Kubadilika kwa mfumo wa dopamini uharibifu katika kukabiliana na chakula cha juu cha mafuta (2013)

. Kitabu cha Mwandishi; inapatikana katika PMC 2014 Juni 1.

Imechapishwa katika fomu ya mwisho iliyopangwa kama:

PMCID: PMC3700634

NIHMSID: NIHMS435903

abstract

Lengo

Kujaribu ikiwa lishe kubwa ya mafuta (HFD) hupunguza sauti ya dopaminergic katika mikoa ya ujira na kutathmini ikiwa mabadiliko haya yanarejea baada ya kuondolewa kwa HFD.

Ubunifu na Mbinu

Panya wa kiume na wa kike walishwa 60% HFD kwa wiki za 12. Kundi la nyongeza lilitathminiwa wiki za 4 baada ya kuondolewa kwa HFD. Vikundi hivi vililinganishwa na vidhibiti vya kudhibiti kulishwa, kulingana na umri. Upendeleo wa Sucrose na saccharin ulipimwa pamoja na usemi wa mRNA wa jeni zinazohusiana na dopamine na RT-qPCR. Dopamine na DOPAC walipimwa kwa kutumia chromatografia ya kioevu ya utendaji. DNA methylation ya mpandishaji wa DAT ilipimwa na methylated DNA immmunoprecipitation na RT-qPCR.

Matokeo

Baada ya HFD sugu, upendeleo wa sucrose ulipunguzwa, na kisha kurekebishwa baada ya kuondolewa kwa HFD. Ishara iliyopungua ya jeni la dopamine, yaliyopungua ya dopamine na mabadiliko katika methylation ya DAT ilizingatiwa. Kwa kweli, majibu kwa HFD na uvumilivu wa mabadiliko hutegemea jinsia na eneo la ubongo.

Hitimisho

Takwimu hizi zinabaini kupungua kwa sauti ya dopamine baada ya maisha ya muda mrefu ya HFD na muundo tata wa kurudi nyuma na kuendelea ambayo inatofautiana na jinsia na mkoa wa ubongo. Mabadiliko ya CNS ambayo hayakurejea baada ya kujiondoa kwa HFD yanaweza kuchangia ugumu wa kudumisha kupunguza uzito baada ya uingiliaji wa chakula.

Keywords: Dopamine, Lishe ya Juu ya Mafuta, DAT, tofauti za ngono, fetma, kujiondoa, methylation ya DNA

kuanzishwa

Kupindukia kwa chakula kinachopatikana kwa urahisi, calorie-mnene huchukuliwa kuwa sababu kubwa inayochangia viwango vya juu vya ugonjwa wa kunona sana huko Amerika (). Kwa sababu vyakula vyenye ladha mara nyingi hutumika baada ya mahitaji ya nishati kutimizwa, mali za kuridhisha za vyakula vyenye kupendeza huweza kuzidi ishara za kutokuwa na huruma za nyumbani. Neurotransmitters nyingi huchukua jukumu la tabia ya kulisha (mfano opioids, dopamine, GABA, serotonin) na pia ujumuishaji wa ishara za virutubisho vya pembeni (kwa mfano, leptin, insulini, ghrelin). Kuashiria dopamine ni mpatanishi muhimu katika tabia ya ujira wa chakula na tabia ya kutafuta thawabu, kwani dopamine katika mkoa wa mesolimbic / mesocortical inahusishwa na mali ya zawadi ya chakula, ngono, na madawa ya kulevya.). Kweli, chakula kinachoweza kusambaratika husababisha kupasuka kwa dopamine katika mfumo mkuu wa malipo (,). Na matumizi ya chakula sugu, kuongezeka kwa kutolewa kwa dopamine kwa wakati kunaweza kusababisha marekebisho ambayo yanahusishwa na kazi ya malipo.

Mistari kadhaa ya ushahidi huunga mkono dhana ya kazi iliyobadilika ya dopamine katika kunona sana. Uchunguzi wa mawazo ya kibinadamu ulifunua uanzishaji ulio wazi katika mkoa wa thawabu wa wagonjwa waliopita wakati wakinywa suluhisho linaloweza kustawi (maziwa ya kuungua) (). Jibu la blunted la ujumuishaji lilihusishwa na upatikanaji mdogo wa dopamine receptor D2. Kwa kweli, mabadiliko katika dopamine ya receptor ya D2 imeunganishwa na ugonjwa wa kunona sana na ulevi (). Yaliyomo kwenye dopamine inadhibitiwa kwa kiasi kikubwa na dopamine transporter (DAT). Viwango vya usafirishaji wa Dopamine vinaunganishwa vibaya na index ya molekuli ya mwili na anuwai ya maumbile ya DAT pia inahusishwa na fetma (,). Aina za wanyama za fetma zimeonyesha kupungua kwa dopamine ya basil ya ziada na kupunguzwa kwa dopamine neurotransuction katika eneo la mkusanyiko wa seli na eneo la sehemu ya sehemu (,,). Kupungua kwa jeni zinazohusiana na dopamine baada ya chakula kingi cha mafuta (HF) kupendekeza kupungua kwa ishara katika mikoa ya malipo (, ,,). Kupungua kwa shughuli za dopamine baada ya lishe ya mafuta yenye mafuta mengi kunaweza kupunguza unyeti kwa thawabu asili na kuwezesha kuendelea kupindukia na kupata uzito zaidi.

Maisha ya mapema ni kipindi muhimu katika ukuzaji wa ubongo, na mazingira ya lishe ya mapema yanaweza kushawishi njia za ubongo kudhibiti ulaji wa chakula na kimetaboliki ya nishati. Mfiduo wa panya mapema na lishe kubwa ya mafuta kwa muda wa kama wiki moja ilibadilika ulaji wa caloric ya watu wazima na kujieleza kwa molekuli zinazohusiana na dopamine (). Zaidi ya hayo, mapema baada ya kuzaa lishe katika panya, inayoendeshwa na idadi ndogo ya takataka wakati wote wa kuzaa, inabadilisha uzao kuwa ugonjwa wa kunona sana kwa watu wazima kwa kubadilisha ukuaji wa hypothalamic (). Wakati ni wazi kuwa lishe ya maisha ya mapema inaweza kuathiri ukuaji wa ubongo na hatari ya kunona sana, inajulikana kidogo juu ya ukamilifu wa mabadiliko haya kwenye kipindi chote cha maisha. Kwa kuongezea, tafiti za zamani zimefanywa katika wanyama wa kiume lakini wanawake wamekuwa wakisomewa nadra katika muktadha huu. Kwa malengo haya, panya wa kiume na wa kike walisomewa mabadiliko ya usemi wa jeni na kimetaboliki ya dopamine baada ya kufanywa kuwa feta katika maisha ya mapema kupitia matumizi sugu ya lishe ya HF tangu kuzaliwa kupitia wiki za 8. Mfumo wa dopamine ulitathminiwa pia wiki za 4 baada ya kuondolewa kwa lishe ya HF, kuchunguza ikiwa mabadiliko yanaendelea au yamebadilishwa.

