Mfumo wa Opioid na Ulaji wa Chakula: Mfumo wa Homeostatic na Hedonic (2012)

abstract

Opioids ni muhimu katika michakato ya malipo inayoongoza kwa tabia ya adha kama vile kujisimamia opioid na dawa zingine za unyanyasaji pamoja na nikotini na pombe. Opioids pia wanahusika katika mtandao wa neural uliosambazwa kwa upana ambao unadhibiti tabia ya kula, unaathiri mifumo ya homeostatic na hedonic. Kwa maana hii, opioids ni muhimu sana katika mabadiliko ya vyakula vyenye kuathiriwa zaidi, na wapinzani wa opioid wanapokea dawa zote mbili za madawa ya kulevya na hamu ya kula kwa chakula bora. Kwa hivyo, kutamani chakula bora inaweza kuzingatiwa kama njia ya ulevi unaohusiana na opioid. Kuna familia tatu kuu za receptors za opioid (µ, ĸ, na δ) ambazo µ-receptors zinaathiriwa sana katika tuzo. Utawala wa µ-agonists wa kuchagua katika NAcc ya fimbo huchochea kulisha hata wanyama walio na siti, wakati usimamizi wa µ antagonists hupunguza ulaji wa chakula. Uchunguzi wa kifamasia pia unaonyesha jukumu la receptors za ĸ- na δ-opioid. Takwimu za awali kutoka kwa mifano ya kuzidisha kwa mwili zinaonyesha kwamba panya kukosa baadhi ya vifaa hivi hupingana na ugonjwa wa kunona sana wenye mafuta.

kuanzishwa

Opioids zimetumika kama analgesics kwa karne nyingi, na matumizi ya opiamu kama wakala wa utulivu ina historia ya miaka ya 5,000 angalau. Katika 1970s, iligunduliwa kuwa wanyama walitengeneza opioids za asili [1]. Peptides asili za opioid ni pamoja na endorphins, enkephalins, dynorphins, na endomorphins na kuchukua hatua kupitia receptors tatu tofauti, µ-, δ- na ĸ-opioid receptor (MOR, DOR na KOR), ambayo ni washiriki wa familia ya familia yenye protini-G iliyojumuishwa. receptors. β-Endorphin inaonyeshwa kwa seli kwenye kiini cha arcuate cha hypothalamus na kwenye mfumo wa ubongo. Inatenda kupitia MOR na inashawishi hamu ya chakula na tabia ya kingono. Enkephalin husambazwa sana katika ubongo na hufanya kwa njia ya MOR na DOR. Dynorphin hufanya kazi kupitia KOR na hupatikana kwenye kamba ya mgongo na katika sehemu nyingi za ubongo, pamoja na hypothalamus [1].

Kula sio tabia rahisi, ya dhihaka. Inahitaji seti ya majukumu kufanywa na mifumo ya neva ya kati na ya pembeni kuratibu uanzishaji wa sehemu ya mlo, ununuzi wa chakula, matumizi ya chakula kilichopatikana, na kukomesha chakula [2]. Kazi nyingi hizi ni tabia iliyojifunza baada ya kuchoka. Ipasavyo, sasa kuna utambuzi wa ulimwengu kuwa CNS kwa ujumla, badala ya kituo cha kipekee, yaani hypothalamus, inahusika katika udhibiti wa tabia ya kula. Kati ya idadi kubwa ya vitendo vya kibaolojia, mfumo wa opioid umetambuliwa kama jukumu muhimu katika michakato ya malipo ya neural ambayo husababisha tabia ya adha kama vile kujisimamia agonists za opioid moja kwa moja na dawa zingine za unyanyasaji kama vile nikotini na pombe. Miundo mingi ya neural inayohusika katika tabia ya kuhusika pia inahusika katika thawabu ya chakula. Wapinzani wa mapokezi ya opioid hupata ulafi wa dawa za kulevya na hamu ya chakula bora. Takwimu zilizokusanywa katika miaka ya hivi karibuni zimeonyesha kuwa wapinzani wa opioid, kama vile naloxone au naltrexone, hupunguza ulaji wa chakula bora, wakati agonisi za opioid za receptor, kama vile morphine au syntephalin analogies, huongeza matumizi ya chakula. Utawala wa papo hapo wa dawa za morphine na dawa zingine za oponidi za jumla huongeza ulaji wa chakula na kupata uzito kwa njia yenye kubadilika ya naloxone. Kwa kulinganisha, matibabu sugu ya morphine hupunguza ulaji wa chakula na uzito wa mwili. Kwa kweli, usimamizi sugu wa morphine ulisababisha muundo wa kulisha, wakati sindano ya baadhi ya agonists hizo kwenye mkusanyiko wa nukta ilisababisha ongezeko kubwa la kulisha lishe yenye mafuta mengi ukilinganisha na lishe yenye mafuta kidogo au lishe yenye utajiri wa wanga. Kujieleza kwa MOR na ligand preproenkephalin iliongezeka katika mkusanyiko wa kiini, kortini ya mapema, na hypothalamus ya panya kutoka kwa mabwawa ambayo yalitumia chakula kikali cha mafuta. Zilizochukuliwa pamoja, data hizi zinaashiria maingiliano madhubuti kati ya njia kuu, uzito wa mwili, na ulaji wa virutubisho, haswa zile ambazo zina thawabu [3]. Maingiliano haya yamesababisha wazo kwamba dysfunction ya ubongo opioidergic inaweza kuwa na jukumu katika pathophysiology ya fetma na nchi zingine za magonjwa zinazohusiana na uzito uliobadilishwa wa mwili.

