi kwa sababu ya kupita kiasi, ni shida ya kiafya ya umma kwani viwango nchini USA vimeongezeka maradufu katika miaka ya 20 iliyopita (CDC). Ili kupunguza shida kama hizi zinazohusiana na ulevi, kwa hivyo ni muhimu kuelewa michakato inayochangia ulaji wa dawa za kulevya na ulaji wa chakula.

Thawabu za chakula na madawa ya kulevya zinaingiliana na mizunguko inayofanana ya neural (). Wakati athari za muda mrefu za unyanyasaji wa dawa za kulevya zinaweza kutofautiana na tabia mbaya ya chakula kwa suala la mabadiliko ya ubongo wa mwili.), marekebisho ya neural yanayoingiliana kujifunza juu ya thawabu za darasa tofauti (mfano, chakula dhidi ya dawa) labda ni sawa (). Marekebisho kama haya, na mabadiliko ya tabia (kujifunza) ambayo wanalingana nayo, mara nyingi husomewa kwa kutumia mifano ya wanyama wa tabia ya ulevi ().

Kurudishwa nyuma kwa nia ya kutafuta zawadi ni mfano mmoja ambao umetoa ufahamu juu ya neurobiolojia ya utaftaji wa dawa za kulevya () na ufahamu wa hivi karibuni juu ya utaftaji wa chakula (, ; ). Katika mfano huu wa wanyama, panya hujibu kwa uwasilishaji wa kichocheo (sauti + nyepesi) ambayo hapo awali ilihusishwa na kujitawala kwa ujira. Ukuu wa kujibu huchukuliwa kama kipimo cha kutafuta thawabu na hutumika kama kipimo cha "kutamani". Kutumia mfano huu, sisi na wengine tumegundua na kuashiria ongezeko linalotegemea wakati wa kujibu tabia za dawa na za chakula wakati wa kujizuia kwa kujitawala (; kwa hakiki). Mbali na kugundua kuwa "incubation" ya kutamani sucrose ni sugu kwa ghiliba iliyoundwa ili kuipunguza (kwa mfano, satiation na sucrose; ), tumegundua kwamba panya hazielewii sana athari za kujishughulisha na cocaine katika 1 mwezi wa kulazimishwa kwa kuteketeza dhidi ya siku ya 1 (). Utaftaji huu unaonyesha mabadiliko yanayotegemea wakati katika unyeti wa mifumo ya ujira wa ubongo na imesababisha tuchunguze jinsi mifumo kama hiyo inaweza kuathiriwa, au kuchangia, kwa uchochezi wa kutamani kwa sucrose.

Opiates ni mfumo mmoja wa mgombea. Wapinzani wa opiate (kawaida naloxone au naltrexone) wamepatikana kupungua hamu ya chakula na ulaji wa chakula na wauzaji wa chakula na / au watu feta.; ). Wanapunguza hamu ya sigara na pombe (; ). Katika masomo na panya, naltrexone hupungua kujibu kwa cocaine (), pombe kufuatia mfiduo wa pombe), na kujibu mbele ya kichocheo cha kibaguzi kilicho na jozi (). Kwa kuongezea, katika panya zilizofunzwa na cocaine, iligundua kuwa heroin ilikuwa na athari kubwa baadaye katika kujizuia dhidi ya mapema dhidi ya tabia ya kutafuta kokeini-usikivu wa kupendekeza kuwa ama mfumo wa DA au opiate (au zote mbili) hubadilishwa juu ya ujazo wa kutamani. Kutolewa kwa DA katika mkusanyiko wa nukta (NAcc) huongezeka / kupungua kwa microinjection ya agonist / antagonist ya opiate ndani ya eneo la kuvuta kwa mzunguko (VTA; ; ) na opoates endoatiki hula ulaji wa chakula katika panya () pamoja na motisha ya kula chakula (). Kwa hivyo, kama tulivyoona athari ya kukataza kulazimika kwa unyeti wa DA kuhusiana na kujibu kwa saruji iliyo na uso wa laini (), tulidokeza kwamba tutaona pia athari inayotegemea wakati wa udanganyifu ili kuathiri mfumo wa opiate juu ya kujibu picha ya laini.

Katika utafiti wa sasa, tulipima athari za naloxone ya opiate antagonist juu ya kuingizwa kwa tamaa ya sucrose. Kama athari za uhasama opiate juu ya malipo ya hali, achilia uchochezi wa kutamani thawabu, bado hazijatambuliwa sana, tulichagua wigo mpana wa kipimo kwa masomo yetu. Watafiti wa zamani (; ; ; ; ; ; ; ) wameelezea athari za kiutendaji za naloxone na naltrexone inayofanana kwenye ultralow (hadi 1 pg / kg), chini sana (30 ng / kg), na wastani (1-5 mg / kg) kwa kiwango cha juu cha kiwango cha juu (juu hadi 20 mg / kg). Tulichagua dozi kwa kiwango cha chini hadi kiwango cha juu kama kipimo katika anuwai ya chini / ya mwisho inaweza kupingana na njia zisizo za kuzuia (zisizo za receptor-block)).

Vifaa na mbinu

Wanyama

Masomo yalikuwa 106 kiume cha Long-Evans panya (350-450 g) iliyohifadhiwa katika Idara ya Sayansi ya Saikolojia ya Magharibi ya vivarium. Panya zilipewa uzito kila Jumatatu, Jumatano, na Ijumaa kwa muda wa majaribio. Panya zilitunzwa kwenye Pellets ya Mazuri, na maji yalitolewa kwa matangazo isipokuwa kama ilivyoainishwa katika Taratibu Mkuu. Vito vya maji na maji vilipatikana pia katika matangazo ya vyumba kwenye vyumba vya kujisimamia isipokuwa kama ilivyoainishwa katika taratibu za jumla. Panya zote zilibaki moja kwa moja kwenye vivarium isipokuwa wakati wa mafunzo ya kila siku au vipindi vya upimaji wakati zinaletwa kwenye vyumba vya kujisimamia. Panya zilitunzwa kwenye mzunguko uliogeuzwa wa 12: 12 h mwanga-giza mzunguko na taa zimewashwa saa 7 AM Utaratibu wote uliofanywa kwenye panya ulifuata miongozo ya NIH ya utunzaji wa wanyama na ilikubaliwa na Kamati ya Huduma ya Wanyama na Matumizi ya Chuo Kikuu cha Western Washington.

