Maarifa ya optogenetic na chemogenetic katika hypothesis ya kulevya ya chakula (2014)

Fetma hugunduliwa kliniki na formula rahisi kulingana na uzito na urefu wa mtu (index ya uzito wa mwili), lakini inahusishwa na idadi kubwa ya dalili zingine za tabia ambazo zinaweza kuwa za asili asili ya neva. Katika miaka ya hivi karibuni, wanasayansi wengi wameuliza ikiwa mabadiliko yanayofanana ya tabia na utambuzi hutokea katika ulevi wa madawa ya kulevya na ugonjwa wa kunona sana, na kuwakopesha wengi kujadili uwezekano wa "madawa ya kulevya". Maendeleo ya kuelewa mzunguko unaozingatia tabia zote mbili za kulisha na madawa ya kulevya yanaweza kuturuhusu kuzingatia swali hili kwa maoni ya mizunguko ya neural, ili kukamilisha mitazamo ya tabia. Hapa, tunakagua maendeleo katika uelewa wa mizunguko hii na tunayotumia kuzingatia ikiwa kuchora kulinganisha na ulevi wa madawa ya kulevya ni muhimu kwa kuelewa aina fulani za ugonjwa wa kunona sana.

Dawa ya madawa ya kulevya ni shida mbaya, inayorudisha nyuma ambayo inajidhihirisha kwa ishara za kiwmili kama uvumilivu na kujiondoa, na vile vile dalili za kihemko na tabia kama vile hisia za kutamani na za kutafuta malipo ya lazima. Uvumilivu unaelezea jambo ambalo kipimo cha juu cha dawa inahitajika kufikia athari, wakati ishara za uondoaji zinaelezea anuwai ya athari za kisaikolojia na kihemko ambazo zinatokea wakati mtu akiacha madawa ya kulevya. Mabadiliko ya tabia yanayohusiana na madawa ya kulevya yanaweza kugawanywa kwa vikundi vikubwa vitatu (Koob na Volkow, 2010). Kwanza, dawa za kulevya na tabia zinazohusiana nazo zina athari kubwa kwenye michakato ya kuimarisha, kuendesha tabia inayoelekezwa na madawa ya kulevya kuwa ya kulazimishwa. Pili, ulevi wa madawa ya kulevya unaambatana na michakato ya kudhibiti uzuiaji wa kizuizi, ambao kwa kawaida hufanya kama breki kwenye tabia. Mwishowe, ulevi wa madawa ya kulevya unakamilishwa na nchi hasi za kihemko kama vile wasiwasi na unyogovu, ambayo inaweza kutumika kama vichocheo vya kuendesha matumizi zaidi ya dawa za kulevya. Kwa kweli, wanadamu na wanyama wanaokataa kutumia dawa za kulevya ni hatari zaidi ya kurudi tena wakati wa msongo wa mawazo au ugumu wa hali ya hewa (Epstein et al., 2006; Koob, 2008; Erb, 2010; Sinha et al., 2011). Madarasa haya matatu ya dalili yanaweza kuonyesha mabadiliko katika mzunguko tofauti, ambao hufanya kazi pamoja kuwezesha utumiaji wa madawa ya kulevya kwa watu waliyokuwa wamelewa. Tutaelezea masomo ya hivi karibuni ya optogenetic na chemogenetic ambayo yametoa ramani za kiakili za nini mzunguko huu unaweza kuwa.

Neno "madawa ya kulevya" liliingizwa kwenye fasihi kwenye 1950s (Randolph, 1956), lakini kulikuwa na masomo machache yaliyochapishwa kwenye mada hii katika miaka iliyofuata ya 60. Badala yake, idadi kubwa ya watafiti walishughulikia madawa ya kulevya wakati huu (Mchoro (Kielelezo1) .1). Hii imebadilika katika miaka ya hivi karibuni, ambayo idadi ndogo ya watafiti wameanza kuchunguza ulevi wa chakula. Watafiti wa kisasa wapo katika nafasi nzuri ya kuchunguza kiunga hiki, kwani Amerika na nchi nyingine nyingi zimeingia katika janga la ugonjwa wa kunenepa sana ambalo lazima lishughulikiwe (Vituo vya Udhibiti wa Magonjwa, 2013), na kukubalika kwa kijamii kwa "madawa ya kulevya" ni jambo la kawaida, kama inavyothibitishwa na idadi kubwa ya vikundi vya msaada kwa kula zaidi, wengi wao kulingana na mfumo wa hatua wa 12 ulioandaliwa kushughulikia utegemezi wa madawa na pombe (Weiner, 1998; Russell-Mayhew et al., 2010). Kwa kweli, hatua kadhaa za utumiaji wa dutu (haswa sigara za sigara) huko Merika zimekuwa zikipungua kwa miongo kadhaa iliyopita, wakati kuongezeka kwa ugonjwa wa kunona kunakua kwa kasi (Vituo vya Udhibiti wa Magonjwa, 2013).

 

Kielelezo 1

Idadi ya karatasi zilizochapishwa kwa mwaka kutoka 1912-2012 iliyo na neno "madawa ya kulevya" au "madawa ya kulevya" katika kichwa au cha kutengwa. Matokeo kutoka kwa Utafutaji uliotumwa kwenye 11 / 08 / 13, kwa kutumia zana kutoka kwa Habari ya Neuroscience ...