Mbinu na Taratibu

Wanyama na mfano wa majaribio

Wanawake wa C57BL / 6J walizaliwa na wanaume wa DBA / 2J (Maabara ya Jackson, Bandari ya Bar, ME). Mabwawa yote yalipatiwa lishe ya kiwango cha kudhibiti (#5755; proteni ya 18.5%, 12% mafuta, 69.5% wanga) hadi ubia wakati nusu ya mabwawa / literi yamewekwa kwenye lishe ya mafuta mengi (Lishe ya mtihani, Richmond, IN #58G9; 18% protini, mafuta ya 60%, na 20.5% wanga). Mbegu zililishwa kwa umri wa wiki za 3 na zikabaki kwenye lishe ya kudhibiti au lishe kubwa ya mafuta hadi wiki za 12. Uzito wa mwili ulirekodiwa kila wiki, na panya wote wa kiume (n = 5-10) na wa kike (n = 5-10) walitumiwa. Kamati ya Utunzaji wa wanyama na Matumizi (IACUC) ya Chuo Kikuu cha Pennsylvania iliidhinisha taratibu zote.

Upendeleo wa Sucrose na Saccharin

Katika majaribio tofauti, panya ziliwekwa kibinafsi (n = 8-10 / kikundi) katika mabwawa ya kawaida ya siku za 3 na chupa moja ya 200 ml ya suluhisho la jaribio (4% sucrose au 1% sakata ya sachcharin (w / v) na nyingine. chupa na 200 ml ya maji ya bomba. Nyumba chow ilipatikana ad libitum. Sucrose (ml), maji (ml), na matumizi ya chakula (g), walipimwa na uwekaji wa chupa ulibadilishwa kila siku. Upendeleo ulihesabiwa kwa kutumia wastani wa vipimo kutoka siku za 2 zilizopita kama ifuatavyo: upendeleo% = [(matumizi ya sucrose / sucrose + maji) × 100].

DNA ya genomic na kutengwa kwa Jumla ya RNA kutoka kwa ubongo

Wanyama (n = 5 / kikundi) walikuwa wakisaidiwa na overdose ya kaboni dioksidi, ikifuatiwa na kutengwa kwa kizazi; njia iliyopendekezwa na Jopo juu ya Euthanasia ya Jumuiya ya Matibabu ya Mifugo ya Amerika. Wabongo wakati huo waliondolewa haraka na kuwekwa katika RNAlater (Ambion, Austin, TX) kwa masaa ya 4-6 kabla ya kutengana. Vipimo vya ubongo ili kutenga kitengo cha mapema, kiunga cha mkusanyiko na eneo la sehemu ya ndani zilibadilishwa kama ilivyofafanuliwa hapo awali (,, ). DNA ya genomic na RNA jumla ilitengwa wakati huo huo kwa kutumia AllPrep DNA / RNA Mini Kit (Qiagen).

Uchanganuzi wa kujielezea kwa genge na PCR ya wakati wa kweli

Kwa kila sampuli ya mtu binafsi, 500ng ya jumla ya RNA ilitumika kwa nakala ya maandishi kwa kutumia Kitengo cha Kuandika cha Uwezo wa Juu (ABI, Foster City, CA). Kuonyesha aina ya shabaha imedhamiriwa na RT-PCR ya upekuzi kutumia jeni maalum la Taqman na kujieleza kwa Taqman gene Master Mix (ABI) kwenye kipindi cha PCR halisi cha PCR. Gene probes zimeorodheshwa ndani vifaa vya ziada. Kiasi cha jamaa ya kila maandishi kiliamuliwa kwa kutumia nambari za kitamaduni za CT kama ilivyoelezwa hapo awali katika (). Mabadiliko katika usemi wa jeni yamehesabiwa dhidi ya kiwango kisichobadilika cha GAPDH.

Ex vivo Dopamine na Dopamine Metabolites

Chromatografia ya kioevu ya utendaji ya juu (HPLC) ilitumiwa kupima yaliyomo kwenye dopamine na metabolites yake katika maeneo ya ujazo wa mesolimbic ya ubongo (n = 8-12), kama ilivyoelezewa hapo awali (,). Mafuta yalikusanywa kutoka kwa wanyama na kupatikana kwenye hemispheres ya kulia na kushoto. NAc na PFC zilitengwa nje na kuhifadhiwa haraka na barafu kavu na kuhifadhiwa kwenye −80 ° C. Tishu hiyo iliandaliwa kwa ajili ya kuchanganuliwa na homogenization katika 0.1 N perchloric acid, iliyowekwa katikati ya 15,000 rpm kwa 15 min kwa 2-8 ° C, na iliyochujwa zaidi. Sampuli zilichambuliwa na Systems ya Bioanalytical HPLC (West Lafayette, IN, USA) kwa kutumia kizuizi cha umeme cha LC-4C. Sampuli (12 ul) ziliingizwa kwenye safu ya kurudisha nyuma ya microbore kwa kiwango cha mtiririko wa 0.6 ml / min na seti ya electrodetection katika + 0.6 V. Mgawanyiko wa dopamine na dopamine metabolites ulitekelezwa na sehemu ya simu iliyo na acetate ya sodium ya 90-mM, Asidi ya citrate ya 35-mM, asidi ya 0.34-mM ethylenediamine tetraacetic, 1.2-mM sodium octyl sulfate, na 15% methanol v / v kwa pH ya 4.2. Vipimo vya juu vya sampuli vilipimwa na ikilinganishwa na viwango vya dopamine na metabolite 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC).

Methylated DNA Immunoprecipitation (MeDIP) Assay

Mtihani wa MeDIP ulibadilishwa kwa kutumia vifaa vya MagMeDIP (Diagenode, Denville, NJ). DNA ya Methylated ilitengwa kwa kutumia 0.15ul ya shanga za magnetic zilizopigwa na anti-5methylcytidine antibody (Diagenode) au serum ya panya-kinga. Uboreshaji katika sehemu ya MeDIP iliamuliwa na upimaji wa RT-PCR kwa kutumia Mchanganyiko wa ChIP-qPCR Assay Master Mchanganyiko (SuperArray) kwenye Kituo cha Saa ya Kweli ya ABI7900HT. Kwa jeni zote zilizochunguzwa, primers zilipatikana kutoka kwa waya wa SuperArray (ChIP-qPCR Assays (−01) kb, SuperArray) kwa uainishaji wa mikoa ya genomic iliyozunguka tovuti za Cp ziko takriban maeneo ya 300-500 bp juu ya maeneo ya kuanza kwa chapisho. Matokeo ya MeDIP yalionyeshwa kama uboreshaji mara kadhaa wa Dawa ya kinga ya mwili kwa kila tovuti. Ili kuhesabu mabadiliko ya mabadiliko ya milki ya makazi (% utajiri), bei za sehemu za kipimo cha DNA za MeDIP zilirekebishwa kwa Thamani za sehemu za DNA za pembejeo.

