Dopamine, wakati, na mvuto katika wanadamu (2010)

J Neurosci. 2010 Juni 30;30(26):8888-96. toa: 10.1523 / JNEUROSCI.6028-09.2010.

Pini A1, Shiner T, Seymour B, Dolan RJ.

Maelezo ya Mwandishi

abstract

Uharibifu wa dopamine neurotransmission unahusishwa katika kupatanisha msukumo katika tabia mbalimbali na matatizo ikiwa ni pamoja na madawa ya kulevya, kamari ya kulazimishwa, ugonjwa wa makini / ugonjwa wa kuathirika, na ugonjwa wa ugonjwa wa dopamini. Ingawa nadharia zipo zilizopo za kazi za dopamini zinaonyesha njia za msingi za kujifunza kujipatia tuzo au kupinga maradhi ya tabia, hawana akaunti ya kutosha ya hypersensitivity ya pathological kwa kuchelewa kwa muda ambayo huunda phenotype muhimu ya tabia inayoonekana katika matatizo haya. Hapa tunatoa ushahidi kwamba jukumu la dopamine katika kudhibiti uhusiano kati ya muda wa tuzo za baadaye na thamani yao ya thamani inaweza kuondokana na pengo hili la maelezo. Kutumia kazi ya uchaguzi wa intertemporal, tunaonyesha kuwa shughuli za dawa za dopamini zinaongeza ongezeko la msukumo kwa kuimarisha ushawishi wa kupungua kwa kuchelewa kwa thamani ya malipo (upunguzaji wa muda) na uwakilishi wake wa neural katika striatum. Hii inasababisha hali ya kupunguzwa kwa kiasi kikubwa kwa wakati mfupi, kuhusiana na mapema, tuzo. Hivyo matokeo yetu yanafunua utaratibu wa riwaya ambao dopamine inathiri maamuzi ya binadamu ambayo yanaweza kuhesabu kwa uharibifu wa tabia unaohusishwa na mfumo wa dopamine ya hyperfunction.

kuanzishwa

Upotevu wa tabia ya kujizuia na unyevu unaohusishwa na kazi ya dopamini ya aberrant ni mfano wa matatizo kama vile kulevya, upungufu wa tahadhari / ugonjwa wa kuathirika (ADHD), na ugonjwa wa dopamini ugonjwa wa dysamination (Winstanley et al., 2006; Dagher na Robbins, 2009; O'Sullivan et al., 2009). Mwishowe, tiba ya uingizwaji wa dopamine katika matibabu ya ugonjwa wa Parkinson (PD) inawapa wagonjwa wengine kukabiliwa na tabia ya kulazimisha, ambayo inajidhihirisha kama kamari nyingi, ununuzi, kula, na tabia zingine za kufikiria. Walakini, aina pana ya msukumo ambayo ina tabia hizi huchukua anuwai ya michakato tofauti ya kufanya maamuzi ambayo inaweza kutenganishwa na neurobiologically na pharmacologically (Evenden, 1999; Ho na al., 1999; Winstanley et al., 2004a, 2006; Dalley et al., 2008). Hizi ni pamoja na ukosefu wa kuzuia majibu ya maambukizi yaliyotangulia, kupanua zaidi malipo kwa kiasi cha hasara, kushindwa kupungua chini ya uso wa mgogoro wa uamuzi, na uwezo wa kuchagua haraka zaidi juu ya malipo makubwa zaidi.

Kimsingi, upungufu fulani uliotajwa hapo juu unaweza kuhusishwa na athari za dopaminergic kwa njia ya jukumu lililowekwa la dopamine katika ujifunzaji wa thawabu (Rejea, 2004; Frank et al., 2007; Dagher na Robbins, 2009). Hata hivyo, msukumo wa muda (au uchaguzi) - upendeleo kwa madogo-mapema zaidi ya malipo makubwa zaidi, kwa sababu ya kupunguzwa kwa kiasi kikubwa cha tuzo za baadaye (Ainslie, 1975; Evenden, 1999; Ho na al., 1999; Kardinali na al., 2004) - ni vigumu sana kuzingatia katika suala la kujifunza, ingawa bado ni kipengele muhimu cha msukumo wa dopaminergic kuweka. Hakika, vipimo vya maabara ya uchaguzi wa intertemporal huonyesha kuwa addicts na kundi la wagonjwa wa ADHD huonekana kuwa na viwango vya kiwango cha juu vya kupunguza muda, huku wakipenda sana mapato madogo madogo (Sagvolden na Sergeant, 1998; Bickel na Marsch, 2001; Solanto et al., 2001; Winstanley et al., 2006; Bickel et al., 2007). Hii inaleta swali la kuwa dopamine ina jukumu maalum katika kuhesabu jinsi ukaribu wa muda wa tuzo unahusiana na thamani yake ya kimaumbile (kwa mfano, kiwango cha ugawaji wa muda), bila kujitegemea kwa mchango wake uliowekwa ili kutoa thawabu ya kujifunza.

Ili kuchunguza kama dopamine inakopesha coding ya kutegemea wakati, tunasimamia mtangulizi wa dopamine l-dopa, dopamini mgongano haloperidol, na placebo kwa kujitolea kwa afya kufanya kazi intertemporal kazi. Kazi hiyo ilihitaji masomo kufanya uchaguzi halisi kati ya kiasi tofauti cha pesa, inayotolewa kwa kipindi cha kutofautiana kwa muda, hasa inahusisha uchaguzi kati ya mapato madogo madogo mapema na makubwa zaidi ya baadaye ya fedha. Uchaguzi huo una sifa nzuri kwa mifano ambayo inatia madhara ya kupunguzwa kwa wakati na madhara ya kupunguzwa ya kuongeza ukubwa wa thawabu (kupungua kwa matumizi mabaya) (Pine et al., 2009). Ipasavyo, matumizi yaliyopunguzwa au dhamana ya malipo ya kucheleweshwa kwa malipo huamuliwa na bidhaa ya sababu ya punguzo (nambari kati ya sifuri na moja) na matumizi ya tuzo. Ikiwa dopamini inashughulikia chaguo la mtu binafsi katika kazi hii, inaweza kuonyesha mabadiliko katika kiwango cha punguzo au ufikiaji wa matumizi / ushawishi (tazama Vifaa na Mbinu) - tofauti ambayo tuliweza kuchunguza hapa katika viwango vya tabia na neurophysiological, kwa kutumia upigaji picha wa ufunuo wa sumaku (fMRI) Kwa kuongezea, tulipima ikiwa dopamine ina athari yoyote kwa kiwango cha kupunguza kasi inayosababishwa na mzozo wa uamuzi (Frank et al., 2007; Pochon et al., 2008) kutofautisha kimataifa kutoka kwa mvuto mzuri juu ya mvuto.

