Mfumo wa opioid katika korti ya mapendekezo ya kati hushirikiana na kula (2013)

Addict Biol. 2013 Jan 24. toa: 10.1111 / adb.12033.

Blasio A, Steardo L, Sabino V, Pamba ya P.

chanzo

Maabara ya Addictive Machafuko, Idara ya Dawa ya dawa na Saikolojia, Shule ya Chuo Kikuu cha Boston, Boston, MA, USA.

abstract

Shida ya kula chakula ni madawa ya kulevya-machafuko kama tabia ya kupindukia chakula matumizi ndani ya vipindi vya muda kamili.

Utafiti huu ulikuwa na lengo la kuelewa jukumu la mfumo wa opioid ndani ya kamba ya mapendekezo ya kawaida (mPFC) katika vipengele vinavyotumiwa na vivutio vya kula chakula. Kwa lengo hili, tumewafundisha panya za kiume ili kupata chakula cha sukari, cha kupendeza sana (panya zinazotumiwa) au chakula chow (Chow rats) kwa muda wa 1 saa / siku.

Sisi basi eiligundua athari za mpinzani wa mapokezi ya opioid receptor, naltrexone, aliyopewa kimfumo au tovuti haswa ndani ya mkusanyiko wa nucleus (NAcc) au mPFC kwa urekebishaji wa urekebishaji 1 (FR1) na ratiba ya uimarishaji ya uimarishaji wa chakula.

Hatimaye, tathmini ya maelekezo ya jeni la proopiomelanocortin (POMC), pro-dynorphin (PDyn) na pro-enkephalin (PEnk), kuandika kwa peptidi ya opioids katika NAcc na mPFC katika vikundi vyote viwili.

Panya zenye kupendeza ziliongezeka sana ulaji wao kwa mara nne. Naltrexone, wakati unasimamiwa kimfumo na ndani ya NAcc, ilipunguza FR1 kujibu chakula na motisha ya kula chini ya uwiano unaoendelea katika panya zote mbili za Chow na Pumzi; kwa upande, wakati unasimamiwa katika mPFC, athari zilikuwa zikichagua sana panya wa kula. Kwa kuongezea, tulipata ongezeko mara mbili ya POMC na kupunguzwa kwa ∼50% kwa usemi wa jeni la PDyn kwenye mPFC ya panya zinazoweza kustahimili, ikilinganishwa na kudhibiti panya; Walakini, hakuna mabadiliko yoyote yaliyozingatiwa katika NAcc.

Takwimu zetu zinaonyesha kwamba neuroadaptations ya mfumo wa opioid katika mPFC hufanyika kufuatia ufikiaji wa kawaida wa kupatikana kwa urahisi sana chakula, ambayo inaweza kuwajibika kwa maendeleo ya kula-kama kula.

kuanzishwa

Shida ya kula chakula ni sifa ya ulaji mwingi wa chakula na usiodhibitiwa wa vyakula vilivyo na shida ndani ya muda mfupi (; ; ). Masomo yanayopata kula kwa kupindukia yanaelezea kama upotezaji wa udhibiti wakati wa matumizi ya chakula, ambayo husababisha utimilifu kamili na hisia kali za kuchukiza na aibu (). Shida ya kula chakula mara nyingi hufanyika kwa kufadhaika na magonjwa kadhaa kama ugonjwa wa kunona sana, ugonjwa wa sukari, magonjwa ya moyo na mishipa na magonjwa mengine ya akili.; ).

Jukumu kubwa limefanywa katika kujaribu kuwatenga mambo ambayo yanachangia ukuaji wa ulaji wa kula chakula kingi (; ). Dhana inayokubaliwa sana juu ya etiolojia ya kula chakula kingi ni msingi wa mabadiliko ya ubora wa uwepo wa chakula. Kwa kweli, vizuizi kwa vyakula visivyo na shida, "salama", ambavyo kawaida huendeshwa na kanuni za kitamaduni za unyoofu au afya, vinaweza kusababisha hamu ya vyakula vyenye kufurahisha vyema na kukuza ulafi. Mabadiliko ya kimfumo katika uelewevu, kwa hivyo, husababisha mzunguko wa kibinafsi wa matumizi mabaya ya muundo wa binge / vizuizi ((; ), Kuibua swali la ikiwa shida ya kula chakula inaweza kuzingatiwa kuwa shida ya 'kama' (; ; ; ).

Hakuna dawa za dawa zinazofaa kwa shida ya kula chakula cha kupikwa sasa zinapatikana, ingawa malengo tofauti ya majaribio yamependekezwa (; ). Mfumo wa opioid umezingatiwa kuwa moja ya malengo kuu ya matibabu ya shida za kula tangu 1970s, kwa sababu ya uchunguzi wa mapema kwamba wapinzani wa opioid kama vile naltrexone na naloxone waliweza kupunguza ulaji wa chakula (). Ushuhuda wa baadaye ulionyesha kuwa mfumo wa opioid ulihusika katika mabadiliko ya tabia ya kulisha, ukipewa uwezo wa morphine kuongeza hamu katika chakula kilichokataliwa na panya ambao hawakunyzwi (). Tangu uchunguzi huu wa mwanzo, jukumu maarufu la mfumo wa opioid katika kupatanishi wa ustahimilivu wa chakula limewekwa wazi na ushahidi mwingi umeonyesha kuwa mkusanyiko wa nukta (NAcc) unawakilisha mkoa muhimu wa kupatanisha athari hizi (). Utafiti zaidi wa hivi karibuni umependekeza kwamba mabadiliko ya opioid ya matumizi ya chakula cha hedonic katika NAcc ni sehemu ya mtandao ngumu zaidi, ambayo inajumuisha miundo kadhaa ya ubongo pamoja na mkoa wa preronto-cortical ().

Hata ingawa safu pana ya utafiti inasisitiza jukumu la msingi la mfumo wa opioid katika moduleti ya uwepo wa usawa na kulisha hedonic, eneo maalum la ubongo ambalo mfumo wa opioid unaingiliana kama kula kama bado haujafahamika.

Kwa hivyo, lengo la utafiti huu lilikuwa kuamua ikiwa optiki ya ugonjwa wa kupindukia wa opioid, iliyosimamiwa kimfumo, ilikuwa na uwezo wa kukandamiza utumiaji wa motisha na motisho wa kupata chakula bora katika mfumo wa kula kama panya. Kwa kusudi hili, tulitumia mfano mpya wa wafanya kazi ambapo panya hujisimamia chakula bora, chenye sukari chini ya hali ya ufikiaji (1 h / siku), tukilinganisha na sifa za kutimiza na za motisha zinazozingatiwa katika shida ya kula mara kwa mara (). Kisha tukaendelea kuamua ni eneo gani la ubongo ambalo lilikuwa na jukumu la athari za kimfumo za naltrexone katika kukandamiza utumiaji wa motisha na motisha ya kupata chakula cha sukari chenye sukari. Kwa kusudi hili, sisi tovuti ya microinfused haswa mpinzani wa opioid ndani ya ganda la NAcc na mPFC. Mwishowe, tulitathmini usemi wa jeni preOpioMelanoCortin (POMC), Pro-Dynorphin (PDyn), na Pro-Enkephalin (PEnk), kumbukumbu za peptidi za opioids katika NAcc na mPFC kufuatia historia ya kula kama vile kuumwa.