Takwimu

Mchanganuo wa kujielezea wa Gene ulifanywa kwa kutumia Jaribio la mwanafunzi wa T-kulinganisha vidhibiti vinavyoendana na kikundi cha HF na HF + ahueni. Kiwango cha alpha kilirekebishwa kwa maeneo mengi ya ubongo yaliyotathminiwa. Umuhimu wa jeni uliotumiwa katika mkoa mmoja wa ubongo ulikuwa p = .05; kwa mikoa miwili, p = 0.025, kwa mikoa ya ubongo ya 3 p = .016. Upendeleo wa Sucrose, upendeleo wa saccharin, HPLC na MEDIP, uzani wa mwili na assay ya corticosterone iliyochambuliwa kwa kutumia ANOVA ya njia moja kulinganisha udhibiti, vikundi vya urejeshaji wa HF, na HF. Uchunguzi wa baada ya hoc Bonferonni Vipimo vingi vya kulinganisha vilitumika kulinganisha tofauti za busara kati ya vikundi. Umuhimu wa vipimo hivi viliwekwa katika kiwango cha alpha cha p = .05.

Matokeo

Panya zilikuwa na ufikiaji endelevu wa kudhibiti lishe (kudhibiti) au lishe ya 60% ya mafuta (HFD) hadi wiki 12 za umri. Katika umri wa wiki 12, nusu ya wanyama waliolishwa HF waliwekwa kwenye chow ya nyumba kwa wiki 4 (kupona HF +). Kwa wanaume na wanawake, wanyama wa HFD (miduara) walikuwa wazito zaidi kuliko udhibiti wa kuanzia wiki 9 za umri (p <.05) na walibaki wazito kuliko udhibiti katika kipindi chote cha kupona (Mchoro wa ziada 1).

Vipimo vya upendeleo wa upendeleo wa sabrose na saccharin vilitolewa ili kutathmini majibu ya wanyama kwa msukumo wa thawabu ya asili na isiyo na faida. Upendeleo wa Sucrose lakini sio upendeleo wa saccharin ulibadilishwa baada ya udhihirisho wa lishe ya HF na kurudi kwa viwango vya kawaida baada ya kupona kwa HFD kwa wanaume na wanawake. ANOVA ya njia moja ilifunua upendeleo wa sucrose ilipungua sana kwa wanaume (Kielelezo 1A) na kulenga kupungua kwa wanawake (Kielelezo 1B) baada ya mfiduo wa HFD (F (2,16) = 4.82, p <.05; F (2,16) = 5.41, p <.06, mtawaliwa). Baada ya kuondolewa kwa HFD, tabia hii kawaida na upendeleo wa sucrose haukutofautiana tena na udhibiti. Upendeleo wa Saccharin haukubadilishwa kwa wanaume (Kielelezo 1C) au wanawake (Kielelezo 1D) kama matokeo ya mfiduo wa HFD.

Kielelezo 1 

Upendeleo wa Sucrose lakini sio upendeleo wa saccharin hubadilishwa baada ya mfiduo wa mafuta mengi (HFD) na kurudi kwa viwango vya udhibiti baada ya kupona kwa HFD kwa wanaume na wanawake.

Kwa sababu dopamine ni mdhibiti muhimu wa tabia ya malipo, ishara ya jeni inayohusiana na dopamine ilichunguzwa ndani ya mzunguko wa thawabu ya kikundi tofauti cha wanaume na wanawake baada ya wiki ya 12 kwenye HFD, na katika kikundi cha nyongeza, baada ya wiki ya 4 kupona kutoka HFD. Meza 1 muhtasari wa mifumo ya kujielezea ya jeni na uchambuzi wa takwimu katika VTA, PFC na NAc. Katika VTA, jeni tatu muhimu katika kudhibiti viwango vya dopamine kwenye vituo vya synaptic vilipimwa: catecholamine methyl transferase (COMT) inayohusika katika uvumbuzi wa catecholamine neurotransmitters; dopamine transporter (DAT), pampu ya spanning ya membrane inayoondoa dopamine kutoka kwa kuharibika, na tyrosine hydroxylase (TH), kiwango cha juu cha enzyme ya kiwango cha dopamine. Thamani za mabadiliko mara moja kwa kila kikundi ziliamuliwa kwa kutumia vidhibiti vya kuoana vya zamani (mfano nyakati zote mbili za udhibiti zimewekwa kwenye 1, na kwa ufafanuzi tu udhibiti wa HFD unaonyeshwa kwenye girafu). Mtihani wa t-mwanafunzi (n = 5 / kikundi) ulifunua katika VTA ya kiume kuwa COMT, DAT, na TH mRNA walipunguzwa sana na mfiduo wa HFD (Kielelezo 2A) na kurudi au kuzidi viwango vya udhibiti baada ya kipindi cha kupona kutoka kwa lishe (ahueni ya HF +).

Kielelezo 2 

Lishe yenye mafuta mengi sugu (HFD) na kupona baada ya mabadiliko ya mabadiliko ya viungo vya HFD kwa wanaume na wanawake
Meza 1 

Muhtasari wa Maonyesho ya Gene na Takwimu kwa Wanaume

Katika PFC na NAC, jeni muhimu kwa ishara ya dopamine na mauzo ya dopamine yalichunguzwa (n = 5 / group): COMT; proteni phosphatase 1 subunit kudhibiti 1B (DARPP-32), chini ya mkondo wa kuashiria protini umewekwa na kuchochea kwa receptor; dopamine receptor D1 (DRD1), protyn ya G-protini iliyojumuishwa ambayo inachochea cyclase ya adenylyl; na dopamine receptor D2 (DRD2), protynaptic ya G-protini iliyojumuishwa ambayo inazuia cyclase ya adenylyl. Katika PFC ya kiume (Kielelezo 2B), DARPP-32 iliongezeka, wakati DRD1, na DRD2 ilipungua baada ya kufunuliwa kwa HFD, na mabadiliko haya yalizidi baada ya kuondolewa kwa HFD (ingawa ongezeko la DRPP-32 mRNA halikuwa la kuaminika kwa takwimu). Katika NAC ya kiume (Kielelezo 2C), COMT, DRD1, na DRD2 zilipunguzwa kwa udhihirisho wa HFD, na kubaki chini ya viwango vya udhibiti baada ya kuondolewa kwa HFD. Viwango vya DARPP-32 viliongezeka na HFD, lakini ilipungua sana kutoka kwa udhibiti baada ya wiki za 4 kutoka HFD.