Kama madawa ya kulevya, ugonjwa wa kunona sana ni shida ngumu yenye sababu nyingi na dalili. Kwa mfano, idadi ndogo ya watu feta wana mabadiliko ya receptor ya monogenic (kama vile vipunguzi vya leptin na melanocortin) zinazosababisha kupata uzito kupita kiasi (Farooqi na O'Rahilly, 2008). Walakini, idadi kubwa ya fetma ambayo imekua katika miaka ya 30 iliyopita haiaminiki kuwa ni matokeo ya mabadiliko ya monogenic, lakini badala yake mabadiliko katika usambazaji wa chakula na maisha yetu wakati huu (Farooqi na O'Rahilly, 2008). Ishara na tabia za tabia zinazohusiana na ugonjwa huu wa kunona zinaweza kuorodheshwa kwa aina zile zile za ulevi wa madawa ya kulevya: utumiaji wa kupita kiasi, ugumu wa kudhibiti ulaji wa chakula, na kuibuka kwa hali mbaya za kihemko kama vile wasiwasi na unyogovu (Kenny, 2011a; Sharma na Fulton, 2013; Sinha na Jastreboff, 2013; Volkow et al., 2013). Kwa hivyo, inawezekana kwamba mzunguko hubadilika chini ya michakato hii katika kunona ni sawa na yale yanayotokea wakati wa ulevi wa madawa ya kulevya. Inafaa kumbuka, hata hivyo, kama ulevi wa dawa za kulevya, watu maalum feta mara nyingi huonyesha hali ndogo za dysfunctions hizi, kwa kuwa mtu anaweza kuonyesha dalili tofauti, na mabadiliko katika mzunguko. Kwa kuongezea, kulisha kunategemea mzunguko wa nyumbani wa kulisha ambao ni muhimu kwa maisha, tofauti tofauti na ulevi wa madawa ya kulevya.

Kwa kweli, kulisha mara nyingi imekuwa ikizingatiwa kama bidhaa ya mitandao miwili inayojumuisha na kudhibiti ulaji wa chakula, njaa na raha ya hedonic (Kenny, 2011b). Mbali na malipo ya mzunguko ambayo inaweza kuchangia ulevi wa madawa ya kulevya na ugonjwa wa kunona sana, mfumo wa nyumbani pia unasimamia ulaji wa chakula kulingana na hitaji la caloric kwa kuzunguka sababu zinazozaa damu kama sukari, sukari ya bure ya mafuta, leptin, ghrelin na insulini (Myers na Olson, 2012; Adan, 2013; Hellström, 2013). Hizi hushirikisha mizunguko ya hypothalamic na ubongo ili kukuza au kujibu majibu ya kulisha, na hivyo kuchangia usawa wa kawaida wa nishati. Hii ni njia moja ambayo fetma inatofautiana na ulevi wa madawa ya kulevya, kwani kunenepa kunaweza kuonyesha mabadiliko katika mzunguko wa kulisha wa nyumbani, pamoja na mabadiliko katika mzunguko wa malipo. Kwa maana, zana za riwaya zimetengenezwa ambazo huruhusu wataalamu wa neuros kuendesha mizunguko kwa usahihi na udhibiti usio na kipimo (Fenno et al., 2011; Rogan na Roth, 2011; Tye na Deisseroth, 2012). Katika hakiki hii, tunaelezea utafiti wa hivi karibuni juu ya mzunguko unaosababishwa na kulisha na madawa ya kulevya, na kujadili kiwango ambacho uchambuzi wa mzunguko huu unaweza kutoa mwangaza mpya juu ya kufanana na tofauti kati ya fetma na madawa ya kulevya.

Mzunguko kupatanisha kulisha nyumbani

Kusoma utaratibu wa ulaji wa chakula cha nyumbani ni changamoto kwa sababu ya polepole ya kidunia ya vigezo kupatanisha kubadili kati ya njaa na satiety. Homoni inahitajika kutolewa kutoka kwa tishu za pembeni, kusafiri kwenda kwa ubongo na kuashiria ishara za virutubisho vya virutubishi kuelekeza tabia ya kutafuta chakula na matumizi. Mabadiliko haya ya muda mrefu katika upungufu wa nishati huathiri sana uchunguzi wa uhusiano unaochangia kati ya mifumo nyeti ya hisia za kunyimwa na mizunguko ya ubongo inayoshiriki. Ili kuhariri ugumu huu, ghiliba za neva zinazoonyesha virutubishi vyenye virutubishi zinaweza kutumika kudhibiti udhibitisho wa kati wa kulisha. Mara tu itakapogunduliwa, njia za ushirika na zenye ufanisi za kutatua njaa na shati zinaweza kuchambuliwa zaidi kwa undani (Sternson, 2013).

Kiini cha arcuate (ARC) cha hypothalamus hufanya aina ya aina tofauti za kiini ambazo ziko katika hali halisi ya kuunganisha ishara zinazotokana na damu iliyotolewa kutoka kwa tishu za pembeni, wakati ARC inapumzika chini ya msingi wa ubongo karibu na eneo la tatu na ukuu wa wastani. . Hasa, sehemu mbili tofauti za ARC, protini inayohusiana na orexigenic (AGRP) na anorexigenic proopiomelanocortin (POMC) zimeunganishwa sana na mabadiliko katika ulaji wa chakula. Subtypes zote mbili zenye nguvu zinachochewa na kubadilishwa na leptin inayotokana na mafuta (Myers na Olson, 2012) na sukari ya ishara ya sukari (Claret et al., 2007; Fioramonti et al., 2007) na insulini (Konner et al., 2007; Hill et al., 2010). Kwa kuongezea, neuroni za AGRP zinaamilishwa moja kwa moja na roho ya kukuza-gut inayotokana na utumbo wa homoni (Cowley et al., 2003; van den Juu et al., 2004). Kuongeza zaidi michango yao katika kula, sindano za kifurushi ndani ya akili ya neuromodulators iliyotolewa na neuron AGRP, peptides AGRP na neuropeptide Y (NPY) kuongezeka kwa kulisha (Semjonous et al., 2009), wakati cy-melanocyte ya kukuza homoni (α-MSH) na homoni ya adrenocorticotrophic (ACTH), iliyotolewa kutoka kwa neuroni za POMC, inachukua ulaji wa chakula (Poggioli et al., 1986).

