Uhusiano wa aina ya dopamine ya receptor ya kupatikana kwa 2 kwa kufunga homoni za neuroendocrine na unyeti wa insulini katika fetma ya binadamu (2015)

Utunzaji wa Kisukari. 2012 May;35(5):1105-11. doi: 10.2337 / dc11-2250. Epub 2012 Mar 19.

Dunn JP1, Kessler RM, Kitambulisho cha Mtoaji, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Alama-Shulman P, Abumrad NN.

abstract

LENGO:

Midbrain dopamine (DA) neurons, ambayo inahusika na thawabu na motisha, hubadilishwa na homoni zinazodhibiti ulaji wa chakula (insulini, leptin, na acyl ghrelin [AG]). Tulidokeza kwamba homoni hizi zinahusishwa na upungufu katika kuashiria kwa DA katika ugonjwa wa kunona sana.

TAFAKARI ZA UTAFITI NA NJIA:

Tulipima uhusiano kati ya viwango vya kufunga vya insulini na leptin, na AG, BMI, na faharisi ya unyeti wa insulini (S (I)) na upatikanaji wa receptor kuu ya DA ya aina ya 2 (D2R). Tulipima kupatikana kwa D2R kwa kutumia utaftaji wa chafu ya positron na [(18) F] fallypride (radioligand inayoshindana na endo native DA) kwa konda (n = 8) na wanawake feta (n = 14). Homoni za kufunga zilikusanywa kabla ya skanning na S (I) ilidhamiriwa na mtihani wa uvumilivu wa sukari ya mdomo.

MATOKEO:

Mchanganuo wa picha ya Parametric umebaini uhusiano kati ya kila kipimo cha metabolic na D2R. Matokeo yaliyopatikana zaidi yalikuwa ni vyama hasi vya AG vilivyo na vikundi vinavyohusisha hali mbaya na duni za kidunia. Uchambuzi wa urekebishaji wa kikanda pia ulipata uhusiano mbaya hasi kati ya AG na D2R kwenye caudate, putamen, ventral striatum (VS), amygdala, na lobes za muda. S (I) ilihusishwa vibaya na D2R katika VS, wakati insulini haikuwa hivyo. Katika caudate, BMI na leptin walihusishwa na kupatikana kwa D2R. Miongozo ya vyama vya leptin na AG na upatikanaji wa D2R ni sawa na athari zao tofauti kwa viwango vya DA (kupungua na kuongezeka, mtawaliwa). Baada ya kuzoea BMI, AG alidumisha uhusiano muhimu katika VS. Tunadanganya kuwa kupatikana kwa D2R katika masomo feta kunadhihirisha viwango vya DA vimepunguzwa na radioligand.

HITIMISHO:

Matokeo yetu yanatoa ushahidi kwa ushirika kati ya homoni za neuroendocrine na ishara ya akili ya DA katika wanawake feta.

Udhibiti wa ulaji wa chakula na ubongo unahitaji ujumuishaji mgumu wa habari ya homeostatic na hedonic, na usumbufu wake unaweza kusababisha fetma (1). Mahitaji ya Nishati inayosambazwa kupitia homoni za neuroendocrine zilizoundwa kila wakati, haswa insulini, leptin, na acyl ghrelin (AG), husababisha ishara za nyumbani katika hypothalamus. Usikivu wa insulini na unyeti wa leptin huchangia matengenezo ya hali ya feta (2). Njia ya mesolimbic dopamine (DA), ambayo ni muhimu kwa motisha na thawabu, pia ni muhimu kwa udhibiti wa ulaji wa hedonic. Imethibitishwa kwamba kupungua kwa neuropransization ya dopaminergic katika kunenepa kunaweza kukuza ulaji mwingi wa chakula kama njia ya kulipa fidia kwa kupunguzwa kwa ujira (1). Uchunguzi wa kuiga unaonyesha kwamba kutolewa kwa DA kwenye dorsal striatum kunahusishwa na raha kutoka kwa ulaji wa chakula (3) na kwamba watu feta wamepunguza uanzishaji wa neural kwenye dorsal striatum wakati wanakula chakula kizuri zaidi ikilinganishwa na masomo konda (4). Kwa watu wanene kupita kiasi (BMI> 40 kg / m2), DA aina ya 2 receptor (D2R) upatikanaji wa dorsal na stralatum ilipunguzwa ikilinganishwa na masomo ya konda na ilikuwa sawa na matokeo ya wanyanyasaji wa dawa za kulevya ya binadamu (5).

Njia za nyumbani na zisizo za kawaida zinazohusika na ulaji wa chakula huingiliana. Hypothalamic na dopaminergic nuclei zimeunganishwa kwa neuroanatomiki (6), na neurons za DA katika eneo la kuvuta kwa vurugu (VTA) [mradi wa kuingiliana kwa stralita (panya sawa ni mkusanyiko wa kiini]) na kikubwa nigra (mradi hadi dorsal striatum) huelezea receptors kwa insulin, leptin (2), na AG (7). Insulini na leptin, ambayo ni ya chini kabla ya milo na kisha kuongezeka kwa ulaji wa chakula, hutumika kama ishara kubwa ya kinadharia katika hypothalamus. Pia hupunguza usikivu wa njia za DA kwenye malipo ya chakula (2), ambayo inaweza kuonyesha uwezo wa insulini (8) na leptin (9) Kuongeza uondoaji wa DA kutoka kwa mwamba wa synaptic na usafirishaji wa DA. Vitendo hivi vinasababisha kupunguzwa kwa saini ya DA. Kwa kulinganisha, AG huchochea neurons za VTA DA na husababisha kutolewa kwa DA kwenye mkusanyiko wa nuksi (6). AG ni ishara ya msingi ya orexigenic na kuongezeka kabla ya milo (10). Ni muhimu kwa thawabu kutoka sio lishe yenye mafuta mengi tu (11) lakini pia dawa za unyanyasaji (12). Hapa tulidokeza kwamba mabadiliko katika unyeti wa insulini na viwango vya insulini, leptin, na AG ambayo hufanyika kwa fetma huchangia kukosekana kwa njia ya akili ya binadamu ya DA.