Mikoa hiyo hiyo ya jeni na jeni ilichunguzwa katika panya wa kike (n = 5 / group). Kama inavyoonekana katika Meza 2, kulikuwa na tofauti kubwa zilizoangaliwa katika muundo wa kujieleza kwa jeni kwa kujibu HFD, na pia kupona chakula. Sawa na wanaume, katika VTA, viwango vya mRNA ya COMT, na TH ilipungua sana baada ya mfiduo wa HFD (Kielelezo 2D). Walakini, tofauti na wanaume, mabadiliko haya yalidumu baada ya kuondolewa kwa HFD. Zaidi ya hayo, kwa kupingana moja kwa moja na muundo unaotazamwa kwa waume, mfiduo wa HFD uliongezea kasi ya usemi wa DAT mRNA katika VTA kwa wanawake, na baada ya kuondolewa kwa viwango vya HFD vilikuwa chini hata kuliko udhibiti wa umri. Katika PFC, ni DARPP-32 pekee iliyoathiriwa na HFD sugu, na ongezeko kubwa la viwango vya mRNA baada ya wiki ya 12 HFD, na kurudi kwa viwango vya kudhibiti baada ya kuondolewa kwa HFD. Wote wawili wa COMT na D1R mRNA walipungua sana baada ya wiki za 4 kutoka HFD. Katika NAC ya kike, COMT, DRD1, na DRD2 zote zilipungua baada ya mfiduo wa HFD (Kielelezo 2F). DRD1 na DRD2 zinapona kudhibiti viwango baada ya kuondolewa kwa lishe, wakati viwango vya COMT vilibaki vimepungua sana baada ya kupona 4wk.

Meza 2 

Muhtasari wa Maonyesho ya Gene na Takwimu katika Wanawake

Kwa kuzingatia kupungua thabiti kwa usemi wa jeni kwa jeni la kudhibiti dopamine katika VTA, dopamine na dopamine metabolites zilifafanuliwa katika mikoa inayopokea makadirio kutoka VTA, PFC na NAC. Kielelezo 3 inaonyesha dopamine (DA) na dopamine metabolite (DOPAC) kutoka PFC na NAC kwa wanaume (Mtini. 3A, 3C) na wanawake (Mtini. 3B, 3D). Katika wanaume, mfiduo wa HFD ulizalisha kupungua kwa viwango vya dopamine katika PFC (Kielelezo 3A) na NAC (Kielelezo 3C(F (2,13) ​​= 3.95; F (2,18) = 3.536, p <.05), ambayo ilipona baada ya kuondolewa kwa HFD tu katika NAC. Mauzo ya Dopamine (DOPAC: DA uwiano) iliongezeka kwa PFC ya kiume (F (2,12) = 3.85, p <.05) na NAC (F (2,17) = 4.69, p <.05). Kwa upande mwingine, athari za HFD kwa DA na DOPAC kwa wanawake ilikuwa tofauti kimaadili kuliko kwa wanaume. Katika PFC, HFD haikuathiri viwango vya DA au DOPAC. Katika NAc, viwango vya DA vilipunguzwa kwa wanyama waliolishwa HFD na kubaki kupungua hata baada ya kuondolewa kwa HFD (Kielelezo 3D, F (2,23) = 4.79, p <.05). Viwango vya DOPAC havikubadilishwa katika NAC ya wanawake, ambayo ilisababisha kuongezeka kwa mauzo ya DA (DOPAC: Uwiano wa DA) (F (2,23) = 7.00, p <.01).

Kielelezo 3 

Kupungua kwa viwango vya Dopamine katika PFC na NAC baada ya HFD kutoka kuzaliwa na kupona mchanganyiko baada ya kuondolewa kwa HFD

Kwa kuzingatia kuwa maandishi ya DAT yanaweza kudhibitiwa na methylation ya kutofautisha ya DNA na uchunguzi wa tofauti kubwa ya ngono katika usemi wa DAT katika VTA, methylation ya DNA katika mkoa wa kukuza wa DAT ilichunguzwa. Katika Kielelezo 4A, 4C Matamshi ya jeni ya DAT katika VTA yanawasilishwa tena kwa uwazi (kuchukuliwa kutoka Kielelezo 2A na 2D). Methylation ya kukuza kipandisho cha DAT iliongezeka sana kwa wanaume (Kielelezo 4B) baada ya HFD na kurudi kwa viwango vya kudhibiti kwa wanaume wa kupona HFD + (F (2,11) = 23.64, p <.01). Kwa wanawake, methylation ya kukuza DAT ililenga kupungua kwa wanyama wa HFD (D) na ilipunguzwa sana kwa wanawake wa kupona HFD + (Mtini 5D, F (2,12) = 5.70, p <.05).

Kielelezo 4 

Mabadiliko katika hadhi ya methylation ya DNA ya mabadiliko ya sambamba ya DAT katika skuta ya jeni kwenye VTA

Ili kutathmini ikiwa kuondolewa kwa HFD katika kipindi cha ahueni ilikuwa mfadhaiko, viwango vya msingi wa plasma ya corticosterone (ug / dl) vilichukuliwa kwa udhibiti, HFD ilifunuliwa (wiki za 12), HFD + 1wk ahueni na HFD + 4wk vikundi vya uokoaji (n = 5 / kikundi, Kielelezo cha ziada. 2). ANOVA ya njia moja ilionyesha hakuna tofauti kubwa kati ya vikundi katika wanyama wa kiume (F (3,16) = 3.21, ns).

Majadiliano

Matumizi sugu ya lishe kubwa ya mafuta (HFD) iliyoanza katika maisha ya mapema ilitumika kuanzisha ugonjwa wa kunona sana katika panya. Panya zilizoonyeshwa zilipungua upendeleo wa sucrose na ushahidi wa sauti iliyopunguzwa ya dopaminergic katika mikoa ya ujira. Baada ya majuma ya 4 kukosa HFD, upendeleo wa kujipanga kwa kawaida kwa wanaume na wanawake, hata hivyo, mabadiliko ya jeni la dopamine yalizidi. Majaribio haya hutoa data mpya inayoelezea athari ya HFD sugu kwenye mfumo wa malipo ya ubongo, ikionyesha uwezo wa kupona na tofauti kuu za ngono kati ya panya wa kiume na wa kike.