Apparatus

Vyumba vya kujisimamia, vilivyodhibitiwa na Mfumo wa Washirika wa Med (Georgia, VT), vilikuwa na levers mbili, lakini ni lever moja tu (lever hai (inayoweza kutolewa tena) iliyoamilishwa pampu ya kuingiza. Vyombo vya habari kwenye lever nyingine (kisicho na nguvu, kilicho na vituo) pia vilirekodiwa. Suluhisho la suti ya 10% ilitolewa ndani ya kifaa cha kupokea kioevu kwa matumizi ya mdomo (Wahusika wa Med). Vyumba hivyo vilikuwa na viboreshaji vinne vya kugundua infrared na sabuni (Wanahabari wa Med) zilizowekwa katika muundo wa tic-tac-tozi (mihimili ya mbele kila 10.5 cm kutoka ukuta; mihimili ya upande kila 6 cm kutoka ukutani) kwenye chumba cha kujisimamia mwenyewe, kila 4.5 cm hapo juu sakafu ya chuma cha pua. Vipitio / vya kugundua vilishikamana na mwambaa wa mlango au ukuta wa nyuma au kwa kuingiza kwa kuta kwenye kuta za upande. Mihimili iliwekwa kuhesabu idadi ya mapumziko kamili. Mfumo wa shughuli za locomotor uliunganishwa katika mfumo wa ukusanyaji wa data wa Associates ya Med.

Taratibu za ujumla

Panya walinyimwa maji katika mabwawa yao ya nyumbani 17 h kabla ya kikao cha kwanza cha mafunzo. Maji hayakuweza kupatikana katika vyumba vya kujitawala mwanzoni, lakini yalirudishwa kwenye vyumba vya kujitawala wakati panya walijifunza kujibu kwa uaminifu kwa sucrose (> 20 sucrose wanaojifungua / siku), au baada ya siku 3 za mafunzo ya kujitawala kwa panya ambayo walikuwa polepole kujifunza kushinikiza sucrose. Maji yalirudishwa kwenye mabwawa ya nyumbani baada ya 48 h ya kunyimwa. Jaribio hilo lilijumuisha awamu tatu: mafunzo, kujizuia, na upimaji. Kama ilivyoelezewa katika Utangulizi, kujibu katika hatua ya upimaji (hali ya kurudishwa) inachukuliwa kama faharisi ya tamaa. Mashinikizo ya lever wakati wa upimaji hayakuimarishwa kamwe na sucrose. Mafunzo na upimaji ulianza saa 8:30 Asubuhi

Awamu ya mafunzo

Panya walipewa mafunzo ya kujisimamia sucrose (0.2 ml) mikononi mwa kifaa cha kushuka kwa kioevu. Mafunzo yalifanywa katika vikao vya 10 vya kila siku vya 2-h chini ya ratiba ya kuendelea kuimarishwa (kila vyombo vya habari vilivyoimarishwa) na wakati wa kumaliza wa 40 baada ya kila malipo. Mashine za lever zilihesabiwa wakati wa kuisha lakini hazikuwa na matokeo. Kila kikao kilianza na kuingizwa kwa lever hai na mwangaza wa nyumba nyekundu iliyobaki kwa kipindi chote. Toni ya 5-s (2,900 Hz, 20 dB hapo juu) + nyepesi (7.5 W taa nyeupe juu ya lever hai) skuta ya kiwanja iliyofuatana inaambatana na kila uwasilishaji wa malipo. Mwisho wa kila kikao, uwekaji wa nyumba uliwashwa na lever hai ikatolewa. Hakukuwa na kikomo kwa idadi ya tuzo zilizopatikana.

Sehemu ya kulazimishwa kukataliwa

Mwisho wa awamu ya mafunzo, panya (n= 8-11 panya / kundi) walipewa kwa nasibu kwa moja ya vipindi vya kulazimishwa kukomesha (1 au 30 day). Tabia za mafunzo (ulaji wa sucrose, bidii, na majibu yasiyofaa ya lever) zililinganishwa kati ya vikundi ili kuhakikisha kuwa vikundi havikutofautana sana wakati wa mafunzo. Panya aliishi kwenye vivarium kwa muda wa kukomesha kwa kulazimishwa. Saline ilitekelezwa katika alasiri ya siku za 2 kabla ya kupimwa kwa kuchoma wanyama kwa sindano.

Awamu ya upimaji: Kujibu kwa utaftaji

Katika siku ya jaribio, panya zote zilipewa vipindi vya kutoweka kwa 6, 1-h ambazo zilitengwa na dakika ya 5 hadi kufikia kielelezo cha kutoweka cha majibu ya chini ya 15 / 1 h kwa lever iliyotumika hapo awali. Cue + nyepesi ya mwanga haikuwepo wakati wa vipindi hivi. Kila kikao cha 1-h kilianza na utangulizi wa lever hai na mwangaza wa nyumba. Mwisho wa kila kikao, nyumba ya makao ilizimwa, na lever hai ikatengwa. Panya mbili zilipewa kikao cha kuongezea cha 1-h kufikia 15-majibu / kiashiria cha 1 h.