Mapitio haya yatalenga jukumu la kitabibu na la kiasili la receptors za opioid katika usawa wa nishati na utaratibu wa kupinga vitendo vyao. 1). Kwa kuongeza, tutatoa muhtasari wa majaribio ya kliniki ya hivi karibuni ambayo yameonyesha matokeo ya kuahidi kwa wagonjwa feta. Kuelewa jukumu sahihi na mifumo ya vifaa vya receptors vya opioid inaweza kusababisha utambulisho wa malengo mapya ambayo yataelekezwa kwa njia maalum za hedonic katika panya na wanadamu.

Vikubali vya Opioid na Tabia ya Kulisha: Vitendo vya nyumbani na Hedonic

Receptors za opioid zinasambazwa sana katika mfumo mkuu wa neva, na ziko katika maeneo kadhaa ya ubongo yanayohusiana na udhibiti wa homeostasis ya nishati. Jukumu la receptors za opioid katika usawa wa nishati ilionyeshwa miongo kadhaa iliyopita (ilibadilishwa katika [1,4]). Ripoti ya kwanza inayoonyesha kwamba blockade ya receptors za opioid hupunguza ulaji wa chakula uliotumiwa naloxone, mpinzani wa jumla wa receptor opioid [5]. Tangu wakati huo, tafiti kadhaa zimegundua kuwa utaratibu wa kimfumo na wa ndani wa wapinzani wa kawaida wa receptor hupunguza ulaji wa chakula na uzani wa mwili katika mifano ya panya, pamoja na Zucker ya jeni na panya zilizochomwa na kula [6,7,8,9,10]. Ipasavyo, wataalam wa upokeaji wa opioid huongeza ulaji wa chakula [11]. Kwa kuongeza, MOR jeni, haswa genotypes ya rs1799971 katika exon 1 na rs514980 na rs7773995 katika intron 1, walihusishwa vyema na BMI na fetma [12].

Ingawa utaratibu sahihi wa Masi ambayo opioids hupunguza ulaji wa chakula haueleweki kabisa, mifumo ya opioid ya kati na melanocortin bila shaka zinaingiliana. Melanocortins ni familia ya protini ambayo hupunguza hamu ya kula, na mtangulizi wao, aliyepewa pro-opiomelanocortin (POMC), anaweka homoni zote mbili zenye kuchochea alpha-melanocyte ambazo hupunguza ulaji wa chakula na beta-endorphin inayoathiri, miongoni mwa mambo mengine, ulaji na ulaji wa chakula.. Inafurahisha, neuroni za POMC zinaonyesha MORs za postynaptic ambazo zinajibika kwa agonists za kuchagua ambazo hyperpolarize POMC neurons na inazuia kurusha kwa uwezo wa hatua. Kwa kuongezea, uanzishaji wa subtypes tatu za opioid receptor, zilizopo katika vituo vya GABAergic, huzuia neurons za POMC za presynaptic. Athari hizi za baada na za presynaptic za agonisi za opioid, pamoja na ukweli kwamba POMC neurons hujumuisha na kutolewa opioid ya asili, mfano wa maelewano muhimu kati ya mifumo yote miwili, na kupelekea tathmini ya maumbile ya mwingiliano huu [13]. Ili kupungua ulaji wa chakula, melanocortins inachukua hatua kupitia receptors mbili, receptor 3 ya melanocortin na 4 (MC3R na MC4R). Kuchochea kwa ulaji wa chakula unaosababishwa na peptide inayohusiana na agouti (AgRP), mpinzani wa asili ya MC3R na MC4R hupunguzwa na matibabu na naloxone [14,15]. Vipokezi vya opioid vinavyohusika na mwingiliano huu vinaonekana kuwa MOR na KOR, kwani kizuizi cha receptors zote mbili pamoja kilisisitiza ulaji wa chakula wa AgRP-16]. Walakini, kuzuia kwa kila receptor ya opioid kando hakukubadilisha hatua ya orexigenic ya AgRP [16]. Mwingiliano wa karibu kati ya mfumo wa opioid na melanocortin ulisawazishwa zaidi na uchunguzi wa athari ya orexigenic ya beta-endorphin (MOR ligand) iliyokaliwa na agonist ya MC3R na MC4R [17]. Ipasavyo, matibabu na mpinzani anayechagua wa MOR yalisisitiza hatua ya orexigenic ya mpinzani wa MC3R / MC4R [17].

Mpatanishi mwingine muhimu wa tabia ya kulisha na usawa wa nishati ni neuropeptide Y (NPY). NPY na AgRP ziko kwenye mkazo wa hypothalamic arcuate, na neuropeptides zote ni sababu za orexigenic. Kuna ripoti kadhaa zinazoonyesha kuwa athari ya orexigenic ya NPY inategemea mfumo wa opioid. Kwa mfano, utawala wa kati na wa pembeni wa naloxone hupungua tabia ya kulisha inayosababishwa na NPY [18,19,20,21]. Vipokezi muhimu zaidi vya opioid vinaopingana na vitendo vya NPY ni MOR na KOR, kama inavyoonyeshwa na ukweli kwamba norBIN (KOR antagonist) na β-FNA (MOR antagonist) walikuwa na ufanisi katika kulazimisha kulisha kwa NPY-ikiwa, na naltrindole (DOR antagonist) alifanya usibadilishe athari za NPY [18].