Nyenzo na mbinu

Masomo

Panya za Wistar panya (n= 70), siku za 41-47 zilipofika (Charles River, Wilmington, MA) ziliwekwa ndani ya waya zilizowekwa juu, vifungi vya kawaida vya plastiki kwenye 12: 12 h reverse mzunguko wa taa (taa mbali 10: 00 h), katika a unyevu- (60%) na vivarium kinachodhibitiwa na joto (22 ° C). Baada ya kuwasili, panya zilikuwa na upatikanaji wa chakula cha msingi wa mahindi (Harlan Teklad LM-485 Diet 7012 (65% (kcal) wanga, 13% fat, 21% protein, 341 cal / 100 g); Harlan, Indianapolis, IN) na maji ad libitum wakati wote. Taratibu zilizofuatwa kwa Taasisi za Kitaifa za Afya Mwongozo wa Huduma na Matumizi ya Wanyama wa Maabara (Nambari ya kuchapishwa ya NIH 85-23, iliyorekebishwa 1996) na Kanuni za Maabara ya Wanyama Wanyama (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats), na iliidhinishwa na Kamati ya Utunzaji wa Wanyama na Matumizi ya Chuo Kikuu cha Boston (IACUC). Taratibu za majaribio hazikuhusisha chakula au kizuizi cha maji / kunyimwa, isipokuwa kama ilivyoainishwa vingine.

Madawa ya kulevya

Naltrexone, (5α) -17- (Cyclopropylmethyl) -4,5-epoxy-3,14-dihydromorphinan-6-hydrochloride moja, ilinunuliwa kutoka kwa Abcam (Cambridge, MA). Naltrexone ilifutwa upya katika chumvi iliyochujwa ya isotonic (0.9%) siku ya jaribio. Naltrexone ilisimamiwa kwa njia ndogo (0, 0.03, 0.1 na 0.3 mg / kg, 1 ml / kg) Dakika za 30 kabla ya kikao na tovuti-haswa ndani ya ganda la NAcc na mPFC (0, 5 na 25 ug / side, bilatal) mara moja kabla kikao. Dozi na nyakati za kujifanya zilitokana na fasihi (; ; ).

Utaratibu wa kula-kama kazi ya kula

Masomo yalifunzwa kujisimamia chakula na maji katika vyumba vya majaribio vya waendeshaji vilivyoelezewa kwa maelezo katika (; ). Kwa maelezo zaidi, ona Vifaa vya kuongeza na Mbinu.

Mafunzo

Mfano mzuri wa kula-kama kula ulifanywa kama ilivyoelezwa hapo awali (). Panya (n= 70) walipewa lishe ya kawaida ya Harlan Teklad kwenye ngome yao ya nyumbani. Baada ya kipindi cha kuongeza nguvu, chakula kilibadilishwa na lishe iliyotokana na AIN-76A, baadaye inaitwa 'Chow A / I' (Chakula cha 5TUM kimeandaliwa kama visukuku vya 4-5 g, mafuta ya 65.5% (kcal), mafuta ya 10.4% , Protini ya 24.1%, 330 cal / 100 g; TestDiet, Richmond, IN). Panya walipewa mafunzo ya kujipatia tawala za kujipatia chakula kwa matumizi ya chakula (usahihi wa chakula cha 45-mg (Chow A / I)) na maji (100 µl) chini ya ratiba ya uimarishaji wa 1 ya uimarishaji (). Dispenser ilileta pellet sahihi ya 45-mg ambayo ni sawa na ngome ya nyumbani ~ 5g lishe iliyotolewa, ili kuhakikisha kuwa Chow ulaji wa chakula cha panya uliendeshwa tu na mahitaji ya homeostatic (; ). Vipindi vya kila siku vilifanywa kabla ya kuanza kwa mzunguko wa giza na walikuwa 1 h kwa muda.

Kupima

Baada ya maonyesho ya kimsingi ya kweli katika vikao vya kujisimamia vya 1 h, utaratibu wa upimaji ulianzishwa. Panya, zinazolingana na uzani wa mwili, ulaji wa chakula cha kila siku, ufanisi wa malisho, na maji na chakula kujibu katika kujitawala, walipewa ama "Chow"Kikundi cha kudhibiti, ambacho katika masanduku ya mtendaji kilipokea pellets sawa za 45-mg chow zinazotolewa katika hatua ya mafunzo, au"Inawezekana"Kikundi, ambacho badala yake kilipokea lishe kamili, iliyo na ladha ya chokoleti, X -UMX% kcal) Lishe-AIN-50A, inayofanana na muundo wa macronutrient na wiani wa nishati na chakula cha chow (Njia ya ladha ya chokoleti 76TUL: 5% [kcal ] wanga, mafuta ya 66.7%, proteni ya 12.7%, nishati ya metabolic 20.6 cal / 344g; imeandaliwa kama pellets za chakula za 100 mg usahihi; TestDiet, Richmond, IN). Lishe hii iliyo na ladha ya chokoleti inapendelea sana na panya zote (, ). Vipindi vilifanywa kila siku.

Ratiba ya uwiano wa maendeleo ya kuimarisha kwa chakula

Kufuatia utulivu wa ulaji katika utaratibu wa kula-kama, panya (n= 53) walipata mafunzo kwa uwiano unaoendelea wa kraftigare wa chakula (45-mg chow-usahihi pellets kwa Chow kikundi na chokoleti ya 45-mg iliyoangaziwa, pellet ya juu ya usahihi wa Inawezekana kikundi). Ratiba ya uwiano wa maendeleo ya kuimarisha chakula ilifanywa kama ilivyoelezwa hapo awali (; ; ). Kwa maelezo zaidi, ona Vifaa vya kuongeza na Mbinu. Mwisho wa kila kikao, masomo yalirudishwa kwenye ngome yao ya nyumbani ambapo Chow A / mimi nilikuwa inapatikana kila wakati ad libitum; vikao vilifanywa kila siku.

Upasuaji wa ndani na utaratibu wa microinfusion

Upasuaji wa ndani

Kufuatia utulivu wa ulaji katika vikao vya waendeshaji, panya ziliingizwa na bangi za intracranial. Daktari wa upasuaji Stereota alifanywa kama ilivyoelezwa hapo awali (; ; ). Kwa maelezo zaidi, ona Vifaa vya kuongeza na Mbinu. Uratibu wa kanuni zilizotumiwa kwa ganda la NAcc na mPFC zilikuwa A / P +1.06 mm, M / L ± 0.75 mm, D / V −6.0 mm na A / P +3.2 mm, M / L ± 0.65 mm, D / V -3.5 mm, mtawaliwa. Baa ya kitamaduni iliwekwa kwenye fuvu la gorofa (dorsal / ventral: bregma = lambda); kuratibu zilizingatiwa na atlas za Paxinos & Watson (). Staili isiyo na muundo wa chuma cha pua (Plastiki One, Inc., Roanoke, VA, USA) ilidumisha hadhi. Baada ya upasuaji, panya waliruhusiwa kupona kutoka kwa utaratibu wa upasuaji wa wiki ya 1 kabla ya utaratibu wa majaribio kuanza.