Kwa kusudi hili, tulijifunza uhusiano kati ya homoni za neuroendocrine (insulini ya kufunga, leptin, na viwango vya AG), unyeti wa insulini, na BMI yenye sauti ya dopaminergic katika konda konda cha 8 na washiriki wa kike wa 14. Toni ya dopaminergic ilipimwa kwa kutumia utiririshaji wa chafu ya positron (PET) na [18F] fallypride, ambayo ni ya ushirika wa juu wa D2R radioligand na unyeti mzuri wa kumaliza mikoa ya striatal na extxpriatal (ie, hypothalamus) (13) ambayo pia ni nyeti kwa ushindani na endo asili ya D2R ya kumfunga (14); kwa hivyo, neno upatikanaji wa receptor hutumika kupenyeza kipimo hicho cha uwezo wa kumfunga wa radioligand (BPND) inaonyesha mashindano haya.

TAFADHALI ZA UTAFITI NA NJIA

Idhini ya itifaki ilipatikana kutoka kwa Bodi ya Ukaguzi wa Taasisi ya Chuo Kikuu cha Vanderbilt, na washiriki wote walitoa idhini iliyoandikwa ya habari. Utafiti huo ulijumuisha wanawake 14 (mkono wa kulia 12, mkono wa kushoto 2) na ugonjwa wa kunona sana (BMI> 30 kg / m2) na 8 wenye afya, mkono wa kulia, wanawake konda (BMI <25 kg / m2). Tathmini ya uchunguzi ni pamoja na elektrokardiogramu, upimaji wa maabara, skrini ya dawa ya mkojo, na mahojiano kamili na mtihani, pamoja na historia ya uzito kuwatenga wale walio na dalili au dalili za sababu za pili za ugonjwa wa kunona sana (kwa mfano, ugonjwa wa kunona haraka na wa hivi karibuni). Katika uchunguzi na kabla ya uchunguzi wa PET, wanawake wenye uwezo wa kuzaa walipitia upimaji wa ujauzito wa seramu. Vigezo vya kutengwa ni pamoja na matumizi ya mawakala wa kisukari (kwa mfano, metformin na thiazolidinones); magonjwa muhimu, kama vile ugonjwa wa neva, figo, ini, moyo, au mapafu; ujauzito au kunyonyesha; historia ya unyanyasaji wa tumbaku wa mapema au wa sasa; matumizi mabaya ya madawa ya kulevya; matumizi makubwa ya pombe; ulaji wa juu wa kafeini ya sasa (> kahawa 16 oz kila siku au sawa); matumizi ya dawa kuu za kaimu (kwa mfano, dawa za kupunguza unyogovu, dawa za kuzuia magonjwa ya akili, na mawakala wa anorexic) katika miezi 6 iliyopita; masomo yanayojaribu kupoteza uzito au kupata uzito au ambaye alikuwa na mabadiliko ya uzito wa ≥10% katika miezi 12 iliyopita au ambao kwa sasa walikuwa wakifanya mazoezi zaidi ya viwango vya wastani (kwa mfano,> dakika 30, mara tano kwa wiki ya kutembea au sawa); shida ya akili; na dalili muhimu za unyogovu ama wakati wa mahojiano au na alama -20 kwenye Beck Unyogovu-II (BDI-II) (15).

Itifaki ya utafiti wa jumla

Washiriki walifanya mawazo ya kimsingi ya kusawazisha ya kimsingi (MRI) ya msingi na picha za PET. Siku mbili kabla na siku ya utafiti wa PET, washiriki waliulizwa kukataa mazoezi na kunywa pombe na kuzuia kahawa kuwa ≤8 oz kila siku. Siku ya skera ya PET, masomo yalikula kiamsha kinywa na kisha chakula kidogo kabla ya 1000 h na maji baadaye tu. Takriban 30 hadi 60 min kabla ya kuanza kwa skiti ya PET, sampuli ya damu ilikusanywa kwa viwango vya haraka vya homoni. Vipimo vya PET vilianzishwa saa takriban 1830 h na kumaliza 3.5 h baadaye. Baada ya skanning, washiriki walipewa chakula cha jioni cha matengenezo ya uzito kabla ya 2300 h na kisha kuulizwa kulala.

Mtihani wa uvumilivu wa sukari ya mdomo

Kuanzia takriban 0730 h (wakati 0), masomo yameingiza mzigo wa sukari ya 75-g, na sampuli ya damu iliyopatikana kupitia mshipa wa mkono wa arterialized wakati mwingine 0, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300 na XNUMX min. Fahirisi ya unyeti wa insulini kwa utupaji wa sukari (SI) ilikadiriwa kutoka kwa sukari ya plasma na insulini iliyopatikana wakati wa jaribio la uvumilivu wa sukari ya mdomo (OGTT) kwa kutumia mfano mdogo wa sukari ya mdomo (16).

Neuroimaging

Vipimo vya miundo ya MRI ya ubongo ilipatikana kwa madhumuni ya usajili. Picha zilizo na uzito wa sehemu ya T1 zilifanywa kwa unene wa 1.5T (Umeme Mkuu; 1.2- hadi 1.4-mm kipande cha unene, kwa saizi ya ndege ya 1 x 1 mm) au kipenyo cha 3T MRI (kipenyo cha 1T-mm unene katika saizi ya ndege ya xNUMX x 1 mm). PET scans na D2/D3 radioligand receptor [18F] fallypride ilifanywa kwa skanning ya Jumla ya Ugunduzi wa Umeme ya STE na upatikanaji wa tatu-dimensional na marekebisho ya upitishaji wa maambukizi, ambayo ina azimio la upya la 2.34 mm katika ndege, ∼5 mm axally, na hutoa ndege za 47 juu ya 30-cm uwanja wa maoni wa axial. Scan za serial za PET zilipatikana wakati wa kipindi cha 3.5-h. Mlolongo wa kwanza wa Scan (dakika ya 70) ulianzishwa na sindano ya bolus wakati wa 15-s kutoa 5.0 mCi [18F] fallypride (shughuli maalum> 2,000 Ci / mmol). Utaratibu wa skanning ya pili na ya tatu ilianza kwa dakika 85 na 150, ikidumu kwa dakika 50 na 60, mtawaliwa, na mapumziko ya dakika 15 kati ya mfuatano wa skana.