Orexin A ni neuropeptide nyingine ya orexigenic iliyoko kwenye hypothalamus ya baadaye. Ripoti tofauti zimeonyesha kuwa tabia ya kulisha iliyoandaliwa na orexin imebadilishwa na opioids. Sindano ya Hypothalamic ya orexin iliongezea kujielezea kwa jenephalin katika eneo la sehemu ya patali, kiini cha patri na kiini cha amygdale, ikionyesha kuhusika katika athari yake ya orexigenic [22]. Kwa kuzingatia hii, naltrexone ilishutumu hatua ya orexigenic ya orexin A [23]. Kwa kupendeza, naltrexone pia ilizuia athari za orexin A wakati inasimamiwa moja kwa moja kwenye mkusanyiko wa kiini, ikionyesha kuwa orexin inahitaji kuchukua hatua kupitia maeneo yanayohusiana na mali ya zawadi ya kuchochea tabia ya kulisha [23]. Kwa kweli, opioids sio kupatanisha athari za orexigenic ya homoni inayozingatia melanin, neuropeptide nyingine iliyo katika hypothalamus ya baadaye [24]. Ugunduzi mwingine muhimu ni kwamba kuchochea kwa ulaji mwingi wa mafuta uliosababishwa na utawala wa DAMGO, agonist wa MOR, kwenye mkusanyiko wa nyuklia ulihitaji ishara ya orexin isiyo ya kawaida katika eneo la kuvuta kwa sehemu [25], ikionyesha kuwa mwingiliano kati ya mfumo wa opioid na orexin hurekebisha njia zote za nyumbani na hedonic.

Kwa kuongeza sheria ya ulaji wa chakula na ishara za nyumbani, opioids huchukua jukumu muhimu katika nyanja ya kula na utaratibu wa kula, modulating zote mbili za suluhisho ladha na chakula [26,27,28]. Upataji wa kulisha hedonic ni pamoja na uanzishaji wa njia ya dopamine ya mesolimbic, makadirio ya dopaminergic kutoka eneo la kuvunja kwa sehemu hadi kingo ya mkusanyiko, ambayo inaweza kuwa mpatanishi muhimu zaidi wa mzunguko wa malipo ya chakula. Opioids za asili inadhibitisha njia ya dopamine ya mesolimbic katika viwango vyote vya eneo la sehemu ya katikati na eneo la kiini cha [29]. Kwa hivyo, masomo mengi yalifanywa kwa kuingiza opioid receptor agonists / antagonists katika maeneo haya mawili ya njia ya dopamine ya mesolimbic. Ripoti zingine zinaonyesha kuwa athari za opioids kwenye mali ya zawadi ya chakula ni yenye nguvu zaidi kuliko athari zao kwenye udhibiti wa ishara za nyumbani. Katika suala hili, naloxone inasisitiza ulaji wa suluhisho la sucrose kwa ufanisi zaidi kuliko ulaji wa maji [30] na kuzuia upendeleo kwa suluhisho la saccharin [31]. Kupungua sawa kwa upendeleo kwa sucrose pia kulizingatiwa baada ya matibabu na naltrexone [32]. Kwa kulinganisha, utawala wa DAMGO, agonist wa MOR, kwenye mkusanyiko wa mishipa huongeza ulaji wa saccharin [33], na sindano ya DAMGO katika eneo lenye sehemu ndogo ya hewa pia husababisha majibu ya kulisha katika wanyama waliojaa kabisa [34]. Opioids pia hurekebisha upendeleo kwa lishe fulani ukilinganisha na chakula, kama inavyoonyeshwa na ukweli kwamba matibabu ya panya na naltrexone yalipunguza kabisa ulaji wa chakula cha sucrose [35]. Walakini, maabara zingine zimeshindwa kuonyesha mwingiliano kati ya opioids na upendeleo wa chakula [36,37] au kupatikana kwa upendeleo wa mahali unaohusishwa na sucrose [38]. Kwa kuongezea, oktrexone ya opioid receptor antagonist haikurekebisha kulisha kwa roho-ikiwa na njia ya malipo ya mesolimbic [39]. Ghrelin, homoni ya peptidic inayotokana na tumbo inayoongeza ulaji wa chakula, hufanya kwa njia ya receptor ya ghrelin na inaonyeshwa sana ndani ya hypothalamus, lakini pia katika maeneo tofauti ya mfumo wa dopamine ya mesolimbic. Kwa hivyo, ghrelin inachochea tabia ya kulisha wakati inapoingizwa katika eneo la tegemeo la ventral au kiini cha mkusanyiko [39,40]. Walakini, kujifanya na naltrexone katika eneo la kuvuta pumzi au mkusanyiko wa kiini haukushutumu hatua ya orexigenic ya ghrelin [39]. Tkwa hivyo, matokeo haya yanaonyesha kwamba mfumo wa opioid sio muhimu kwa vitendo vya ghrelin juu ya mali ya zawadi ya chakula, ingawa masomo ya tathmini ya siku za usoni katika hotspots maalum za hedonic kwenye ubongo inahitajika kabla ya hitimisho la firmer kufikiwa.