Utaratibu wa Microinfusion

Kwa microinfusion ya naltrexone, mtindo wa dummy uliondolewa kutoka kwa cannula ya mwongozo na kubadilishwa na sindano ya chuma isiyo na chuma inayofikia 1.0 mm kwa ganda la Nacc na 1.5 mm kwa mPFC zaidi ya ncha ya cannula ya mwongozo; sindano iliunganishwa kupitia kifungu cha PE 20 kwa darubini ya Hamilton inayoendeshwa na pampu ya microinfusion (Sayansi ya Kd / Vyombo vya Biolojia, Holliston, MA, USA). Microinfusions ilitoa kiasi cha 0.5 µl juu ya 2 min; sindano ziliachwa mahali kwa dakika ya nyongeza ili kupunguza kurudi nyuma. Matibabu yalitolewa kwa miundo kamili ya mraba ya Kilatini, na 1-3 kuingilia kati ya siku za jaribio la matibabu, ambapo ulaji wa chakula ulirudi katika viwango vya msingi. Panya walipewa siku za 3 za kuongeza sifa za sindano za kila siku za sham, kabla ya mwanzo wa matibabu ya dawa. Kuwekwa kwa Cannula (Mtini. 4) ilithibitishwa mwisho wa majaribio yote kwa kutumia Inkin ya India (0.5 µl zaidi ya dakika 2). Vipande vya 40 µm vilikusanywa kwa kutumia cryostat na uwekaji wa data ulithibitishwa chini ya darubini. Ya panya za 68 zilizotumika kwa masomo ya microinfusion, 3 ilitengwa kwa sababu za kiutaratibu, ambazo ni pamoja na upotezaji au uchongaji wa bangi, au kutoweza kudumisha utendaji thabiti. Katika 14 ya panya zilizosalia za 65, msimamo wa cannula ulikuwa nje ya tovuti ya lengo.

Kielelezo 4 

Mchoro wa vipande vya ubongo wa panya. Dots zinawakilisha tovuti za sindano ndani (A) Nacc ganda na (B) mPFC pamoja na uchambuzi wa data.

Kiwango cha muda cha PCR

Kikundi kimoja cha Chow na Inawezekana panya (n= 15) ilitumiwa kwa usahihi wa POMC, PDyn, na pnidi za Penk. Wanyama walitolewa dhabihu ya 24 h baada ya kikao cha mwisho cha kula kila siku kama chakula. Upigaji punda wa gamba la mapema ya medial ni pamoja na mikoa ya prelimbic na ya infralimbic. Punch ya mkusanyiko wa kiini ni pamoja na mkoa wa shell na msingi. Taratibu zilifanywa kama ilivyoelezewa hapo awali (). Kwa maelezo, ona Vifaa vya kuongeza na Mbinu.

Takwimu ya Uchambuzi

Madhara ya naltrexone juu ya ulaji wa chakula, ulaji wa maji, na njia ya kuvunja vilichambuliwa kwa kutumia muundo wa ANOVA wa njia mbili, na Historia ya Lishe kama jambo la kati ya masomo na Matibabu kama sababu ya ndani, ikifuatiwa na hatua za mara kwa mara za ANOVA. Athari za Historia ya Lishe kwenye viwango vya mRNA zilichambuliwa kwa kutumia Mwanafunzi asiye na malipo tUchunguzi. Vighairi ambavyo vilishindwa mtihani wa hali ya kawaida vilichambuliwa kama nafasi (). Vifurushi vya takwimu vilivyotumika vilikuwa Instat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA) na Systat 11.0 (SPSS, Chicago, IL).

Matokeo

Athari za usimamizi wa kimfumo wa naltrexone ya wapinzaniid juu ya kula kikohozi kama kazi

Utawala wa kimfumo wa kipimo cha naltrexone-tegemezi iliyopunguzwa FR1 kujibu chakula katika wote Chow na Inawezekana vikundi (Kielelezo 1A; Matibabu: F(3,54) = 25.00, p<0.001; Historia ya Chakula X Matibabu: F(3,54) = 0.64, ns) ANA za njia moja zilithibitisha athari za matibabu ya dawa kwa wote wawili Chow (Tiba: F(3,27) = 7.62, p<0.0008) na Inawezekana panya (Matibabu: F(3,27) = 16.78 p<0.0001). Uchunguzi wa post hoc ulifunua kuwa, wakati kipimo cha 0.03 mg / kg kilikuwa kisichofaa, kipimo cha 0.1 na 0.3 mg / kg kilipunguza sana kujitawala kwa chakula katika vikundi viwili, ikilinganishwa na hali ya gari. Kwa kuongezea, ulaji wa maji uliathiriwa na matibabu (Meza 1; Matibabu: F(3,54) = 8.46, p<0.0001; Historia ya Chakula X Matibabu: F(3,54) = 0.76, ns). ANOVA ya njia moja ilithibitisha athari ya matibabu ya dawa katika wote wawili Chow (Tiba: F(3,27) = 4.97, p<0.007) na Inawezekana (Tiba: F(3,27) = 3.76, p<0.022) panya. Uchambuzi wa post hoc ulifunua upunguzaji mkubwa wa ulaji wa maji kufuatia usimamizi wa kipimo cha 0.1 na 0.3 mg / kg katika Chow panya na kipimo cha 0.3 mg / kg ndani Inawezekana panya, ikilinganishwa na hali ya gari.

Kielelezo 1 

Athari za matibabu ya kimfumo na naltrexone (0, 0.03, 0.1, 0.3 mg / kg, subcutaneally) kwenye (A) usimamizi wa chakulan= 20) na (B) mzozo juu ya ratiba inayoendelea ya uimarishaji (n= 19) katika panya za kiume za Wistar. Jopo linawakilisha M± SEM. ...
Meza 1 

Athari za utawala wa naltrexone juu ya ulaji wa maji

Athari za utawala wa kimfumo wa naltrexone ya mpinzani juu ya ratiba ya uwiano inayoendelea ya kuimarisha kwa chakula

Naltrexone, iliyosimamiwa kimfumo, kipimo-kilivyopungua kwa kiwango cha mapatano kwa wote wawili Chow na Inawezekana panya (Kielelezo 1B; Matibabu: F(3,51) = 41.31, p<0.0001; Historia ya Chakula X Matibabu: F(3,51) = 1.96, ns). Kufuatia athari kuu ya matibabu (Chow kikundi; Matibabu: F(3,27) = 5.99, p<0.003; Inawezekana kikundi; Matibabu: F(3,24) = 6.87, p<0.002), uchambuzi wa post hoc ulifunua kuwa kipimo cha 0.3 mg / kg kilipunguza kwa kiwango kikubwa mapumziko katika vikundi vyote viwili.

Athari za naltrexone microinfusion ndani ya ganda la Nacc juu ya kula kika-kama kazi

Microinfusion ya Naltrexone ndani ya kipimo cha NAcc-ilipungua kujibu chakula kwa wote Chow na Inawezekana kikundi (Kielelezo 2A; Matibabu: F(2,32) = 10.76, p<0.0001; Historia ya Chakula X Matibabu: F(2,32) = 4.36, p<0.02). ANOVA za njia moja zilifunua athari ya matibabu ya dawa kwa wote wawili Chow (Tiba: F(2,18) = 5.72, p<0.01) na Inawezekana panya (Matibabu: F(2,18) = 5.344, p<0.02) mtawaliwa. Kwa kuongezea, uchambuzi wa post hoc ulifunua kupunguzwa kwa chakula kwa kujitawala kufuatia matibabu na kipimo cha juu zaidi (25 µg) Chow na Inawezekana vikundi. Matumizi ya maji hayakuathiriwa na matibabu ya dawa (Meza 1; Matibabu: F(2,32) = 2.48, ns; Matibabu Historia ya Lishe X: F(2,32) = 0.65, ns).