Optogenetic au chemogenetic (Aponte et al., 2011; Krash et al., 2011, 2013; Atasoy et al., 2012) uanzishaji wa neuroni ya AGRP inatosha kupata ulaji wa chakula ulio wazi, hata katika wanyama walio na kalori, unajumuisha uanzishaji wa neurons hizi kwa mtazamo wa njaa na kulisha baadaye. Kwa kweli, kiwango cha matumizi kinategemea idadi ya neurons zinazofaa na frequency ya kuchochea (Aponte et al., 2011). Uanzishaji wa mara kwa mara wa neurons hizi na hyperphagia inayosababisha na matumizi ya nishati kupunguzwa husababisha kupata alama ya uzani, ikifuatana na maduka ya mafuta yaliyoongezeka (Krashes et al., 2011). Kwa kuongezea, neuromediators iliyotolewa na AGRP neurons huendesha sehemu za kulisha biphasic na GABA na / au NPY inakuza ulaji wa chakula kali wakati peptide AGRP inapanga utumiaji wa chakula kwa kiwango cha kuchelewa, sugu (Atasoy et al., 2012; Krash et al., 2013). Inafurahisha, wanyama walio na msukumo halisi wa AGRP wakati wa kupumzika, kwa kukosekana kwa chakula, onyesha shughuli za hali ya juu ambazo hazijachapishwa ambazo hubadilishwa kabisa mbele ya chakula, na kupendekeza kwa nguvu jukumu la kuzindua kwa neurons hizi (Krash et al., 2011). Kwa kuongezea, uhamishaji wa mbali wa AGRP kwa kiasi kikubwa huongeza utayari wa mnyama kufanya kazi kwa chakula katika assay ya zamani ya nosepoke (Krashes et al., 2011).

Kuchunguza michango ya utendaji ya chini ya neuron ya AGRP juu ya kulisha, makadirio ya axon ya urefu mrefu yalipigwa picha na kusababisha ulaji wa chakula kupimwa. Uainishaji wa kuchagua uwanja-wa-msingi katika hypertalamus ya upoleri (PVN) iliondoa kulisha kwa kiwango sawa kuelekeza uanzishaji wa AGRP, na kuiweka jukumu muhimu kwa neurons katika wavuti hii ya ubongo katika kuashiria ishara ya hamu (Atasoy et al., 2012). Ili kuonyesha dhahiri hii, aina mbili za kizuizi cha chemogenetiki zilitumiwa kunyamazisha idadi kubwa ya mishipa ya PVN, kusababisha kuzidisha ad lib ulaji wa chakula na motisha ya kufanya kazi ya chakula. Kwa kuongezea, masomo ya kifahari ya uanifu ambayo ushirika wa AGRP kwa PVN na miteremko ya chini ya PVN iliyowekwa alama na kipanyao cha kukuza panya oxytocin (OXT) ilibadilishwa na idara ya matangazo ya Channelrhodopsin-2 (ChR2) na wakati huo huo kupigwa picha, ilibadilisha kabisa AgRP → PVN ulaji wa chakula. Mwishowe, kwa kutumia njia za ujumuishaji-na danganya za chemogenetic na duka la dawa, njia mbadala za mzunguko wa chini wa neuroni za AGRP ziliingizwa katika kukuza tabia ya kulisha. Hivi karibuni, ilifunuliwa kuwa makadirio ya axonal ya AGRP kwenye kiini cha kitanda cha termia ya termia (BNST), hypothalamus ya baadaye (LH) au thalamus (PVT), kwa kuongeza PVN, inatosha kuendesha kulisha (Betley et al., 2013; haja ya kuongeza hii Ref PMID: 24315102). Kwa kweli, makadirio ya axon ya AGRP tofauti ambayo yanalenga sehemu tofauti za ubongo wa mwendo hutoka kwa sehemu maalum, ambamo usanidi wa moja kwa moja wa axon wa neuron wa AGRP unasimamia kuunganishwa kwa mito (Betley et al., 2013).

Kimsingi kwa majaribio ya upimaji wa kutosha wa AGRP, zana zinazotumiwa kukandamiza neva za AGRP zilifunua umuhimu wao katika kulisha (Krashes et al., 2011), ambayo inalingana na majibu ya hypophagic katika wanyama kufuatia ukali wa masharti ya seli hizi (Gropp et al., 2005; Sikukuu et al., 2005). Njia hii ya kukomesha neural ilisababisha kutambuliwa kwa mzunguko wa anorexia kwenye kiini cha parabrachial (PBN; Wu et al., 2009), ambayo hupokea pembejeo ya kuzuia kutoka kwa neurons za AGRP (Atasoy et al., 2012) na pembejeo muhimu ya kufurahisha kutoka kwa kiini cha njia ya faragha (NTS), ambayo imeamilishwa kupitia makadirio ya serotonergic kutoka kwa ukuu wa upigaji na upelelezi (Wu et al., 2012). Kwa kweli, kuandikisha kabisa ishara za glutamatergic kutoka kwa PBN huongeza ulaji wa chakula, na kuziweka umuhimu wa sauti ya kufurahisha kutoka mkoa huu wa mwongozo katika kuongoza tabia ya kulisha (Wu et al., 2012). Ili kuonyesha zaidi kuwa PBN ina mdhibiti muhimu wa hamu ya kula, mzunguko wa riwaya, uliowekwa na neva inayoonyesha ugonjwa wa peptide unaohusiana na calcitonin, ikifikia msingi wa katikati wa amygdala umeonyeshwa kupatanisha majibu ya kulisha (Carter et al., 2013).

Vidokezo vya moja kwa moja vya POMC vina athari kinyume na hamu ya kula kama optogenetic sugu na chemogenetic (Aponte et al., 2011; Zhan et al., 2013) uanzishaji wa idadi hii ya ARC hupunguza ulaji wa chakula. Athari hii inahitaji ishara kamili za melanocortin, kama panya walio na mapokezi ya hali ya hewa ya melanocortin-4 walishindwa kuonyesha majibu haya ya hypophagic (Aponte et al., 2011). Kwa kuongezea, kusisimua sana kwa neurons za POMC katika NTS hupata ulaji wa chakula na kinetiki za masaa haraka (masaa) dhidi ya upole wa kaimu wa ARC-kuelezea polepole (siku) (Zhan et al., 2013). Walakini, ni mwisho tu ambao ni muhimu kwa kupatanisha satiety kama ablation ya papo hapo ya arc-kuelezea POMC neurons husababisha hyperphagia na fetma (Zhan et al., 2013). Masomo zaidi ya kuchungulia malengo yote ya mteremko na mizunguko inayoa ya kudhibiti hizi za neva za AGRP na POMC inahitajika ili kufungua mpango wa kudhibiti hamu ya kazi ya wiring.

