Njia mpya ya kutathmini kamari-kama tabia katika panya za maabara: kutumia uhamasishaji wa kibinafsi kama msisitizo mzuri (2014)

Stephanie E. Tedford^1,2*, Nathan A. Holtz^1,2, Amanda L. Watu^{1,2 †} na T. Celeste Napier^1,2,3

• ¹Idara ya Pharmacology, Kituo cha Mkazo wa Msuguano na Madawa, Kituo cha Matibabu cha Chuo Kikuu cha Rush, Chicago, IL, USA
• ²Idara ya Pharmacology, Kituo cha Matibabu cha Chuo Kikuu cha Rush, Chicago, IL, USA
• ³Idara ya Psychiatry, Kituo cha Matibabu cha Chuo Kikuu cha Rush, Chicago, IL, USA

Kamari ya patholojia ni udhihirisho mmoja wa matatizo ya kudhibiti msukumo. Vipengele vya kibaiolojia vya matatizo haya hubakia na tiba ni mbali sana. Mifano ya wanyama wa matatizo ya kudhibiti msukumo ni zana muhimu ya utafiti ili kuelewa hali hii na maendeleo ya dawa. Kupiga mfano wa tabia kama hizo ni ngumu, lakini kwa ujenzi wake, wanasayansi wamejitokeza katika wanyama masuala muhimu ya kamari. Kipengele kimoja cha kamari ni gharama / mafanikio ya kufanya maamuzi ambapo moja hupima gharama za kutarajia na faida inayotarajiwa ya kozi. Hatari / malipo, ucheleweshaji-msingi na ufanisi-msingi kufanya maamuzi wote kuwakilisha gharama / faida uchaguzi. Vipengele hivi vilijifunza kwa wanadamu na vimeelezwa kwa protocols za wanyama kupima taratibu za kufanya maamuzi. Kwa kawaida, reinforcer chanya kutumika katika masomo ya wanyama ni chakula. Hapa, tunaelezea jinsi ushirikishajiji wa kibinafsi unaweza kutumika kwa ajili ya kazi za uamuzi wa gharama / manufaa na maelezo mafupi ya tafiti zetu za hivi karibuni kuonyesha jinsi matibabu ya dawa za dawa yanabadilisha tabia hizi katika panya za maabara. Tunapendekeza kwamba mifano hii inaweza kuwa na thamani katika kuchunguza misombo mpya kwa uwezo wa kukuza na kuzuia masuala ya tabia ya kamari.

kuanzishwa

Tatizo au kamari ya uharibifu, ikiwa ni pamoja na hali mbaya sana inayojulikana kama kamari ya patholojia, ina sifa za tabia ambazo mara nyingi zinaendelea kwa muda mrefu. Tatizo la kamari linaweza kuwa na athari mbaya sana kwa ustawi binafsi, kitaaluma na kifedha. Katika miongo miwili iliyopita, fursa ya kamari imeongezeka kupitia mabadiliko katika sheria na kuanzishwa kwa maeneo mapya (kwa mfano, kamari ya mtandao). Kwa hiyo, uenezi wa tatizo kamari umeongezeka. Hakuna tiba inayoidhinishwa na FDA kwa ugonjwa huu, na hivyo, ni muhimu kuelewa vizuri tabia hizi ili kuendeleza matibabu ya ufanisi.