Katika wanyama waliolishwa wa HFD, upendeleo uliopungua wa sucrose ulizingatiwa, ambao ulibadilika baada ya kipindi cha kupona. Matokeo haya yanaongeza ripoti yetu ya zamani ya ulaji wa ulaji wa HFD upendeleo uliopunguzwa wa sucrose () kwa kuonyesha kuwa hii inaweza kutokea kwa muda mfupi wa mfiduo wa HFD (wiki za 12 dhidi ya wiki za 22), na muhimu zaidi, kwamba majibu yanatokea kwa kukosekana kwa HFD. Panya wa kike alionyesha mwelekeo sawa wa majibu kama waume. Matokeo haya yanaambatana na wengine katika fasihi ambayo imeonyesha kupitia ujumuishaji wa kikundi kinacholishwa jozi ambayo HFD sugu, na sio unene kwa kila sekunde, inapeana majibu ya kujitokeza kwa kazi ya muendeshaji (). Vivyo hivyo, katika utafiti wa sasa, upendeleo wa sucrose ulipatikana baada ya majuma ya 4 kutoka HFD, wakati uzito wa mwili ulibaki umeinuliwa sana, kuunga mkono hitimisho kwamba kupungua kwa upendeleo wa sucrose kunasababishwa na mfiduo wa HFD na sio faida inayozingatia mwili. Ilikuwa ya kuvutia sana kwamba hakukuwa na mabadiliko katika upendeleo wa saccharin. Hii inaweza kuonyesha kuwa HFD sugu inaathiri tofauti kwa majibu ya thawabu tamu na zisizo za caloric. Athari za kuingia ndani zimeonyeshwa kuathiri upendeleo usio na usawa, kwani ulaji wa sucrose umeonyeshwa kutoa kutolewa kwa dopamine katika panya la "kipofu" la ladha ya kupendeza.), thamani ya lishe inahitajika kwa malipo na uimarishaji () na njia za kuakisi huru za metabolic zimefafanuliwa katika drosophila (). Saccharin ni tamu zaidi kuliko sucrose, kwa hivyo juhudi ilifanywa ili kujua usawa katika utamu (kawaida 4-10x mkusanyiko wa juu wa sucrose ()) Walakini upendeleo wa jumla kwa skucharin ulikuwa chini kuliko ile ya kunyonya wanyama hawa. Kwa hivyo, maelezo mbadala yanaweza kuwa kwamba HFD iliathiri upendeleo wa sucrose kwa sababu ilikuwa yenye thawabu zaidi kuliko saccharin (thawabu kubwa ya bei ya chini), ingawa wanyama bado walihakikisha upendeleo mkali kwa saccharin (~ 75-80% to ~ 85-90% upendeleo kwa sucrose).

Kwa jumla, dini ya dopaminergic jeni ndani ya VTA, NAc na PFC ilipunguzwa katika panya wa kiume kufuatia HFD sugu. Matokeo haya yanaambatana na tafiti zingine ambazo ziliona kupungua kwa jeni zinazohusiana na dopamine kujibu HFD (,,). Kupungua kwa onyesho la dopamine D2 receptor na utendaji vimezingatiwa katika masomo ya mawazo ya wanadamu (, ) na mifano ya kunona sana (, ). Kupungua kwa ishara ya dopamine kunapunguza usikivu wa thawabu asili na kwa hivyo kunaweza kuwezesha kupitiliza matumizi ya vyakula vyenye afya na kupata uzito zaidi (,). Zaidi ya hayo, kuvurugika kwa dopamine homeostasis inayoendeshwa kwa njia ya kupungua kwa uso wa DAT inajulikana kuleta ulaji zaidi wa lishe ya mafuta mengi (). Isipokuwa kwa muundo huu ilionekana na DARPP-32, phophoprotein iliyosimamiwa na cyclic, ambayo iliongezeka baada ya HFD katika NAc na PFC. DARPP-32 ina jukumu muhimu katika kuunganisha majibu anuwai ya tabia na tabia inayodhibitiwa na dopamine. Inawezekana kwamba upandishaji wa DARPP-32 ulikuwa fidia kwa kujibu udhibiti mdogo wa D1R. Katika mfano kama huo (12 wk HFD katika panya), imeonyeshwa kuwa D1R kanuni ya chini ililinganishwa na ongezeko la fosforasi ya DARPP-32 katika NAc ().

Masomo machache yamechunguza uwezo wa kufufua kwa mabadiliko haya baada ya kuondolewa kwa HFD. Walakini, katika ripoti mbili za hivi majuzi, mabadiliko ya usemi wa jeni na kasoro ya mfumo wa malipo ziliendelea baada ya kipindi kifupi cha kujiondoa (14-18d) (, ). Kwa kulinganisha, uchunguzi katika wagonjwa feta kabla na baada ya upasuaji wa tumbo umeonyesha mabadiliko ya dopaminergic mabadiliko baada ya kipindi kirefu cha kupoteza uzito (). Katika wanaume, muundo wa kupona uliyotokana na mkoa wa ubongo. Katika VTA, uchunguzi ulipungua katika COMT, DAT, na TH zote zilirekebishwa na kuondolewa kwa HFD. Kinyume chake, mabadiliko yote ya kujielezea kwa jeni yaliyoonekana katika NAc na PFC hayakuwa ya kawaida. Katika utafiti wa sasa, HFD sugu ilisababisha kupata uzito mkubwa na baada ya wiki ya 4 kukosa lishe, wanyama bado walikuwa wazito kuliko udhibiti. Kwa hivyo, mabadiliko yaliyofuata ya kimetaboliki na ya homoni ambayo yanaongozana na ugonjwa wa kunona (kwa mfano, leptin iliyoongezeka, adipokines zilizoinuliwa) labda zilikuwepo kwenye wiki za 4 mbali na lishe. Kwa hivyo, mabadiliko ya usemi wa jeni ambayo kawaida (kwa mfano, katika VTA) inaweza kuwa yalikuwa yakiongozwa na HFD, wakati zile ambazo zilitunzwa (katika NAc na PFC) zinaweza kuunganishwa sana na fetma. Utunzaji wa kupunguza uzito kwa lishe ni tabia ya chini (na 67% () hadi 80% () ya wagonjwa wanaopata uzani uliopotea). Uvumilivu huu wa mabadiliko ya usemi wa jeni katika mikoa ya malipo unaweza kuwa muhimu katika kuelezea tukio hili la kawaida. Ni muhimu pia kutambua kuwa mabadiliko ya tabia na tabia ya uangalizi wa aina ya geni hayawezi kuwa ni kwa sababu ya dhiki inayohusiana na mabadiliko ya lishe, kwani hakukuwa na mabadiliko makubwa katika kiwango cha basil plasma corticosterone kwenye HFD au baada ya 1wk au 4wk.

Tofauti za ngono za kupendeza zilifunuliwa, zote katika majibu ya HFD sugu, na pia katika kukabiliana na kuondolewa kwa lishe. Wanawake walikuwa sawa na wanaume kwa kuonyesha kupungua kwa jumla kwa jeni zinazohusiana na dopamine ambazo zinaweza kutabiri kupungua kwa shughuli za DA, haswa katika VTA na NAc. Tofauti moja muhimu ya ngono ilikuwa kuongezeka kwa usemi wa MRNA wa DAT katika VTA ya kike baada ya HFD. Tofauti hii katika usemi wa jeni, pamoja na kupungua sawa katika kujieleza kwa jeni la TH katika jinsia zote mbili, ingeonyesha tofauti kubwa katika dopamine neurotransuction ndani ya NAc, wote mwishoni mwa mfiduo wa HFD na baada ya kipindi cha kupona. Kuthamini zaidi umuhimu wa kazi ya tofauti hizi ni mtazamo muhimu wa utafiti wa siku zijazo.