Wakati kazi hii ya kifahari imeweka wazi sehemu nyingi muhimu zinazodhibiti kulisha nyumbani chini ya hali ya asili, haijulikani ikiwa uboreshaji katika mzunguko huu unachangia mabadiliko ya tabia yanayohusiana na fetma, wala ikiwa kulenga mzunguko huu kungefaa kwa upungufu wa uzito wa muda mrefu ( Halford na Harrold, 2012; Alvarez-Castro et al., 2013; Hellström, 2013). Ingawa watu waliokula hula zaidi, haijulikani ikiwa watu feta wanapata maoni ya njaa au maoni ya kupunguzwa ya ujanja, zaidi ya hitaji la kisaikolojia kula zaidi ili kukuza saizi kubwa ya mwili (Kifaransa et al., 2014). Masomo ya siku zijazo yanaweza kuchunguza uuaji wa ndani wa idadi hii ya watu wa neural, na njia za plastiki kati ya hizi neuroni kushughulikia hii. Kwa kufurahisha, utafiti wa hivi karibuni ulionyesha ujanibishaji wa maumbile ya shughuli za neolojia za AgRP kutoka kwa maendeleo au uboreshaji wa baada ya kuzaa kwa neurons hizi zilizoboreshwa tabia na majibu ya kuongezeka kwa cocaine, ikionyesha kuwa mabadiliko katika neurons hizi zinaweza kuchangia kwa tabia ya plastiki inayohusishwa na maeneo mengine ya ubongo (Dietrich et al. , 2012). Vidokezo vikali vya duru hizi zinaweza kushughulikia kiwango ambacho mizunguko hii inabadilishwa kwa fetma, pamoja na uwezo wao wa matibabu kwa kupoteza uzito kwa muda mrefu.

Zaidi ya kulisha nyumbani

Ushahidi wa uwezo wa wanyama kujiingiza katika kulisha visivyo vya nyumbani ulionyeshwa katika msukumo wa umeme wa kisasa na majaribio ya lesion ya hypothalamus ya baadaye (Delgado na Anand, 1953; Ndoa na Wazee, 1962; Mwenye hekima, 1974; Markou na Frank, 1987), ambayo inaweza kusababisha panya kula mbali zaidi ya hitaji la nyumbani. Kazi ya hivi karibuni imeweka wazi kuwa hii inategemea makadirio ya kuzuia kutoka BNST, iliyowekwa alama na Transforter wa Vesicluar GABA (VGAT) kwa LH (Jennings et al., 2013). Kuchochea kwa optogenetic ya makadirio haya ya GABAergic kuliondoa kulisha kwa nguvu katika panya na muda uliotumika katika eneo la chakula lililowekwa, wakati kizuizi cha makadirio haya kupungua kulisha katika panya wenye njaa. Kwa kufurahisha, hizi zinazozunguka optogenetiki za utoboaji zilifunua kuwa GABA hii^BNST→ Glutamate^LH Mzunguko ulikuwa na ushawishi mkubwa kwa uasherati wa motisha. Kubadilisha njia hii katika mwelekeo wa orexigenic ilichochea hamu ya kula, majibu yenye thawabu kama inavyotathminiwa kwa upendeleo wa mahali pa kweli na usomaji wa kujisisimua, wakati udanganyifu katika mwelekeo wa anorexigenic ulisababisha majibu ya watazamaji (Jennings et al., 2013). Kwa kushangaza, utafiti kama huo umeonyesha umuhimu na utoshelevu kwa idadi ndogo ya watu wenye glutamatergic ya neuroni katika LH iliyoonyeshwa na usemi wa Vglut2 (msafirishaji wa glutamate 2; Jennings et al., 2013). Wakati kudanganywa kwa LH kunaweza kutoa athari nyingi kwa tabia inayotia moyo (pamoja na kukomesha kamili kwa kulisha) (Hoebel, 1971; Mwenye hekima, 1974), kusisimua kwa optogenetic ya VGAT hizi^BNST→ VGLUT^LH makadirio au kizuizi cha moja kwa moja cha optogenetic cha VGLUT^LH Neuroni ilizalisha haswa tabia ya kulisha, ikionyesha kwamba makadirio ya ushirika wa wazi wa hypothalamic au idadi ya watu wa LH huweza kusaidia sehemu tofauti za tabia ya kulisha. Uhakika huu umejulikana kwa miongo kadhaa (Hekima, 1974), hata hivyo kuibuka kwa zana na mbinu za riwaya kumeruhusu wachunguzi kuelewa zaidi ni watu gani wa neural na makadirio yanayounga mkono mambo tofauti ya tabia ya kulisha.

Kutamani na matumizi ya lazima ya tuzo za chakula

Kutamani ni sifa ya msingi ya ulevi wa madawa ya kulevya, ambayo inaaminika kuchukua matumizi ya lazima ya dawa za kulevya (Koob na Volkow, 2010). Watu feta mara nyingi hupata tamaa ya chakula pia, na mzunguko unaofanana na utamani wa kunona huonekana kuwa sawa na ule wa madawa ya kulevya (Avena et al., 2008; Jastreboff et al., 2013). Hii ni pamoja na dopaminergic circry, na marekebisho katika miundo hii ina uwezekano wa kuwajibika kwa kutuliza kwa hamu ya madawa ya kulevya na ugonjwa wa kunona sana (Volkow et al., 2002; Wang et al., 2002). Idadi kubwa zaidi ya dopaminergic neurons hukaa katikati ya tumbo, katika eneo kubwa la nigra par compacta (SNc) na eneo la sehemu ndogo (VTA). Uanzishaji wa optogenetic ya neurb ya dopaminergic neuroni katika panya kuwezesha uimarishaji mzuri wakati wa tabia ya kutafuta chakula katika kazi ya muendeshaji (Adamantidis et al., 2011) kwa kuongeza jaribio la upendeleoji la mahali pana (Tsai et al., 2009). Sawa mali nzuri za kuimarisha, kama inavyotathminiwa na kujisisimua ndani, za neuroni hizi zilizingatiwa katika panya (W W et et., 2011). Gabaergic neurons ya VTA moja kwa moja inazuia seli za dopaminergic VTA na uanzishaji wa optogenetic ya zamani inatosha kuelekeza hali ya kuzorotesha mahali pamoja na tabia ya kukomesha (Tan et al., 2012; van Zessen et al., 2012). Kwa kushangaza, katika hali iliyotumiwa katika utafiti wa Adamantidis, kusisimua kwa vituo vya dopaminergic peke yao haikuimarisha, ingawa iliwezesha uimarishaji mzuri wa tabia inayodumisha chakula (Adamantidis et al., 2011). Hii inaonyesha kuwa uhusiano maalum unaweza kuwapo kati ya uimarishaji katika muktadha wa kulisha, kwa kuwa wanyama wana kizingiti cha chini cha kujifunza juu ya habari inayohusiana na chakula kuliko habari nyingine.