Tatizo la kamari ni jambo lisilo tata, ambalo linajumuisha viwango vya kuongezeka kwa uamuzi wa msukumo (Alessi na Petry, 2003; Dixon et al., 2003; Holt et al., 2003; Kraplin et al., 2014) inayotokana na tathmini mbaya za gharama / faida. Tathmini ya kliniki ya kufanya maamuzi, ambayo mara nyingi huajiri utafiti na zana za kompyuta zinazoingiliana, zimekuwa muhimu katika kuamua maelezo maamuzi ya suala la uamuzi katika vizazi mbalimbali ikiwa ni pamoja na kamari za wanadamu (Ledgerwood et al., 2009; Madden na al., 2009; Michalczuk et al., 2011; Petry, 2011; Miedl et al., 2012). Tathmini ya kliniki mara kwa mara hufanywa kwa kuzingatia tofauti tatu, pamoja na kuingiliana, vipengele vya uamuzi wa gharama / faida, ikiwa ni pamoja na yafuatayo: (i) kiasi cha hatari katika kupata malipo (maamuzi ya hatari / malipo), (ii) kuchelewa kabla ya utoaji wa malipo (uamuzi wa kuchelewa kwa ucheleweshaji), na (iii) kiasi cha jitihada zinazohitajika ili kupata thawabu (maamuzi ya msingi ya uamuzi). Kazi kadhaa zimeandaliwa kupima vipengele hivi muhimu vya kufanya maamuzi kwa uamuzi zaidi ili kuelewa taratibu zinazojumuisha kamari ya tatizo. Katika kazi hizi, somo huchagua kati ya tuzo ndogo na kubwa, kila moja inayohusishwa na upungufu maalum wa majibu. Katika uwezekano wa maamuzi / hatari ya uamuzi (yaani, uwezekano wa kupunguza), masomo huchagua kati ya tuzo ndogo iliyotolewa mara kwa mara kwa uwezekano mkubwa (kwa mfano, uwezekano wa 100 wa kupokea $ 10) na malipo kubwa yanayopatikana kwa uwezekano tofauti (kwa mfano, 10-80 uwezekano wa kupokea $ 100). Katika masomo kliniki na preclinical, ukosefu wa tuzo inayotarajiwa ni tukio la aversive ambayo inafaa sambamba jibu majibu (Douglas na Parry, 1994; Papini na Dudley, 1997). Upendeleo kwa chaguo kubwa, "hatari" juu ya chaguo ndogo, chaguo fulani hufikiriwa kutafakari maamuzi ya hatari / malipo, na imeripotiwa kwa patholojia kadhaa za kibinadamu ambazo zinaonyesha msukumo wa kuongezeka (Reynolds et al., 2004; Rasmussen et al., 2010; Dai et al., 2013). Katika uamuzi wa uamuzi wa kuchelewa (yaani, kuchelewa kupunguzwa, kipimo cha chaguo la msukumo), tuzo ndogo hutolewa baada ya chaguo kuchaguliwa, ambapo malipo makubwa hutolewa baada ya kuchelewa kwa kasi, (kwa mfano, $ 10 sasa au $ 100 katika wiki za 2). Watu ambao wanaonyesha msukumo mkubwa huonyesha mapendekezo ya malipo ya mara moja (hata ikiwa ni ndogo), juu ya tuzo za kuchelewa (hata kama kubwa) ingawa chaguo la mwisho linaweza kuwa na manufaa zaidi kwa mtu binafsi (Krete na al., 2000; Reynolds et al., 2004; Bickel et al., 2012). Katika maamuzi ya msingi ya uamuzi, somo limechagua kati ya malipo ndogo iliyotolewa kufuatia kiasi kidogo cha jitihada, au tuzo kubwa iliyotolewa baada ya kiasi kikubwa cha jitihada imetumika. Katika kazi hii, upendeleo wa mtu binafsi kwa chaguo kubwa / chaguo kubwa na "hatua" ambayo mtu anayebadili kwa jitihada ndogo / chaguo ndogo ni kuamua. Uchunguzi wa uamuzi wa jitihada unaozingatia jitihada za kibinadamu bado haufanyike, lakini itakuwa na riba kubwa ya kuchunguza kazi ya utambuzi katika idadi hii.

Protocols kufanya maamuzi katika kliniki tathmini inaweza kubadilishwa kujifunza maamuzi katika panya ya maabara, na mifano hii ni muhimu kwa kuchunguza tabia na neuropharmacological masuala ya kamari pathological. Katika panya, kufanya maamuzi kunaweza kupimwa kwa kuweka mnyama katika chumba cha hali ya uendeshaji, na kuruhusu wanyama kuchagua kati ya levers mbili (au mbili hopper-poke hoppers) zinazopatikana kwa wakati mmoja. Mfumo wa malipo ulioanzishwa kwa ajili ya kuimarisha mzuri katika kazi hizi ni pombe (Stopper na Floresco, 2011; Eubig et al., 2014). Tunazungumzia hapa mbinu ya riwaya inayotumiwa katika maabara yetu ambayo hutumia kusisimua moja kwa moja ya umeme ya njia za malipo ya ubongo (kutokuwezesha kujitegemea, ICSS) kutathmini uamuzi wa gharama / faida katika panya na mchango wa neurotransmitter wa monoaminergic katika maamuzi (Rokosik na Napier, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Watu na al., 2013).