Suala muhimu ambalo lazima lishughulikiwe ni ukweli kwamba wapinzani wengi wa opioid wameripotiwa kupungua ulaji wa chakula wa muda mfupi, lakini wachache wanaonekana kupunguza ulaji wa muda mrefu. Walakini, kazi ililenga wapinzani fulani wa syntioid wapinzani, 3,4-dimethyl-4-phenylpiperidines, imeonyesha ufanisi wa muda mrefu. Hasa zaidi, LY255582, ambayo katika vivo hufanya kazi kama mpinzani wa MOR na KOR, ilipunguza ulaji wa chakula na uzito wa mwili kwa kipindi cha siku cha 7 wakati uligundua sindano mara moja kwa siku [41]. Kiwanja hiki pia kilipunguza ulaji wa chakula na kupata uzito wa mwili wakati unasimamiwa kwa njia ya kawaida ili kupunguza panya za Zucker wakati wa matibabu ya siku ya 30 [8]. Vile vile, ripoti nyingine iligundua kuwa panya zilizolishwa kwenye lishe yenye mafuta mengi hupokea matibabu sugu ya kinywa na LY255582 kwa siku 14 ilipunguza mafuta ya mwili kwa kupunguza ulaji wa chakula na kuchochea utumiaji wa lipid [9]. Kwa kuongezea, LY255582 pia ilizuia utumiaji wa lishe bora baada ya matibabu ya siku ya 4 na kuzuia uanzishaji wa neuroni ya mesolimbic dopamine kwenye kiini cha tishu kinachosababishwa na lishe bora ya chakula [10]. Kwa hivyo, LY255582 inaonekana kama dawa ya kinadharia yenye nguvu na ya muda mrefu.

Opioids na shida za kula

Takwimu zilizokusanywa hivi karibuni zimeonyesha mabadiliko katika usemi wa njia tofauti za neuropeptide na neurotransmitter katika hali ya neuropsychiatric inayohusiana na ukiukwaji wa tabia kama vile anorexia amanosa (AN) na bulimia amanosa (BN). Kwa kweli, idadi kubwa ya wagonjwa walio na AN na BN walionyesha anti-antibodies dhidi ya homoni ya alpha-melanocyte-kuchochea (α-MSH), peptide ya melanocortin ambayo hupunguza ulaji wa chakula na ambayo iko chini ya udhibiti wa peptidi za endio asili zinazohusika kupitia kabla na kwa. receptors za postynaptic [42]. Kwa kuzingatia hii, data inayopatikana katika mifano ya majaribio inasaidia maoni ambayo opioids, pamoja na kuwa orexigenic per se (haswa kwa chakula kinachoweza kuharibika) au kuweza kuiga mali ya chakula ya ndani, pia inahusika katika hamu ya kujifunza ya ushirika. michakato ambayo inakubali chakula na kukubalika kwa chakula [43].

Imependekezwa kuwa AN inatokea kama njia ya kitisho ya mfumo wa zamani wa upatanishi wa opioid ili kukabiliana na upungufu wa chakula wa muda mfupi, ikiwa ni pamoja na upatanishi wa marekebisho ya muda mfupi wa nishati au kuondoa kwa hali hasi inayohusiana na upungufu wa chakula. Maoni haya yanaweza kuhusishwa katika jukumu linalowezekana la opioid katika kula chakula kinachochochea mafadhaiko, lakini ugumu na usio sawa wa machapisho juu ya usumbufu wa maduka ya dawa ya mfumo wa opioid katika anorexia inafanya kuwa ngumu kutathmini mfano huu kikamilifu. Kwa kuongezea, kwa wanadamu, kupunguzwa kwa kufungwa kwa MOR katika kizuizi cha insula kwa wagonjwa wa binadamu na bulimia kumeripotiwa, na hii iliambatana na tabia ya kufunga. Ikiwa hii ni kwa sababu ya kanuni ya chini ya sheria ya receptors inayofuata baada ya kufunga au kuonyesha hali ya kutamani bado haijulikani wazi. Pia haijulikani ni athari za wapinzani wa opioid katika matibabu ya wagonjwa wa bulimic ambapo vipimo vimetoa matokeo ya kutatanisha.