Vitendo vya kuimarisha vya dopamine hutegemea dopamine ya kutegemeana na dopamine ndani au ndani ya neuroni za striatal ambazo hupokea pembejeo kutoka kwa miundo ya dopaminergic. Hizi ni neurons za kati za kati ambazo zinaonyesha ama dopamine D1 au D2 receptor, inayojulikana kama njia ya moja kwa moja (dMSNs) au njia isiyo ya moja kwa moja ya njia ya kati ya spiny neurons (iMSNs), mtawaliwa (Gerfen et al., 1990). Mfano wa jinsi tabia hizi za udhibiti wa idadi ya watu zilivyoletwa katika kipindi cha 1980s marehemu, na wakati mwingine huitwa "mtindo wa kawaida" wa mzunguko wa basal ganglia (Albin et al., 1989). Kwa msingi wa masomo ya anatomiki, waandishi hawa walidokeza kwamba uanzishaji wa dMSNs uliwezesha pato la gari, wakati uanzishaji wa iMSN ulizuia uzalishaji wa gari. Vipimo vilivyo wazi vya mtindo huu vimeiunga mkono, ikionyesha kuwa njia moja kwa moja inakuza harakati, wakati njia isiyo ya moja kwa moja inazuia harakati (Sano et al., 2003; Durieux et al., 2009; Kravitz et al., 2010).

Walakini, kama vile dopamine inavyoweza kukuza uimarishaji na harakati, dMSN na iMSN pia zinaonyesha ushawishi wa kupinga juu ya uimarishaji, ambayo inaweza kupendekeza viungo vya kiolojia kati ya harakati na uimarishaji (Kravitz na Kreitzer, 2012). Dopamine D1 receptor ni ya kufurahisha ya Gs pamoja na receptor, na kwa hivyo dopamine inaweza kusisimua dMSNs kupitia receptor hii (Planert et al., 2013), ambayo inaweza kuwa muhimu kwa mali ya kuimarisha ya dopamine. Kwa kweli, kuchochea kwa optogenetic ya dMSNs inatosha kuendesha uimarishaji wa kazi katika panya (Kravitz et al., 2012), na mabadiliko ya shughuli za dMSNs zinaweza kurekebisha mali za kuimarisha za cocaine na amphetamine (Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011) na thawabu asili (Hikida et al., 2010) kwa njia inayoendana na athari za kuchochea dMSN moja kwa moja. Dopamine D2 receptor ni kizuizi kinachojumuisha Gi iliyojumuishwa, na kwa hivyo dopamine inhibit iMSNs kupitia receptor hii (Planert et al., 2013). Uanzishaji wa optogenetic ya receptor ya D2 inayoelezea iMSNs inakuza uchukizo (Kravitz et al., 2012), na pia inapunguza upendeleo (Lobo et al., 2010), na kujitawala kwa kokeini (Bock et al., 2013). Sanjari na hii, kizuizi cha chemogenetic cha neurons hizi huongeza mali yenye thawabu ya amphetamine na cocaine (Ferguson et al., 2011; Bock et al., 2013). Vivyo hivyo, wakati panya zilizokataliwa chakula zilipewa chaguo kati ya chakula kinachoweza kustatika (baiskeli za chokoleti) na chow yao ya kawaida, D1 agonist SKF 38393 iliongeza upendeleo wao kwa chakula bora, wakati D2 agonist quinpirole ilipunguza (Cooper na Al-Naser, 2006). Kwa njia hii, kutolewa kwa dopamine kunaweza kukuza uimarishaji kupitia duru mbili huru za basil ganglia. Dopamine inaweza kukuza kuimarisha kupitia kuamsha dMSN na shughuli kupitia njia ya moja kwa moja, na pia kupitia kuzuia iMSN na shughuli kupitia njia isiyo ya moja kwa moja (Kravitz na Kreitzer, 2012).