Vifaa na mbinu

Tulikuwa tunatumia fMRI wakati masomo yalichaguliwa kati ya chaguzi mbili zilizochaguliwa kwa mfululizo (kutoka £ 1 hadi £ 150) na kuchelewesha (kutoka kwa 1 wiki hadi mwaka wa 1) (Mtini. 1). Kila somo lilifanya kazi hiyo kwa hafla tatu tofauti (zinazohusiana na hali tatu za dawa). Chaguzi hizi mara nyingi zilikuwa ndogo - mapema dhidi ya chaguzi kubwa zaidi- za baadaye. Moja ya uchaguzi wa masomo yalichaguliwa bila mpangilio mwishoni mwa jaribio (katika kila kikao cha majaribio) na kulipwa kwa kweli (yaani, katika tarehe maalum ya baadaye) na uhamisho wa benki. Tulitumia chaguzi za masomo kutathmini kiwango cha punguzo kwa ukubwa na wakati. Tulitathmini mfano ambao ulijumuisha kazi ya matumizi (kubadilisha ukubwa kuwa matumizi) na kazi ya kiwango ya upunguzaji wa hyperbolic. Kwa maneno rahisi, kazi ya matumizi yaliyopunguzwa (thamani ya kibinafsi) ya malipo yaliyocheleweshwa (V) ni sawa na D × U ambapo D ni sababu ya kupunguza kati ya 0 na 1 na U ni matumizi yasiyopunguzwa. D ni kawaida kazi ya hyperbolic ya kuchelewesha kwa malipo na inashirikisha kipimo cha kiwango cha discount (K), ambayo huamua jinsi haraka mtu anavyojaribu kulipa thawabu za baadaye. U ni (kwa kawaida) kazi ya concave ya ukubwa wa malipo na inategemea parameter ya mtu binafsi (r) ambayo huamua concavity / convexity ya kazi, au kiwango cha kupungua kwa matumizi ya chini ya faida na hivyo thamani instantaneous ya jamaa kubwa na tuzo ndogo. Zaidi K or r, mtu zaidi anaweza kuchagua chaguo haraka na kwa hiyo msukumo zaidi ni mtu binafsi (Ho na al., 1999; Pine et al., 2009). Kwa mujibu wa nadharia ya utumishi, uchaguzi hutegemea kanuni ya ufanisi wa matumizi ambapo chaguo na matumizi makubwa yanayopunguzwa huchaguliwa.

Kielelezo 1 

Muundo wa kazi. Majarida yalitolewa seti ya uchaguzi wa binary wa 220, hasa kati ya mapato madogo madogo na mapema zaidi, ambayo yalikuwa tofauti kutoka kwa £ 1- £ 150 na ucheleweshaji unaohusishwa wa wiki za 1-52. Kumbuka ...

Washiriki

Watu kumi na wanne wa kulia, wajitolea wenye afya walijumuishwa katika jaribio (wanaume wa 6; wanawake wa 8; umri wa miaka, 21; aina, 18-30). Majarida yalitabiriwa kuwatenga wale walio na historia ya awali ya magonjwa ya neva au ya kifedha. Masomo yote yalitoa ridhaa ya taarifa na utafiti uliidhinishwa na kamati ya maadili ya chuo kikuu cha Chuo Kikuu cha London. Somo moja limeacha nje ya utafiti baada ya kikao cha kwanza na haijaingizwa katika matokeo. Mwingine hakukamilisha safu ya mwisho (placebo) kwenye sanidi, lakini data yao ya tabia kutoka kwa vikao vyote na data ya picha za kuanzia vikao viwili vilijumuishwa katika matokeo.

Maelezo ya utaratibu na kazi

Kila somo lilijaribiwa kwa mara tatu tofauti. Baada ya kuwasili kila tukio, masomo yalitolewa karatasi ya kufundisha kusoma kuelezea jinsi upofu wa dawa utakavyowekwa. Kisha wakamaliza kiwango cha analog (Bond na Lader, 1974) ambayo ililinganisha mataifa ya kisiasa kama vile tahadhari, na baadaye ikapewa bahasha iliyo na dawa mbili ambazo zilikuwa ni 1.5 mg ya haloperidol au placebo. Masaa moja na nusu baada ya kuchukua seti ya kwanza ya dawa, masomo yalitolewa bahasha nyingine iliyo na dawa mbili ambazo zilikuwa Madopar (zenye 150 mg ya l-dopa) au placebo. Vidonge vya placebo (vitamini C au multivitamini) hazikufahamika na madawa ya kulevya. Kwa kila somo, kila somo lilipokea dozi moja ya Madopar kwenye kikao kimoja, dozi moja ya haloperidol juu ya mwingine, na kwa kipindi kikuu cha seti zote mbili za vidonge zilikuwa mahali. Utaratibu wa kila hali ya madawa ya kulevya kuhusiana na kikao cha kupimwa ulikuwa ukizingatia usawa katika masomo na haijulikani kwa jaribio ili kufikia design mbili-kipofu. Kupima kuanza 30 min baada ya kumeza seti ya pili ya vidonge. Wakati huo ulikuwa na lengo la kufikia mkusanyiko wa plasma wa kilele cha madawa ya kulevya karibu nusu kupitia kupima. Baada ya kupima, masomo yamekamilisha nyingine (inayofanana) ya kiwango kikubwa cha analog. Hakuna vikao viwili vya kupima vilivyotokea ndani ya wiki ya 1 ya kila mmoja.

Kazi ya tabia ilikuwa kama ilivyoelezwa Pine et al. (2009). Kila jaribio lilikuwa na chaguo kati ya malipo mapya madogo na tuzo kubwa zaidi. Uchaguzi uliwasilishwa kwa kifupi, katika hatua tatu (Mtini. 1). Hatua mbili za kwanza zilijumuisha uwasilishaji wa maelezo ya kila chaguo, yaani, ukubwa wa malipo katika paundi na kuchelewa kwa kupokea kwake kwa miezi na wiki. Baada ya kuwasilisha chaguo, skrini ya tatu ilisaidia kuchaguliwa kati ya chaguo 1 (chaguo iliyotolewa kwanza) au chaguo 2, kwa kutumia sanduku la kifungo, kwa kutumia mkono wao wa kulia. Ucheleweshaji wa 3 ulifuatiwa kila awamu tatu. Uchaguzi unaweza tu kufanywa wakati wa 3 s kufuatia uwasilishaji wa skrini ya uchaguzi. Mara chaguo limefanywa, chaguo lililochaguliwa lilisisitizwa kwa bluu. Kutoa kulikuwa na muda wa kutosha, suala hilo lingebadili mawazo yake. Kulikuwa na ucheleweshaji wa 1-4 s kufuatia awamu ya uchaguzi, ikifuatiwa na uwasilishaji wa msalaba wa fixation kwa 1 s.