Kujitegemea Utukuzaji

Nguvu ya kuimarisha ni kichocheo, ambacho wakati hutegemea juu ya hatua fulani, huongeza uwezekano wa kuongezeka kwa hatua hiyo. Kuchochea ubinafsi (ICSS) ni tabia ya uendeshaji ambayo wanyama binafsi huongoza kuchochea umeme kwa mikoa ya ubongo inayojulikana kuhusishwa na kuimarisha mzuri. ICSS ilikuwa ya kwanza kujifunza katika 1950s wakati James Olds na Peter Milner (Olds na Milner, 1954) aliamua kwamba panya mara kurudi kwa mahali katika sanduku ambako walipata kuchochea umeme kwa mikoa inayohusiana na malipo katika ubongo. Waliruhusu panya kufanya kazi kwa kusisimua kwa ubongo huu (EBS) kwa kuitikia kwenye manipulandamu inayoendesha (kwa mfano, kusukuma leti, kuzunguka gurudumu) (Olds na Milner, 1954). Ugunduzi wa mbinu hii umekuwa muhimu katika mapangilio ya mapangilio ya mapangilio katika ubongo, na wakati kuna maeneo mengi ya ubongo ambayo yanaweza kutumiwa kusaidia ICSS (Olds na Milner, 1954; Mwenye hekima na Bozarth, 1981; Mwenye hekima, 1996), inaonyeshwa vizuri kwamba kuchochea kwa kifungu cha medibrain (MFB) kinasaidia matokeo makubwa na ya kuaminika ya tabia (Corbett na Hekima, 1980; Pirch et al., 1981; McCown et al., 1986; Tehovnik na Sommer, 1997). Kuimarisha vigezo vya sasa vinaweza kutumiwa ili kuathiri thamani ya kuimarisha ya EBS na kwa hiyo kubadilisha tabia ya ICSS. Vigezo hivi ni pamoja na kiwango (yaani, amperes) ya sasa ya umeme na mzunguko wa sasa (yaani, hertz). Upeo katika vigezo vyote kwa kawaida husababisha msisimko mkubwa wa neurons zinazohusiana na thawabu unachochezwa, ama kwa kuongeza idadi ya neurons zinazohusika na kuchochea (amperes) (Keesey, 1962; Wise et al., 1992) au kwa kuongeza mzunguko ambapo idadi ya watu ya neurons moto (hertz) (Mwenye hekima na Rompre, 1989; Mwenye hekima, 2005). Ufanisi wa kiwango cha sasa hubadilika nambari ya neuroni, yaani, nguvu kubwa sasa huathiri idadi kubwa ya neurons kuliko mikondo ndogo. Kwa hiyo, wakati parameter hii inapowekwa mara kwa mara, idadi ya neurons ya msisimko na EBS ni sawa sawa bila kujali mzunguko wa sasa. Kipengele cha kuchochea chaguo la uchaguzi kwa ajili ya itifaki hizi ni mzunguko wa sasa, kama uteuzi huu unatuwezesha kutekeleza kiwango cha kurusha kwa kundi moja la neuroni na athari ndogo wakati au nafasi ya ushirikiano wa kusisimua. Kwa kuendesha vigezo hivi vya EBS, tumeanzisha mifano ya kisasa ya uamuzi wa gharama / manufaa ambayo huajiri ICSS (Rokosik na Napier, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Watu na al., 2013). Programu hii inawakilisha kuondoka kwa kiasi kikubwa kutokana na kichocheo cha kuimarisha jadi (yaani, chakula) katika kazi za kutathmini maamuzi katika panya. ICSS inaweza kutoa faida kadhaa za majaribio juu ya mbinu za kuimarisha jadi. Ili kuwezesha ufanisi wa kukabiliana na chakula, ulaji wa kila siku mara nyingi huzuiwa (Feja na Koch, 2014; Hosking et al., 2014; Mejia-Toiber et al., 2014). Mazoezi haya yanaweza kuondokana na hatua za matokeo, kwa kuwa kuna uingilivu mkubwa katika mifumo ya neurobiological ambayo hubadilishwa wakati wa kizuizi cha chakula cha muda mrefu na wale wanaohusisha uamuzi wa msukumo (Schuck-Paim et al., 2004; Minamimoto et al., 2009). Zaidi ya hayo, wanyama wanaimarishwa na chakula huzidi kuenea katika kipindi hicho, ambayo inapungua thamani ya kuimarisha chakula (Bizo et al., 1998), ingawa athari hii inaweza kutegemea ukubwa wa reinforcer (Roll et al., 1995). Tofauti na kuimarishwa kwa chakula, thamani ya reinforcer ya EBS inabakia katika kipindi hicho, na kuruhusu tathmini zaidi ya tabia na ya kawaida (Trowill et al., 1969). Kipengele hiki kinawezesha vikao vya kupima kutokea mara kwa mara siku nzima, ambayo inaweza kuwa na manufaa wakati wa kusoma madhara ya matibabu ya dawa, hasa matibabu ya dawa ya muda mrefu. Masomo yetu ya kupunguza uwezekano wa kupunguza (kujadiliwa hapo chini) yalifanyika mara kadhaa kwa siku katika matibabu ya muda mrefu ya dopamine agonist (pramipexole). Tunapendekeza kuwa faida hii ya kiutaratibu inatumika zaidi kwa hali ya kibinadamu na hivyo hutoa matokeo ya tafsiri ya kuboreshwa. Hadi sasa, masomo kama hayo yanayoathiri madhara ya dopamine ya agonist juu ya maamuzi ya msukumo kwa kutumia chakula chawadi yamepima matibabu ya papo hapo tu (St Onge na Floresco, 2009; Zeeb et al., 2009; Madden na al., 2010; Johnson et al., 2011; Koffarnus et al., 2011) na itakuwa na riba kubwa kulinganisha matokeo ya tabia yafuatayo matibabu ya madawa ya kupumua na ya muda mrefu kati ya wale walioimarisha tofauti. Wakati ICSS inatoa faida kadhaa juu ya kuimarisha chakula, ICSS pia inatoa hasara kadhaa. Kwa mfano, ICSS inahitaji upasuaji wa ubongo usio na upungufu, na hatua za kichwa zisizojumuishwa zinaweza kusababisha kupoteza masomo katika dhana ya tabia. Licha ya matatizo haya, tunaona kwamba ICSS ni mbadala inayofaa kwa kuimarisha chakula na inatoa faida kubwa kwa kuimarisha chakula katika kazi hizi za tabia.