Awamu ya upimaji: Kujibu kwa cue

Kipindi hiki kilianza dakika ya 5 baada ya kipindi cha mwisho cha 1-h cha kutoweka. Sindano ya ndani ya saline au naloxone (0.001, 0.01, 0.1, 1, au 10 mg / kg) ilitokea mara moja kabla ya kipindi hiki. Mtihani wa matamanio ya uchochezi wa-cue-ikiwa na kipindi cha 1-h ambapo majibu juu ya lever iliyotumika hapo awali yalisababisha uwasilishaji wa toni ya toni + nyepesi kwenye ratiba ya uimarishaji inayoendelea na wakati wa kumaliza wa 40.

Awamu ya upimaji: Shughuli za locomotor

Shughuli ya locomotor ilikusanywa katika kipindi chote cha majaribio.

Uchambuzi wa data

Awamu ya mafunzo

Maonyesho ya kila siku ya uwasilishaji (infusions), majibu ya kazi ya lever, na majibu ya lever ambayo hayatekelezwi yalichambuliwa na hatua tofauti zilizorudiwa za ANOVA (RM ANOVAs) kwa kutumia Muda (siku 1-10 ya mafunzo) na mambo ya nyongeza ya kati ya Siku (1 au 30) na Dose (saline, 0.001, 0.01, 0.1, 1, au 10 mg / kg naloxone) ili kuthibitisha kuwa panya zilizopimwa kwa alama tofauti za wakati na kwa kipimo tofauti cha naloxone walipokea mafunzo sawa.

Awamu ya upimaji

Takwimu kutoka kwa vikao vya kutoweka (Jaribio la kupanuka) na vipimo vya utaftaji wa kujiuliza kwa kujiuliza (Kujibu kwa cue) vilichambuliwa kando kwa majibu kamili ambayo hayajakamilishwa kwa lever ya zamani na majibu juu ya lever isiyotumika. Hizi data zilichambuliwa kwa kutumia ANOVA na sababu za kati ya Siku (1 au 30) na Dose (saline, 0.001, 0.01, 0.1, 1, au 10 mg / kg naloxone). RM ANOVA iliyofuata ilifanywa juu ya Upotezaji wa kujibu kazi inayojibu ili kuthibitisha kwamba vikundi vya kupimwa na saline au naloxone havikuwa tofauti kabla ya kudanganywa kwa dawa. Katika ANOVA hii, Wakati ulikuwa 6, 1 h vikao vya kutoweka. Jumla ya hesabu za hesabu za jumla kutoka kwa Kujibu kwa Kukamilika na Kujibu kwa vikao vya cue pia vilichambuliwa na ANOVA tofauti kwa kutumia sababu za Siku na Dosea. Sampuli za paired t vipimo vilifanywa kati ya kujiboresha kwa nguvu katika saa ya sita ya kuangamia na Kujibu kwa kikao cha cue kwa vikundi vilivyotibiwa saline ili kuhakikisha kuwa utaratibu wa kurudisha tena ulitoa majibu ya kujumlisha nguvu kwa nguvu zote wakati wa kulazimishwa kukomesha kazi. Sampuli za kujitegemea t Mtihani ulifanywa kwa kujibu kwa kutumia lever katika Kujibu kwa kikao cha cue kati ya kikundi cha 1 kilichotibiwa kwa saline na kikundi cha siku cha kutibiwa cha 30 cha saline kuthibitisha ujumuishaji wa kutamani.

Ulinganisho wote wa takwimu ulitengenezwa kutumia toleo la SPSS 12.0. Ulinganisho wa post hoc kufuatia ANOVA ulifanywa kwa kutumia mtihani wa LSD. Takwimu za kikundi zimewasilishwa kama maana ± SEM kwenye maandishi na takwimu.

Matokeo

Awamu ya mafunzo

Panya watano ambao walishindwa kuonyesha tabia thabiti ya kujisimamia mwenyewe (infusions wastani juu ya mafunzo zilikuwa kubwa kuliko kupunguka kwa kiwango cha 2 chini ya maana) waliondolewa kwenye utafiti. Kati ya zile ambazo zilipata kujitawala (N= 106), idadi ya kujifungua kwa sucrose iliongezeka zaidi ya vipindi kumi vya mafunzo ya kila siku [athari ya Muda, F (9, 846) = 22.9, p<0.001]. Kwa kuongezea, kujibu juu ya lever hai iliongezeka wakati wa mafunzo [athari ya Wakati, F (9, 846) = 8.4, p<0.001] wakati wa kujibu lever isiyotumika ilipungua [athari za Wakati, F (9, 846) = 56.8, p<0.001] kuonyesha ubaguzi mkali kati ya levers Panya ilibonyeza wastani wa mara 167 ± 11.4 kwenye lever inayofanya kazi na 3.4 ± mara 0.5 kwenye lever isiyofanya kazi siku ya mwisho ya mafunzo. Hakukuwa na athari kubwa au mwingiliano wa Siku au Dozi kwa hatua zozote zinazoonyesha kuwa vikundi vyote vilikuwa sawa kabla ya ujanja wa Siku na kipimo cha upimaji.