Kwa kuongeza, wakati COMT na TH hupungua zinalipwa katika VTA ya kiume, hizi hupungua kwa wanawake baada ya wiki ya 4-HFD. Bado imedhamiriwa ikiwa tofauti hizi zingebadilika kwa muda mrefu mbali na lishe, hata hivyo, inaunga mkono hitimisho kwamba wanawake ni, polepole sana kupona, ikiwa watapona kabisa. Zaidi ya hayo, mabadiliko ya usemi wa jeni ya D1R na D2R katika NAc na PFC yalikuwa tofauti kabisa kati ya wanaume na wanawake. Katika wanaume, kulikuwa na kupungua kwa jumla kwa usemi wa jeni katika mikoa yote miwili ambayo ilidumu sana baada ya kuondolewa kwa lishe. Katika wanawake, D1R na D2R walipunguzwa katika NAc na kisha wakapona, lakini hakukuwa na athari ya HFD kwenye dopamine receptors katika PFC. Katika masomo ya sasa, wanyama wa kike waliwekwa sadaka bila uhasibu kwa hatua ya estrus. Wakati sehemu zingine za mwisho zinaonekana kutofautiana katika mzunguko wa estrus, wanyama wa kike katika utafiti huu hawakuonyesha kuongezeka kwa tofauti kwenye sehemu za mwisho, haswa ikilinganishwa na athari za udanganyifu wa lishe.

Ili kukamilisha matokeo ya usemi wa jeni, dopamine ilipimwa katika maeneo ya msingi ya makadirio ya VTA, ambayo ni ya PFC na NAc. Viwango vya Dopamine vinaelekezwa kwa mabadiliko sambamba yanayoonekana katika TH mRNA katika VTA. Katika NAc ya wanaume na wanawake, viwango vya DA vilipungua kwa kukabiliana na lishe ya HFD; jibu ambalo limepona kwa wanaume, lakini sio wanawake. Katika PFC, viwango vya dopamine pia vilipunguzwa na HFD, hata hivyo, hakukuwa na urejesho kutoka kwa lishe katika PFC. Kwa kuongeza, wanawake walikuwa na viwango vya chini vya dopamine kwenye gamba la utangulizi kuliko wanaume. Tofauti za kijinsia katika usemi wa DAT na utendaji vinajulikana katika fasihi, na wanawake wanaonyesha kuongezeka kwa usemi wa DAT () na ufanye kazi (), na tofauti hizi zinaweza kuchangia viwango tofauti vya msingi vya dopamine kati ya wanaume na wanawake. Mtihani wa DOPAC: Uwiano wa DA pia ni wa habari. Kuongezeka kwa uwiano huu kunaweza kuonyesha jibu la fidia inayoendeshwa na kupungua kwa DA. Umuhimu wa kazi wa muda mrefu wa mabadiliko haya katika kimetaboliki ya dopamine ungeangaza na kupima mabadiliko katika kutolewa kwa dopamine kwa kutumia katika vivo Utambuzi wa kipaza sauti.

Kwa kuongezea, data hizi zinagundua udhibiti wa nguvu wa methali ya DNA ndani ya mtangazaji wa jeni la DAT, haswa kwa wanaume. Hivi karibuni, tumeonyesha kuwa usemi wa DAT unaweza kudhibitiwa kwa nguvu na methylation ya DNA tofauti katika kukabiliana na HFD (), na hiyo kuongezeka kwa mwendelezaji wa methylation ya DAT huongezeka na kupungua kwa usemi wa jeni. Hapa tunabaini utaftaji wa majibu haya, kama kuongezeka kwa methylation ya DNA (na upungufu wa usemi wa mRNA) unaonekana kwenye wanaume hubadilika baada ya kuondolewa kwa HFD. Udhibiti wa jenasi ya Epigenetic, kwa mfano kupitia mabadiliko katika methylation ya DNA, inatoa njia ambayo viumbe wanaweza kuzoea kukabiliana na changamoto za mazingira. Alama za Epigenetic zinaweza kudumishwa kwa wakati wote wa maisha (), na katika seli za shina za kiinitete zilizo chembetwa, mifumo inayobadilika na inayoendelea ya methylation ya DNA tofauti ilizingatiwa ili kukabiliana na mabadiliko ya hali ya mazingira (). Hizi data ni za kwanza kuonyesha katika vivo muundo wa methylation wenye nguvu ambao hubadilika na uwepo au kutokuwepo kwa changamoto ya mazingira. Ilibainika kuwa mtindo huo huo haukuzingatiwa katika wanawake. Wakati jibu la awali kwa HFD lilikuwa kama ilivyotabiriwa (ilipungua kasi ya methylation ya DNA kuongezeka kwa usemi wa jeni), muundo huu haukuhifadhiwa wakati wote wa kupona. Hii inaonyesha kwamba methylation ya DNA na usemi wa jeni unaweza kukosa kuelezewa katika kipindi cha wiki nne kutoka HFD au inaweza kupendekeza kwamba DAT mRNA imewekwa kwa njia zingine kwa wanawake.

Katika wanaume, upendeleo wa sucrose, usemi unaohusiana na jeni wa DA katika VTA, na dopamine katika NAc kufuata muundo thabiti, wa kukandamiza kujibu HFD sugu ambayo hupona baada ya kuondolewa kwa lishe. Kwa kufurahisha, wakati majibu ya tabia ya sucrose ni sawa katika wa kike, muundo wote wa maelezo ya jeni na viwango vya dopamine ya NAc zinaonyesha kukosekana kwa ahueni baada ya kuondolewa kwa HFD. Tabia zinazohusiana na thawabu zinaathiriwa wazi na mifumo ya nyongeza ya neurotransmitter kama vile opioids, na labda kwa wanawake, majibu ya tabia kwa sucrose inahusishwa sana na mabadiliko katika opioids. Kwa jumla, data ya sasa inaonyesha kwamba tofauti za kijinsia katika mwitikio wa mwanzo wa HFD, na kupona tena baada ya kuondolewa kwa HFD, kuhusu usemi unaohusiana na dopamini huonyesha mwelekeo muhimu kwa utafiti wa siku zijazo kwa jinsi matumizi mabaya ya HFD inathiri mfumo wa ujira wa ubongo. Kwa kushangaza, data hizi zinagundua plastiki muhimu katika majibu ya dopaminergic kwa HFD, na kupendekeza kwamba wakati athari mbaya za matumizi ya HFD sugu na / au ugonjwa wa kunona ni muhimu, uwezo wa kupona upo.

Kinachojulikana tayari juu ya somo hili

  • Dopamine usemi wa receptor na kazi hupunguzwa kwa wagonjwa feta
  • Mfiduo wa mara kwa mara kwenye lishe yenye mafuta mengi husababisha mabadiliko katika jeni zinazohusiana na dopamine na tabia ya malipo
  • Dopamine neurotransuction inabadilishwa katika panya feta.

Nini maandishi haya yanaongeza kwa somo

  • Utambulisho wa tofauti za kijinsia katika majibu ya CNS kwa lishe kubwa ya mafuta.
  • Tathmini ya ustawi wa mabadiliko ya dopaminergic juu ya kuondolewa kwa lishe kubwa ya mafuta.
  • Utambulisho wa mabadiliko ya methylation ya nguvu ya DNA katika kukabiliana na lishe kubwa ya mafuta

Vifaa vya ziada

Shukrani

Kazi hii iliungwa mkono na misaada ifuatayo: MH087978 (TMR), MH86599 (IL), na T32 GM008076 (JLC).