Kielelezo 2 

Athari ya microinfusion na naltrexone (0, 5, 25 µg / upande) katika ganda la Nacc (A) usimamizi wa chakulan= 18) na (B) mzozo juu ya ratiba inayoendelea ya uimarishaji (n= 17) katika panya za kiume za Wistar. Jopo linawakilisha M± SEM. Alama ...

Athari za naltrexone microinfusion ndani ya ganda la Nacc kwenye ratiba ya uwiano inayoendelea ya uimarishaji wa chakula

Wakati naltrexone ilikuwa tovuti maalum-ndogo ndani ya NAcc, upunguzaji mkubwa wa jumla kwa njia zote mbili. Chow na Inawezekana kikundi kilizingatiwa (Kielelezo 2B; Matibabu: F(2,30) = 16.72, p<0.0001; Historia ya Chakula X Matibabu: F(2,30) = 5.22, p<0.01). Matokeo haya yalithibitishwa na njia moja ya ANOVA iliyofanywa kivyake kwa kila moja ya vikundi hivi viwili (Chow kikundi; Matibabu: F(2,16) = 6.11, p<0.01; Inawezekana kikundi; Matibabu: F(2,14) = 10.62, p<0.001). Uchunguzi wa baada ya hoc ulifunua kupunguzwa kwa sehemu ya kuvunja kwa vikundi vyote viwili wakati kipimo cha 5 na 25 wereg kiliongezwa. Kupunguzwa kwa kituo cha kuvunja kulikuwa kulinganishwa kwa ukubwa kati Chow na Inawezekana panya (50.8% na 53.2%, ikilinganishwa na hali ya gari, mtawaliwa).

Athari za naltrexone microinfusion ndani ya mPFC juu ya kula kiko-kama kazi

Tovuti ya Naltrexone-hasa microinfused ndani ya mPFC chakula kilichoathiriwa na kukabiliana na Chow na Inawezekana panya, kama ilivyoonyeshwa na mwingiliano muhimu (Kielelezo 3A; Matibabu: F(2,30) = 4.77, p<0.02; Historia ya Chakula X Matibabu: F(2,30) = 5.08, p<0.01). Kwa kweli, wakati naltrexone haikuathiri kujibu kwa chow in Chow panya (Matibabu: F(2,12) = 0.68, ns), hupunguza kula kama chakula ndani Inawezekana panya (Matibabu: F(2,18) = 9.25, p<0.002), na uchambuzi wa post hoc unaonyesha upunguzaji mkubwa kufuatia kipimo cha 25 µg, ikilinganishwa na hali ya gari. Kwa hivyo, naltrexone, iliyoingiliwa ndani ya mPFC, iliyoathiriwa kula-kama kula ndani Inawezekana panya, bila kuathiri kulisha katika kudhibiti panya. Kwa kuongeza, naltrexone haikuwa na athari kwa ulaji wa maji (Meza 1; Matibabu: F(2,30) = 1.89, ns; Matibabu Historia ya Lishe X: F(2,30) = 0.69, ns).

Kielelezo 3 

Athari ya microinfusion na naltrexone (0, 5, 25 µg / upande) katika mPFC kwenye (A) Usimamizi wa chakulan= 17) na (B) mapumziko kwenye ratiba ya uendelezaji ya uimarishaji (n= 17) katika panya za kiume za Wistar. Jopo linawakilisha M± SEM. Alama zinaashiria: ...

Athari za naltrexone microinfusion ndani ya mPFC kwenye ratiba ya uwiano inayoendelea ya uimarishaji wa chakula

ANOVA ya njia mbili iliyofanywa kwa njia ya kuvunja kwa Chow na Inawezekana panya kufuatia microinfusion ya naltrexone ndani ya mPFC ilionyesha athari kuu ya matibabu ya dawa (Kielelezo 3B; Matibabu: F(2,30) = 9.057, p<0.001; Historia ya Chakula X Matibabu: F (2,30) = 1.84, ns). Walakini, ingawa uchambuzi wa njia moja ya ANOVA ilifunua athari za matibabu ya dawa katika Chow kikundi (Matibabu: F(2,18) = 4.43, p<0.027), kufuatia uchambuzi wa baada ya hoc wala 5 25g au kipimo cha 5 µg kilitofautiana sana na hali ya gari. Labda, athari kubwa ya matibabu iliyoonyeshwa na ANOVA ilisukumwa na mwelekeo kuelekea kuongezeka kwa mapumziko kufuatia kipimo cha XNUMX g, ikilinganishwa na hali ya gari. Kwa upande mwingine, katika Inawezekana kikundi athari kuu ya matibabu ya dawa inaweza kuzingatiwa (Matibabu: F(2,12) = 5.31, p<0.02), na kipimo cha juu zaidi kilichotumiwa ndani ya mPFC kilipunguza mahali pa kuvunja, ikilinganishwa na hali ya gari.

Kiwango cha muda cha PCR

PCR ya kweli ya muda ilionyesha kuwa, 24 h baada ya kikao cha mwisho cha usimamizi wa chakula, hakuna tofauti kubwa katika POMC, PDyn, na kujieleza kwa Penk Chow na Inawezekana panya zilizingatiwa katika NAcc (Takwimu 5A, 5B, na 5C). Walakini, viwango vya POMC mRNA vilikuwa kubwa zaidi katika PFC ya Inawezekana panya, ikilinganishwa na Chow panya (117.9% kuongezeka; Kielelezo 5D). Kwa kuongezea, viwango vya usemi wa PDyn katika PFC ya Inawezekana panya walikuwa chini sana kwa kulinganisha Chow panya (kupunguzwa kwa 49.3%; Kielelezo 5E). Hakuna tofauti kati ya vikundi hivi viwili ilizingatiwa katika viwango vya Penk mRNA katika PFC (Kielelezo 5F).

Kielelezo 5 

POMC, PDyn, na usemi wa PEnk mRNA katika NAcc (A, B na C) na katika mPFC (D, E na F) ya panya wa kiume Wistar. Maeneo ya ubongo yalikusanywa 24 h baada ya kikao cha mwisho cha kula kila siku-kama. Mwakilishi wa data M± SEM iliyoonyeshwa kama asilimia ya Chow kikundi; ...

Majadiliano

Katika utafiti huu tunaonyesha kuwa opioid antagonist naltrexone, iliyosimamiwa kimfumo, isiyo ya kupungua matumizi na motisha ya kupata chakula, na pia kupunguza ulaji wa maji katika panya zote mbili zinazojishughulisha na chakula cha kawaida cha paka na panya kuumwa kwenye a. Lishe bora sana. Kwa maana, wakati athari za ulaji wa chakula na chakula zinaweza kudumishwa wakati naltrexone iliongezwa kwenye ganda la NAcc, wapinzani wa opioid kwa hiari walipunguza utumiaji na motisha ya kupata chakula bora, lakini sio mara kwa mara, wakati microinfused ndani ya mPFC. Zaidi ya hayo, ikithibitisha uteuzi wa athari za tabia zinazotazamwa kufuatia microinfusion ya naltrexone ndani ya mPFC, maelezo ya mRNA ya POMC na PDyn yalikataliwa katika mPFC, lakini sio katika NAcc, ya kuumwa kwa panya kwa kulinganisha na panya. Hakuna athari iliyozingatiwa katika usemi wa jeni wa Penk katika eneo lolote.