Awamu ya upimaji: Kujibu kwa utaftaji

Panya zilizojaribiwa kutoweka siku ya 30 ya kukomesha kulazimika kujibu zaidi juu ya lever hai kuliko panya waliopimwa siku ya 1 [athari ya Siku, F (1, 94) = 47.1, p<0.001], ikionyesha incubation ya hamu ya sucrose. Lever inayofanya kazi kujibu siku 1 wastani wa majibu 63.3 ± 5.2 zaidi ya saa 6 ikilinganishwa na majibu 135 ± 8.9 zaidi ya 6 h siku ya 30. Kama inavyoonyeshwa katika Vifaa na mbinu, RM ANOVA inayofuata ya lever akijibu juu ya 6 h ya Kuangamiza kujibu ( 6, 1-h vikao) ilithibitisha kuongezeka kwa kutegemea wakati kwa kujibu jumla na athari kuu ya Siku F (1, 94) = 47.1, p<0.001 na Siku muhimu kwa mwingiliano wa Wakati, F (5, 470) = 10.1, p<0.001. Mwingiliano huu pamoja na athari kubwa ya Wakati, F (5, 470) = 157.6, p<0.001 imethibitisha kupungua kwa kiasi kikubwa kwa kujibu juu ya saa 6 ya Kujibu kwa Kutoweka. Hakukuwa na athari kubwa ya kipimo, au mwingiliano wowote muhimu isipokuwa mwingiliano wa Siku na Wakati, ikionyesha kuwa vikundi siku ya 1 au siku 30 baadaye viliingizwa na chumvi au naloxone vilikuwa sawa kitakwimu kabla ya udanganyifu wa dawa. Kwa siku zote mbili, kozi ya wakati wa kujibu 6-h Kutoweka ilikuwa kupungua kwa kiwango cha kujibu na kujibu kwa saa 1 (36.6 ± 3.5 vs 64.6 ± 4.9 majibu, siku 1 vs siku 30) kubwa zaidi kuliko saa 6 ( 3.0 ± 0.4 vs 7.8 ± 1.1 majibu, siku 1 vs siku 30).

Kujibu kwa lever isiyofanya kazi pia ilikuwa juu kidogo siku 30 na wastani wa majibu ya 7.4 ± 1.8 vs 20.2 ± 1.7 majibu juu ya 6 h, siku 1 na 30, mtawaliwa, F (1, 94) = 26.6, p<0.001. Kulikuwa na mapumziko zaidi ya picha za kupigwa risasi wakati wa upimaji wa kujibu siku ya 30 dhidi ya siku 1 na wastani wa mapumziko ya picha ya 3,154.4 ± 113.1 vs 3,932.8 ± 111.4 zaidi ya saa 6, siku 1 na 30, mtawaliwa, F (1, 94) = 24.1, p<0.001. Hakukuwa na athari kubwa za DOSE na hakuna mwingiliano muhimu kwa lever isiyofanya kazi inayojibu au tabia ya locomotor (p maadili kuanzia 0.2 hadi 0.8) kuonyesha zaidi kwamba vikundi vya matibabu havikutofautiana kabla ya sindano ya saline au naloxone.

Awamu ya upimaji: Kujibu kwa cue

Kwa vikundi vilivyotibiwa chumvi, kazi inayotoa lever ilikuwa kubwa katika kujibu kikao cha cue dhidi ya saa sita ya kutoweka kwa siku zote 1 na 30 ya kukomeshwa kwa kulazimishwa. The t maadili yalikuwa t (10) = - 2.6, p<0.05 kwa siku 1 na t (6) = −5.8, p<0.001 kwa siku ya 30 (data haijaonyeshwa). Kwa hivyo, panya katika hali ya chumvi walikuwa wakijibu kwa uaminifu kwa cue iliyochanganywa na sucrose. ANOVA ya lever inayofanya kazi wakati wa Kujibu vikao vya cue ilifunua athari kubwa ya Siku, F (1, 94) = 86.1, p<0.001, kipimo, F (5, 94) = 4.6, p<0.01, na mwingiliano wa Siku kwa kipimo F (5, 94) = 3.8, p<0.01. Hii, pamoja na utambulisho wa tofauti kubwa kati ya siku ya chumvi 1 dhidi ya siku ya chumvi ya 30 kujibu, t (16) = - 6.1, p<0.001, na ukaguzi wa data (Mtini. 1) ilionyesha uchochezi wa matamanio ya saruji-iliyowekwa paired. Kama inavyoonekana katika vifaa na mbinu, hii moja t jaribio lilifanyika kama ukaguzi wa kudanganya kuhakiki kwamba incubation ya kutamani ilizingatiwa katika panya zilizotibiwa na chumvi. Wakati huo ilikuwa ni lazima kuondoa athari za incubation kuchunguza athari za naloxone wakati wa kila wakati. Tulifanya hivi tukitumia njia mbili. Kwanza, tulichunguza data kwa siku 1 na 30 kwa kujitegemea. ANOVA ya lever hai inayojibu siku 1 ilionyesha hakuna athari kuu ya naloxone, F (5, 46) = 1.6, p= 0.2. Walakini, kulinganisha kati ya kikundi cha saline na kikundi cha 10 mg / kg kilionyesha mwelekeo kuelekea naloxone kupokea kujibu (p= 0.06). ANOVA ya lever hai inayojibu siku ya 30 ilifunua athari kuu ya naloxone, F (5, 48) = 4.7, p<0.01. Tofauti kubwa ya post hoc imeonyeshwa kwenye Mtini. 1. Pili, kujaribu kulinganisha wazi ufanisi wa naloxone siku ya 1 dhidi ya siku ya 30, tuliondoa athari za ujanibishaji kwa kubadilisha data kuwa asilimia ya saline ya kawaida kujibu (siku ya 1 kujibu kama asilimia ya siku ya saline ya 1 na siku 30 ikijibu kama asilimia ya saline ya 30 ya siku). ANOVA basi ilifanywa na data hizi zilizobadilishwa kwa kutumia vitu vya kati ya Siku (1 au 30) na Dose (0.001, 0.01, 0.1, 1, au 10 mg / kg naloxone). ANOVA ilifunua athari kubwa ya Siku, F (1, 78) = 4.7, p<0.05, kipimo, F (4, 78) = 2.6, p<0.05, na Siku muhimu kwa mwingiliano wa kipimo, F (4, 78) = 2.4, p= 0.05. Kama hii ilikuwa muundo wa masomo ya kati, mbinu hii haitoi nguvu kubwa ya takwimu kama kulinganisha tabia iliyoathirika na dhuluma ya mtu huyo na msingi wake mwenyewe (muundo wa masomo); Walakini, haitoi njia ya takwimu kulinganisha athari za dawa katika vikundi ambavyo tayari vinatofautiana kwa sababu ya athari za kutofautisha nyingine. Kama inavyoonyeshwa katika Mtini. 2, naloxone ilikuwa na ufanisi zaidi siku ya 30 vs siku 1 katika kipimo cha chini cha 2 kipimo (0.001 na 0.01 mg / kg). Kielelezo 2 inawasilisha asilimia ya data ya saline iliyotolewa kutoka 100 ili kufikisha ufanisi wa naloxone katika kupatikana kwa majibu Kujibu kwa lever hai ya kujibu (100% itakuwa kuondoa kabisa kujibu).