Kazi / mafanikio ya kufanya maamuzi huhitaji uchaguzi unaofanywa kati ya chaguo zinazohusiana na tofauti za malipo. Kwa hivyo, reinforcers kutumika katika kazi hizi lazima kuonyesha uwezo wa kuzalisha mabadiliko katika ukubwa wa malipo na hatimaye panya lazima kuwa na uwezo kati ya ndogo reinforcer (SR) na kubwa reinforcer (LR) chaguo. Katika taratibu ambazo zinatumia kuimarisha chakula, hii inafanikiwa kwa kubadilisha idadi ya pellets ya chakula iliyopatikana baada ya majibu. Katika ICSS, EBS inaweza kuwa tofauti kwa kubadilisha kiwango cha kusisimua ya sasa au mzunguko wa sasa. Kielelezo 1 inaonyesha majibu ya majibu yaliyopatikana wakati upeo wa sasa ulipo tofauti (yaani, mzunguko wa sasa ulifanyika mara kwa mara; Kielelezo 1A) au wakati mzunguko wa sasa unatofautiana (yaani, kiwango cha sasa kilifanyika mara kwa mara; Kielelezo 1B). Ikiwa parameter amabadilishwa, panya huonyesha lever ya wastani inayoendelea kwa thamani ndogo ya EBS na kuonyesha ongezeko la viwango vya kuongezeka kwa lever kwa maadili makubwa ya EBS, ikionyesha kwamba thamani ya reinforcer ya kuchochea kubwa ni kubwa (bila kujitegemea kama kiwango cha sasa au frequency hutumiwa). Kwa hiyo, EBS inaweza kuidhinishwa kwa nguvu ndogo ndogo na muhimu kwa ajili ya itifaki ya gharama / manufaa ya kufanya maamuzi. Maadili haya ya reinforcer yanaweza kuzingatiwa kwa panya binafsi kwa kuzalisha safu ya kuimarisha kiwango cha majibu ya kila mnyama (Rokosik na Napier, 2011, 2012). Vinginevyo, curve ya idadi ya watu inaweza kuzalishwa kutoka kundi la panya ambazo thamani ya SR na LR inayoweza kuhesabiwa (Tedford et al., 2012; Watu na al., 2013). Mbinu hii ya mwisho hutoa muda zaidi na uaminifu wa njia za kupata SR na LR. Katika mfululizo wa pili wa masomo, tumewahi kutumia viwango vya sasa au mzunguko wa kuanzisha maadili ya SR / LR katika kazi ya uwezekano wa kupunguza (yaani, maamuzi ya hatari / malipo). Mabadiliko katika maadili ya nguvu ya sasa ya nguvu (yaani, mzunguko wa sasa ulifanyika mara kwa mara) na maadili ya sasa ya mzunguko (yaani, kiwango cha sasa kilifanyika mara kwa mara) wote huzalisha tabia muhimu ya kupunguza katika panya (Takwimu 1C, D). Kwa kuzingatia sehemu ya mwinuko wa curve ya kupunguza, mzunguko wa sasa uliamua kuwa parameter sahihi ya kudhibiti maadili ya kuimarisha. Mara baada ya kuanzishwa kuwa panya zinaweza kutofautisha kati ya masafa ya sasa yaliyotumiwa kwa SR na LR, yanaweza kupimwa katika yoyote ya miongozo yetu ya uamuzi wa ICSS: (i) maamuzi ya hatari / malipo (Rokosik na Napier, 2011, 2012), (ii) uamuzi wa uamuzi wa kuchelewa kwa kuchelewa (Tedford et al., 2012), au (iii) kufanya maamuzi kwa juhudi (Watu na al., 2013).