Jaribio lilikuwa na jumla ya majaribio ya 200. Chaguo 1 lilikuwa ni malipo mapya madogo katika majaribio ya 50%. Kwa kuongeza, tulijumuisha majaribio zaidi ya "catch" ya 20, ambapo chaguo moja ilikuwa kubwa zaidi na inapatikana mapema zaidi kuliko nyingine. Majaribio haya ya kukamata yalitokea takriban kila jaribio la kumi na kutuwezesha kutambua vizuri jinsi masomo yalivyozingatia kazi hiyo, chini ya kudhani kuwa kawaida ni kupendelea malipo makubwa zaidi ya haraka katika uchaguzi huu. Kila somo lilipewa uamuzi sawa wa kila kikao cha kupima (yaani, kila hali ya madawa ya kulevya) isipokuwa masomo mawili ya kwanza ambao walipewa seti tofauti ya uchaguzi kwenye kikao cha kwanza cha kupima. Maadili ya chaguo yalitengenezwa kwa kutumia magnesio zinazozalishwa kwa nasibu tofauti na £ 1 hadi £ 150 katika vitengo vya £ 1 na kuchelewesha kuanzia wiki ya 1 hadi mwaka wa 1 katika vitengo vya wiki moja (lakini iliwasilishwa kama miezi kadhaa na wiki), tena na usambazaji wa random. Hali hii ya random ya maadili ilisaidia ukubwa na kuchelewa. Ili kuunda uchaguzi kati ya mapato madogo madogo na mapema zaidi, tumeanzisha kikwazo kuwa chaguo kwa ukubwa mkubwa lazima kuchelewa zaidi kuliko ndogo, na kinyume chake kwa majaribio ya kukamata. Majarida yalitolewa kwa moja ya vitu viwili vya uchaguzi kulingana na majibu yao ndani ya majaribio ya mazoezi katika kikao chao cha kwanza. Hii ilifanyika ili kufanana na uchaguzi uliowasilishwa kwa kiwango cha msukumo wa somo.

Malipo yalifanywa kwa kutumia bahati nasibu ili kuchagua jaribio moja kutoka kwa kila kikao cha kupima. Kuweka uhalali wa kiikolojia, tulitumia mfumo wa malipo ambao ulihakikisha kwamba uchaguzi wote utafanywa kwa njia halisi, na matokeo halisi. Muhimu kwa kubuni hii ilikuwa uteuzi wa random wa moja ya uchaguzi uliofanywa wakati wa majaribio, kwa malipo halisi ya chaguo iliyochaguliwa kwa uchaguzi huo. Hii ilifanywa kwa njia ya uhamisho wa benki uliofanywa wakati unaohusishwa na, na yenye kiasi cha chaguo kilichochaguliwa. Uchaguzi wa malipo ulifanywa kutekelezwa kwa kutumia bahati nasibu baada ya kukamilika kwa majaribio yote. Bahati nasibu zilikuwa na mipira yenye nambari ya 220, kila mmoja anayewakilisha jaribio moja kutoka kwenye kazi. Mpira ambao ulichaguliwa ulifanana na jaribio la malipo kwa kipindi hiki cha kupima. Ukubwa na ucheleweshaji wa chaguo ambacho somo lililochaguliwa katika jaribio la kuchaguliwa limewekwa na kupewa tu kwa kutumia uhamisho wa benki. Kwa hiyo, kulipa kila somo lililopokelewa lilitambuliwa na mchanganyiko wa bahati nasi na uchaguzi ambao walifanya-udanganyifu uliohakikisha kuwa masomo yaliitiwa uchaguzi wote kama halisi. Mfumo wa malipo uliundwa ili kwa wastani kila somo litapokea £ 75 kwa kikao. Hakuna malipo mengine yaliyopatiwa kwa kushiriki katika jaribio.

Kabla ya masomo yaliyochukuliwa kwenye scanner, walionyeshwa mashine ya bahati na walielezewa jinsi uhamisho wa benki utafanywa kutekelezwa, kuwahakikishia kuwa mfumo wa malipo na uteuzi ulikuwa wa kweli. Baada ya mazoezi mafupi ya majaribio sita, walichukuliwa ndani ya scanner ambapo walifanya vikao viwili vya majaribio ya 110 kila mmoja, kwa muda mrefu ~ ~ 50 min.

Utaratibu wa kuchunguza

Imaging kazi ulifanyika kwa kutumia 3-tesla Siemens Allegra kichwa-tu MRI scanner ili kupata echo gradient T2 * -ightighted echo-planar picha (EPI) na tofauti damu oksijeni-tegemezi (BOLD). Tulitumia mlolongo uliotengenezwa ili kuboresha unyeti wa kazi katika kiti ya orbitofrontal (Deichmann et al., 2003). Hii ilikuwa na upatikanaji uliojitokeza katika mwelekeo wa oblique kwenye 30 ° hadi kwenye mstari wa nyuma wa cingulate-posterior kuashiria mstari AC-PC, pamoja na matumizi ya pembejeo ya maandalizi kwa muda wa msanii wa 1 na ukubwa wa -2 mT / m katika uteuzi wa kipande mwelekeo. Mlolongo umewezesha vipande vya 36 axial za unene wa 3 mm na Azimio la ndege la 3 katika ndege lililopatikana kwa muda wa kurudia (TR) wa 2.34 s. Majarida yaliwekwa kwenye kizuizi kikuu cha kichwa ndani ya skanner ili kuzuia harakati za kichwa wakati wa ununuzi. Takwimu za picha za kazi zilipatikana katika vikao viwili tofauti vya kiasi cha 610. Picha ya miundo ya mizigo ya T1 na vipimo vya shamba pia zilipatikana kwa kila somo baada ya vipindi vya kupima.

Uchunguzi wa tabia

Ili kupata kipimo cha jumla cha chaguo la msukumo, tulihesabu idadi ya chaguzi za haraka zilizochaguliwa kutoka kwenye majaribio ya 220, chini ya kila hali ya madawa ya kulevya, kwa kila somo. Majaribio ambapo majibu hayakufanywa yaliyotengwa na jumla hii katika hali zote tatu za madawa ya kulevya. Kwa mfano, ikiwa somo moja halikujibu wakati wa majaribio ya majaribio ya 35 katika hali ya placebo, jaribio hili liliondolewa kwenye hesabu nyingine mbili kwa suala hilo. Hii ilihakikisha kwamba kulinganishwa kwa kufanywa kwa kesi ya kesi (kwa kuwa kila aina ya majaribio ilitolewa katika kila kikao cha kupima) na athari yoyote ya madawa ya kulevya kwa kipimo hiki haikuhusiana na idadi ya uchaguzi uliofanywa katika kila hali. Hatua za mara kwa mara ANOVA ilitumiwa kuangalia tofauti yoyote katika kipimo hiki kote katika hali ya madawa ya kulevya.

Ukadiriaji wa vipimo

Tulitekeleza utawala wa uamuzi wa softmax kuwapa uwezekano (PO1 kwa chaguo 1) kwa kila chaguo la uchaguzi uliotolewa na thamani ya chaguo (VO1 kwa chaguo 1) ambako

POi=e(VOi/β)e(VO1/β)+e(VO2/β).
(1)

VOi inawakilisha thamani ya chaguo (yaani, malipo ya kuchelewa) kulingana na mfano maalum wa hesabu ya chaguo (angalia hapa chini). Ya β parameta inawakilisha kiwango cha stochasticity ya tabia ya somo (yaani, unyeti kwa thamani ya kila chaguo).