Mtini. 1 

Athari za naloxone juu ya kujibu kwa sue-suo-paired ya siku 1 vs siku 30. Njia ± SEM zinaonyeshwa kwa majibu ya lever inayotumika. Asterisk inaonyesha tofauti kubwa kutoka kwa siku 1 (iliyoonyeshwa kwa vikundi vya saline tu kuonyesha mwangaza ...
Mtini. 2 

Ufanisi wa naloxone juu ya Kujibu kwa Cue iliyowekwa-paired kwa siku 1 vs siku 30. Njia ± SEM zinaonyeshwa kwa asilimia ya 100 minus ya chumvi inayojibu (asilimia ya Saline iliyohesabiwa kwa kila kundi kama Kujibu kwa cue iliyogawanywa na kujibu chumvi ...

Kujibu kwa lever isiyotumika ilikuwa juu siku 30 vs siku 1, F (1, 94) = 8.8, p<0.01, lakini hakukuwa na athari ya kipimo, na hakukuwa na mwingiliano muhimu. "Incubation" ya kujibu lever isiyofanya kazi ilikuwa ndogo sana, na wastani wa majibu 0.8 ± 0.4 siku ya 1 na majibu 2.4 ± 0.4 siku ya 30.

Shughuli ya locomotor wakati wa Kujibu kwa cue, kama ilivyo kwa lever ya kutojibu, ilikuwa juu siku 30 vs siku 1, F (1, 94) = 4.4, p<0.05. Vivyo hivyo, hakukuwa na athari ya DOSE na hakukuwa na mwingiliano muhimu. Shughuli ya locomotor wastani wa mapumziko ya picha ya 516 ± 53.3 siku ya 1 vs 672 ± 52.5 mapumziko ya picha siku 30.

Majadiliano

Utafiti uliopo ulichunguza ufanisi wa mpinzani wa opiate, naloxone, juu ya kupatikana kwa kujibu kwa saruji iliyo na uso wa mapema wakati wa mapema na baadaye. Naloxone alipatikana ili kujibu kujibu karibu kila saa 1 mwezi dhidi ya siku ya 1 ya kukomeshwa kwa nguvu (Mtini. 1). Kwa kuongezea, uhusiano wa athari ya kipimo ulizingatiwa siku ya 30 ambapo naloxone ilipata kujibu kwa kipimo cha chini (0.001 na 0.01 mg / kg) na kipimo cha juu (1 na 10 mg / kg), lakini sio kwa kipimo cha kati (0.1 mg /kilo; Mtini. 1). Matokeo haya yanaunga mkono dhana yetu kwamba naloxone itakuwa nzuri katika kupunguza kujibu kwa saruji iliyo na chakula. Hii inatuongoza kuzingatia kuwa kuna mabadiliko yanayotegemea wakati katika skuli fulani (s) ya mfumo wa opiate zaidi ya wiki kadhaa za kujilazimisha kwa kujitawala kwa kujitawala ambayo inalingana na uchochezi wa kutamani. Kwa ujumla, panya zilikuwa nyeti zaidi kwa kipimo cha chini cha naloxone siku 30 (Mtini. 2), tunamalizia kuwa sehemu fulani ya mfumo wa opiate inazidi kuwa nyeti zaidi ya mwezi wa 1 wa kujilazimisha kujiondoa kutoka kwa kujitawala kwa kujitawala.

Kupungua kwa kutamani na naloxone katika mtindo huu wa panya wa kurudi tena kunakuelezea athari za kukisia za naloxone juu ya kufichuliwa na sigara, pombe, na tahadhari za chakula kwa wanadamu (; ; ; ). Kwa athari, mfano wa mnyama umedhibitishwa. Walakini, uchunguzi wa hivi karibuni juu ya athari ya kipimo kikuu cha naltrexone juu ya kujibu mbele ya kichocheo cha kibaguzi, kilichoashiria kupatikana kwa sucrose, hakupata athari yoyote ya naltrexone kwa hali ya kujibu (). Kukosekana kwa usawa huu kunawezekana ni kwa sababu ya masuala kadhaa ya njia. Kwanza, tunasoma kurudisha nyuma kwa sababu ya uwasilishaji wenye utata wa saruji ya zamani iliyochorwa na sucrose, wakati tathmini athari za kichocheo cha kibaguzi. Usindikaji wa aina hizi tofauti za cisa zinaonekana kuhitaji safu ndogo za neural (; ). Pili, tuliona athari za kuaminika zaidi za naloxone siku 30 ya kukomesha kulazimishwa wakati ilijaribiwa kujibu baada ya siku za 15 za kutoweka. Kuna pia kuzingatia maelewano katika ufanisi kuelezea utofauti kati ya naloxone na naltrexone; Walakini, hii haiwezekani kama kipimo cha naltrexone (2.5 mg / kg) kilikuwa sawa na kipimo chetu cha juu. Zaidi ya maisha marefu ya nusu ya naltrexone, kipimo cha naloxone na naltrexone ni sawa na kila mmoja ().