Uchunguzi wa kufikiri

Mchanganuo wa mawazo ya PET ulikamilishwa kama ilivyoelezewa hapo awali na kikundi chetu (17). Njia mbili zilichukuliwa kubaini maeneo ya ubongo ambayo yalikuwa na vyama muhimu na DA D2R BPND na hatua zilizochaguliwa za kimetaboliki: 1) mkoa wa riba (ROI) uchambuzi na 2) uchambuzi wa picha ya parametric. ROI nyingi katika ubongo zilichaguliwa kuwa msingi kwa kuwa na wiani mkubwa wa D2R ya DAFA na umuhimu wa malipo na / au tabia ya kula. Kwa uchambuzi wa ROI, tulifanya uchambuzi wa univariate kwa kila kipimo cha kimetaboliki na tulitumia uchambuzi wa urekebishaji wa multivari kuamua uhusiano ulio huru na BMI. Mchanganuo wa picha za parametric ulitumiwa kuamua vyama muhimu kwa msingi wa voxel katika ubongo na kila kipimo cha metabolic ya mtu binafsi. Hii inaruhusu kuamua uhusiano katika maeneo ambayo hayajachaguliwa kuwa ya maana.

Skari za PET za serial ziliungwa kwa kila mmoja na kwa sehemu nyembamba za MX za T1 zenye uzani na zilisimamishwa kwa kutumia algorithm ya habari ya pande zote iliyo ngumu. Picha ziliorodheshwa kwa laini ya mawasiliano ya nyuma-ya nyuma. Njia ya mkoa wa kumbukumbu ilitumiwa kuhesabu mkoa wa D2R BP ya mkoaND (18) na cerebellum kama mkoa wa kumbukumbu. ROI pamoja na caudate ya kulia na kushoto, putamen, ventral striatum, amygdala, substantia nigra, lobes za kidunia, na thalami ya medial, ambayo ilifafanuliwa kwenye skanari za MRI ya ubongo na kuhamishiwa scans za PET za msingi. Pia tuligundua hypothalamus kama ilivyokuwa imeelezewa hapo awali (13). Kwa mikoa ambayo ilipewa dhamana, BPND kutoka mkoa wa kushoto- na upande wa kushoto zilibadilishwa kwa uchambuzi kwa sababu kikundi chetu kimeonyesha wote kwa feta (13) na masomo ya nonobese athari mbaya za baadaye (17).

Picha za Parametric za DA D2R zilirekebishwa kwa masomo yote kwa algorithm ya mabadiliko ya laini (19). Marekebisho ya covariates (BMI, unyeti wa insulini, na insulini, leptin, na viwango vya AG) na picha za DA ya parametric D2R katika masomo yote zilihesabiwa kwa msingi wa voxel-na-voxel (4 x 4 × 4 mm voxels) , na umuhimu ulikadiriwa na ta-mbili t vipimo. Marekebisho ya kulinganisha nyingi kama ilivyopendekezwa na Forman et al. (20) zilitumika kutathmini umuhimu wa nguzo za maunganisho muhimu. Makundi yalisanifishwa na kukatwa kwa P <0.01 kwa kila voxel na P <0.01 kwa kila nguzo yenye nguzo ndogo ya nguzo 21. Vikundi vilivyo na voxels <21 vilikuwa na kiwango cha umuhimu kilichokatwa P <0.05 isipokuwa marekebisho madogo ya sauti yalikamilishwa kuruhusu kiwango cha umuhimu wa P <0.01 (17). Karibu na vikundi vikubwa, mgawo wa uunganisho wa maana uliripotiwa.

Assays

Sampuli zilikusanywa kwa glucose ya plasma, insulini, leptin, na AG. Sampuli ya 10-mL ilikusanywa ndani ya zilizopo zilizo na 10 µL / mL ya Ser protease inhibitor Pefabloc SC (4-amidinophenylmethanesulfonyl fluoride; Sayansi ya Roche iliyotumiwa, Indianapolis, IN). Plasma ya AG ilipewa asidi na 1 N hydrochloric acid (50 µL / mL plasma). Mkusanyiko wa insulini ya plasma uliamuliwa na radioimmunoassay na mgawo wa ndani wa uozo wa 3% (Utafiti wa Linco, Inc, St Charles, MO). Kuzingatia kwa Leptin na AG pia kumedhamiriwa na radioimmunoassay (Utafiti wa Linco, Inc). Insulin, leptin, na AG ziliendeshwa maradufu. Glucose ya plasma ilipimwa kwa njia tatu kupitia njia ya oksidi ya sukari kwa kutumia Mchambuzi wa sukari ya Beckman.

Mbinu za takwimu

Mwanafunzi t vipimo vilitumiwa kulinganisha hatua za kuelezea na za kimetaboliki kati ya vikundi vya konda na feta. Takwimu za muhtasari zinawakilishwa kama maana na SD na kama masafa. Kuchunguza uhusiano wa hatua za mtu binafsi za metabolic na DA D2R BPND, Coefficients ya uundaji wa bidhaa ya Pearson ilitumiwa kuhesabu picha za muundo wa DA D2R kwa msingi wa voxel-na-voxel na pia na ROI iliyochaguliwa ya prime. Marekebisho yanayoweza kutekelezwa ilitumika kufafanua uhusiano kati ya D2R BPND na OGTT SI na viwango vya homoni za kufunga baada ya kudhibiti kwa BMI. Kwa sababu fasihi ya awali inaripoti uhusiano muhimu kati ya BMI na DA D2R BPND (5,21), tulilenga kuamua ikiwa uhusiano wowote muhimu kati ya homoni za neuroendocrine za kufunga au unyeti wa insulini ulitokea bila ya BMI. Kwa takwimu zilizoelezea na kulinganisha kati ya kikundi, umuhimu wa takwimu ulipitiwa kwa kutumia vipimo vya nondirectional katika kiwango cha 0.05 α. Kwa uchambuzi wa ROI wa mikoa nane, tunaweka kizingiti cha ≤0.006 kwa umuhimu wa takwimu kutoa hesabu ya kosa la busara la familia na kupunguza uwezekano wa kutengeneza kosa la aina ya (positi za uwongo). Uchambuzi ulifanywa kwa kutumia toleo la SPSS 18.0 (IBM Corporation, Somers, NY).