Wakati kesi ya jukumu la opioids katika AN bado haijulikani wazi, kesi ya jukumu la kula chakula, hufafanuliwa kama tabia mbaya ya kulisha inayojumuisha kula chakula bora, vyakula vyenye caloric zilizo na pipi nyingi, mafuta au zote kwa muda mdogo. ya wakati, ni ya kulazimisha zaidi. Hii ni muhimu sana kwani vile vile 6.6% ya idadi ya kawaida hujihusisha na tabia ya kula. Zaidi ya hayo, tabia ya kula chakula pia ni sehemu muhimu ya fetma. Kwa kweli, ugonjwa wa kunona sana unaonekana katika 65% ya wagonjwa wenye shida ya kula chakula na kuongezeka kwa muda kwa wakati na kuendelea kula chakula. Kufanana kati ya tabia ya kula sana na unyanyasaji wa madawa ya kulevya kuliangaziwa na Waller na wenzake [44], ambaye alisisitiza kwamba sehemu za kula kupita kiasi kunaweza kukidhi vigezo vya utambuzi wa Dawa ya DSMIII na ambaye alijadili uwezekano wa kutokamilika kwa opioid kunaweza kusababisha kula sana kwa kuumwa. Takwimu zilizopatikana katika vielelezo vya wanyama zimeonyesha kuwa mpinzani wa MOR na KOR, nalmefene sio tabia ya kuumwa tu bali pia kuongezeka kwa ulaji wa chakula kwa lishe isiyopendekezwa. Athari hizi zinaweza kupatanishwa na kuzuia MORs katika eneo la kuvuta pembeni, na kusababisha disinhibit ya maingiliano ya GABAergic na baadaye kupungua kutolewa kwa dopamine katika mkusanyiko wa nukta.

Uchunguzi wa wagonjwa wa bulimic waliotibiwa na wapinzani wa receptor ya opioid walionyesha kupunguzwa kwa ukubwa na mzunguko wa kupungua kwa kufuata kufuata kwa naltrexone, na maboresho katika fahirisi zinazohusiana na binge za wagonjwa wengi. Hii ni pamoja na idadi ya kupikwa na matuta na uwiano wa kupungua kwa chakula cha kawaida [45]. Wapinzani hawa pia wameonekana kuwa mzuri katika kupunguza muda wa kupungua kwa wagonjwa wenye vimeleao na wale wanaokula nyama kali, ingawa matokeo mengine mabaya pia yameripotiwa. Ingawa sababu za utofauti huu bado hazieleweki, ikumbukwe kuwa utafiti wa hivi karibuni umeandika kuongezeka kwa frequency ya 'kupata kazi' G-allele ya A118G single polotorphism ya MOR kwa wagonjwa waliokula kwa kupungua. Wagonjwa hawa pia waliripoti alama zaidi juu ya kipimo cha kujiripoti cha kula kwa hedonic [46]. Masomo ya siku zijazo na tabia ya nguvu na tabia ya genotype inahitajika ili kufafanua vyema na kufunua wagonjwa hao ambao watanufaika na matibabu na dawa zinazolenga mfumo wa opioid

Opioids na ulaji wa chakula kwa wanadamu

Masomo ya kifamasia ya jukumu la opioids kudhibiti tabia ya kulisha kwa wanadamu imepunguzwa haswa kwa wapinzani wa jumla wa mapokezi ya opioid kama vile naloxone (intravenously), naltrexone na nalmefene (kwa mdomo) (iliyopitiwa katika [4,47]). Masomo haya yote yalifanywa kwa idadi ndogo ya wagonjwa wenye uzani wa kawaida, lakini wengi wao walipata kupungua kwa ulaji wa chakula wa muda mfupi, wakati hakuna athari kubwa zilizingatiwa kwenye njaa [4]. Kupungua kwa ulaji wa chakula kulikuwa thabiti sana, na aina ya 11-29%, ikionyesha jukumu wazi la receptors za opioid katika tabia ya kulisha binadamu. Walakini, wasiwasi muhimu umeibuka na ukweli kwamba wengine [48,49,] lakini sio wote [50,] zimeonyesha kuwa naltrexone ilisababisha kichefuchefu. Karibu 19% ya masomo yaliripoti kichefuchefu baada ya usimamizi wa naltrexone, ikilinganishwa na 9% inayopokea placebo [49,51]. Ingawa masomo haya hayakuweza kupata maelewano kati ya upunguzaji wa ulaji wa chakula na kichefuchefu, masomo zaidi yatakuwa muhimu kufafanua wazi ikiwa athari hii ya upande inaweza kuchangia kukandamiza kunasababishwa na naltrexone katika ulaji wa chakula. Vitendo vya naloxone na naltrexone juu ya tabia ya kulisha pia vimesomwa kwa wagonjwa wa feta. Wapinzani wote wa mapokezi ya opioid waliweza kukandamiza ulaji wa chakula, na baadhi ya masomo hayo ya feta yaliripoti pia kupungua kwa njaa. Walakini, kichefuchefu pia kilizingatiwa kwa wagonjwa kadhaa baada ya utawala wa dawa [4,52].