Hatuamini kuwa athari za naloxone katika utafiti wa sasa zilitokana na kukandamiza kwa tabia kwa kuagiza dalili za kujiondoa kwa wakati mmoja. Panya zetu hazikuonyesha dalili zozote dhahiri za utegemezi wa opiate ama kabla au baada ya utawala wa naloxone. Ingawa haikutathminiwa kimfumo, hatukufuata uondoaji wa kawaida wa opiate (piloerection, kuhara, mazungumzo ya meno au kutetemeka / kutetemeka kwa nguvu yoyote) wakati wa kukomeshwa kwa nguvu au siku za jaribio. Kwa kuongezea, uzani wa mwili uliongezeka juu ya ushuru wa kulazimishwa na shughuli za injini hazikuathiriwa na naloxone (data haijaonyeshwa). Ishara kama hizi za kujiondoa zilizo na msingi wa naloxone zimeelezewa kufuatia regimen ya ulaji wa sukari (). Walakini, regimen hiyo (12 h 25% glucose katika mchanganyiko na 12 h ililazimishwa kufunga kila siku kwa siku za 8) ilitofautiana sana na utafiti uliopo kwa hali ya sukari na hali ya kunyimwa chakula (panya zetu zilipata sukari kidogo na haikuwahi chakula kunyimwa). Zaidi ya hayo, alitumia kipimo cha naloxone mara mbili kubwa, 20 mg / kg, kama kipimo chetu cha juu.

Kizuizi moja cha utafiti wa sasa wa kutafsiri athari inayotegemea wakati wa lexone ilikuwa majibu ya chini kwa sanamu iliyowekwa na uso kwa siku ya 1. Wakati hii inadhihirisha uchochezi wa athari ya kutamani wakati wa kulinganisha na 30 ya leo, inaacha uwezekano kwamba ukosefu wa athari kwa naloxone siku ya 1 kujibu ni kwa sababu ya utegemezi wa ufanisi wa naloxone kwa kiwango cha kujibu na / au "sakafu" athari. "Mawazo haya mawili mbaya hutusababisha kutoa tahadhari kwa tafsiri yetu ya ufanisi wa naloxone katika somo hili la sasa; Walakini, masomo juu ya utegemezi wa kiwango huunga mkono ujanibishaji kwamba viwango vya chini vya kujibu kwa kweli vinapaswa kukabiliwa na usumbufu (; ). Kwa kuongezea, wakati sio muhimu kwa takwimu, kulikuwa na hali ya kipimo cha juu cha naloxone kupunguza Kujibu kwa cue siku ya 1 (p= 0.06, 10 mg / kg dhidi ya saline, jumla ya ANOVA; tazama Mtini. 1). Hii inaonyesha ukosefu wa athari ya sakafu.

Njia ya athari ya kipimo cha naloxone juu ya Kujibu kwa cue siku 30 ilikuwa ya kipekee. Ukweli kwamba dawa hiyo ilikuwa na ufanisi kwa kipimo cha chini sana na kwa kipimo cha hali ya juu, lakini sio kwa kipimo cha kati, inaweza kuashiria njia nyingi za kupokea majibu ya swala iliyokuwa na jozi.

Utaratibu wa athari ya biphasic inaweza kuwa ufanisi wa kikanda wa mpinzani juu ya kipimo tulichojaribu. Kwa mfano, kuna receptors zaidi za opiate katika NAcc dhidi ya VTA (; ) na masomo ya microinjection inayoongoza agonists opiate (; ) ndani ya NAcc na VTA wameona masafa maalum ya upokeaji wa tovuti maalum na tofauti za jumla za ufanisi wa kipimo. Inaweza kuwa kipimo cha chini cha naloxone ni bora zaidi katika moja ya mikoa hii, wakati kwa kipimo cha juu mikoa yote miwili imeathirika. Kiwango cha kati kinaweza kutoa "usawa" katika kizuizi cha jumla cha mfumo wa DA unaounganisha maeneo haya ya ubongo. Kwa kweli, hii inaweza kuleta kuongezeka kwa tofauti za kujibu kwa motisha. Hii ndio tuliona kufuatia kipimo cha 0.1 mg / kg. Uchunguzi wa data ya majibu umefunuliwa, kutoka kwa panya kumi kwenye kundi, panya tatu kwenye kundi la 0.1 mg / kg ilifanya 70 au majibu zaidi (70, 70, 72) wakati panya tatu zilifanya chini ya majibu ya 25 (15, 18, 24) . Panya zilizobaki katika kundi hilo zilijibu mara ya 29-41 (29, 32, 38, 41), wakati maana ya saline ilikuwa 46.4. Kwa jumla, mwenendo wa ukaguzi wa data kutoka kwa panya za mtu binafsi ulikuwa wa kupungua kwa kujibu dhidi ya saline kufuatia 0.1 mg / kg wakati panya fulani zilionyesha uwezekano wa kujibu.

Mwishowe, ingawa naloxone kwa usawa iliamua kujibu kwa sababu ya 30, haikupungua siku 30 kujibu viwango vya siku vya 1 (Mtini. 1). Kwa hivyo, tunaweza kuwa tumezingatia tu upendeleo wa sehemu yoyote ya neuroadaptations ya jumla iliyo chini ya uchumbaji wa tamaa ya kujitolea. Mifumo mingine ya transmitter kama modulators ya ujazo wa kutamani ni wagombea wa masomo zaidi. Glutamate ni chaguo linalowezekana kama wamegundua hivi karibuni kwamba kizuizi cha kutolewa kwa glutamate na glutamate autoreceptor agonist LY379268 hupata uchochezi wa tamaa ya sucrose wakati unasimamiwa kwa utaratibu au kuelekezwa kwa kiini cha kati cha amygdala (). GABA ni lengo lingine linalowezekana kama VTA GABA neurons inaweza kuzuia neuron ya mesolimbic DA (; ); kwa hivyo, receptors za GABA zingekuwa shabaha ya kuathiri tabia iliyohamasishwa. Mwishowe, DA yenyewe inaweza kuwa mgombea mzuri, haswa kutokana na uchunguzi wetu wa zamani wa kupungua kwa wakati unaotegemewa na athari za kujibu kocaine-inayoweza kutumika kwa saratani iliyokuwa na jozi la jozi ().