MATOKEO

Hatua za idadi ya watu na kimetaboliki

Utafiti ulijumuisha wanawake wa 22 (6 nyeusi, 16 nyeupe), 8 katika kikundi konda (BMI = 23 ± 2 kg / m2) na 14 katika kikundi cha feta (BMI = 40 ± 5 kg / m2), ambao walikuwa wakilinganishwa katika umri (P = 0.904) na alama kwenye BDI-II (P = 0.430) (Meza 1). Viwango vya kufunga vya homoni vilikuwa vinapatikana kwa masomo yote, wakati unyeti wa insulini kutoka OGTT ulipatikana kwa wote konda na 12 ya masomo ya feta. Somo moja la feta lilikuwa na aina ya sukari inayodhibitiwa na kisukari cha 2. Masomo ya feta yalikuwa chini ya insulini nyeti kuliko masomo konda kama kipimo cha OGTT SI (P <0.001) na, kwa pamoja, masomo ya wanene yalikuwa na viwango vya juu vya insulini ya plasma (P = 0.004). Wakati viwango vya kawaida vya sukari ya sukari vilikuwa vya juu katika kundi la feta, hazikuwa tofauti sana na zile zilizo kwenye kikundi konda (P = 0.064). Washiriki wa feta pia walikuwa na viwango vya juu vya leptin (P <0.001) na viwango vya chini vya AG (P = 0.001) ikilinganishwa na washiriki wa konda.

Meza 1 

Tabia za idadi ya watu na kimetaboliki kwa jamii ya uzani

Mchanganuo wa mawazo ya Parametric

Maungano kati ya D2R BPND na hatua za metabolic za mtu binafsi (BMI, unyeti wa insulini, na insulini ya kufunga, leptin, na viwango vya AG) zimedhamiriwa kutumia uchambuzi wa picha ya parametric (Meza 2). Nguzo kubwa zaidi ya marekebisho muhimu na DA D2R BPND walikuwa na viwango vya AG. AG alikuwa na uhusiano hasi na vikundi vya nchi mbili (Mtini. 1A-Cambayo ni pamoja na striatum ya ndani na kupanuliwa kwenye caudate ya ndani na putamen. Pia, viwango vya AG vilihusishwa vibaya na vikundi vikubwa vya baina ya nchi, kila voxels> 400, katika sehemu duni za muda zinazoenea kwenye nguzo za muda na sehemu za gamba la ujazo pande mbili na amygdala ya kulia.

Meza 2 

Mchanganuo wa kiufundi kwa kila covariate ya metabolic
Kielelezo 1 

DA D2R BPND na viwango vya kufunga vya AG. Picha za MRI zinazoonyesha nguzo muhimu kutoka kwa uchambuzi wa picha ya parametric ya DA D2R BPND ambayo ilikuwa na uhusiano mbaya na viwango vya haraka vya AG. Vikundi vya dhamana vilitokea kuhusisha hali ya hewa ya ndani na hali ya dorsal; ...

Uhusiano na BMI na DA D2R BPND zilizuiliwa zaidi kuliko zile zilizowekwa na AG. Kulikuwa na ushirika mzuri na nguzo ndogo ambayo ilihusisha mwendo wa pande mbili wa barafu (20 na voxels za 26, kushoto na kulia, mtawaliwa) (Kielelezo cha ziada 1A) na eneo ndogo katika lobe ya kidunia ya kushoto (saizi za 33) kando ya kiberiti cha dhamana (Kielelezo cha ziada 1B). Usikivu wa insulini (Kielelezo cha ziada 2A na B) alikuwa na uhusiano mbaya na nguzo katika kichwa cha kushoto cha caudate. Viwango vya insulini ya kufunga havikuwa na uhusiano wowote katika striatum lakini vilihusishwa vyema na nguzo iliyoingiliana ambapo dalamal medial thalamus iko (Kielelezo cha ziada 3A) na nguzo ndogo katika gombo la kulia la kuingiliana (Kielelezo cha ziada 3B). Viwango vya leptin viliunganishwa vyema na DA D2R BPND katika hypothalamus (Kielelezo cha ziada 4A na B), maeneo ya nchi mbili kwenye dhamana ya dhamana (Kielelezo cha ziada 4C), na sehemu ya kushoto ya mashariki na densi (Kielelezo cha ziada 4D).

Mchanganuo wa ROI kwa vyama kati ya hatua za kimetaboliki na DA D2R BP ya mkoaND

Vyama vya DA D2R BP ya mkoaND iliboresha mengi ya matokeo kutoka kwa uchanganuzi wa mawazo ya parametric kama ilivyoainishwa katika Jedwali la ziada 1. Matokeo yaliyopatikana zaidi yalikuwa tena na viwango vya AG. Viwango vya AG vilikuwa na vyama vibaya hasi na D2R BPND katika caudate (r = -0.665, P = 0.001), putamen (r = -0.624, P = 0.002), striatum ya ndanir = -0.842, P <0.001), amygdala (r = -0.569, P = 0.006), na lobes za muda (r = -0.578, P = 0.005). Mchanganuo wa Mkoa pia uliunga mkono vyama chanya na BMI zote mbili (r = 0.603, P = 0.003) na kiwango cha leptin (r = 0.629, P = 0.002) kwenye caudate. Ushirika mzuri na BMI unaonyesha kuwa fetma ilihusishwa na kuongezeka kwa DPNUMXR BPND katika caudate (iliyowasilishwa kama njama ya dot katika Kielelezo cha ziada 5). Usikivu wa insulini ulikuwa na uhusiano mbaya na D2R BPND katika harakati za ndanir = -0.613, P = 0.004). Viwango vya insulini havikuwa na uhusiano wowote muhimu na DPNUMXR BP ya mkoaND.

Marekebisho yanayoweza kuboreshwa na DPNUMXR BP ya mkoaND

Baada ya marekebisho ya BMI, ni viwango vya AG tu vilivyodumisha ushirika wowote muhimu na upatikanaji wa receptor ya mkoa (Meza 3), wakati kujirudisha nyuma na unyeti wa insulini na insulini na leptin zote hazikuwa na maana (Jedwali la ziada 2). Baada ya kuzoea BMI, viwango vya AG viliboresha uhusiano mbaya hasi na DA D2R BPND katika hali ya hewa ya ndani tu (P <0.001).