Ingawa athari za naltrexone juu ya ulaji wa chakula wa muda mfupi ni wazi, inashindwa kutoa upungufu wa uzito, hata kwa kipimo cha juu (yaani 300 mg / day) [53,54,55]. Walakini, tiba ya mchanganyiko na naltrexone na bupropion (kichocheo kisicho na usawa ambacho hufunga kwa transporter ya dopamine) kinaonekana kuwa na ufanisi sana na kwa sasa iko chini ya jaribio la awamu ya tatu. Mchanganyiko wa naltrexone / bupropion hutoa ongezeko la nguvu ya uporaji wa neva ya POMC, kupunguzwa kwa umakini wa ulaji wa chakula katika panya, na kupunguza uzito zaidi katika masomo ya binadamu feta [56]. Masomo kadhaa ya kliniki ya kujitegemea yamejaribu mchanganyiko huu wakati wa miaka iliyopita. Katika moja ya ripoti hizi, wagonjwa wa 419 walio na ugonjwa wa kunona sana walitibiwa na placebo au kipimo kikuu cha naltrexone ya kutolewa mara moja pamoja na 400 mg / siku endelevu-kutolewa bupropion hadi wiki za 48. Katika utafiti huu wa awamu ya pili juu ya masomo ya feta, tiba ya macho ilisababisha upungufu mkubwa wa uzito kuliko placebo, monotherapy ya naltrexone, au bupropion monotherapy [56]. Utafiti mwingine wa kliniki uliofanywa hivi karibuni-wiki ya 56-wiki, hiari, iliyodhibitiwa ambayo ilichunguza ufanisi na usalama wa naltrexone pamoja na bupropion kama kiambatisho cha marekebisho ya tabia kubwa (BMOD). Washiriki wa feta wa 793 walitibiwa na placebo pamoja na BMOD, au naltrexone endelevu (32 mg / siku) pamoja na bupropion endelevu (360 mg / day) pamoja na BMOD. Baada ya wiki za 56, matibabu ya pamoja ya naltrexone / bupropion yalionyesha kupunguzwa kwa uzito wa mwili na uboreshaji wa alama za hatari ya ugonjwa wa moyo na mishipa.57]. Walakini, matibabu na dawa hizi ilihusishwa na ripoti zaidi za kichefuchefu kuliko ile na placebo. Hadi leo, ripoti ya kliniki na idadi kubwa ya idadi ya watu ilikuwa utafiti wa Contrave Obesity Research I (COR-I), ambao ulitathmini athari za matibabu ya naltrexone / bupropion juu ya uzito wa mwili katika washiriki wenye uzito wa 1,742 na feta:58]. Wagonjwa hawa waligawanywa katika jaribio la bahati nasibu, lenye upofu wa mara mbili, na kudhibitiwa kwa nafasi ya III lililofanywa katika maeneo ya 34 huko USA. Washiriki walipewa nasibu katika 1: 1: uwiano wa 1 kupokea naltrexone endelevu (32 mg / siku) pamoja na kutolewa-kutolewa bupropion (360 mg / siku), kutolewa-endeletsone (16 mg / siku) pamoja na kutolewa-kutolewa bupropion (360 mg / siku), au inayolingana mara mbili kwa siku, kutolewa kwa mdomo kwa wiki za 56. Vile vile kwa tafiti zilizopita, wagonjwa waliotibiwa na mchanganyiko wa naltrexone / bupropion walionyesha kupunguzwa zaidi kwa uzito wa mwili [58]. Walakini, bado asilimia kubwa ya masomo yaliyotibiwa (karibu 28%) yaliripoti kichefuchefu, ikilinganishwa na 5% ya watu waliotibiwa na placebo. Maumivu ya kichwa, kuvimbiwa, kizunguzungu, kutapika, na kinywa kavu pia vilikuwa mara kwa mara zaidi katika vikundi vya naltrexone pamoja na bupropion kuliko kwenye kundi la placebo [58]. Ikizingatiwa, data hizi zinaonyesha hitaji la maendeleo zaidi na tathmini ya mfumo wa opioid kama lengo la dawa kushinda wasiwasi wa muundo wa masomo ikiwa ni pamoja na: matumizi ya wapinzani wa opioid, kutofaulu kujumuisha kikundi kinachodhibitiwa na placebo, matumizi ya idadi ndogo ya masomo na / au kutojumuishwa kwa wagonjwa walioharibika kama vile wagonjwa wanaopatikana na ugonjwa wa kupindukia.

Aina za Udhibiti wa maumbile kwa Utafiti wa Metabolic wa Mfumo wa Opioid

Matokeo ya kifahari yameimarishwa kwa kutumia panya zilizodanganywa kwa vinasaba. Hasa, mabadiliko ya kimetaboliki katika upungufu wa panya huko MOR na KOR yamesomwa kwa kutumia lishe tofauti. Ripoti ya kwanza ikisoma athari za upungufu wa MOR kwenye tarehe za usawa wa nishati kutoka 2005 na iligundua kuwa MOR haikuwa muhimu kwa udhibiti wa usawa wa nishati wakati panya walishwa kwenye lishe ya kawaida [59]. Walakini, panya zenye upungufu wa MOR zilikuwa sugu kwa ugonjwa wa kunona uliokithiri kwa sababu ya hali ya juu ya CPT-1 kwenye misuli ya mifupa, ikionyesha oxidation iliyosisimua ya mafuta kwa kulinganisha na panya wa aina ya mwitu [59]. Kwa kuongeza athari hii yenye faida kwa uzito wa mwili, ukosefu wa MOR pia uliboresha uvumilivu wa sukari baada ya chakula kingi cha mafuta [59]. Kwa maana, athari hizi zote zilikuwa za ulaji wa chakula kwani panya zenye upungufu wa MOR zinaonyesha hakuna mabadiliko katika tabia ya kulisha. Vivyo hivyo, kikundi cha kujitegemea kimeonyesha kwamba panya zenye upungufu wa MOR zilizo wazi kwa lishe bora ya caloric ilipata uzito mdogo na wingi wa mafuta ukilinganisha na panya wa aina-mwitu [60]. Isitoshe, ukosefu wa MOR ulioboresha uvumilivu wa sukari wakati panya walishwa kwenye lishe hii. Kwa makubaliano na utafiti uliopita, hatua hizi zote zilikuwa huru ya ulaji wa chakula. Walakini, kazi hii ilionyesha kuwa panya zisizo na upungufu wa chakula kwenye lishe ya wastani hupata uzito zaidi wa mwili na adipati wakati wa kula chow zaidi [60]. Mwishowe, ripoti nyingine ilisoma athari za upungufu wa MOR juu ya mali ya uhamasishaji wa ulaji wa chakula na usindikaji wa hedonic wa tabia ya kulisha [61]. Waandishi hawa waligundua kuwa chini ya ratiba fulani ya uimarishaji panya wenye upungufu wa MOR ilionyesha motisha iliyopungua ya kula chakula cha kawaida na pellets za kujifunga [61]. Walakini, panya kukosa MOR alionyesha uwezo wa kutambulika usio na kipimo, kuonyesha kwamba njia ya asili ya MOR inaingiza motisha ya kula lakini sio muhimu kwa hali ya chakula cha hedonic [61].