Hitimisho

Kama naloxone ilikuwa na ufanisi zaidi baadaye katika kukomesha kulazimishwa, inaweza kuwa chaguo linalofaa linalofaa la matibabu ya kupunguza hamu ya chakula. Kwa mfano, zaidi ya 90% ya malisho hushindwa kufikia malengo ya kupunguza uzito (). Matokeo yaliyopo pia yanasaidia masomo ya kliniki kwa kutumia naloxone na naltrexone kupunguza kurudi kwa hamu ya chakula na bulimia, ulaji wa pombe, na sigara ya sigara (; ; ; ). Matokeo haya yanaunga mkono jukumu la jumla la mfumo wa opiate katika kurudi tena, pamoja na tabia ya kutamani, inayohusiana na madarasa kadhaa ya thawabu.

Shukrani

Utafiti huu uliungwa mkono na NIDA / NIH idhini ya DA016285-01 na tuzo ndogo ya uwasilishaji wa wanafunzi wa wachache (DA016285-01-S2).

Marejeo

  • Bossert JM, Ghitza UE, Lu L, Epstein DH, Shaham Y. Neurobiolojia ya kurudi tena kwa heroin na cocaine kutafuta: sasisho na athari za kliniki. Eur J Pharmacol. 2005; 526: 36-50. [PubMed]
  • Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, Cervo L. Athari za naltrexone kwenye tabia ya kutafuta cocaine- na tabia ya kujiuliza ili kujibu athari inayohusiana na uchochezi katika panya. Int J Neuropsychopharmacol. 2007: 1-7. (kwa vyombo vya habari) [PubMed]
  • Vituo vya Kudhibiti na Kuzuia Magonjwa (CDC) Uzito na fetma: Mwelekeo. 2007. Feb, Rudishwa Aprili 18, 2007, kutoka Vituo vya Kudhibiti na Kuzuia Magonjwa: http://www.cdc.gov/nccdphp/dnpa/obesity/trend/index.htm.
  • Ciccocioppo R, Martin-Fardon R, Weiss F. Athari ya kuchagua ya mu (1) au mapokezi ya delta opioid juu ya kurudisha tena kwa tabia ya kutafuta pombe na uchochezi unaohusiana na madawa ya kulevya katika panya. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 391-399. [PubMed]
  • Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Ulaji mkubwa wa sukari unajishughulisha na kumboresha dopamini na receptors za mu-opioid katika ubongo. Neuroreport. 2001; 12: 3549-3552. [PubMed]
  • Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Ushahidi wa kutosha, ulaji wa sukari unaosababishwa husababishwa na utegemezi wa opioid endogenous. Obes Res. 2002; 10: 478-488. [PubMed]
  • Crombag HS, Gorny G, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Athari zinazopingana za uzoefu wa utawala wa kibinafsi wa amphetamine kwenye miiba ya dendritic katika gamba la uso wa miliba na orbital. Cereb Cortex. 2005; 15: 341-348. [PubMed]
  • D'Anci KE, Kanarek RB. Upinzani wa Naltrexone ya antinociception ya morphine katika sucrose- na panya wenye kulishwa. Nutr Neurosci. 2004; 7: 57-61. [PubMed]
  • Devine DP, Leone P, Pocock D, RA mwenye busara. Ushirikishwaji tofauti wa vipunguzi vya tezi ya sehemu ya chini, delta na kappa opioid katika mabadiliko ya kutolewa kwa dopamine ya basal mesolimbic: katika masomo ya vivo microdialysis. J Theracol Exp Ther. 1993; 266: 1236-1246. [PubMed]
  • Drewnowski A, Krahn DD, Demitrack MA, Nairn K, Gosnell BA. Naloxone, blocker opiate, hupunguza utumiaji wa vyakula vitamu vyenye mafuta mengi kwa wale waliokua na wenye kula konda wa kike. Am J Clin Nutr. 1995; 61: 1206-1212. [PubMed]
  • Epstein AM, Mfalme AC. Naltrexone hupata tabia ya sigara ya sigara kali. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 77: 29-37. [PubMed]
  • Kioo MJ, O'Hare E, Cleary JP, Billington CJ, Levine AS. Athari ya naloxone juu ya tabia inayotokana na chakula katika panya la Zucker. Psychopharmacology (Berl) 1999; 141: 378-384. [PubMed]
  • Gonzalez FA, Goldberg SR. Athari za cocaine na d-amphetamine juu ya tabia inayohifadhiwa chini ya ratiba anuwai ya uwasilishaji wa chakula katika nyani nyani wa squirrel. J Theracol Exp Ther. 1977; 201: 33-43. [PubMed]
  • Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. Uingizaji wa tamaa ya sucrose: madhara ya mafunzo ya kupunguzwa na kupakia kabla ya upakiaji. Physiol Behav. 2005; 84: 73-79. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Grimm JW, Buse C, Manaois M, Osincup D, Fyall A, Wells B. Utenganisho unaotegemea wakati wa athari za majibu ya kipimo cha kokeini kwenye kutamani na ujuaji. Behav Pharmacol. 2006; 17: 143-149. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Grodstein F, Levine R, Troy L, Spencer T, Colditz GA, Stampfer MJ. Ufuatiliaji wa miaka tatu wa washiriki katika mpango wa kupoteza uzito wa kibiashara. Je! Unaweza kuizuia? Arch ya ndani ya med. 1996; 156: 1302-1306. [PubMed]
  • PC ya Holland, Bouton ME. Hippocampus na muktadha katika hali ya classical. Curr Opin Neurobiol. 1999; 9: 195-202. [PubMed]