Tulitumia mfano wa matumizi ya punguzo ya hesabu ya chaguo, ambayo tuliripoti hapo awali (Pine et al., 2009) kama kutoa usawa sahihi kwa uchaguzi wa somo katika kazi hii. Mfano huu unasema kuwa shirika lililopunguzwa (V) ya malipo ya ukubwa (M) na kuchelewa (d) inaweza kuelezwa kama ifuatavyo:

V=D(d)⋅U(M)=1-e(-r⋅M)r(1+K⋅d),
(2)

ambapo

D=11+K⋅d

na

U=1-e(-r⋅M)r.

D inaweza kufikiriwa kama sababu ya kupunguza-sababu ya kutegemea kuchelewa (kati ya 0 na 1) ambayo shirika linapunguzwa kwa mtindo wa kawaida wa hyperbolic (Mazur, 1987). Kipimo cha kiwango cha kiwango cha discount K inaelezea tabia ya mtu binafsi ya kupunguza siku za usoni kama vile mtu aliye na kiwango cha juu K haraka hujali malipo kama wanavyo mbali sana. U ni matumizi yasiyo na faida na inaongozwa na ukubwa wa kila chaguo na r, parameter ya bure inayoongoza ukingo wa uhusiano. Thamani kubwa ya r, concave zaidi kazi ya shirika, na wapi r ni hasi, kazi ya utumishi ni mchanganyiko. Zaidi r (juu ya sifuri), kiwango cha kupungua kwa matumizi ya chini na zaidi ya msukumo ni mtu anayechaguliwa. Kumbuka kwamba kwa mujibu wa mifano ya jadi ya hesabu ya uchaguzi wa intertemporal, ambayo haifai kuzingatia upunguzaji wa ukubwa (Mazur, 1987), impulsivity, iliyoelezwa na uwezo wa kuchagua chaguo ndogo-mapema, ni kazi tu K na hivyo wawili wanaweza kutarajiwa kuunganisha kikamilifu. Kwa hivyo, K mara nyingi huonekana kama kipimo cha tabia hii. Hata hivyo, tangu kupunguzwa kwa ukubwa pia umeonyesha kuamua matokeo ya uchaguzi katika wanyama na wanadamu (Ho na al., 1999; Pine et al., 2009), tunapenda kulinganisha msukumo na tabia ya uchaguzi kama kiwango cha kiwango cha discount haipatikani kikamilifu na kipimo hiki muhimu.

Ili kuhesabu vigezo vya kiwango cha juu cha kila mfano pamoja na kipimo cha kifafa, makadirio ya kiwango cha juu yaliyotumiwa. Kila moja ya vigezo (ikiwa ni pamoja na β) aliruhusiwa kutofautiana kwa uhuru. Kwa kila somo, uwezekano ulihesabiwa kwa kila chaguzi za 220 zilizochaguliwa kutoka kwa uchaguzi wa 220 (ikiwa ni pamoja na majaribio ya kukamata), kwa kutumia fomu ya softmax na kutekelezwa kwa kazi za ufanisi katika Matlab (MathWorks). Uwezekano wa logi ulibadilishwa kwa kutumia uwezekano wa chaguo lililochaguliwa katika jaribio t (PO(t)) kutoka Eq. 1 kama hiyo

lnL=ΣtlnPO(t).
(3)

Vipimo vya mara kwa mara ANOVA ilitumika kupima kwa tofauti yoyote katika kiwango cha discount (K) na concavity ya matumizi (r) katika hali ya madawa ya kulevya.

Kwa madhumuni ya kuchunguza mawazo na majibu ya wakati, majibu zaidi yalifanyika ambapo uchaguzi wote kutoka kwa kila suala katika kila hali walikuwa wamekusanywa pamoja (kama ilivyofanywa na suala moja) na kuonyeshwa kama kisa cha kuzingatia kwa kuzingatia maadili ya kipangilio cha kimaumbile (kutumia utaratibu wa kufaa hapo juu, makadirio ya Kipimo). Hii ilifanyika ili kupunguza kelele inayohusishwa na utaratibu wa kufaa kwenye ngazi moja ya somo. Kwa kuongeza, hatukutaka kujenga tofauti za tabia katika mifano yetu ya kurekebisha wakati wa kuchambua data ya FMRI, tunapotafuta ushahidi wa kujitegemea kwa matokeo yetu ya tabia.

Uchunguzi wa kufikiri

Uchambuzi wa picha ulifanyika kwa kutumia SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Kwa kila kikao, picha tano za kwanza ziliondolewa kwenye akaunti kwa madhara ya usawa wa T1. Picha zilizobaki zilirekebishwa kwa sauti ya sita (kurekebisha hoja za kichwa), zisizotumiwa kwa kutumia shamba, zimewekwa kawaida kwa Taasisi ya Kibongo ya Montreal ya Matibabu ya Matibabu (Montreal Neurological Institute), na iliainishwa kwa nafasi ya kernel ya Gaussia ya tatu-dimensional ya full- upana wa kiwango cha juu cha nusu (FWHM) (na upya, na kusababisha voxels 8 × 3 × 3 mm). Vifaa vya chini vya frequency viliondolewa kwa kutumia filter ya 3 / 1 Hz high-pass na autocorrelation ya muda ndani ya mfululizo wa muda wa fMRI ilirekebishwa kwa prewhitening kwa kutumia AR (128) mchakato.

Ramani za kulinganisha moja-tofauti zilizalishwa kwa kutumia moduli ya parametric katika mazingira ya mfano wa kawaida. Tumefanya uchambuzi, kuchunguza tofauti kati ya jibu la BOLD la kikanda linalohusika na wasimamizi tofauti wa maslahi: U, D, na V kwa chaguzi zote juu ya hali zote za madawa ya kulevya. Hii ilituwezesha kutambua mikoa inayohusishwa katika tathmini na ushirikiano wa vipengele tofauti vya thamani (katika hali ya placebo) na kuangalia tofauti yoyote katika uendeshaji huu katika hali ya madawa ya kulevya.

U, D, na V kwa kila chaguo (mbili kwa majaribio) yalihesabiwa kwa kutumia makadirio ya parameter ya canonical (K na r) katika mazingira ya mtumiaji wetu uliopunguzwa na kutumiwa na kazi ya majibu ya hemodynamic (HRF) ya mwanzo wa kila chaguo. Wateja wote walionyeshwa kama kazi za fimbo na vitu vyote vilivyowekwa kwa mfano huo vilikuwa vimewekwa sawa (kwa maagizo yaliyotajwa hapo juu) kabla ya uchambuzi na SPM5. Ili kurekebisha mabaki ya mwendo, vigezo sita vya urekebishaji vimewekwa kama wasimamizi wa wasiwasi katika kila uchambuzi. Katika uchambuzi wa ziada, tuliondoa pigo lolote linalohusiana na orthogonalization ya regressors katika uchambuzi wetu wa FMRI kwa kutekeleza mfano mwingine wa regression lakini sasa kuondokana na hatua ya orthogonalization. Hapa wasimamizi waliruhusiwa kushindana kwa tofauti kama kwamba katika mfano huu zaidi kihafidhina vipengele vingine vya kutofautiana viliondolewa, akifunua vipengele pekee vya kipekee vya U, D, na V. Chini ya mfano huu, sisi tena tuliona tofauti sawa katika D na V katika hali ya madawa ya kulevya na hakuna tofauti katika U, ingawa ukubwa wa tofauti ulipunguzwa.