Kwa upande mwingine, imeonyeshwa hivi karibuni kuwa kuzalishwa kwa maumbile ya KOR katika athari za panya nishati, sukari na kimetaboliki ya lipid ili kukabiliana na lishe yenye mafuta mengi. Panya zisizo na upungufu wa kOR zilikuwa sugu kwa kupata uzito hata baada ya kufahamika kwa muda mrefu kwenye lishe yenye mafuta mengi, na hii inaendeshwa na matengenezo ya matumizi ya nishati na viwango vya shughuli za locomotor [62]. Kwa kuongezea, panya kukosa KOR na kulishwa kwenye lishe yenye mafuta mengi kumepunguza uhifahdi wa mafuta ya hepatic kutokana na kupunguzwa kwa malezi ya triglyceride na kuongezeka kwa asidi-oxidation ya mafuta kwenye ini [62]. Kwa jumla, inaweza kuhitimishwa kuwa mabadiliko makubwa katika uzani wa mwili hayapo katika panya wote wenye upungufu wa KOR na pia katika panya za kuunganika zinakosa receptors zote tatu za opioid, MOR, DOR na KOR, wakati wa kula chakula cha kawaida cha mafuta ya chini. Walakini, katika hali ya matumizi ya muda mrefu ya chakula chenye mafuta mengi, wapinzani wa mapokezi ya opioid wanaweza kuwa muhimu katika kupunguza uharibifu wa metabolic unaosababishwa na ugonjwa wa kunona sana.

Mbali na athari za upungufu wa KOR, mabadiliko ya metaboli yanayosababishwa na ukosefu wa dynorphin, ligand endo asili ya KOR, pia yamezingatiwa. Kinyume na panya zenye upungufu wa KOR, panya walio na vinasaba vya maumbile ya dynorphin hawakuonyesha mabadiliko yoyote ya uzani wa mwili wakati wa kula chakula kingi cha mafuta [63]. Walakini, viwango vya seramu ya asidi ya mafuta ya bure ilipunguzwa katika panya zenye dynorphin zilizoliwa kwenye lishe yenye mafuta mengi, ikionyesha pato la asidi ya mafuta iliyopunguka kwenye mzunguko au kuongezeka kwa oxidation ya mafuta [63]. Ingawa tishu ambazo mabadiliko katika oksidi ya mafuta yanaweza kubadilishwa hayajasomwa, kwa ujumla, inaweza kudhibitishwa kuwa njia ya dynorphin-KOR njia ina jukumu muhimu katika mabadiliko ya kimetaboliki ya asidi ya mafuta. Matokeo muhimu zaidi katika panya na usumbufu wa dynorphin yalizingatiwa wakati wa kufunga. Kwa kweli, ukosefu wa dynorphin hupunguza misa ya mafuta na uzito wa mwili wakati wa masaa ya 24 haraka [63]. Madhara haya hayakusababishwa na mabadiliko katika matumizi ya nishati au shughuli za injini, lakini na shughuli iliyoongezeka ya mfumo wa neva wenye huruma. Isitoshe, iligundulika kuwa wanaume, lakini sio wanawake, wenye upungufu wa dynorphin wana kiwango cha kubadilishana cha kupumua, kuonyesha hali ambayo uhamasishaji wa lipid unapendelea.63]. Ni muhimu kutambua kuwa hakuna masomo yanayopatikana katika fasihi kuhusu mwitikio wa panya wenye upungufu wa KOR kwa kufunga, lakini kwa kuzingatia kwamba wapinzani wa KOR wanapunguza hyperphagia iliyosababisha kufunga kwenye panya [64] na panya za KOR mutant zinaonyesha mabadiliko katika metaboli ya asidi ya mafuta, inaonekana kuwa dhahiri kudhani kwamba panya zinazokosa KOR zinaweza kujibu vile vile panya zenye dynorphin.