Meza 3 

Marekebisho yanayoweza kurekebishwa kwa D2R BP ya mkoaND na viwango vya kufunga vya AG vinarekebishwa kwa BMI

HITIMISHO

Matokeo yetu yanaonyesha ushirika wenye nguvu kati ya upatikanaji wa DA D2R na hatua za kimetaboliki, pamoja na homoni za neuroendocrine, unyeti wa insulini, na BMI, ambazo zilibadilishwa na uchambuzi wa taswira ya uchunguzi wa parametric na uchambuzi wa ROI (17). Matokeo muhimu na uchambuzi wa ROI hayakuwa mengi kama yale yaliyotazamwa na uchambuzi wa taswira za uchunguzi wa viwango; Walakini, hii haikuwa isiyotarajiwa kwa sababu tulirekebisha kosa la busara la familia katika tafsiri yetu PVizingiti vya mwisho vya uchambuzi wa ROI. Wakati uunganisho ulipatikana na BMI na vigezo vyote vya metabolic, maunganisho yenye nguvu na ya juu zaidi yalikuwa na viwango vya AG.

Katika striatum ya ventral, unyeti wa insulini ulihusishwa vibaya na upatikanaji wa D2R, wakati viwango vya kufunga vya insulin havikuwa. Matokeo haya yanaambatana na ripoti ya hapo awali kwamba shughuli za neva zilizosababishwa na insulini kwenye starehe ya utajiri wa DA hupunguzwa kwa wale wanaopinga insulini (22). Athari hasi za insulini kwenye thawabu zimejulikana kwa muda mrefu (2), wakati tafiti za hivi karibuni zinaonyesha kuwa mjumbe wa pili wa insulin akiashiria moduli ya uso wa seli ya mpeperushi wa DA (23). Kwenye mazungumzo, kuongeza saini ya DA inaboresha usikivu wa insulini katika panya za feta (24). Kwa kuongezea, katika majaribio ya kliniki, uundaji wa bromocriptine haraka, agonist ya DA D2R, uboreshaji wa unyeti wa insulini na udhibiti wa glycemic katika aina ya kisukari cha 2 (25). Takwimu yetu inasaidia kwamba uhusiano kati ya unyeti wa insulini na ishara kuu ya DA ni muhimu kwa wanadamu; masomo zaidi ni muhimu kufafanua uhusiano huu.

Wote wawili wa kufunga leptin na viwango vya AG vilitabiri kupatikana kwa D2R katika dorsal striatum, lakini kwa mwelekeo tofauti. Hii inaambatana na athari tofauti za leptin na AG juu ya kuashiria kwa DA. Hasa, leptin inapunguza kurusha kwa neuroni ya VTA DA na nukta hukusanya kutolewa kwa DA (26), wakati AG inaongeza upigaji wa neva wa VTA DA na nukta hukusanya kutolewa kwa DA (27). Kama kipimo cha DA D2R kupatikana katika utafiti huu, [18F] fallypride BPND ni nyeti kwa viwango vya nje vya DA; kuongezeka au kupungua kwa viwango vya nje vya DA kutatoa kupungua au kuongezeka kwa BPND, kwa mtiririko huo (14). Tangu mwelekeo wa vyama kati ya leptin na AG na D2R BPND ni sawa na athari za homoni hizi kwenye viwango vya DA, tunasisitiza kwamba vyama vinaendeshwa na tofauti katika viwango vya nje vya DA badala ya tofauti katika usemi wa viwango vya D2R. Hii itaelezea kupatikana kwa D2R na BMI inayoongezeka kama inavyoonekana katika utafiti huu. Katika masomo ya awali, tulionyesha kuwa panya watu wazima feta, ikilinganishwa na wenzao konda, walikuwa na upatikanaji wa juu wa D2R kama ilivyopimwa na PET na [11C] raclopride (radioligand nyeti kwa ushindani na endo asili ya DA) na ilipunguza viwango vya D2R kama inavyopimwa na maoni ya picha za watu na [3H] spiperone (njia isiyojali kushindana na endo DA) (28). Hii ilitafsiriwa kuashiria kwamba panya feta zilionyesha kupungua kwa kutolewa kwa DA na, kwa hivyo, kupunguza ushindani kwa [11C] mbio ili kumfunga D2R, kusababisha kuongezeka kwa kufunga kwa radioligand. Hii ni sawa na matokeo yetu ya sasa. Masomo zaidi ya wanadamu ni muhimu kudhibiti viwango vya DA vilivyopunguzwa katika kunona sana.

Jumuiya chanya ambayo tuliona kati ya upatikanaji wa BMI na D2R ikihusisha striatum ni kinyume na matokeo ya ripoti ya hapo awali (5,21). Tunashuku hii inahusiana na hali ya kufikiria, haswa wakati wa siku. Washiriki wetu walionyeshwa usiku baada ya kufunga kwa 8 h, wakati wengine walikamilisha kufikiria asubuhi labda na haraka haraka (kiwango cha chini cha 2 h) (5) au baada ya kufunga mara moja (21). Wakati wa siku unazingatiwa kuwa muhimu kwa sababu ugonjwa wa neurotransication wa DA D2R-kibali na idhini ya DA hutofautiana, kama tabia zinazohusiana na tuzo (29). Wasanifu wa Neuroendocrine wa neurotransuction ya DA, pamoja na insulini, leptin, na AG, pia hufuata mifumo ya circadian, na secretion yao ya circadian inabadilishwa kwa fetma (30). Kwa kuongezea, kuunga mkono umuhimu wa safu ya duru ya ishara ya DA, ufanisi wa bromocriptine wa kutolewa haraka kwa matibabu ya ugonjwa wa kisukari wa aina ya 2 unachukuliwa kuwa wa masharti juu ya utawala wake wa asubuhi unasababisha "kuweka upya" safu ya katikati. Wakati unachukuliwa asubuhi, viwango vya sukari ya damu hupungua siku nzima licha ya ruhusa ya haraka ya dawa. Walakini, watengenezaji wa wakala huyu huhitimisha kuwa "masomo ya ziada yanahitajika" kuelewa utaratibu katika wanadamu (25). Mwishowe, tunasisitiza kwamba mawazo ya siku ya marehemu yalichangia matokeo yetu 'kuonyesha tofauti za viwango katika viwango vya DA kati ya masomo ya mtu mzima na dhaifu. Matokeo haya yanaweza kuwa maalum kwa hali iliyowekwa haraka. Tafsiri ambayo data yetu inaonyesha tofauti katika viwango vya nje vya DA inasaidiwa na mwelekeo wa vyama vya leptin na viwango vya AG na upatikanaji wa D2R. Viwango vya chini vya DA vinaripotiwa katika mifano ya wanyama wa fetma (28,31) na katika madawa ya kulevya ya binadamu (32), hali nyingine ya michakato ya hedonic iliyoharibika. Kwa hivyo, tafsiri yetu ya viwango vya DA vilivyopunguzwa na fetma ni sawa na nadharia za sasa kwamba fetma ni hali ya kupunguzwa kwa ishara ya DA katika mizunguko ya malipo na motisha (1).