Kwa utaratibu unaosimamiwa naltrexone, kwa hivyo, kipimo cha chakula kilichopungua kwa wote Inawezekana na Chow panya. Matibabu ya kimfumo ya kimhemko pia ilipunguza motisha ya kufanya kazi, ili kupata chakula kizuri na cha lishe katika ratiba ya uimarishaji ya uimarishaji, dhibitisho la tabia lililotumiwa kutathmini nguvu ya uhamasishaji kupata viboreshaji (; ). Kufuatia usimamizi wa subcutaneous wa kipimo cha juu zaidi cha naltrexone, ukubwa wa athari kubwa katika kupunguzwa kwa kujibu kwa FR1 na njia ya uvunjaji wa ratiba ya uimarishaji ya uimarishaji ilikuwa sawa katika vikundi hivyo viwili (FR1: 58.2% na 54.0%; uwiano wa maendeleo: 40.5 % na 43.3%, ikilinganishwa na hali ya gari ndani Chow na Inawezekana panya, mtawaliwa). Kwa hivyo, athari za naltrexone ya utaratibu juu ya ulaji wa chakula inaweza kuhusisha kukandamiza kwa tabia ya kulisha nyumbani na hedonic (). Inafurahisha, athari za utawala wa subcutaneous wa naltrexone hazikuchagua chakula, kwani matibabu ya madawa ya kulevya pia yalipunguza ulaji wa maji katika kudhibiti na kula panya. Kwa jumla, uchunguzi huu wa awali ulikuwa unashauri athari ya jumla ya kukandamiza kwa tabia ya kumeza, kufuatia utawala wa kimfumo na mpinzani wa opioid ().

Katika utafiti huu tulitaka kuamua ikiwa receptors za opioid kwenye ganda la Nacc zilipatania hali ya ulaji na motisha ya kula-kama vile kula. Kwa kweli, mfumo wa opioid katika eneo hili umependekezwa kuhusika katika mabadiliko ya mali yenye malipo ya chakula (). Hapa tunaonyesha kwamba naltrexone microinfused ndani ya ganda la Nacc ilipungua sio kula tu-kama kula kwa lishe bora, lakini pia ulaji wa chow mara kwa mara. Matokeo kama hayo yalipatikana wakati tunapojaribu athari za naltrexone microinfusion ndani ya ganda la Nacc kwenye njia ya uvunjaji wa ratiba ya uimarishaji wa chakula. Kwa kweli, matibabu ya dawa za kulevya bila kupungua ilipunguza motisha ya kupata chakula katika kula na kudhibiti panya. Matokeo haya yanaonyesha kuwa receptors za opioid ndani ya ganda la Nacc hutoa mabadiliko ya jumla ya tabia ya kulisha na kuimarisha ufanisi wa chakula, kwa kujitegemea kutoka kwa aina au kutoka kwa uchochezi wa chakula. Kwa kuunga mkono dhana hii, Kelley na wenzake wameonyesha kwamba kuzuia umeme wa receptors za μ-opioid ndani ya NAcc kunapunguza ulaji wa wastani wa lishe ya kawaida na suluhisho la sucrose (). Kwa kawaida kwa kile tulichoona ufuatiliaji wa kimfumo wa naltrexone, nacc shellinfusion ya dawa haikuathiri ulaji wa maji, ikionyesha kuwa receptors za opioid katika mkoa huu wa ubongo zinahusika sana katika mabadiliko ya tabia ya kulisha, badala ya kwa ujumla katika tabia ya kumeza. kwamba kipimo cha juu kinahitajika kukandamiza ulaji wa maji.

Tulichunguza pia kama mfumo wa opioid ndani ya mPFC ulikuwa muhimu katika upatanisho wa kula-kama chakula cha chakula chenye ladha nzuri. Katika masomo yetu, mPFC microinfusion ya wapinzani wa opioid kwa hiari na kipimo-ilipungua matumizi na motisha ya kupata lishe bora katika kula kula panya, bila kuathiri ulaji wa mara kwa mara katika panya za kudhibiti. Ulaji wa maji haukuathiriwa na matibabu ya dawa katika kundi lolote, ikionyesha kuwa athari zake huchagua tabia ya kulisha. Maeneo ya ubongo wa Fronto-cortical yameingizwa katika mabadiliko ya tabia ya kulisha (). Ripoti ya hivi karibuni pia imeonyesha kuwa receptors za μ opioid ndani ya mPFC zina jukumu muhimu katika kuendesha ulaji kupita kiasi ().

Ni muhimu kujadili tafsiri mbadala kuwa athari za naltrexone zinaweza kutokea kutoka kwa utengamano wake wa haraka katika ubongo na pembeni, mara kwa mara kwa wapinzani wengine wa mtandao wa quaternary opiate (; ) ambazo zina kiwango cha chini cha utengamano (). Kinyume na tafsiri hii kuna ushahidi kwamba, katika utafiti huu, naltrexone microinfused katika maeneo mawili tofauti ya ubongo (NAcc na PFC) katika Chow panya kutoa athari tofauti. Kwa kuongezea, uchambuzi wa kozi ya wakati wa majibu ya chakula umebaini kuwa naltrexone iliingizwa kwenye mPFC ilipunguza chakula kujibu Inawezekana panya baada ya dakika 6 tu kufuata microinfusion (M± SEM: 84.3 ± 7.5 vs 75.3 ± 6.6, ve vs 25 µg / upande, mtawaliwa, p<0.05). Kwa sababu ya kipindi kifupi cha wakati, tafsiri mbadala ambayo athari inayoonekana inaweza kusababisha kutoka kwa kizuizi cha CNS kote au pembeni ya vipokezi vya opioid haiwezekani. Kwa kuongezea, kuunga mkono uhalali wa data iliyopatikana katika utafiti huu, fasihi inaripoti sana athari za naltrexone microinfused katika maeneo maalum ya ubongo (). Walakini, nadharia kwamba athari ya naltrexone inaweza kuwa pia inategemea utaftaji mdogo katika maeneo ya ubongo unaohusiana na Nacc shell au PFC, haiwezi kutengwa.

Tafsiri mbadala ya ukosefu wa athari kwenye ulaji wa chakula kufuatia naltrexone microinfusion ndani ya gombo la mapema la Chow panya ni kwamba athari inayoonekana inaweza kusababisha kutoka kwa kizuizi cha mpangilio wa mu na kappa opioid. Ingawa mifumo hiyo miwili imeonyeshwa kutoa athari tofauti za mabadiliko katika michakato mingi pamoja na thawabu, wameonyeshwa kulinganisha kulisha nyumbani (kama ulaji wa chakula katika Chow wanyama wa utafiti huu) kwa njia sawa. Uanzishaji wa receptor ya mu na kappa opioid imeonyeshwa kuongeza ulaji wa chakula, wakati kizuizi chao kimeonyeshwa kutoa athari za kinadharia (; ) Kwa hivyo, matokeo yetu yanaonyesha jukumu la kutofautisha katika mabadiliko ya tabia ya kula iliyotolewa na mfumo wa opioid katika NAcc na mPFC; wakati receptors NAcc opioid zinaonekana kuhusika katika mabadiliko ya jumla ya kulisha, huru kutoka kwa aina ya chakula kilichoingizwa (), mfumo wa opioid wa mPFC unaonekana kuajiriwa tu kufuatia historia ya ufikiaji mdogo wa lishe yenye sukari, na panya, wakati panya hupoteza udhibiti wa chakula juu ya chakula. Dhana hii ni kulingana na kazi ya utambuzi ya hali ya juu na udhibiti tata wa tathmini ya thawabu inayotolewa na mPFC.