Wakati kutolewa kwa dopamine kawaida hupunguzwa kwa kuwa wanyama wanajifunza uhusiano wa kuimarisha, kupumua kunaweza kurudisha viwango vya juu vya kutolewa kwa dopamine, kurudia kutoa ishara ya ufuataji kufuata tabia iliyoelekezwa kwenye vyakula hivi (Rada et al., 2005; Hoebel et al., 2009). Ikiwa kutolewa kwa dopamine mara kwa mara hufanyika na mafuta mengi au lishe nyingine inayojulikana haijulikani. Kutolewa mara kwa mara kwa dopamine wakati wa kupandikiza kunaweza kuwa sawa na kile kinachotokea na madawa ya kulevya, ambayo pia yanaendelea kuchochea kazi ya dopaminergic kupitia vitendo vya kifamasia, bila kujali jinsi mnyama amejifunza ushirika kati ya tabia na utoaji wa dawa (Di Chiara na Imperato, 1988). Kwa hivyo, wanyama wanapotumia chakula kama hiki, michakato ya uimarishaji wa dopamine inaweza kutokea katika viwango vya kurudia na vya kisaikolojia. Hakika, kunenepa sana kumehusishwa na shughuli iliyoimarishwa katika maeneo ya ubongo ambayo husindika uboreshaji na thawabu kufuatia athari ya chakula inayoonekana (Rothemund et al., 2007; Stoeckel et al., 2008; Jastreboff et al., 2013), ingawa tafiti zingine zimeripoti matokeo ya kupinga juu ya hatua hii (Stice et al., 2010). Kwa kweli, haswa wakati wa kuzingatia kufanana na tofauti kati ya ulevi wa madawa ya kulevya na madawa ya kulevya, subset tofauti za neuroni huamilishwa wakati wanyama wanaojiendesha kwa chakula cha cocaine dhidi ya chakula au maji, ikionyesha kuwa "vitengo vya kazi" katika genge la basal zinaweza kudhibiti tabia zinazoelekezwa madawa ya kulevya dhidi ya viboreshaji vya chakula (Carelli et al., 2000). Licha ya shirika hili la kufanya kazi, inawezekana kwamba mabadiliko sawa ya kitabibu katika michakato ya uimarishaji wa dopamine yanaweza kuchangia matumizi ya lazima katika kupunguzwa kwa vitengo vya striatal ambavyo vinasilisha chakula na madawa ya kulevya. Masomo ya hapo juu yalionyesha njia ambazo zinaweza kurekebisha mali za kuimarisha za dawa za kulevya, na zinaonyesha kwamba njia hizi zinaweza kubadilishwa kuwa madawa ya kulevya. Walakini, hii ni sehemu moja tu ya ulevi, ambayo ni ugonjwa ngumu unaojumuisha mizunguko mingi ya ubongo. Kwa kuongeza uimarishaji unaopatanishwa na dawa za kulevya kupitia duru za ganglia zilizo chini zilizoelezewa hapo juu, duru zingine zinaingiliana kwa uharibifu katika udhibiti wa inhibitory, na kuibuka kwa hali mbaya za mhemko. Wakati yaliyotajwa hapo juu yameweka wazi jukumu la mfumo wa dopaminergic katika upatanishi wa kuimarisha, ni muhimu kutambua kwamba sio nguvu zote ni ulevi. Kwa mfano, idadi kubwa ya watu wanaopata dawa za unyanyasaji hawakuwa watu wa madawa ya kulevya, licha ya kupata dawa hiyo inaimarisha. Kwa hivyo, mabadiliko mengine ya mzunguko yanahusika katika ulevi wa madawa ya kulevya, kama vile upungufu wa msingi wa udhibiti wa udhibiti juu ya tabia, na kuibuka kwa hali mbaya za mhemko.

Uharibifu katika udhibiti wa inhibitory

Ulevi wa madawa ya kulevya unaambatana na udhaifu katika kazi ya kitabiri ya mbele na ya uso wa mbele, na kusababisha upungufu katika udhibiti wa mtendaji juu ya tabia (Koob na Volkow, 2010; Volkow et al., 2013). Katika wanyama, utafiti wa hivi karibuni ulionyesha kuwa utawala wa kokeini wa muda mrefu hupunguza msisimko wa seli za neuroni za mbele za kiini, uwezekano wa kuashiria utaratibu wa jinsi matumizi ya kurudia ya kokeini yanavyoharibu mzunguko wa mbele (Chen et al., 2013). Ili kujaribu moja kwa moja jukumu la neuroni za PFC katika kutafuta kokeini ya lazima, waandishi hawa walichochea na kuzuia vizuizi hivi, vilivyoongeza au kuongezeka kwa utaftaji wa cocaine, mtawaliwa (Chen et al., 2013). Ingawa katika tabia tofauti ya kitabia, matokeo tofauti yaliripotiwa na kurudishwa kwa utaftaji wa cocaine, ambapo kizuizi cha muundo huu kiliingiza tena kutosheleza kwa sababu ya kutafuta cocaine (Stefanik et al., 2013). Tofauti hii inaonyesha kuwa kuharibika kwa utangulizi katika masomo ya wanadamu kunaweza kuwa sio kuonyesha kupungua rahisi kwa shughuli za angani, lakini mabadiliko maalum zaidi katika mzunguko wa kwanza kwa njia zinazoongeza uwezo wa kurudi tena. Hakika, tafiti za kuchochea optogenetic zinaonyesha kuwa neuroni maalum za PFC zinazojitokeza kwa nadharia ya hali ya juu ya serotonergic inakuza kuogelea kwa kazi katika mtihani wa kuogelea wa kulazimishwa, wakati uanzishaji wa neurons zote za PFC hazifanyi (Warden et al., 2012). Inawezekana kwamba mizunguko tofauti ya mbele ya uso wa mbele ya uwongo inawezesha mambo yaliyofafanuliwa ya tabia inayohusiana na madawa ya kulevya, na kama vile, inaweza kufunuliwa na dhana tofauti za tabia.

Upungufu sawa wa cortical pia unaweza kuhusishwa na fetma. Sekta ya lishe inasimamiwa na kutokuwa na uwezo wa wanadamu kudhibiti kula kwao bila kuingilia kati. Kuna ushahidi unaoongezeka kuwa kunenepa sana kuhusishwa na udhaifu katika utendaji wa utambuzi, pamoja na upungufu katika utendaji kazi, kumbukumbu ya kufanya kazi, na umakini (Gunstad et al., 2007; Bruehl et al., 2009; Mirowsky, 2011). Kazi hizi huhudumiwa na mzunguko wa kidunia, ambao una "udhibiti wa juu-chini" juu ya mizunguko ya ubongo wa kijanja iliyojadiliwa hapo juu. Uchunguzi wa mawazo ya ubongo umefunua idadi ya dhuluma za kimfumo zinazohusishwa na ugonjwa wa kunona sana, kama vile kupungua kwa kiwango cha kijivu na shughuli za kimetaboliki katika mikoa ya mbele ya watu feta, ikiwezekana kuchangia kuharibika kwa uwezo wa kuzuia kula (Le et al., 2006; Pannacciulli et al., 2006; Volkow et al., 2009; Smucny et al., 2012; Van den Eynde et al., 2012).