Mzingatio wa AG tu ndio uliokuwa na uhusiano wowote muhimu na upatikanaji wa DA D2R huru ya BMI, ambayo ilitokea katika hali ya hewa ya ndani. Viwango vya AG huongezeka kabla ya milo na ni jambo muhimu katika kuanzishwa kwa unga kwa kuongeza motisha ya kutafuta chakula (10). Utangulizi wa kibinadamu wa kwanza huunga mkono kwamba mabadiliko ya ndani ni muhimu sana kwa matarajio ya chakula na ni kidogo kwa ulaji halisi wa chakula (33). Washiriki wetu walikuwa wamechomwa kwa 8 h kabla ya kufikiria na walikuwa wanajua kwamba wangekula mwishoni mwa utaratibu wa skanning. Viwango vya AG hupunguzwa katika kunona sana, na wengine wamedokeza kwamba ishara za chini za AG katika kunona ni hali inayofaa kupunguza hamu ya kula (34). Walakini, ushahidi unaunga mkono AG una majukumu mengine mbali na kuendesha hamu ya kula kwa sababu ni muhimu kwa thawabu yenye thawabu ya vyakula vyenye mafuta mengi (11) na pia kwa dawa za unyanyasaji (12). Tafsiri yetu kwamba viwango vya chini vya AG hufanyika na viwango vya chini vya asili ya DA ni sawa na jukumu la AG katika malipo. Tunadanganya kuwa angalau katika hali iliyowekwa haraka, AG ina jukumu muhimu katika sauti ya dopaminergic na, kwa hivyo, thawabu, ambayo inaweza kusisitiza kwa unyeti uliobadilishwa kwa tuzo za chakula.

Mchanganuo wa picha ya parametric ulifunua ushirika wa AG na lobes za muda kuwa maalum zaidi kwa makao ya chini ya kidunia na miti ya muda. Hizi ni mkoa ulio juu wa mabadiliko ya neocortex ambayo inashiriki katika kazi anuwai ya utambuzi, pamoja na ujumuishaji wa hisia za kumbukumbu, ambazo zimeshirikishwa hapo awali katika kunona (35) na unyanyasaji wa dawa za kulevya (36). Cortex duni ya kidunia inahusika na mtazamo wa kuona (37) lakini pia inashiriki katika satiation (38). Matanda ya kidunia yanahusika katika kufikisha hali ya kihemko ya kuchochea kadhaa (39). Kuzingatia kazi hizi, mkoa huu unaweza kuwa wa muhimu wakati unakabiliwa na mazingira ya chakula kingi na chakula kizuri zaidi. Walakini, baada ya kuzoea BMI, ushirika katika makao ya muda kati ya viwango vya AG na upatikanaji wa D2R haikuwa muhimu tena. Masomo zaidi ni muhimu ili kudhibitisha mtazamo huu.

Mapungufu ya somo letu ni pamoja na saizi ndogo ya mfano. Tulisoma wanawake tu, wakati ripoti zingine zilijumuisha wanaume na wanawake (5,21). Pia, hatukufanya utofauti wowote kulingana na tabia ya kula, ambayo imeripotiwa kuwa muhimu kwa saini ya DA (40). Kama ilivyojadiliwa hapo juu, tunasisitiza kwamba matokeo yetu ya kuongezeka kwa D2R yanadhihirisha upungufu wa viwango vya DA vya nje katika wanawake feta katika hali ya siku ya marehemu. Masomo yanayopima viwango vya DA ya upatanishi ni muhimu kudhibiti matokeo yetu, kama vile ni masomo yanayohusu vipimo vya mapema na vya siku ya kuashiria kwa DA.

Hapa tunaripoti uhusiano kati ya DA D2R-kuashiria upatanishi katika hali ya striatum na BMI, unyeti wa insulini, na viwango vya haraka vya leptin na AG. Tunatafsiri uhusiano mzuri na BMI kuonyesha kuwa katika hali ya haraka, wanawake feta wanaweza kuwa wamepunguza sauti ya dopaminergic na hii inaweza kuwa maalum kwa siku ya marehemu. Urafiki hodari zaidi ulitokea kati ya viwango vya AG na upatikanaji wa DA D2R katika hali ya hewa ya ndani, ambayo inaonyesha kwamba katika hali ya haraka, viwango vya AG ni muhimu sana kwa kuashiria kwa DA. Matokeo haya yanaunga mkono utambuzi unaoongezeka wa jukumu la AG katika malipo na motisha. Fetma ni sugu kwa matibabu yanayopatikana sasa licha ya watu kuwa na hamu kubwa ya kubadilisha hali yao. Uelewa mzuri wa mwingiliano kati ya homoni za neuroendocrine ambazo husimamia ulaji wa chakula na neurotransmission ya ubongo ya ubongo itawezesha maendeleo ya njia bora za matibabu kwa ugonjwa wa kunona sana.

Shukrani

Utafiti huu uliungwa mkono na Taasisi za Kitaifa za Ruzuku ya Afya UL1-RR-024975 kutoka Kituo cha Kitaifa cha Rasilimali za Utafiti (Vanderbilt Clinical and Award Science Award), DK-20593 kutoka Taasisi ya Kitaifa ya Ugonjwa wa sukari na ugonjwa wa sukari na figo (NIDDK; Vanderbilt kisukari Tuzo la Utafiti na Mafunzo), DK-058404 kutoka NIDDK (Kituo cha Utafiti wa Magonjwa ya Vanderbilt), P30-DK-56341 kutoka Kituo Kikuu cha Utafiti wa Lishe na ugonjwa wa Kinyesi, K12-ES-015855 kutoka Taasisi ya Kitaifa ya Sayansi ya Afya ya Mazingira (Vanderbilt Programu ya Sayansi ya Sayansi ya Mazingira) kwa JPD, na DK-70860 kutoka NIDDK hadi NNA

Hakuna migogoro inayowezekana ya riba inayohusiana na kifungu hiki iliripotiwa.