Maneno ya jumla ya jumla, sio jukumu maalum la wapokeaji wa operesheni ya NAcc katika upatanishi wa tabia ya kulisha, na uteuzi wa kuchagua wa mPFC uliungwa mkono na uchambuzi wa maelezo ya jeni ya POMC, PDyn, na PEnk. Hakuna tofauti kubwa katika usemi wa jeni hizo tatu zilizingatiwa katika NAcc, wakati wa kulinganisha kula kula na kudhibiti panya. Kinyume chake, katika mPFC, panya kula panya ilionyesha kuongezeka zaidi ya mara mbili katika viwango vya POMC mRNA, ikifuatana na kupunguzwa kwa ~ 50% katika viwango vya mRNA vya PDyn, ikilinganishwa na kudhibiti panya.

Aina za POMC na PDyn zimeonyeshwa kuonyeshwa katika maeneo haya mawili ya ubongo (; ; ). (Walakini, ushahidi unaonyesha kuwa peptidi za opioid zilizotolewa katika mPFC zinaweza pia kutoka kwa miili ya seli inayotengeneza kutoka mkoa tofauti wa ubongo (km eneo la sehemu ya ndani))), ambayo inaongeza uwezekano kwamba athari zinazotazamwa katika utafiti huu kufuatia naltrexone microinfusion ndani ya mPFC zinaweza kuhusishwa na tofauti katika POMC na Pdyn kujieleza katika mkoa huo wa ubongo. POMC ni mtangulizi wa endorphins ambao kwa upendeleo hufunga μ (lakini pia δ) receptors za opioid (), wakati PDyn ndio mtangulizi wa dynorphins ambao kwa upendeleo hufunga receptors za vera-opioid (). Ushahidi mkubwa umeonyesha jukumu linalopingana la receptors za κ- na κ-opioid katika muundo wa michakato kadhaa katika ubongo ikijumuisha analgesia, uvumilivu, michakato ya kumbukumbu, na thawabu (; ). Hasa na sanjari na dhana hii, vipokezi vya μ-opioid vimethibitishwa sana kupatanisha mali zenye thawabu za chakula na dawa zingine za unyanyasaji (); kwa upande mwingine, vipokezi vya κ-opioid vimeonyeshwa kupatanisha athari zao za athari na dysphoric, na zimependekezwa kama sehemu ya mfumo wa "anti-malipo" (). Muhimu zaidi, katika muktadha wa utafiti huu, uanzishaji wa dawa ya ama μ- au vera-opioid receptors ndani ya kingo ya mapema imeonyeshwa kutoa athari zinazopingana za malipo: microinfusions ya upendeleo wa upendeleo wa μ-opioid wa upendeleo wa mahali ambapo ya κ-opioid reconor agonist hutoa mahali pa kuchukiza ().

Jambo muhimu la mjadala ni ikiwa mabadiliko katika usemi wa mRNA unaotazamwa katika utafiti huu yanategemea tofauti za ulaji wa caloric ulioongezeka au uzito wa mwili kati ya Chow na Inawezekana panya. Ingawa ulaji wa chakula na uzito wa mwili haikuandikwa katika kikundi cha wanyama wanaotumiwa kwa PCR ya wakati halisi, hapo awali tumeonyesha kuwa utaratibu wa kula-kama unaotumiwa hapa hauathiri ulaji wa chakula ulio na nguvu au uzito wa mwili. Hakika, kula panya kula kunaonyesha ulaji mwingi wakati wa ufikiaji wa 1h kwa lishe bora, lakini fidia wakati wa masaa ya 23 iliyobaki kwa kusambaratisha chakula cha kawaida cha chow (). Mtindo huu wa ulaji usiobadilika hautoi ulaji tofauti wa caloric au uzito wa mwili kati ya kula na kupatwa na panya ().

Ingawa kufanana kati ya njia ya kupita kiasi / kizuizi katika shida ya kula na njia ya ulevi / uondoaji wa madawa ya kulevya kumependekezwa (), ikiwa mtindo wa wanyama uliotumiwa katika utafiti huu unaweza pia kuwa muhimu kwa utafiti wa dalili hasi zinazohusiana na kujiondoa kutoka kwa chakula kinachoweza kusambaratika haijulikani. Ishara iliyoongezeka ya POMC (mfumo wa "pro-tuzo") na usemi uliopungua wa mfumo wa Pdyn ("anti-tuzo") uliotazamwa hapa kufuatia kujiondoa kwa 24h kutoka kwa lishe bora kunadokeza kwamba wanyama wanaweza kukosa uzoefu wa hali mbaya ya kihemko. Walakini, kushughulikia suala hili muhimu la baiskeli za lishe, tafiti zaidi za kukagua hisia na ushiriki wa uwezekano wa mifumo ya dhiki (kwa mfano, sababu ya kutolewa kwa corticotropin) itahitajika. Kwa hivyo, mabadiliko ya kutofautisha katika usemi wa jeni wa POMC na Pdyn unaozingatiwa katika mPFC yanaweza kufasiriwa kama njia ya jumla ya mali yenye kufurahisha ya chakula kinachoweza kusababishwa, ambayo inaweza kuwa matokeo ya au kula chakula kikali katika masomo haya.

Kwa jumla, matokeo ya utafiti huu yanaunga mkono wazo la kwamba mfumo wa opioid katika maeneo ya akili ya kropolojia hushiriki katika udhibiti wa tabia ya kulisha na kuipanua kwa muktadha maalum wa ulaji mwingi wa chakula kizuri kinachotambulika kwa wanaokula chakula kikavu. (). Mikoa ya Fronto-cortical ya ubongo inachukua jukumu kubwa katika tathmini ya malipo na kufanya maamuzi (); fasihi kubwa inaonyesha kuwa masomo yanayosumbuliwa na ulevi na shida ya kula chakula yanaonyesha dysfunctions katika mPFC, ambayo inahusishwa na tathmini iliyobadilishwa ya malipo (). Utazamaji wetu wa kitabia, kitabibu, na Masihi, kwa hivyo, tunaunga mkono wazo kwamba mfumo wa opioid ni mpatanishi muhimu wa kulisha hedonic () na kupendekeza kwamba neuroadaptations ya mfumo wa opioid katika mPFC iweze kuwajibika kwa tathmini ya hyper ya vyakula vyenye ladha zaidi, na kusababisha upotezaji wa udhibiti wa kula.

 

Vifaa vya ziada

Vifaa vya Ugavi

Shukrani

Tunamshukuru Stephen St Cyr, Aditi R. Narayan, Vamsee Neerukonda, Noah Kelley, Jin Won Park, Anoop Ravilla, na Sishir Yeety kwa msaada wa kiufundi, na pia Tamara Zeric kwa msaada wa uhariri. Uchapishaji huu uliwezeshwa na nambari za ruzuku DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1, na AA016731 ​​kutoka Taasisi ya Kitaifa ya Dawa za Kulevya (NIDA), Taasisi ya Kitaifa ya Afya ya Akili (NIMH) na Taasisi ya Kitaifa ya Unyanyasaji wa Pombe na Ulevi (NIAAA) , na Peter Paul Career Development Profesa (PC) na Programu ya Fursa ya Utafiti wa shahada ya kwanza ya Chuo Kikuu cha Boston (UROP). Yaliyomo ni jukumu la waandishi na sio lazima iwe inawakilisha maoni rasmi ya Taasisi za Kitaifa za Afya.