Katika ngazi ya pili (uchambuzi wa kikundi), mikoa inayoonyesha ufanisi mkubwa wa kila mmoja wa wasimamizi walioelezwa katika ngazi ya kwanza ilibainishwa kupitia uchambuzi wa madhara ya random β picha kutoka kwenye ramani za tofauti za somo. Sisi ni pamoja na mabadiliko katika kipimo cha msukumo (tofauti katika idadi ya haraka iliyochaguliwa) kama covariate wakati wa kufanya tofauti inayohusiana na tofauti katika l-dopa na majaribio ya placebo. Tunaripoti matokeo kwa mikoa ambapo ngazi ya kiwango cha voxel t thamani imefanana p <0.005 (haijasahihishwa), na ukubwa wa chini wa nguzo ya tano. Kuratibu zilibadilishwa kutoka safu ya MNI hadi safu ya stereotaxic ya Talairach na Tournoux (1988) (http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/MniTalairach).

Picha za miundo ya T1 zilikuwa za msingi kwa picha za maana za kazi za EPI kwa kila somo na kawaida kulingana na vigezo vinavyotokana na picha za EPI. Ujanibishaji wa anatomical ulifanyika kwa kuifunika t ramani kwenye sura ya miundo ya kawaida iliyopatikana katika masomo na kwa kuzingatia atomi ya anatomiki ya Mai et al. (2003).

Data ya latency ya uamuzi

Kuchunguza athari za mgogoro wa uamuzi (ugumu wa uchaguzi) juu ya uthabiti wa uamuzi, tulihesabu kiwango cha shida kwa kila uchaguzi wa 220 kwa kuhesabu tofauti katika matumizi ya punguzo (ΔV) ya chaguo mbili. Kipimo hiki kilibadilishwa kwa kutumia mtindo uliopunguzwa wa matumizi na makadirio ya parameter ya kondoo (kwa sababu sawa waliyoitumia katika uchambuzi wa fMRI). Ukandamizaji wa kawaida ulifanyika ili kuonyesha mfano kati ya uamuzi wa uamuzi wa kila uchaguzi na kipimo cha shida. Makadirio ya parameter (βs) kisha kutumika kama takwimu za muhtasari na uchambuzi wa ngazi ya pili ulifanyika kwa njia ya sampuli moja t mtihani kulinganisha βs dhidi ya sifuri. Hii ilifanyika tofauti kwa kundi katika hali ya kila dawa. Kujaribu kwa tofauti yoyote katika uhusiano kati ya migogoro na latency katika hali ya madawa ya kulevya, tulitumia sampuli mbili t vipimo.

Matokeo

Sisi kwanza kuchambua madhara ya matumizi ya madawa ya kulevya juu ya tabia kwa kuzingatia uwiano wa ndogo-mapema karibu na chaguzi kubwa baadaye, waliochaguliwa, jumla ya uchaguzi 220, kufanywa katika kila hali. Takwimu hizi zilifunua kuongezeka kwa idadi ya chaguzi za haraka zilizochaguliwa hali ya l-dopa kuhusiana na hali ya placebo (maana ya 136 vs 110, p = 0.013) (Meza 1, Mtini. 2). Kwa kushangaza, mfano huu ulionekana katika masomo yote ambapo kulinganisha hii inaweza kufanywa. Hakukuwa na tofauti kubwa kati ya hali ya haloperidol na hali ya placebo kwenye mpangilio huu. Kumbuka, kazi hiyo ilikuwa na safu moja ya uchaguzi katika kila hali.

Kielelezo 2 

Ulinganisho wa tabia na makadirio ya parameter katika mazingira ya placebo na l-dopa. a, Wafanyakazi walifanya seti sawa ya (220) uchaguzi chini ya hali zote tatu za matibabu lakini mara nyingi zaidi walichagua mapema madogo zaidi kuliko baadaye ...
Meza 1 

Muhtasari wa matokeo ya tabia

Tulijaribu kutumia kiwango cha juu cha upimaji ili kupata vigezo vinavyofaa zaidi (K na r) kwa mfano uliopunguzwa wa matumizi, kwa kila somo katika kila hali, ili kujua kama athari maalum ya mojawapo ya vigezo hivi ilipatanisha kuongezeka kwa kuzingatia tabia ya tabia. Kwa kulinganisha vigezo vinavyozingatia kudhibiti kiwango cha discount na usambazaji concavity katika hali, athari maalum ya l-dopa kwa kiwango cha kiwango cha kiwango cha discount kilichopatikana, bila athari juu ya concavity ya matumizi (Meza 1, Mtini. 2, na Jedwali la ziada la 1, Inapatikana katika www.jneurosci.org as vifaa vya ziada). Kwa hiyo, chini ya l-dopa, kiwango cha juu cha discount kilikuwa kinachukuliwa kuhusiana na placebo (p = 0.01), na kusababisha uhaba mkubwa wa malipo ya baadaye. Kwa njia ya mfano, kwa kutumia kikundi cha makanisa ya kondomu ya makusudi, ilionekana kuwa chini ya mahalibo ilihitaji kuchelewa kwa wiki ~ 35 kwa malipo ya £ 150 kuwa na thamani ya sasa (subjective) ya £ 100, hata hivyo, chini ya l-dopa jibu sawa limefanyika kwa kuchelewa kwa majuma ya 15 tu (Mtini. 2). Makadirio ya parameter ya kondomu yaliyotumika kwa uchambuzi wa picha ni 0.0293 kwa K na 0.0019 kwa r (maadili yote ya K taarifa zilihesabiwa kutoka vitengo vya wiki za muda).

Kwa mujibu wa Pine et al. (2009), makadirio ya parameter kwa kila suala (katika hali zote) zilikuwa kubwa zaidi kuliko zero, akifunua wote athari kubwa ya ugawaji wa muda (p <0.001) na nonlinearity (concavity) ya matumizi ya papo hapo (p <0.05). Kumbuka kuwa tofauti na mifano ya jadi ya chaguo la kati ya muda (Mazur, 1987), ambapo matokeo ya uchaguzi ni kazi tu K, mfano uliotumiwa hapa unahusisha kwamba idadi ya chaguzi za haraka zilizochaguliwa pia zinategemea r parameter (angalia vifaa na mbinu) (Pine et al., 2009) na hivyo K sio yenyewe ni kipimo safi cha msukumo wa uchaguzi. Kwa kuongezea, usahihi wa vigezo vinavyokadiriwa hutegemea uthabiti na uthabiti wa majibu ya masomo. Kwa mfano.Jedwali la ziada la 1, Inapatikana katika www.jneurosci.org as vifaa vya ziada), akionyesha jambo hili linaweza kufanya uchaguzi usiofaa katika kipindi hiki. Unapofananisha masomo yote, kumbuka kwamba idadi ya uchaguzi wa haraka uliofanywa pia inategemea uchaguzi uliowekwa somo lililopokelewa (moja kati ya mbili).