JPD ilipata ufadhili; kuchukuliwa na, kuelekezwa, na kusimamia uchunguzi; pata, kuchambua, na kutafsiri data; na kuandika, kukaguliwa vibaya, na kupitisha maandishi. RMK ilipata, kuchambua, na kutafsiri data na kukagua kwa ukali na kupitisha maandishi. IDF ilifanya uchambuzi wa takwimu na kukaguliwa kwa kina na kupitisha hati hiyo. NDV ilitafsiri data na ikaboresha kwa kina na kupitisha maandishi. BWP ilichambua na kufasiri data na ikaboresha kwa kina na kupitisha maandishi. MSA na RL walitoa msaada wa kiufundi na kukaguliwa kwa kina na kupitisha hati hiyo. PM-S. data iliyopatikana, ilitoa msaada wa kiutawala, na ikakaguliwa tena na kupitisha maandishi. NNA ilipata ufadhili; kuchukuliwa na, kuelekezwa, na kusimamia uchunguzi; kuchambua na kufasiri data; na kukaguliwa kiukweli na kupitisha maandishi. JPD na NNA ni wadhamini wa kazi hii na, kwa hivyo, walikuwa na ufikiaji kamili wa data zote kwenye utafiti na huchukua jukumu la uaminifu wa data na usahihi wa uchambuzi wa data.

Waandishi wangependa kuwashukuru wafanyikazi wa Kituo cha Utafiti cha Kliniki cha Vanderbilt na Marcia Buckley, RN, na Joan Kaiser, RN, Shule ya Tiba ya Chuo Kikuu cha Vanderbilt, Idara ya upasuaji, kwa msaada wao wa kliniki wa utafiti huu.

Maelezo ya chini

Kesi ya jaribio la kliniki. Hapana. NCT00802204, clinicaltrials.gov.

Nakala hii ina data ya kuongezea mkondoni kwa http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc11-2250/-/DC1.

Seti ya slaidi inayofupisha kifungu hiki inapatikana kwenye mtandao.