Maelezo ya chini

Waandishi mchango

AB, PC na VS walikuwa na jukumu la dhana ya kusoma na muundo. AB, PC, na VS zilifanya majaribio ya kitabia na ya Masi. AB na PC walifanya uchambuzi wa data. PC, VS na LS zilisaidia kutafsiri kwa matokeo. AB na PC waliandaa maandishi hayo. PC, VS na LS zilitoa marekebisho muhimu ya muswada kwa maudhui muhimu ya kielimu. Waandishi wote walipitia kwa kina yaliyomo na toleo la mwisho la kuchapishwa.

 

Marejeo

  • Akritas MG. Mbinu ya kubadilisha kiwango katika muundo fulani wa sababu mbili. Jarida la Jumuiya ya Takwimu ya Amerika. 1990; 85 (409): 73-78.
  • Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Ushuhuda wa ulevi wa sukari: tabia na athari za neva za kupindana, ulaji mwingi wa sukari. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32 (1): 20-39. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Bals-Kubik R, Ableitner A, Herz A, Shippenberg TS. Tovuti za neuroanatomical kupatanisha athari za motisha kama zinavyopangwa na upendeleo wa mahali pa upendeleo katika panya. J Theracol Exp Ther. 1993; 264 (1): 489-495. [PubMed]
  • Blasio A, Narayan AR, Kaminski BJ, Steardo L, Sabino V, Cottone P. Kazi iliyorekebishwa ya kuchelewesha kukagua uchaguzi wa kushawishi kati ya wasisitizo wa isocaloric katika panya wa kiume ambao haujakomeshwa: athari za 5-HT (2) A / C na 5 -HT (1) agonists ya receptor. Psychopharmacology (Berl) 2012; 219 (2): 377-386. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Bodnar RJ, glasi MJ, Ragnauth A, Cooper ML. Jumla, mu na kappa opioid antagonists kwenye kiini hujilimbikiza ulaji wa chakula chini ya kunyimwa, glucoprivic na mazingira mazuri. Ubongo Res. 1995; 700 (1-2): 205-212. [PubMed]
  • Bodnar RJ, Lamonte N, Israel Y, Kandov Y, Ackerman TF, Khaimova E. mwingiliano wa opioid-opioid kati ya eneo la sehemu ya katikati ya sehemu na maeneo ya nucleus huingiliana katika kulisha mu agonist-ikiwa na panya. Peptides. 2005; 26 (4): 621-629. [PubMed]
  • Boeka AG, Lokken KL. Mfumo wa utangulizi wa kuhusika katika kula chakula. Kula Shida ya Uzito. 2011; 16 (2): e121-e126. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, Devine DP, RA Hekima. Vitendo vya kutengeneza tabia ya nomifensine katika kiunga cha mkufu. Psychopharmacology (Berl) 1995; 122 (2): 194-197. [PubMed]
  • Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. Athari tofauti za vidonda vya cortex ya insular na ventromedial kabla ya kuchukua uamuzi hatari. Ubongo. 2008; 131 (Pt 5): 1311-1322. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Cooper SJ, Jackson A, Kirkham TC. Endorphins na ulaji wa chakula: kappa opioid receptor agonists na hyperphagia. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 23 (5): 889-901. [PubMed]
  • Corwin RL. Kuumwa panya: mfano wa tabia ya kupita kiasi? Tamaa. 2006; 46 (1): 11-15. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Corwin RL, Grigson PS. Muhtasari wa Kongamano- Uraibu wa chakula: ukweli au hadithi za uwongo? J Lishe. 2009; 139 (3): 617-619. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, Zorrilla EP. Kulisha kipaza sauti katika ugonjwa wa kunona uliochochewa na panya sugu: athari kuu za urocortin 2. J Physiol. 2007; 583 (Pt 2): 487-504. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, Fekete EM, Steardo L, Rice KC, Grigoriadis DE, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Kuajiri mfumo wa CRF mediates upande wa giza wa kulazimisha kula. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106 (47): 20016-20020. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Ufikiaji wa ndani wa chakula unachopenda hupunguza uimarishaji wa nguvu wa chow katika panya. Am J Jumuia ya Udhibiti wa Viungo vya mwili wa Pamoja. 2008a; 295 (4): R1066-R1076. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Cottone P, Sabino V, Steardo L, Zorrilla EP. Utofauti mbaya wa tegemezi wa tegemezi wa opioid na kula kama-kula katika panya na ufikiaji mdogo wa chakula kinachopendwa sana. Neuropsychopharmacology. 2008b; 33 (3): 524-535. [PubMed]
  • Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, Hayashi T, Sabino V. Mpinzani wa Sigma-1 Receptors Vitalu vya Kulazimisha-Kama. Neuropsychopharmacology. 2012 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Siku R, Lazure C, Basak A, Boudreault A, Limperis P, Dong W, Lindberg I. Usindikaji wa Prodynorphin na proprotein converase 2. Inasafisha katika mabaki moja ya msingi na usindikaji ulioimarishwa mbele ya shughuli za kaboksi ya gari. J Biol Chem. 1998; 273 (2): 829-836. [PubMed]
  • Epstein DH, Shaham Y. Cheesecake-kula panya na swali la madawa ya kulevya. Nat Neurosci. 2010; 13 (5): 529-531. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Frenk H, Rogers GH. Athari za kukandamiza za naloxone juu ya ulaji wa chakula na maji katika panya. Behav Neural Biol. 1979; 26 (1): 23-40. [PubMed]
  • Garzon M, Pickel VM. Ujanibishaji wa Ultrasta wa ujanibishaji wa kinga ya Leu5-enkephalin katika mesocortical neurons na vituo vyao vya pembejeo katika eneo la sehemu yenye sehemu ya rat. Shinikiza. 2004; 52 (1): 38-52. [PubMed]
  • Gosnell BA, Levine AS, Morley JE. Kuchochea kwa ulaji wa chakula na agonists kuchagua wa mu, kappa na delta opioid receptors. Sayansi ya Maisha. 1986; 38 (12): 1081-1088. [PubMed]
  • Hagan MM, Moss DE. Uvumilivu wa mifumo ya kula-kula baada ya historia ya kizuizi na kupungua kwa muda wa kurudisha chakula kizuri katika panya: maana ya bulimia nervosa. Utaftaji wa Chakula cha J. 1997; 22 (4): 411-420. [PubMed]
  • Holtzman SG. Athari za mwenendo wa utawala tofauti na wa pamoja wa naloxone na d-amphetamine. J Theracol Exp Ther. 1974; 189 (1): 51-60. [PubMed]
  • Iemolo A, Valenza M, Tozier L, Knapp CM, Kornetsky C, Steardo L, Sabino V, Cottone P. Kuondoa kutoka kwa sugu, ufikiaji wa chakula kizuri kinachosababisha tabia ya unyogovu kama tabia ya kula panya. Behav Pharmacol. 2012; 23 (5-6): 593-602. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Javaras KN, Papa HG, Lalonde JK, Roberts JL, Nillni YI, Laird NM, Bulik CM, Crow SJ, McElroy SL, Walsh BT, Tsuang MT, Rosenthal NR, Hudson JI. Tukio la kutokea kwa shida ya kula chakula na shida ya akili na matibabu. J Clin Saikolojia. 2008; 69 (2): 266-273. [PubMed]