Maelezo ya chini

 

Migogoro ya Taarifa ya Riba

Waandishi hawana migogoro ya kufichua.

 

Marejeo

1. Swinburn B, Magunia G, Ravussin E. Kuongeza usambazaji wa nishati ya chakula ni zaidi ya kutosha kuelezea janga la Amerika la fetma. Am J Clin Nutr. 2009; 90: 1453-1456. [PubMed]
2. Fibiger HC, Phillips AG. Mifumo ya dopamine ya Mesocorticolimbic na thawabu. Ann NY Acad Sci. 1988; 537: 206-215. [PubMed]
3. Hernandez Luis, Hoebel Bartley G. Thawabu ya Chakula na Cocaine Inaongeza Dopamine ya ziada katika Dawa za Nuklia kama Inapimwa na Microdialysis. Sayansi ya Maisha. 1988; 42 (18): 1705-1712. [PubMed]
4. Sahr Allison E, Sindelar Dana K, Alexander-Chacko Jesline T, Eastwood Brian J, Mitch Charles H, Statnick Michael A. Uanzishaji wa Mesolimbic Dopamine Neurons Wakati wa Riwaya na Ufikiaji wa Kila siku wa Chakula chenye Kupendeza Umezuiwa na Mpinzani wa Opioid LY255582. Jarida la Amerika la Saikolojia - Fiziolojia ya Udhibiti, Ujumuishaji na kulinganisha. 2008 Agosti 1; 295 (2): R463 – R471. [PubMed]
5. Stice E, Spoor S, Bohon C, DM ndogo. Kuhusiana kati ya fetma na majibu ya blunated ya mshtuko kwa chakula ni wastani kwa TaqIA A1 allele. Sayansi. 2008; 322: 449-452. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
6. Noble EP, Blum K, Ritchie T, Montgomery A, Sheridan PJ. Ushirika wa D2 dopamine receptor jeni na tabia ya receptor-inayofungwa katika ulevi. Psychiatr Arch Gen. 1991; 48: 648-654. [PubMed]
7. Chen PS, Yang YK, Yeh TL, Lee IH, Yao WJ, Chiu NT, et al. Ushirikiano kati ya index ya molekuli ya mwili na upatikanaji wa dopamini ya dopamine inayopatikana katika kujitolea wenye afya -Utafiti wa spika. Neuro. 2008; 40 (1): 275-279. [PubMed]
8. Haja AC, Ahmadi KR, Spector TD, Goldstein DB. Kunenepa kunahusishwa na anuwai ya Maumbile ambayo Inabadilisha Upungufu wa Dopamine. Annals ya Vizazi vya Binadamu. 2006 Mei; 70 (Pt 3): 293-303. [PubMed]
9. Geiger BM, Frank LE, Caldera-siu AD, Stiles L, Pothos EN. Upungufu wa dopamine ya kati katika mifano nyingi za kunona. Tamaa. 2007; 49 (1): 293.
10. Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN. Mapungufu ya neurotransication ya mesolimbic dopamine katika fetma ya malazi. Neuroscience. 2009 Aprili 10; 159 (4): 1193-119. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
11. Kone JJ, Robbins HA, Roitman JD, Roitman MF. Matumizi ya lishe kubwa ya mafuta huathiri kutolewa kwa dopamine ya phasic na kurudisha tena kwenye mkusanyiko wa kiini. Tamaa. 2010 Jun; 54 (3): 640.
12. Vucetic Zivjena, Carlin Jesselea, Totoki Kathy, Reyes Teresa M. Epigenetic Dysregulation ya Mfumo wa Dopamine katika Fetma ya Lishe. Jarida la Neurochemistry. 2012 Jan 5; [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
13. Alsiö J, Olszewski PK, Norbäck AH, Gunnarsson ZEA, Levine AS, Pickering C, Schiöth HB. Dopamine D1 Receptor Gene Onyesho la Gene Inapungua Katika Makumbusho ya Nuklia Juu ya Mfiduo wa Muda mrefu kwa Chakula na Dawati Zilizokithiri kulingana na Lishe iliyosababishwa na Lishe Phenotype katika Panya. Neuroscience. 2010 Des 15; 171 (3): 779-787. [PubMed]
14. Johnson Paul M, Kenny Paul J. Dopamine D2 Receptors katika Dawa ya Kuongeza Thawabu na Kula kwa Kulazimishwa katika Panya za Obese. Neuroscience ya Asili. 2010 Mei; 13 (5): 635-641. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
15. Huang Xu-Feng, Yu Yinghua, Zavitsanou Katerina, Han Mei, Storlien Len. Tofauti ya kujieleza ya dopamine D2 na D4 receptor na tyrosine hydroxylase mRNA katika panya hukabiliwa, au sugu, kwa sugu ya mafuta ya juu-iliyochochea. Utafiti wa Ubongo wa Masi. 2005 Aprili 27; 135 (1-2): 150-161. [PubMed]
16. Teegarden SL, Scott AN, Bale TL. Mfiduo wa maisha ya mapema kwa lishe kubwa ya mafuta huendeleza mabadiliko ya muda mrefu katika upendeleo wa lishe na ishara kuu ya malipo. Neuroscience. 2009 Sep 15; 162 (4): 924-932. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
17. Bouret SG. Jukumu la Uzoefu wa Kihistoria wa Awali na Lishe katika kukuza Mada ya Kulisha na Maendeleo ya Hypothalamic. Jarida la Lishe. 2010 Jan 1; [PubMed]
18. Vucetic Z, Kimmel J, Totoki K, Hollenbeck E, Reyes TM. Mchanganyiko wa Lishe ya Mama ya Juu-Fat Diet Methylation na Uwezo wa Gene wa Dopamine na Jensi inayohusiana na Opioid. Endocrinology. 2010 Oct; 151 (10): 0000-0000. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
19. Reyes Teresa M, Walker John R, DeCino Casey, Hogenech John B, Sawchenko Paul E. Kitaalam Wanahabari Stressors Element Dissimilar Transcriptal katika nyuklia ya karibu ya Hypothalamus. Jarida la Neuroscience: Jarida rasmi la Jamii la Neuroscience. 2003 Jul 2; 23 (13): 5607-5616. [PubMed]
20. Cleck Jessica N, Ecke Laurel E, Blendy Julie A. Endocrine na hisia za Gene hubadilika Kufuatia Dharura ya Kuogelea ya Kuogelea Wakati wa Kukomesha Cocaine huko Panya. Saikolojia. 2008 Nov; 201 (1): 15-28. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
21. Pfaffl MW. Mfano mpya wa kihesabu wa kupatanishwa kwa jamaa katika muda halisi wa rt-pcr. Asidi ya Nuklia Res. 2001; 20: e45. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