Maelezo ya kumalizia

Umuhimu wa mfumo wa asili wa opioid modulating tabia ya kulisha na vigezo vingine ambavyo ni muhimu kwa udhibiti wa usawa wa nishati umeonyeshwa dhahiri na ripoti nyingi za preclinical na za kliniki (zilizofupishwa kwa tini. 1). Walakini, bado kuna mapungufu katika maarifa yetu yanayozunguka maswala kadhaa yanayohusiana na opioid. Kwa mfano, inaonekana wazi kuwa ukosefu kamili wa MOR na KOR husababisha mabadiliko muhimu katika usawa wa nishati, haswa wakati panya hulishwa kwenye lishe yenye mafuta. Walakini, jukumu linalowezekana la upungufu wa DOR halijasomewa, na kulingana na data ya kifamasia, inawezekana kupata mabadiliko muhimu ya kimetaboliki baada ya usumbufu wa DOR. Inapaswa pia kusisitizwa kuwa, licha ya idadi kubwa ya data kuangushwa kwa miaka michache iliyopita kuhusu ushiriki wa vifaa vya upokeaji kama wachezaji muhimu katika malipo ya chakula / pombe, kuna wasiwasi mkubwa kwa kiwango cha matokeo ya masomo na opiate wapinzani wanaweza kufasiriwa kama ushahidi kwa jukumu moja kwa moja la opioid au ikiwa haya ni matokeo ya athari zinazohusiana na usimamizi wa dawa hizi. Ingawa usawa wa ushahidi unaonyesha kuwa athari za tabia ya wapinzani wa opioid imeonyeshwa kwa athari za athari, masomo zaidi na uchomaji maumbile maalum wa vipokezi tofauti vya opioid kwenye nguzo maalum za neuronal (neli) inapaswa kufanywa katika wanyama wa majaribio kwa kulinganisha na maduka ya dawa ya kawaida Njia za kuhakikisha kuwa data inayotengenezwa inaweza kufasiriwa kwa usahihi. Umuhimu fulani ni eneo la receptors za opioid katika maeneo kadhaa ya mfumo wa dopamine ya mesolimbic kama eneo la sehemu ya katikati na sehemu ya kiini cha misuli. Itakuwa ya kupendeza sana kutoa na kuashiria tabia ya panya kukosa MOR, KOR au DOR katika maeneo haya maalum ya ubongo ili kuelewa kwa undani mfumo wa maumbile wa kimisingi modulating vitendo vya mfumo wa opioid ya endio asili juu ya mali ya hedonic ya chakula. Pia, suala la jinsia linapaswa kuzingatiwa kwani inajulikana kuwa waganga wa KOR katika wanaume walisababisha kukandamiza ulaji wa chakula kuliko kwa wanawake. Vivyo hivyo, kwa wanadamu mchanganyiko wa KOR / MOR ligands wamepatikana kutoa analgesia kubwa kwa wanawake kuliko kwa wanaume. Kwa kulinganisha, katika wanyama, wanamgambo wa kuchagua wa KOR wamepatikana kutoa athari kubwa zaidi ya uzuiaji kwa wanaume kuliko kwa wanawake. Kwa pamoja, tafiti zinaonyesha uwepo wa alama za kijinsia- na spishi- tofauti za athari za kibaolojia za opioid65].

Mwishowe, data ya kliniki inasisitiza matokeo yaliyopatikana katika wanyama wa maabara, ikionyesha kuwa kuzuia kwa vifaa vya receptors vya opioid kunapunguza ulaji wa chakula katika wagonjwa wenye konda na feta. Muhimu zaidi, matokeo ya hivi karibuni yameonyesha kuwa mchanganyiko wa naltrexone na bupropion ina uwezo wa kushawishi kupoteza uzito kwa wagonjwa feta. Njia hii, ambayo tayari iko katika jaribio la Awamu ya tatu, imeongeza matumaini mapya kwa matibabu ya ugonjwa wa kunona sana. Kwa kweli, shida kuu ambayo inatabiriwa inahusiana na athari zinazopatikana katika asilimia ya wagonjwa hao ambao waliripoti kichefuchefu pamoja na shida nyingine mbaya. Hii inaangazia hitaji la maendeleo ya misombo mpya, kwa mfano, agonists tofauti, kuweza kufikia ufanisi wa matibabu kwa milkio ya chini ya vitu vya kupokanzwa, ambavyo vinapaswa kusababisha wasifu mzuri wa usalama na uvumilivu. Ingawa masomo ya ziada yanahitajika ili kufafanua umuhimu wa athari hizi zisizofaa wakati wa maendeleo ya tiba, inaweza kuwa muhimu kuchambua ikiwa matibabu haya yanapaswa kushauriwa tu kwa wagonjwa feta, lakini sio kwa wengine walio na historia fulani ya kliniki.

Shukrani

Kazi hii imeungwa mkono na ruzuku kutoka Ministerio de Educacion y Ciencia (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 na SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211), Xunta de Galicia (CD: PGIDIT06NXXNXXNXXNXXNXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX / 208063), Fondo Inacaciones Sanitarias (ML: PI2010), na Mpango wa Saba wa Saba ya Saba ya Jamii (FP14 / 061700-7) chini ya mikataba ya ruzuku n ° 2007 (CD: 'Neurofast'). CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición ni mpango wa ISCIII, Madrid, Uhispania.

Taarifa ya Kufafanua

Waandishi hutangaza hakuna mgongano wa maslahi.

Marejeo