Zaidi ya hayo, tulitathmini ikiwa kupunguza kasi katika uamuzi wa uamuzi ulionekana kama uchaguzi ulizidi kuwa vigumu-kwa sababu juu ya kuongezeka kwa karibu katika maadili ya chaguo-na kama tofauti za kikundi zilionekana kwa kipimo hiki. Tumefanya udhibiti wa kupima uhusiano kati ya uthabiti latency na shida ya kila uchaguzi kama kipimo na tofauti katika utumiaji wa punguzo (ΔV) kati ya chaguo mbili za uchaguzi, mahesabu kwa kutumia viwango vya wastani wa parameter. Katika mahalibo (p <0.001), l-dopa (p <0.001), na haloperidol (p <0.001) hali, mianya ya uamuzi wa masomo iliongezeka kama ΔV Ilikuwa ndogo, yaani, tofauti kati ya thamani ya chini kati ya chaguzi zimepungua. Hata hivyo, hakuna tofauti ya jumla iliyozingatiwa katika kipimo hiki juu ya hali ya madawa ya kulevya. Hii inaonyesha kwamba, tofauti na matokeo ya uchaguzi, uharibifu wa dopamine haukuwashawishi wakati wa kupima uamuzi, au uwezo wa "kushikilia farasi wako," na huthibitisha pendekezo kwamba msukumo sio kujengwa kwa umoja (Evenden, 1999; Ho na al., 1999; Winstanley et al., 2004a; Dalley et al., 2008). Uchunguzi huu unakubaliana na uchunguzi uliopita kwamba hali ya dawa ya dopamini katika PD haikuhusishwa na mabadiliko katika latencies uamuzi katika kazi tofauti uchaguzi (Frank et al., 2007).

Madhara ya kujitegemea yalichambuliwa kwa kulinganisha mabadiliko katika mambo matatu yaliyotambuliwa na Bond na Lader (1974), yaani, tahadhari, ustahili, na utulivu, kuhusiana na mabadiliko ya alama zilizotajwa katika hali ya placebo. Tofauti zilipatikana katika hali ya haloperidol dhidi ya mahali, ambapo masomo yalikuwa chini ya tahadhari chini ya haloperidol (p <0.05).

Kuanzisha jinsi msukumo ulioimarishwa chini ya dopa ulivyowakilishwa kwenye kiwango cha neural, tulifanya vigezo vitatu visivyopangwa, U, D, na V, inayohusishwa na uwasilishaji wa kila chaguo, kama ilivyoamriwa na mtindo wetu, kwa data ya picha ya ubongo. Regressors ziliundwa kwa kila somo, kwa kila hali, kwa kutumia maadili ya kanuni ya makadirio yanayokadiriwa kutoka kwa chaguzi zote za masomo juu ya vikao vyote, katika jaribio la nadharia batili kwamba shughuli za ubongo hazitofautiani kati ya hali.

Katika uchambuzi wa awali, tumezingatia uhusiano kwa wale watatu wa hali ya juu katika hali ya placebo ili kurejesha matokeo ya awali (Pine et al., 2009). Matokeo yetu (Matokeo ya ziada, Inapatikana katika www.jneurosci.org as vifaa vya ziada) walikuwa sawa na yale yaliyoonyeshwa awali, kwa hiyo D, U, na V yote kwa kujitegemea yanayohusiana na shughuli katika kiini caudate (miongoni mwa mikoa mingine). Hii inasaidia mtazamo wa hierarchical, jumuishi wa chaguo la chaguo ambako wanajumuisha wa thamani wanatenganishwa na kisha huunganishwa kutoa thamani ya jumla inayotumiwa kuongoza uchaguzi.

Uchunguzi muhimu wa FMRI ulilenga tofauti ya tabia ya msingi katika hesabu ya chaguo chini ya l-dopa ikilinganishwa na hali ya placebo. Wakati kulinganisha shughuli za neural kwa U, D, na V, tofauti kubwa zilipatikana kwa wote D na V, matokeo ambayo yanafanana na matokeo ya tabia. Hasa, tumeona shughuli zilizoimarishwa katika mikoa inayohusiana na sababu ya kupunguza D chini ya Dopa kuhusiana na hali ya mahalibo (Mtini. 3a na Matokeo ya ziada, Inapatikana katika www.jneurosci.org as vifaa vya ziada) na hakuna athari ya haloperidol (yaani, coefficients regression katika placebo na haloperidol hali haikuwa tofauti sana). Mikoa hii ni pamoja na striatum, insula, subgenual cingulate, na lateral orbitofrontal cortices. Matokeo haya yanaonyesha kuwa tabia hupungua katika shughuli za mikoa hii kama malipo yamechelewa zaidi (au ongezeko kwa kuwa hukaribia kwa muda) (McClure et al., 2004; Tanaka et al., 2004; Kable na Glimcher, 2007; Pine et al., 2009) (Angalia pia Matokeo ya ziada kwa placebo, inapatikana www.jneurosci.org as vifaa vya ziada) ni zaidi ya alama ya l-dopa kuhusiana na hali ya mahalibo, kwa namna inayofanana na kutafuta tabia, ambako dopa iliongeza upendeleo kwa mapato ya haraka kwa kuongeza kiwango cha ubadilishaji, na hivyo kutoa mapato ya haraka zaidi ya kuvutia jamaa na tuzo za baadaye. Aidha, kama ilivyokuwa hakuna tofauti kubwa katika makadirio r parameter katika majaribio haya, tumeona hakuna tofauti kubwa katika U shughuli kati ya dopa na majaribio ya placebo, kuonyesha kwamba l-dopa haikuathiri encoding ya matumizi ya malipo.

Kielelezo 3 

Tofauti katika shughuli za neural kati ya l-dopa na hali ya placebo kwa kukabiliana na thamani ya subjective na sababu ya kupunguza (takwimu za parametric za takwimu na makadirio ya parameter). a, Mikoa inayohusiana na sababu ya kupunguza (D) (yaani, ukaribu wa malipo) ...

Masomo ya awali (Kable na Glimcher, 2007; Pine et al., 2009), pamoja na uchambuzi wa kikundi cha placebo peke yake, inahusisha mikoa ya vichaka, miongoni mwa wengine, katika encoding huduma iliyopunguzwa (V). Unapofananisha mikoa inayohusiana na V, shughuli iliyopungua ilionekana katika mikoa ya caudate, insula, na maeneo ya chini ya chini, katika dopa ikilinganishwa na hali ya placebo (Mtini. 3b na Matokeo ya ziada, Inapatikana katika www.jneurosci.org as vifaa vya ziada). Matokeo haya yanaonyesha kwamba kwa malipo ya ukubwa na kuchelewa, shughuli zilizopunguzwa katika mikoa encoding thamani subjective (discounted utility) ilitokana na l-dopa. Upungufu huu ulihusishwa na upunguzaji wa muda ulioimarishwa, na kusababisha kuongezeka kwa chaguo ndogo za haraka (impulsive) katika hali hii kuhusiana na placebo.