22. Mayorga AJ, Dalvi A, Ukurasa wa ME, Zimov-Levinson S, Hen R, Lucki I. athari za tabia kama ya antidepressant katika 5-hydroxytryptamine (1A) na 5-hydroxytryptamine (1B) panya receptor mutant. J Theracol Exp Ther. 2001; 298: 1101-110. [PubMed]
23. Vucetic Z, Kimmel J, Reyes TM. Lishe ya Juu ya Mafuta Yanayotumia Udhibiti wa baada ya kuzaa wa Epigenetic ya Receptor ya μ-Opioid katika ubongo. Neuropsychopharmacology. 2011 doi: 10.1038 / npp.2011.4. kuchapisha mkondoni 16 Februari 2011. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
24. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschöp MH, Lipton JW, Clegg DJ, et al. Mfiduo wa viwango vya juu vya mafuta ya kula hupokea thawabu ya psychostimulant na mauzo ya dopamine ya mesolimbic katika panya. Behav Neurosci. 2008; 122 (6) [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
25. de Araujo Ivan E, Oliveira-Maia Albino J, Sotnikova Tatyana D, Gainetdinov Raul R, Caron Marc G, Nicolelis Miguel AL, Simon Sidney A. Tuzo la Chakula katika Kukosekana kwa Kuja kwa Receptor Receptor. Neuron. 2008 Mar 27; 57 (6): 930-941. [PubMed]
26. Beeler Jeff A, McCutcheon James E, Cao Zhen FH, Murakami Mari, Alexander Erin, Roitman Mitchell F, Zhuang Xiaoxi. Onja Usijachanganishwa kutoka kwa Faida ya Lishe ya Kudumisha Usimamizi wa Sifa za Chakula. Jarida la Ulaya la Neuroscience. 2012 Aug; 36 (4): 2533-2546. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
27. Dus Monica, Min SooHong, Keene Alex C, Lee Ga Young, Suh Greg SB. Kugundua-huru ya ugunduzi wa yaliyomo ya caloric ya sukari huko Drosophila. Utaratibu wa Chuo cha kitaifa cha Sayansi cha Merika la Amerika. 2011 Jul 12; 108: 11644-11649. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
28. Wang Gene-Jack, Volkow Nora D, Logan Jean, Pappas Naoml R, Wong Christopher T, Zhu Wel, Netusll Noelwah, Fowler Joanna S. Ubongo dopamine na ugonjwa wa kunona sana. Lancet. 2001; 357 (9253): 354-357. [PubMed]
29. Huang XF, Zavitsanou K, Huang X, Yu Y, Wang H, Chen F, et al. Dopamine Transporter na D2 receptor inayofunika msongamano katika panya inayokabiliwa au sugu ya ugonjwa wa kunona sana wa mafuta. Behav Ubongo Res. 2006; 175 (2): 415-419. [PubMed]
30. Fortuna Jeffrey L. Janga la Obesity na Dawa ya Chakula: Sawa za Kliniki na Utegemezi wa Dawa. Jarida la Dawa za Kisaikolojia. 2012 Mar; 44 (1): 56-63. [PubMed]
31. Koob George F, Moal Michel Le. Ulevi na Mfumo wa Msaada wa Ubongo. Mapitio ya kila mwaka ya Saikolojia. 2008; 59: 29-53. [PubMed]
32. Kasi Nicole, Saunders Christine, Davis Adeola R, Anthony anamiliki W, Matthies Heinrich JG, Saadat Sanaz, Kennedy Jack P, et al. Kuharisha Akiwa na Striatal Akt Kuashiria Usumbufu Dopamine Homeostasis na Kuongeza Kulisha. PEKEE MOYO. 2011 Sep 28; 6 (9) doi: 10.1371 / journal.pone.0025169. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
33. Sharma S, Fulton S. Kupunguza hamu ya Lishe kunakuza tabia kama ya Unyogovu ambayo inahusishwa na mabadiliko ya Neural katika Mzunguko wa Tuzo la Ubongo. Jarida la Kimataifa la Fetma 2005. 2012 Aprili 17; [PubMed]
34. Steele Kimberley E, Prokopowicz Gregory P, Schweitzer Michael A, Magunsuon Thomas H, Lidor Anne O, Kuwabawa Hiroto, Kumar Anil, Brasic James, Wong Dean F. Marekebisho ya Receptors Kuu ya Dopamine kabla na Baada ya upasuaji wa Gypric Bypass. Upimaji wa kunenepa sana. 2009 Oct 29; 20 (3): 369-374. [PubMed]
35. Phelan Suzanne, Wing Rena R, Loria Catherine M, Kim Yongin, Lewis Cora E. Utangulizi na Watabiri wa Utunzaji wa Uzito wa Uzito katika Cohort ya Biracial: Matokeo kutoka kwa Maendeleo ya Hatari ya Artery katika Utafiti wa Watu wazima. Jarida la Amerika la Tiba ya Kinga. 2010 Des; 39 (6): 546-554. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
36. Shamba AE, Wing RR, Manson JE, Spiegelman DL, Willett WC. Urafiki wa Kupunguza Uzito Mkubwa Kubadilika kwa Uzito wa muda mrefu kati ya Wanawake Vijana wa Amerika ya Kati. Jarida la Kimataifa la fetma na shida zinazohusiana za kimetaboliki: Jarida la Jumuiya ya Kimataifa ya Utafiti wa Fetma. 2001 Aug; 25 (8): 1113-1121. [PubMed]
37. Morissette M, Di Paolo T. Ngono na Tofauti ya Mzunguko wa Eleksi za Sehemu za Panya za Driamini ya Dopamine. Neuroendocrinology. 1993 Jul; 58 (1): 16-22. [PubMed]
38. Bhatt Sandeep D, Dluzen Dean E. Dopamine Transporter Kazi tofauti kati ya Panya za Kiume na Kike CD-1. Utafiti wa ubongo. 2005 Feb 28; 1035 (2): 188-195. Doi: 10.1016 / j.brainres.2004.12.013. [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
39. Ollikainen Miina, Smith Katherine R, Joo Eric Ji-Hoon, Hong Kiat Ng, Andronikos Roberta, Novakovic Boris, et al. Uchambuzi wa Methylation ya DNA ya Vipande vingi kutoka kwa Mapacha waliozaliwa hufunua Vipengele vya Maumbile na vya ndani kwa Tofauti katika Epigenome ya Binadamu ya Neonatal. Jenetiki ya Masi ya Binadamu. 2010 Nov 1; 19 (21): 4176-4188. [PubMed]
40. Inamshinda Joshua D, Hall Christine, Chen Vincent Chang-yi, Li Arthur Xuejun, Wu Xiwei, Hsu David, et al. Utataji wa Epigenetic, Kubadilika, na kubadilika kwa seli za shina za Embryonic za Binadamu. Utaratibu wa Chuo cha kitaifa cha Sayansi cha Merika la Amerika. 2012 Jul 31; 109 (31): 12544-12549. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]