 

Kielelezo 1. Athari za vigezo vya kuchochea ubongo juu ya ukombozi wa lever-vyombo vya habari na uwezekano wa discounting. Vigezo viwili vya EBS vilivyopimwa vilikuwa na kiwango cha sasa na mzunguko wa sasa. Vipindi vya panya vilikuwa vimejishughulisha kwa EBS (katika ratiba ya uwiano-1 ya kuimarisha) ambayo kila minara ya 2, kipimo kimoja cha EBS kilichotumiwa na parameter nyingine ilifanyika mara kwa mara. (A) Utoaji wa kiwango cha sasa. Vipimo vya sasa vilivyotokana na 10 hadi 350 μA vimewasilishwa kwa utaratibu wa randomized (n = 6); mzunguko wa sasa ulifanyika katika 100 Hz. (B) Utoaji wa mzunguko wa sasa. Mifumo ya sasa inayoanzia 5 hadi 140 Hz ilitolewa kwa utaratibu wa randomized (n = 3); ukubwa wa sasa ulifanyika mara kwa mara katika ngazi ambayo ilikuwa ya kipekee na kuamua katika vikao vya mafunzo kabla. Kuweka kiwango cha sasa au mzunguko wa sasa unaofanywa mwelekeo sawa wa waandishi wa vyombo vya habari. Takwimu zinaonyeshwa kama maana ya ± sem kwa vikao vya mwisho vya tatu. Panya zilizofundishwa kwa kazi ya kupunguza uwezo na maadili kwa wachache na wadogo waliimarishwa kwa kila mmoja kwa kila mnyama kwa kuzingatia uthabiti wa ufanisi wa sasa na mzunguko wa sasa uliopatikana kutoka kwa EBS dhidi ya safu ya vyombo vya habari vinavyotokana na lever ambayo ilifanya 60 na 90% ya viwango vya majibu vya kiwango cha kiwango cha kuruka, kwa mtiririko huo. Kujaribu ukubwa wa kiwango cha sasa (C) au mzunguko wa sasa (D) ilisababishwa na kupunguzwa kwa nguvu kubwa ya kuimarisha (LR) kama uwezekano wa utoaji ulipungua (yaani, kupungua kwa asilimia uteuzi wa leti inayohusishwa na LR juu ya jumla ya uchaguzi). Takwimu zinaonyeshwa kama maana ya ± sem kwa siku moja ya kukodisha kwa kutumia kiwango cha sasa na siku za 2 za kupunguzwa kwa kutumia mzunguko wa sasa. Kielelezo kilibadilishwa kutoka Rokosik na Napier (2011) na kuchapishwa kwa idhini kutoka kwa mchapishaji.