Kwa sababu data ya FMRI inatumia seti moja sawa ya vigezo vya kisheria (katika hali zote, kupima nadharia isiyo ya kawaida ya kwamba ni sawa), matokeo haya yanahusiana na matokeo ya tabia ambayo kwa kuongeza kiwango cha kiwango cha discount chini ya l-dopa husababisha kupunguza D, na kusababisha kupunguzwa sawa V na, kwa hiyo, upendeleo wa jamaa uliongezeka kwa tuzo za haraka. Kumbuka kuwa ikiwa dopamine imechapisha huduma iliyopunguzwa peke yake, mtu angeweza kutabiri matokeo ya kinyume, na shughuli kubwa katika hali ya l-dopa.

Ukaguzi wa matokeo ya tabia (Meza 1, Mtini. 2) umebaini kuwa ongezeko la msukumo kufuatia l-dopa lilionyeshwa kwa kiasi kikubwa katika masomo mengine kuliko kwa wengine. Kwa msingi huu, tulifanya uchambuzi wa covariate juu ya tofauti zilizopita kwa kuhesabu alama tofauti ya idadi ya chaguzi za haraka zilizochaguliwa katika majaribio ya placebo na l-dopa. Kikubwa cha metri hii, zaidi ya ongezeko la msukumo (kiwango cha discount) kilichosababishwa na l-dopa. Kwa kurekebisha kiasi hiki kama covariate kwa kulinganisha tofauti D katika dopa ya lini chini ya hali ya mahalibo (Mtini. 3a), tumeona uwiano mkubwa na shughuli katika amygdala (bilaterally) (Mtini. 4). Kwa sababu tofauti kati ya alama za uchaguzi katika masomo zinaweza kuwa imeathiriwa kidogo na ukweli kwamba masomo yalipewa kwa seti mbili za kuchagua iwezekanavyo, na kuongeza nguvu (kuwa na uwezo wa kuingiza masomo zaidi), tulirudia uchambuzi huu, wakati huu kwa kutumia tofauti katika inakadiriwa K maadili kutoka majaribio ya placebo hadi l-dopa. Matokeo ya uchambuzi huu (tazama Matokeo ya ziada, Inapatikana katika www.jneurosci.org as vifaa vya ziada) alionyesha tena uwiano mkubwa kati ya shughuli za amygdala na kiwango cha ongezeko K kutoka kwa placebo hadi l-dopa majaribio. Matokeo haya yanaonyesha kwamba sura ya mtu binafsi kwa msukumo chini ya ushawishi wa l-dopa ni modulated na kiwango cha majibu amygdala kwa karibu wakati wa malipo.

Kielelezo 4 

Intersubject kutofautiana katika kuongezeka kwa msukumo kufuatia l-dopa. a, Ramani ya parametric ya ramani inaonyesha sehemu zinazoonyesha uelewa wa jumla kwa sababu ya kupunguza (katika hali ya dopa chini ya hali ya mahali) na ambayo inatofautiana na kiwango ambacho ...

Majadiliano

Nadharia zilizopo za dopamini zinazingatia jukumu lake katika kujifunza malipo, ambako dopamini inadhaniwa kuidhinisha ishara ya utabiri ya utabiri inayotumiwa ili kurekebisha maadili ya majimbo na vitendo vinavyowezesha utabiri na udhibiti, kwa mtiririko huo, wakati wa maamuzi. Mifano hizi zimetumiwa kuelezea jinsi usindikaji usio wa kawaida wa dopamini inaweza kusababisha tabia za msukumo na za kulevya, kwa misingi ya uzoefu (yaani, kwa kujifunza) (Rejea, 2004; Frank et al., 2007; Dagher na Robbins, 2009). Hapa, kipengele tofauti cha msukumo kimetajwa wazi, kwa kuzingatia uhusiano wa wakati wa malipo na matumizi yao, bila kujitegemea na maoni na kujifunza. Katika uchaguzi wa intertemporal, watunga maamuzi wanapaswa kuchagua kati ya malipo ya ukubwa tofauti na kuchelewa. Hii inafanikiwa kwa kupunguza thamani ya baadaye ya matumizi (kulingana na kuchelewa kwao) kulinganisha maadili yao ya sasa. Ndani ya mfumo huu, dopamine inaweza uwezekano wa kuongeza uchaguzi wa msukumo kwa njia mbili tofauti (Pine et al., 2009), kama ifuatavyo: kama matokeo ya kiwango cha ongezeko cha kupungua kwa matumizi ya chini kwa faida (ambayo itapunguza thamani ya kujitegemea yenye thamani ya ukubwa mkubwa kwa tuzo ndogo za upeo), au kwa njia ya kupunguzwa kwa muda mfupi kwa malipo ya baadaye. Matokeo yetu yanaonyesha kwamba dopamine inathiri kwa ufanisi kwa kiwango cha kiwango cha chini, bila athari kubwa juu ya kazi ya utumishi. Zaidi ya hayo, matokeo haya ya tabia yalijitegemea na data ya FMRI kwa kuwa tofauti muhimu inayotokana na l-dopa ilikuwa ni mzunguko wa majibu ya neural katika mikoa inayohusishwa na upunguzaji wa tuzo na, kwa hiyo, thamani yao ya jumla yenye thamani, bila madhara ya dhahiri kwa matumizi halisi ya tuzo. Kwa muhtasari, utafiti huu hutoa ushahidi kwamba dopamine inatawala jinsi wakati wa malipo unaingizwa katika ujenzi wa thamani yake ya mwisho. Hii inaonyesha utaratibu wa riwaya kwa njia ambayo dopamini inadhibiti uchaguzi wa binadamu na, kwa namna hiyo, sifa kama vile msukumo.

Matokeo yetu yanaongeza uzito kwa pendekezo kwamba msukumo sio kujenga umoja na zaidi ya hayo kuwa tofauti ndogo za msukumo zinaweza kuchanganyikiwa na dawa na ujinsia (Evenden, 1999; Ho na al., 1999; Winstanley et al., 2004a; Dalley et al., 2008). Madhara ya dopamini yalionekana tu kwa chaguo la msukumo kama kipimo cha matokeo / upendeleo lakini haikuathiri maamuzi- "kufanya farasi wako" (Frank et al., 2007) - ambayo hutokea wakati chaguo linapothaminiwa sana, hufanya mgogoro wa uamuzi (Botvinick, 2007; Pochon et al., 2008) pia kuhusiana na kutafakari au maandalizi ya maandalizi (Evenden, 1999; Clark et al., 2006).