Hali moja ambayo wanadamu mara nyingi hujikuta wanajaribu kutoa udhibiti wa inhibitory ni wakati wa kula. Binadamu wa kula ni kujaribu kudumisha hali isiyo na kalori, wakati akipinga mifumo yote ya kuimarisha (ilivyoainishwa hapo juu) na mikazo ya kihemko (ilivyoainishwa hapa chini). Mfano wa mnyama wa hii ni kutuliza tena kwa msongo wa kutafuta chakula. Katika dhana hii, wanyama wamefunzwa kushinikiza vyombo vya habari kwa chakula, baada ya hapo kuzimwa lakini huweza kurudishwa tena na mafadhaiko, pamoja na mfadhaiko wa kifua kikuu wa mimic yohimbine (na mpinzani wa íxnUMX-adrenergic). Kizuizi cha Optogenetic cha PFC ya matibabu wakati wa matibabu ya yohimbine kilirekebisha kurudishwa tena, sawa na ripoti zilizo na kurudishwa kwa cocaine, ikionyesha kwamba michakato kama hiyo inaweza kusababisha matokeo yote mawili (Calu et al., 2013; Stefanik et al., 2013). Tena, hii inaonyesha kuwa dysfunctions ya cortical inayohusiana na fetma inaweza kuwa sio mabadiliko rahisi katika shughuli za jumla, lakini badala ya shughuli maalum ya makadirio ya mapema. Kwa kweli, uchunguzi wa uanzishaji wa Fos katika dhabiti za kurudishiwa kwa chakula na mkazo pia ulifunua kwamba misururu iliyowekwa mapema inaonyesha mabadiliko ya kipekee ya synaptic, yanayohusiana na neuroni zisizoamilishwa (Cifani et al., 2012). Sehemu ya msingi ya utafiti wa siku za usoni itachunguza makadirio ya terminal ya neuroni hizi za mbele za cortical, ambazo zimeonyeshwa kutuma axons kwa vituo vya malipo kama vile VTA na msingi wa kukusanya. Masomo kama haya yaturuhusu kushughulikia kiwango ambacho dysfunctions ya mapema ni sawa au tofauti kati ya fetma na madawa ya kulevya.

Hali mbaya za kihemko

Majimbo yasiyofaa ya kihemko kama vile wasiwasi na unyogovu inaweza kuwa vichocheo vikali ambavyo vinasababisha utumiaji wa dawa za kulevya kwa vile vile. Vile vile ni hatari kwa kurudi tena wakati wa msongo au unyogovu wa kihemko, na utumiaji wa dawa za kulevya unaweza kukuza hali zenye kusumbua na kihemko (Koob, 2008). Mifumo kama hiyo inaweza kutokea kwa kula kupita kiasi kuhusishwa na ugonjwa wa kunona sana, na kusababisha watafiti kuhoji ikiwa mafadhaiko yanayofanana ya mzunguko yanafanya madawa ya kulevya na madawa ya kulevya (Parylak et al., 2011; Sinha na Jastreboff, 2013). Kwa mfano, vipindi vya dhiki mara nyingi vinahusishwa na ulaji wa vyakula vyenye shida zaidi, husababisha maneno "vyakula vya faraja" na "kula kihemko". Kwa kuongezea, wanyama feta huonyesha kiwango cha juu cha wasiwasi na unyogovu, na kupendekeza kwamba vyakula hivi vyenyewe vinachangia mzunguko ambao mataifa haya ya kihemko huchangia kula zaidi (Yamada et al., 2011; Sharma na Fulton, 2013).

Mifumo mingi ya ubongo inasimamia hali hasi za kihemko, pamoja na mfumo wa dopamine. Ishara ya dopamine iliyobadilishwa imeingizwa sana katika ugonjwa wa kunona sana kwani wanadamu wote wawili na panya wana viwango vya chini vya dopamine dopamine D2 receptor (D2R) ikilinganishwa na watu wenye wanyama na wanyama (Wang et al., 2001; Johnson na Kenny, 2010). Kwa kuongeza, polymorphisms katika gene ya receptor ya D2 (Drd2) wameunganishwa na fetma na aina nyingi za ulevi wa dawa za kulevya (Blum et al., 1990; Noble et al., 1993; Stice et al., 2008; Chen et al., 2012). Inafurahisha, ingawa upungufu katika upatikanaji wa D2R pia umehusishwa na madawa ya kulevya kwa cocaine, pombe, opiates, na nikotini, kulevya haya hayahusiani na kupata uzito. Hii inaonyesha kuwa athari za udhaifu wa receptor ya D2 hazijahusishwa na kupata uzito per se, lakini kwa mabadiliko yanayobadilika ya kitabia ambayo yanaongozana na ugonjwa wa kunona sana na madawa ya kulevya. Dhana moja ya jinsi kazi ya D2R iliyopunguzwa inaweza kuchangia katika mabadiliko ya tabia yanayohusiana na ugonjwa wa kunona sana na ulevi wa madawa ya kulevya ni kwamba wanyama hutumia fidia zaidi kwa majibu ya dopaminergic yaliyopuuzwa kama matokeo ya viwango vya receptor vilivyopungua (Wang et al., 2002; Stice et al., 2008). Kwa maneno mengine, wanyama wanahitaji viwango vya juu vya kuchochea dopaminergic kupata athari sawa na mnyama aliye na inayosaidia kamili ya dopamine receptors. Hii inaweza kukamilika kwa njia ya kifamasia, kwani dawa zote za dhuluma husababisha kutolewa kwa dopamine kwenye striatum (Di Chiara na Imperato, 1988). Vinginevyo, inaweza kukamilika kwa matumizi ya vyakula vyenye vyema, kama vile chakula kilicho na sukari nyingi na mafuta.