Kuthibitisha Matumizi ya ICSS kwa Kupima Hatua za Impulsivity na Kufanya Maamuzi

Maendeleo ya mifano mpya ya wanyama inahitaji kuzingatia kwa makini kuhusu uhalali. Hivyo, katika kubuni kazi hizi za uamuzi wa ICSS, tumejitahidi kuthibitisha uso na kujenga uhalali, na kuthibitisha uwezekano wa uhalali wa utabiri.

Uhalali wa uso unamaanisha kiwango ambacho mtihani unajitokeza kupima uzushi wake uliotarajiwa. Mpangilio wa kila kazi ya kufanya maamuzi ya ICSS ulikuwa msingi wa itifaki za sasa zinazoajiriwa kwa wanadamu kwa ucheleweshaji na uwezekano wa discounting (Rasmussen et al., 2010; Leroi et al., 2013) na majukumu mengine ya msingi ya kufanya maamuzi (Treadway et al., 2009; Buckholtz et al., 2010; Wardle et al., 2011). Kwa wanadamu, hatua za uamuzi wa gharama / manufaa zinatokana na kuwauliza watu kuchagua chaguo kati ya chaguo kadhaa ambazo huwa na vikwazo maalum vinavyowekwa kwenye kila uteuzi (yaani, hatari, kuchelewa, au jitihada). Tunasimamia hali hii kwa kuwasilisha panya na levers mbili zilizopanuliwa wakati huo, ambapo uteuzi wa lever ama kuhusishwa na tuzo ndogo au kubwa ambazo pia hutolewa kwa vigezo fulani vya uhaba. Kwa hiyo, kila kazi zetu za maamuzi ya ICSS-mediated zinaonyesha uhalali wa uso.

Kujenga uhalali ina maana ya uwezo wa dhana ili kuchunguza usahihi kile kinachopendekeza kupima. Katika hatari / malipo na ucheleweshaji-msingi maamuzi, upendeleo kwa malipo kubwa ni kupungua kama uwezekano wa utoaji ni kupunguza, au kuchelewa kwa utoaji wa malipo ni kuongezeka, kwa mtiririko huo. Katika maamuzi ya msingi ya uamuzi, watu binafsi huonyesha upendeleo wa awali kwa chaguo kubwa / chaguo kubwa wakati jitihada zinazohusiana na malipo kubwa zinadhaniwa kuwa za busara. Kubadilishwa kwa upendeleo kwa jitihada za chini / tuzo ndogo huzingatiwa wakati jitihada za juu hazina thamani ya matumizi ya nishati. Imeonyeshwa vizuri kwamba panya zinaonyesha mifumo kama hiyo ya hatari / malipo, kuchelewa-msingi-msingi na kufanya juhudi za kufanya uamuzi ikilinganishwa na binadamu (Rachlin et al., 1991; Buelow na Suhr, 2009; Jimura et al., 2009), na tumeona maelezo haya katika kila kazi zetu (Rokosik na Napier, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Watu na al., 2013) (kwa mfano, angalia Kielelezo 2).

 

Kielelezo 2. Athari za pramipexole juu ya maamuzi ya hatari / malipo kwa kutumia kazi ya kupunguza uwezekano. Suala (±) PPX hupunguza discount katika PD-kama (A) na udhibiti wa sham (B) panya. Kwa ufupi kuelezea kazi, PD-kama (n = 11) na udhibiti wa sham (n = 10) panya zilizofundishwa katika kazi ya kupunguza uwezekano kwa kutumia ICSS. Probabilities zinazohusiana na utoaji wa reinforcer kubwa (LR) ziliwasilishwa kwa utaratibu wa pseudo-randomized. Mara tu tabia imara ilizingatiwa, panya zilipatiwa chronically na sindano za kila siku za 2 mg / kg (±) PPX kwa siku 13. Takwimu zilizoonyeshwa zilikusanywa kutoka wakati ambapo tuliona athari za kilele juu ya siku ya mwisho ya matibabu (yaani, sindano ya 6 h post) na inalinganishwa na msingi wa utangulizi (BL). Inaonyesha uteuzi wa asilimia ya LR (yaani, uwiano wa uchaguzi wa bure) dhidi ya uwezekano wa kuwa LR ilitolewa. Njia mbili za NAVA na muda mfupi baada ya Newman-Keuls ilionyesha ongezeko kubwa katika% uteuzi wa uhakika, LR ifuatayo tiba ya muda mrefu ya PPX (*p <0.05) kwa vikundi vyote vya panya-kama PD na sham. Ingawa wastani wa kikundi unaonyesha kuongezeka kwa sababu ya PPX katika uamuzi mdogo wa kuchukua hatari / malipo, panya wawili katika kila kikundi walionyesha chini ya ongezeko la 20% kutoka kwa msingi kwenye uwezekano wa chini kabisa uliojaribiwa; kwa hivyo, panya wengine walionekana kuwa wasiojali uwezo wa dawa hiyo kurekebisha upunguzaji wa uwezekano. Kielelezo kimebadilishwa kutoka Rokosik na Napier (2012) na kuchapishwa kwa idhini kutoka kwa mchapishaji.