Marejeo

1. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD. Thawabu, dopamine na udhibiti wa ulaji wa chakula: maana ya fetma. Mwenendo Cogn Sci 2011; 15: 37-46 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
2. Figlewicz DP, Benoit SC. Insulin, leptin, na thawabu ya chakula: sasisha 2008. Am J Jumuiya ya Udhibiti wa Jumuishi ya Mchanganyiko wa Kiungo 2009; 296: R9-R19 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
3. DM Ndogo, Jones-Gotman M, Dagher A. Kutoa-kutolewa kwa dopamine kutolewa katika suluhisho la dorsal striatum na viwango vya kupendeza vya unga katika kujitolea kwa wanadamu wenye afya. Neuroimage 2003; 19: 1709-1715 [PubMed]
4. Stice E, Spoor S, Bohon C, Veldhuizen MG, DM ndogo. Jamaa ya malipo kutoka kwa ulaji wa chakula na ulaji wa chakula uliotarajiwa kwa fetma: utafiti wa kutafakari wa kazi ya uchunguzi wa sumaku. J Abnorm Psychol 2008; 117: 924-935 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
5. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, et al. Dopamine ya ubongo na fetma. Lancet 2001; 357: 354-357 [PubMed]
6. Abizaid A. Ghrelin na dopamine: ufahamu mpya juu ya kanuni ya pembeni ya hamu ya kula. J Neuroendocrinol 2009; 21: 787-793 [PubMed]
7. Cummings DE. Ghrelin na kanuni fupi na ya muda mrefu ya hamu ya kula na uzito wa mwili. Physiol Behav 2006; 89: 71-84 [PubMed]
8. Carvelli L, Moron JA, Kahlig KM, et al. PI 3-kinase kanuni ya kuchukua dopamine. J Neurochem 2002; 81: 859-869 [PubMed]
9. Perry ML, Leinninger GM, Chen R, et al. Leptin inakuza dopamine transporter na shughuli za hydroxylase ya tyrosine katika mkusanyiko wa panya wa Sprague-Dawley panya. J Neurochem 2010; 114: 666-674 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
10. Castañeda TR, Tong J, Datta R, Culler M, Tschöp MH. Ghrelin katika udhibiti wa uzito wa mwili na kimetaboliki. Mbele Neuroendocrinol 2010; 31: 44-60 [PubMed]
11. Perello M, Sakata I, Birnbaum S, et al. Ghrelin huongeza thawabu yenye thawabu ya lishe yenye mafuta mengi kwa njia inayotegemea orexin. Biol Psychiatry 2010; 67: 880-886 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
12. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Upinzani wa mapokezi ya ghrelin hupokea cocaine- na kuchochea-amphetamine iliyochochea simulizi, kutolewa kwa dopamine, na upendeleo wa mahali. Psychopharmacology (Berl) 2010; 211: 415-422 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
13. Dunn JP, Cowan RL, Volkow ND, et al. Ilipungua kupatikana kwa dopamine aina ya receptor ya 2 baada ya upasuaji wa bariatric: matokeo ya awali. Brain Res 2010; 1350: 123-130 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
14. Riccardi P, Li R, Ansari MS, et al. Kuhamishwa kwa Amphetamine.18F] fallypride katika mikoa ya striatum na extrasriatal kwa wanadamu. Neuropsychopharmacology 2006; 31: 1016-1026 [PubMed]
15. Beck AT, Steer RA, Mpira R, Ranieri W. Ulinganishaji wa Mali za Unyogovu wa Beck -IA na -II katika utaftaji wa magonjwa ya akili. J Pers Tathmini 1996; 67: 588-597 [PubMed]
16. Dalla Man C, Caumo A, Cobelli C. Mfano mdogo wa sukari ya mdomo: makadirio ya unyeti wa insulini kutoka kwa mtihani wa chakula. IEEE Trans Biomed Eng 2002; 49: 419-429 [PubMed]
17. Kessler RM, Woodward ND, Riccardi P, et al. Viwango vya receptor ya Dopamine D2 katika striatum, thalamus ,antianti nigra, mkoa wa limbic, na cortex katika masomo ya schizophrenic. Biol Psychiatry 2009; 65: 1024-1031 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
18. Lammertsma AA, Bench CJ, Hume SP, et al. Kulinganisha njia za uchambuzi wa kliniki [11C] masomo ya ubaguzi wa rangi. J Cereb flow flow Metab 1996; 16: 42-52 [PubMed]
19. Rohde GK, Aldroubi A, BM ya Dawant. Misingi inayobadilika ya algorithm ya usajili wa msingi usio na msingi wa picha. IEEE Trans Med Imaging 2003; 22: 1470-1479 [PubMed]
20. SD ya Fomu, Cohen JD, Fitzgerald M, Eddy WF, Mintun MA, Noll DC. Tathmini iliyoboreshwa ya uanzishaji mkubwa katika utaftaji wa nguvu ya uchunguzi wa macho (fMRI): matumizi ya kizingiti cha ukubwa wa nguzo. Magn Reson Med 1995; 33: 636-647 [PubMed]
21. Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, et al. Athari za sukari ya ndani kwa kazi ya dopaminergic kwenye ubongo wa mwanadamu katika vivo. Synapse 2007; 61: 748-756 [PubMed]
22. Anthony K, Reed LJ, Dunn JT, et al. Uhamasishaji wa majibu ya uchochezi ya insulini katika mitandao ya ubongo kudhibiti hamu ya kula na thawabu kwa kupinga insulini: msingi wa kizazi wa udhibiti duni wa ulaji wa chakula katika ugonjwa wa metabolic? Ugonjwa wa kisukari 2006; 55: 2986-2992 [PubMed]
23. Lute BJ, Khoshbouei H, Saunders C, et al. Ishara ya PI3K inaunga mkono amphetamine-ikiwa ikiwa dopamine efflux. Biochem Biophys Res Commun 2008; 372: 656-661 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
24. Cincotta AH, Tozzo E, Scislowski PW. Matibabu ya Bromocriptine / SKF38393 huongeza unene na athari dysfunctions za metabolic zinazohusiana na panya (ob / ob). Maisha ya Sayansi ya 1997; 61: 951-956 [PubMed]
25. Scranton R, Cincotta A. Bromocriptine - muundo maalum wa agonist wa dopamine kwa matibabu ya ugonjwa wa kisukari wa 2. Mtaalam Opin Pharmacother 2010; 11: 269-279 [PubMed]
26. Hommel JD, Trinko R, Sears RM, et al. Leptin receptor kuashiria katika midbrain dopamine neurons inasimamia kulisha. Neuron 2006; 51: 801-810 [PubMed]
27. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Douhan A, Svensson L, Engel JA. Utawala wa Ghrelin kwenye maeneo ya kuvuta huchochea shughuli za injini na huongeza mkusanyiko wa nje wa dopamine katika mkusanyiko wa kiini. Adui Biol 2007; 12: 6-16 [PubMed]
28. Thanos PK, Michaelides M, Piyis YK, Wang GJ, Volkow ND. Kizuizio cha chakula kikubwa huongeza dopamine D2 receptor (D2R) katika mfano wa panya kama ilivyopimwa na mawazo ya ndani ya-vivo muPET ([11C] mbio za baharini) na in-vitro ([3H] spiperone) otomatiki. Synapse 2008; 62: 50-61 [PubMed]
29. Webb IC, Baltazar RM, Lehman MN, Coolen LM. Mwingiliano wa Bidirectional kati ya circadian na mifumo ya malipo: ni marufuku upatikanaji wa chakula kipekee ya zeitgeber? Euro J Neurosci 2009; 30: 1739-1748 [PubMed]
30. Yildiz BO, Suchard MA, Wong ML, McCann SM, Licinio J. Marekebisho katika mienendo ya mzunguko wa ghrelin, adiponectin, na leptin katika fetma ya mwanadamu. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 10434-10439 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
31. Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN. Mapungufu ya neurotransication ya mesolimbic dopamine katika fetma ya malazi. Neuroscience 2009; 159: 1193-1199 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
32. Martinez D, Greene K, Broft A, et al. Kiwango cha chini cha dopamine ya endo asili kwa wagonjwa wenye utegemezi wa cocaine: matokeo kutoka kwa PET imaging ya D (2) / D (3) receptors kufuatia kudhoofika kwa dopamine. Am J Psychiatry 2009; 166: 1170-1177 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
33. Kidogo cha DM, Veldhuizen MG, Felsted J, Mak YE, McGlone F. Sehemu ndogo za kutenganisha kwa chemosement ya kutarajia na ya chakula. Neuron 2008; 57: 786-797 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
34. Briggs DI, Enriori PJ, Lemus MB, Cowley MA, Andrews ZB. Fetma inayosababishwa na chakula husababisha upinzani wa ghrelin katika arcuate NPY / AgRP neurons. Endocrinology 2010; 151: 4745-4755 [PubMed]
35. Gautier JF, Chen K, Salbe AD, et al. Tofauti majibu ya ubongo kwa satiation kwa wanaume feta na konda. Ugonjwa wa kisukari 2000; 49: 838-846 [PubMed]
36. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, et al. Athari za papo hapo za cocaine kwenye shughuli za ubongo wa binadamu na mhemko. Neuron 1997; 19: 591-611 [PubMed]
37. Miyashita Y. duni ya kidunia ya kidunia: ambapo utazamaji wa kuona unakutana na kumbukumbu. Annu Rev Neurosci 1993; 16: 245-263 [PubMed]
38. DM ndogo, Zatorre RJ, Dagher A, Evans AC, Jones-Gotman M. Mabadiliko katika shughuli za ubongo zinazohusiana na kula chokoleti: kutoka raha hadi chuki. Ubongo 2001; 124: 1720-1733 [PubMed]
39. Royet JP, Zald D, Versace R, et al. Majibu ya kihemko ya kupendeza na ya kupendeza ya kidunia, taswira, na makadirio ya uchunguzi: uchunguzi wa uchoraji wa chapisho. J Neurosci 2000; 20: 7752-7759 [PubMed]
40. Wang GJ, Geliebter A, Volkow ND, et al. Kutolewa kwa dopamine iliyoimarishwa wakati wa kuchochea chakula katika shida ya kula. Kunenepa kupita kiasi (Fedha ya Spring) 2011; 19: 1601-1608 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]