  • Julien RM. Kijitabu cha hatua ya dawa za kulevya: Mwongozo mfupi, sio wa kiufundi wa vitendo, matumizi, na athari mbaya za dawa za kisaikolojia. 9. Mchapishaji wa Thamani; New York: 2001.
  • Leri F, Burns LH. Ultra-chini-kiwango cha naltrexone hupunguza potency yenye kuridhisha ya oxycodone na kurudi tena kwa hatari katika panya. Pharmacol Biochem Behav. 2005; 82: 252-262. [PubMed]
  • Lu L, Dempsey J. Cocaine anayetafuta zaidi ya vipindi vya kujiondoa katika panya: kuongezeka kwa wakati unaotegemewa kwa kujibu kunasababishwa na kupandishwa kwa heroin zaidi ya miezi ya kwanza ya 3. Psychopharmacology (Berl) 2004; 176: 109-114. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Tumaini BT, Shaham Y. Incubation ya cocaine wanatamani baada ya kujiondoa: hakiki ya data ya preclinical. Neuropharmacology. 2004; 47: 214-226. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Athari za opioid antagonist naltrexone juu ya kulisha iliyochochewa na DAMGO katika eneo la kuvuta kwa mzunguko na katika eneo la ganda la mkufu hujilimbikiza kwenye panya. Am J Jumuia ya Udhibiti wa Viungo vya mwili wa Pamoja. 2003; 285: R999-R1004. [PubMed]
  • Mansour A, Khachaturian H, Lewis ME, Akil H, Watson SJ. Utofautishaji wa Autoradiographic ya receptors za mu, delta, na kappa opioid kwenye utabiri wa panya na utumbo wa kati. J Neurosci. 1987; 7: 2445-2464. [PubMed]
  • Marrazzi MA, Markham KM, Kinzie J, Luby ED. Shida ya kula chakula: majibu ya naltrexone. Int J Obes aambie Metab Disord. 1995; 19: 143-145. [PubMed]
  • McBride WJ, Chernet E, McKinzie DL, Lumeng L, Li TK. Usafirishaji wa nadharia wa receptors za mu-opioid katika CNS ya pombe-naive inayopenda pombe na ikilinganisha na panya za -Nortpreffer panya za NP. Pombe. 1998; 16: 317-323. [PubMed]
  • CPU ya O'Brien. Maendeleo ya utafiti katika uelewaji na matibabu ya ulevi. Mimi J Addict. 2003; 12 (Suppl 2): S36-47. [PubMed]
  • Olmstead MC, Burns LH. Ultra-chini-kipimo naltrexone inasisitiza athari za thamini na operesheni za athari za kujiondoa katika panya. Psychopharmacology (Berl) 2005; 181: 576-581. [PubMed]
  • SS ya O'Malley, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek MJ. Naltrexone hupunguza kutamani na kujiendesha kwa pombe katika masomo yanayotegemea pombe na kuamsha mhimili wa hypothalamo-pituitary-adrenocortical. Psychopharmacology (Berl) 2002; 160: 19-29. [PubMed]
  • Phillips RG, LeDoux JE. Mchango tofauti wa amygdala na hippocampus kwa hali ya hofu na hali ya mazingira. Behav Neurosci. 1992; 106: 274-285. [PubMed]
  • Phillips G, Willner P, Sampson D, Nunn J, Muscat R. Muda-, ratiba-, na athari za utegemezi wa tegemeo la pimozide na amphetamine. Psychopharmacology (Berl) 1991; 104: 125-131. [PubMed]
  • Pickering C, Liljequist S. Uamsho wa tabia ya kuchochea: mtindo wa riwaya wa kutamani pombe? Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 307-313. [PubMed]
  • Powell KJ, Abul-Husn NS, Jhamandas A, Olmstead MC, Beninger RJ, Jhamandas K. athari za paradiki za opioid antagonist naltrexone juu ya analgesia ya morphine, uvumilivu, na thawabu katika panya. J Theracol Exp Ther. 2002; 300: 588-596. [PubMed]
  • Reid LD. Peptidi za asili za opioid na kanuni ya kunywa na kulisha. Am J Clin Nutr. 1985; 42: 1099-1132. [PubMed]
  • Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiology ya kurudi tena kwa heroin na kokeini anayetafuta: hakiki. Pharmacol Rev. 2002; 54: 1-42. [PubMed]
  • Sobik L, Hutchison K, Craighead L. Cue-alitoa hamu ya chakula: mbinu mpya ya kusoma juu ya kula. Tamaa. 2005; 44: 253-261. [PubMed]
  • Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Kupingana na mifumo endio asili ya opioid ya kurekebisha muundo wa njia ya mesolimbic dopaminergic. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 2046-2050. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Uejima JL, Bossert JM, mitihani ya GC, Lu L. Systemic na sindano za amygdala kuu za mGluR (2 / 3) agonist LY379268 atoa maelezo ya uchochezi wa utashi wa sucrose katika panya. Behav Ubongo Res. 2007 (Mei 1, Epub mbele ya kuchapishwa) [PubMed]
  • Volkow ND, Mwenye busara RA. Je, dawa za kulevya zinaweza kutusaidia kuelewa fetma? Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
  • Zhang M, Kelley AE. Opiate agonists ndogo ndogo inayoingiliana kwenye mkusanyiko wa kiini huongeza kunywa kwa sucrose katika panya. Psychopharmacology (Berl) 1997; 132: 350-360. [PubMed]