  • Kelley AE, Heri EP, Swanson CJ. Uchunguzi wa athari za wapinzani wa opiate waliingizwa ndani ya mkusanyiko wa lishe juu ya kulisha na kunywa sucrose katika panya. J Theracol Exp Ther. 1996; 278 (3): 1499-1507. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Madawa ya madawa ya kulevya, dysregulation ya malipo, na allostasis. Neuropsychopharmacology. 2001; 24 (2): 97-129. [PubMed]
  • Laessle RG, Tuschl RJ, Kotthaus BC, Pirke KM. Marekebisho ya tabia na ya kibaolojia ya kujizuia kwa lishe katika maisha ya kawaida. Tamaa. 1989; 12 (2): 83-94. [PubMed]
  • Le Merrer J, Becker JA, Befort K, Kieffer BL. Usindikaji wa tuzo na mfumo wa opioid katika ubongo. Mtihani wa Physiol 2009; 89 (4): 1379-1412. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Leriche M, Cote-Velez A, Mendez M. Uwepo wa pro-opiomelanocortin mRNA katika eneo la pembeni la panya, upendeleo wa nukta na eneo la sehemu kuu: masomo na RT-PCR na katika mbinu za mseto. Neuropeptides. 2007; 41 (6): 421-431. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Athari za opioid antagonist naltrexone juu ya kulisha iliyochochewa na DAMGO katika eneo la kuvuta kwa mzunguko na katika eneo la ganda la mkufu hujilimbikiza kwenye panya. Am J Jumuia ya Udhibiti wa Viungo vya mwili wa Pamoja. 2003; 285 (5): R999-R1004. [PubMed]
  • Mansour A, Fox CA, Akil H, Watson SJ. Maoni ya Opioid-receptor mRNA katika panya CNS: athari za anatomiki na kazi. Mwenendo Neurosci. 1995; 18 (1): 22-29. [PubMed]
  • Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Uingizaji wa hyperphagia na ulaji wa wanga na uchochezi wa receptor ya mu-opioid katika mikoa inayozunguka ya kortini ya mbele. J Neurosci. 2011; 31 (9): 3249-3260. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Moran TH, Westerterp-Plantenga M. jukumu linaloweza na upungufu katika maeneo ya ubongo wa cortical ulioingiliana katika udhibiti wa ulaji wa chakula. Int J Obes (Lond) 2012; 36 (5): 625-626. [PubMed]
  • Nathan PJ, Bullmore ET. Kutoka kwa ladha hedonics hadi gari la motisha: receptors kuu ya mu-opioid na tabia ya kula. Int J Neuropsychopharmacol. 2009; 12 (7): 995-1008. [PubMed]
  • Pan ZZ. mu-kupinga vitendo vya receptor ya kappa-opioid. Mwelekeo wa Pharmacol Sci. 1998; 19 (3): 94-98. [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. Ubongo wa Panya katika Uratibu wa Stereotaxic. Pili edn. Orlando: Taaluma ya Wanahabari; 1986.
  • Polivy J, Herman CP. Kuingiliana na kupandisha. Uchambuzi wa sababu. Psychol. 1985; 40 (2): 193-201. [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Blasio A, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Uanzishaji wa sigma-receptors huchochea unywaji-kama vile kunywa kwa panya unaopendelea pombe wa Sardini. Neuropsychopharmacology. 2011; 36 (6): 1207-1218. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Steardo L, Schmidhammer H, Zorrilla EP. 14-Methoxymetopon, agonist mwenye nguvu sana wa opioid, huathiri sana ulaji wa ethanol katika panya wanapendelea pombe wa Sardini. Psychopharmacology (Berl) 2007; 192 (4): 537-546. [PubMed]
  • Sabino V, Cottone P, Zhao Y, Iyer MR, Steardo L, Jr, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Tabia ya kupokonya sigma-receptor BD-1063 hupunguza ulaji wa ethanol na uimarishaji katika mifano ya wanyama ya kunywa sana. Neuropsychopharmacology. 2009; 34 (6): 1482-1493. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Sanger DJ, McCarthy PS. Athari tofauti za morphine kwenye ulaji wa chakula na maji katika chakula kilichopunguzwa na kulisha kwa uhuru panya. Psychopharmacology (Berl) 1980; 72 (1): 103-106. [PubMed]
  • Schroeder RL, Weinger MB, Vakassian L, Koob GF. Methylnaloxonium hutoka nje ya ubongo wa panya polepole zaidi kuliko naloxone baada ya sindano ya moja kwa moja ya ndani. Neurosci Lett. 1991; 121 (1-2): 173-177. [PubMed]
  • Stein RI, Kenardy J, CV ya Wiseman, Dounchis JZ, Arnow BA, Wilfley DE. Ni nini kinachosababisha binge katika shida ya ulaji wa binge ?: Uchunguzi unaotarajiwa wa watangulizi na matokeo. Int J Kula Machafuko. 2007; 40 (3): 195-203. [PubMed]
  • Taqi MM, Bazov I, Watanabe H, Nyberg F, Yakovleva T, Bakalkin G. Prodynorphin Promoter SNP inayohusishwa na aina ya utegemezi wa pombe isiyo ya API ya AP-1 inayoweza kushawishi kujieleza kwa jeni kwenye ubongo wa mwanadamu. Ubongo Res. 2011; 1385: 18-25. [PubMed]
  • Vaccarino FJ, Bloom FE, Koob GF. Vitalu vya nyuklia hujilimbikizia opiate receptors hupata malipo ya ndani ya heroin katika panya. Psychopharmacology (Berl) 1985; 86 (1-2): 37-42. [PubMed]
  • Vaccarino FJ, Pettit HO, Bloom FE, Koob GF. Athari za utawala wa ndani wa methyl naloxonium kloridi juu ya utawala wa heroin katika panya. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 23 (3): 495-498. [PubMed]
  • Wilfley D, Berkowitz R, Goebel-Fabbri A, Hirst K, Ievers-Landis C, Lipman TH, Marcus M, Ng D, Pham T, Saletsky R, Schanuel J, Van Buren D. Binge kula, hisia, na ubora wa maisha katika ujana na aina ya kisukari cha 2: data ya msingi kutoka kwa utafiti wa leo. Huduma ya sukari. 2011; 34 (4): 858-860. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Williams KL, Broadbridge CL. Potency ya naltrexone kupunguza kujiendesha kwa ethanol katika panya ni kubwa zaidi kwa sindano ya kuingiliana dhidi ya sindano ya ndani. Pombe. 2009; 43 (2): 119-126. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Woolley JD, Lee BS, Kim B, Mashamba HL. Athari zinazopingana za intra-kiini cha kukusanya ndani na kappa opioid agonists juu ya hisia za satiety maalum. Neuroscience. 2007; 146 (4): 1445-1452. [PubMed]
  • Zhang M, Kelley AE. Ulaji ulioongezeka wa chakula kingi cha mafuta kufuatia kusisimua kwa nguvu ya u-stioatal: ramani ya microinjection na usemi wa fos. Neuroscience. 2000; 99 (2): 267-277. [PubMed]
  • Ziolkowska B, Stefanski R, Mierzejewski P, Zapart G, Kostowski W, Przewlocki R. Dharura haitoi athari ya kujiendesha kwa utunzaji wa cocaine kwenye prodynorphin na kujieleza kwa gene ya proenkephalin. Ubongo Res. 2006; 1069 (1): 1-9. [PubMed]