Kupunguza kazi kwa D2R kunaweza kutabiriwa kuinua shughuli katika iMSN, kwani D2R ni kifaa cha pamoja cha Gi. Kwa hivyo, inawezekana kwamba watu feta wanakula vyakula ambavyo vinachochea kutolewa kwa dopamine ili kuzuia iMSN hizi zinazozidi na kutoroka kutoka kwa hali hasi za mhemko. Sanjari na dhana hii, wanyama ambao wanaelezea ChR2 katika iMSN wanaonyesha chuki ya kuchochea seli hizi (Kravitz et al., 2012). Unapochunguzwa katika muktadha wa thawabu ya cocaine, kuchochea kwa optogenetic pia huathiri vibaya (Lobo et al., 2010; Bock et al., 2013), wakati kizuizi cha chemogenetic cha neurons hizi kiliimarisha tabia zilizoelekezwa za cocaine (Ferguson et al., 2011; Bock et al., 2013). Sanjari na matokeo haya, ongezeko la mali zenye kufurahi za amphetamine ziligunduliwa wakati neuroni hizi zilichomwa (Durieux et al., 2009). Pamoja, matokeo haya yanaonyesha kuwa kupungua kwa kujieleza kwa D2 kunaweza kutoa hali mbaya ya kihemko, na kwamba wanyama watafuta kutolewa kwa dopamini ya kisaikolojia kutoroka kutoka hali hii.

Mbali na receptors za dopamine, mabadiliko katika dopamine inayozalisha neurons katika VTA inaweza kuchangia kuibuka kwa hali mbaya za mhemko. Kupitia pembejeo zao kwa VTA, kazi zinazoanzia sehemu ya baadaye na habenula inayoongoza majimbo mazuri na hasi katika panya, mtawaliwa (Lammel et al., 2012; Stamatakis na Stuber, 2012). Uzuiaji wa kuchagua wa neurons za VTA DA ulisababisha mafadhaiko kama ya hali ya hewa, kama inavyotathminiwa kwa njia ya kusimamishwa kwa mkia na majaribio ya kuogelea, kwa kuongezea anhedonia, iliyofafanuliwa kwa njia ya upendeleo wa upendeleo (Tye et al., 2013). Kuonyesha udhibiti wa maoni ya neurons hizi na utoshelevu wao katika kupingana na tabia hizi, waandishi walionyesha kwamba kwa muda mfupi picha za upendeleo za neva za VTA DA zinaokoa mafadhaiko yaliyosababisha kufadhaika kama-phenotypes (Tye et al., 2013). Kuchunguza uasi dhidi ya uvumilivu wa tabia ya kukosesha moyo inayosababisha mafadhaiko, iliripotiwa kuwa uingizwaji wa optogenetic wa phasic, lakini sio tonic, kurusha risasi katika VTA DA neurons ya panya kupitia harakati ndogo ya kutengwa kwa kijamii kunakuza kuepukwa kwa jamii na kupunguza upendeleo wa sucrose, kusoma mbili huru za unyogovu (Chaudhury et al., 2013). Dopamine neurons katika VTA wamejulikana kwa muda mrefu kufunga fumbo la kukimbilia na njia za utabiri wa malipo (Bayer na Glimcher, 2005; Pan et al., 2005; Roesch et al., 2007; Schultz, 2007). Uchunguzi wa elektronisi pia umeunganisha mishipa ya VTA DA na mafadhaiko na hali hasi (Anstrom et al., 2009; Wang na Tsien, 2011; Cohen et al., 2012) kuonyesha ugumu wa ishara dopaminergic.

Mwishowe, kwa wanadamu, amygdala imeunganishwa na shida zote mbili za wasiwasi (Etkin et al., 2009) na kutamani (Mtoto et al., 1999; Wrase et al., 2008), kwa kuongezea michakato mingine ya kihemko. Masomo kadhaa ya optogenetic yamegundua mizunguko ya amygdala kuhusiana na tabia nyingi kutoka kwa zile zinazohusiana na wasiwasi (Tye et al., 2011; Felix-Ortiz et al., 2013; Kim et al., 2013) au hofu (Ciocchi et al., 2010; Haubensak et al., 2010; Johansen et al., 2010) na vile vile vinavyohusiana na utaftaji wa malipo (Stuber et al., 2010; Britt et al., 2012). Wakati tafiti za elektroni huonyesha kuwa amygdala neurons huingiza valence chanya na hasi ya motisha (Paton et al., 2006; Shabel na Janak, 2009), bado hazijapata masomo ya kubaini vinasaba vya mienendo ya usimbuaji wa neural ya sehemu zisizo za mwingiliano wa sehemu za neva ambazo hufanya hivyo. Wakati uhusiano wa neural wa hali hasi za kihisia zinazohusiana na fetma haueleweki kabisa, uchunguzi wa mabadiliko ya mabadiliko ya seli na mzunguko katika mzunguko huu inaweza kuwa mahali pa kuahidi kutazama.

Hitimisho

Katika miaka ya hivi karibuni, paradigm ya madawa ya kulevya imekuwa ikitumika kwa mzunguko wa tabia ya upatanishi wa tabia inayohusiana na fetma. Mtazamo huu umesababisha ufahamu muhimu, wakati bado unagundua kuwa fetma ina tofauti muhimu kutoka kwa madawa ya kulevya. Kimsingi, chakula ni muhimu kwa uhai, ambayo inafanya ugawaji wa nguvu wa malisho na maladaptive kuwa shida wakati wa kufikiria matibabu yanayoweza kutokea, kwani watu walio feta hawawezi kuunda mikakati ya kuzuia chakula kabisa, kama vile madawa ya kulevya yaweza kuelekea madawa ya dhuluma. Kwa kuzingatia uwezo wa tabia za kulisha kuwa muhimu kwa kuishi na kuwa na madhara kwa ziada, kuelewa mizunguko ya neural inayohusiana na wito wa madawa ya kulevya kwa zana za usahihi kabisa, kama udanganyifu unaowezeshwa na njia za optogenetic na chemogenetic.

Migogoro ya taarifa ya riba

Waandishi wanatangaza kuwa utafiti ulifanyika bila kutokuwepo na uhusiano wowote wa biashara au wa kifedha ambao unaweza kuitwa kama mgogoro wa maslahi.

Marejeo