Uhalali wa utabiri unamaanisha uwezo wa wanamitindo kutabiri uhusiano wa siku za usoni, na tunasisitiza kwamba modeli zetu zinaweza kutumiwa kutabiri uwezo wa matibabu ya riwaya ya dawa kubadilisha mabadiliko ya gharama / faida. Hiyo ni, kwa kuonyesha dhibitisho la dhana kupitia kuiga athari za mawakala wa dawa juu ya tabia za kufanya maamuzi ambazo tayari zimeanzishwa kwa wanadamu, tunapendekeza kwamba modeli zetu zinaweza kuwa nzuri katika kutabiri jinsi dawa zingine zinaweza kupatanisha tabia hizi kwenye kliniki . Kwa mfano, sehemu ndogo ya wagonjwa walio na ugonjwa wa Parkinson (PD) ambao hutibiwa na tiba ya agonist ya dopamine wanaonyesha kuongezeka kwa tabia ya kamari (Weintraub et al., 2010) na ongezeko la kupunguzwa kwa uamuzi wa uamuzi wa kuchelewa-kuchelewa (Nyumba na al., 2010; Milenkova et al., 2011; Sawa na al., 2011; Leroi et al., 2013; Szamosi et al., 2013). Kwa hiyo, maabara yetu yamewekwa kwa mfano wa PD katika panya na kujifunza madhara ya pramipexole, agonist ambaye hutumiwa kwa kawaida na tabia za kamari (Weintraub et al., 2010), kwa uamuzi wa gharama / faida katika panya kwa kutumia kazi ya kupunguza uwezo (hatari / uamuzi wa uamuzi).Rokosik na Napier, 2012). Kwa kufanya hivyo, panya zilibadilishwa "PD-kama" kwa kupunguza vidonda vya vituo vya dopaminergic ndani ya striatum ya dorsolateral kupitia infusions ya kimataifa ya 6-OHDA, wakati panya za kudhibiti zilipata infusions ya gari la 6-OHDA (Rokosik na Napier, 2012). Neurons katika striatum dorsolateral ya tu panya 6-OHDA kutibiwa kuonyesha kushuka kwa tyrosine hydroxylase (Rokosik na Napier, 2012), alama ya dopamine. Panya kama PD zinaonyesha misafara ya magari kama vile wanadamu walio na PD ya mapema, ambayo inaweza kutegemea kipimo cha dozi na matibabu ya pramipexole. Kiwango cha pramipexole tunayotumiwa ili kujifunza maamuzi ya hatari / malipo hupunguza upungufu wa magari, na hivyo ni ya kisaikolojia inayofaa (Rokosik na Napier, 2012). Wakati hatupati tofauti kati ya tabia ya msingi "hatari" kati ya panya za kudhibiti na panya za PD, sugu ya pramipexole ya muda mrefu huongeza uteuzi wa LR hatari katika makundi mawili ya panya wakati uwezekano wa utoaji ulikuwa ndogo (Takwimu 2A, B), akionyesha kwamba pramipexole inasababisha hatari ya uamuzi / malipo ya malipo. Takwimu hizi zinakubaliana na tafiti ambazo zimeathiri madhara ya pramipexole kwa wanadamu (Spengos et al., 2006; Pizzagalli et al., 2008; Riba et al., 2008). Hata hivyo, tunaonyesha uhalali wa uhakikisho wa mifano yetu ya fimbo kwa kuonyesha mawakala wengine wa maduka ya dawa ambayo yanaweza kupatanisha uamuzi wa gharama / faida kwa wanadamu.

Sisi pia tumejaribu mirtazapine, mwenye nguvu ya kupambana na depressant, katika kazi ya kufanya maamuzi ya juhudi. Madawa ya kulevya na matumizi mabaya ya madawa ya kulevya hushirikisha sifa nyingi zinazoingiliana, ikiwa ni pamoja na maamuzi ya uamuzi, na tafiti mpya kwa wanadamu na wanyama zisizo za kibinadamu zinaonyesha kwamba mirtazapine inafaa katika kupunguza tabia zinazosababishwa na madawa ya kulevya (kwa mfano, opiates na psychostimulants) hata yale yanayohusiana na kurudi tena wakati wa kujiacha (kwa ajili ya ukaguzi, ona Graves et al., 2012). Takwimu zilizokusanywa kutoka kwa kazi yetu ya kufanya maamuzi ya jitihada za ICSS zinaonyesha kuwa mirtazapine imepungua kupendeza kwa juhudi kubwa / LR, ikitumia juhudi ndogo / SR, ikidai kwamba kiasi cha jitihada zinazohitajika kwa LR hakuwa "tena" ", au kwamba thamani ya malipo ya LR ilipungua (Watu na al., 2013). Matokeo haya yanaonyesha kwamba inaweza kuwa na manufaa ya kujifunza madhara ya mirtazapine juu ya kufanya maamuzi ya haraka katika wasizi wa tatizo katika kliniki.

Hitimisho

Kwa muhtasari, tumeutumia ICSS kama nguvu ya kuimarisha katika majukumu kadhaa ya riwaya iliyoundwa kupima tofauti, lakini kuingiliana, vipengele vya maamuzi ya gharama / faida yaliyoonyeshwa kwenye kamari ya tatizo. Hatua hizi zinaweza kutumika ili kuchunguza zaidi mchango wa substrates mbalimbali za neuroanatomical na mifumo ya neurotransmitter katika kamari ya tatizo. Kazi za ICSS-mediated hutoa mbadala inayofaa kwa kuimarisha chakula katika maelekezo haya yenye kazi. Tunaamini kwamba uhalali wa kazi hizi unaonyesha kwamba wanaweza kusaidia katika uchunguzi wa madawa ya kulevya kwa uwezo wao wa kushawishi matatizo ya kudhibiti msukumo, kama vile kamari ya tatizo, na kusaidia kutambua madawa ya kulevya ambayo hupunguza matatizo haya.

Taarifa ya mashindano ya maslahi

Dk Napier amepokea usaidizi wa utafiti kutoka Taasisi za Afya za Taifa, Michael J. Fox Foundation na Kituo cha Taifa cha Michezo ya Kubajibika. Dr Napier amepokea fidia kwa zifuatazo: kushauriana na kituo cha elimu cha afya isiyo na faida na ofisi za sheria juu ya masuala yanayohusiana na ulevi na matatizo ya kudhibiti msukumo; kusema juu ya kulevya katika mikutano ya ukumbi wa jiji la jamii, shule za juu za umma, mashirika yasiyo ya faida ya jamii, na mikutano ya kitaaluma ya mahakama za madawa ya kulevya; kutoa ushauri wa ruzuku kwa Taasisi za Afya za Taifa na mashirika mengine; na mihadhara ya kitaaluma na raundi kubwa. Dk Napier ni mwanachama wa Muungano wa Illinois juu ya Kamari ya Tatizo, na hutoa ushauri wa kitaalam juu ya maendeleo ya dawa kwa Tiba Katika Utafiti wa Utafiti. Dr Holtz, Dk Persons, na Bi Tedford wanasema kuwa utafiti ulifanyika bila kutokuwepo na uhusiano wowote wa biashara au wa kifedha ambao unaweza kuitwa kama mgogoro wa maslahi.

Shukrani

Kazi hii iliungwa mkono na Kituo cha Taifa cha Michezo ya Kubajibika, Michael J. Fox Foundation, Daniel F. na Ada L. Rice Foundation, na NSPHSGs NS074014 kwa T. Celeste Napier na DA033121 kwa Stephanie E. Tedford na T. Celeste Napier .

Marejeo

Mwisho na:

Patrick Anselme, Chuo Kikuu cha Liège, Ubelgiji

Upya na:

Christelle Baunez, Kituo cha National de la Recherche Scientifique, Ufaransa
Yueqiang Xue, Kituo cha Sayansi ya Afya ya Chuo Kikuu cha Tennessee, USA