Hakuna utafiti wa mwanadamu ambao bado umeonyesha upendeleo wa dopamine ili kuongeza msukumo wa muda. Udanganyifu wa hapo awali wa dopamine kwenye panya umeonyesha athari zisizofanana katika uchaguzi wa kati, na zingine zinaonyesha kuwa uboreshaji wa dopamine husababisha kupungua kwa chaguo la msukumo au kwamba upungufu wa dopamine husababisha kuongezeka (Richards et al., 1999; Kardinali na al., 2000; Wade et al., 2000; Isles et al., 2003; Winstanley et al., 2003; van Gaalen et al., 2006; Bizot et al., 2007; Floresco et al., 2008), wakati wengine wanaonyesha kinyume, athari inayotegemea kipimo, au hakuna athari (Logue et al., 1992; Chanjo na Thiebbot, 1996; Evenden na Ryan, 1996; Richards et al., 1999; Kardinali na al., 2000; Isles et al., 2003; Helms et al., 2006; Bizot et al., 2007; Floresco et al., 2008). Sababu kadhaa zinaweza kuchanganua tofauti hizi, yaani, kama uharibifu hutokea kabla ya kutangulia au baada ya kujifunza, ikiwa cue iko wakati wa ucheleweshaji, madhara ya madawa ya kulevya dhidi ya madawa ya kulevya, madawa ya kutumia, dawa ya kutumika / receptor inayotengwa, ushirikishwaji wa serotonini , na hasa kipimo cha madawa ya kulevya. Masomo ya kibinadamu ya uchaguzi wa intertemporal wameona ongezeko la kujizuia (de Wit et al., 2002) au hakuna athari (Acheson na Wit, 2008; Hamidovic et al., 2008) wakati wa kuimarisha kazi ya dopamini. Mengi ya masomo haya ni ngumu na matumizi yao ya stimulants monoaminergic kama vile amphetamine au methylphenidate, ambayo mara nyingi hufikiri kupungua msukumo. Masomo haya yanaweza kufadhaishwa na kutolewa kwa serotonin (Kuczenski na Segal, 1997), ambayo pia inahusishwa na uingizaji wa uchaguzi wa intertemporal. Hasa, imeonyeshwa kwamba kuimarisha kazi ya serotonini kunaweza kupunguza msukumo katika uchaguzi wa intertemporal au kinyume chake (Wogar et al., 1993; Richards na Seiden, 1995; Poulos et al., 1996; Ho na al., 1999; Mobini et al., 2000) na uharibifu huo wa neurons ya serotonergic unaweza kuzuia madhara ya amphetamine (Winstanley et al., 2003). Aidha, inadhaniwa, kwa misingi ya ushahidi wa kina, kiwango cha wastani cha amphetamini husababisha dopamine neurotransmission kupitia madhara ya presynaptic, ambayo inaweza kuelezea madhara yake ya kutegemea dozi katika tafiti nyingi za awali na pia ufanisi wake wa matibabu (kwa kiwango cha wastani) katika ADMD (hyperdopaminergic ADHD)Seeman na Madras, 1998, 2002; Solanto, 1998, 2002; Solanto et al., 2001; de Wit et al., 2002). l-Dopa haijawahi kutumiwa kuathiri uchaguzi wa msukumo, na labda inatoa ushahidi zaidi wa kulazimisha na wa moja kwa moja kwa jukumu la dopamine. Ingawa l-dopa inaweza kusababisha kuongezeka kwa noradrenaline na hali yake sahihi ya hatua haieleweki vizuri, noradrenaline haifikiriwi kuwa na jukumu kubwa katika udhibiti wa uchaguzi wa kati ya wakati (van Gaalen et al., 2006). Zaidi ya hayo, inawezekana kwamba l-dopa ingekuwa imesababisha athari za kisiasa ambazo hazikutolewa na viwango vya chini vinavyotumiwa hapa.

Kushindwa kwetu kupata upunguzaji unaolingana wa msukumo unaohusiana na placebo na usimamizi wa haloperidol anayedhibitisha dopaminergic anayepingana na uwezekano wa kuonyesha sababu kadhaa. Hizi ni pamoja na haloperidol isiyo ya maana na kuenea kwa athari za kifamasia au kipimo-tafiti zingine zinaonyesha kuwa haloperidol inaweza kuongeza dopamine kwa dozi ndogo, kwa sababu ya athari ya presynaptic kwenye D2 autoreceptor (Frank na O'Reilly, 2006). Zaidi ya hayo, madhara yaliyosababishwa na madawa ya kulevya, ikiwa ni pamoja na kupunguza uangalizi, huenda ikafanya data kuwa haijulikani. Uchunguzi zaidi unapaswa kutumia wapinzani wengi wa dopamini kutathmini kama kupungua kwa kazi ya dopamini kunaweza kupunguza kupunguzwa kwa binadamu.

Dopamine inajulikana kuwa na athari kubwa juu ya tabia za malipo ya primitive kama vile mbinu na matumizi (Parkinson et al., 2002). Madhara hayo yanahusiana na jukumu kubwa katika ujenzi wa ushawishi wa motisha (Berridge, 2007; Robinson na Berridge, 2008) na ni vigumu zaidi kuzingatia katika suala la kujifunza, kwa kila. Kupatanishwa kwa majibu yasiyo na masharti na yaliyopangwa na dopamini inahusiana na dhana ya msukumo wa Pavlovia, ambapo majibu yanayohusiana na maadili ya msingi, maadili huunda rahisi, hatua iliyowekwa maalum inayoendeshwa pamoja, na wakati mwingine katika mashindano na mifumo mingine ya udhibiti, kama vile tabia- msingi na hatua iliyoongozwa na lengo (Dayan et al., 2006; Seymour et al., 2009). Muhimu, hizi "maadili na matendo ya Pavlovia" hutegemea upeo wa nafasi na wa kawaida kwa tuzo na, kama vile, hutoa njia moja inayowezekana kupitia dopamine ambayo inaweza kudhibiti kiwango cha dhahiri cha kupunguzwa kwa muda. Ikiwa mchakato kama huo unasisitiza uchafuzi wa dopamini katika kazi hii, basi inaonyesha kuwa mfumo huu wa majibu ya innate (Pavlovian) unafanya kazi katika hali pana zaidi kuliko sasa inavyojulikana, kwa kuwa malipo katika kazi hii ni malipo ya pili yanayotokea kwa kiwango cha chini cha 1 wiki. Maelezo haya yanatofautiana na wazo la kuimarisha dopaminergic ya mfumo (msingi wa maeneo ya limbic) ambao huwa na thamani tu ya muda mfupi (McClure et al., 2004). Akaunti ya mfumo wa duwa itakuwa vigumu kupatanisha na masomo ya awali (Kable na Glimcher, 2007; Pine et al., 2009), ambayo inaonyesha kuwa maeneo ya miguu huwa na thamani ya malipo wakati wa kuchelewa.

Akaunti kama hiyo inaleta maswali muhimu kuhusu uwezekano wa amygdala-kutegemeana na dopamine-induced impulsivity kwamba sisi aliona katika data yetu. Hapa, shughuli ya amygdala inapokea D kibadilishwa na kiwango ambacho tabia ikawa zaidi ya msukumo kufuatia l-dopa. Katika uhamisho wa Pivlovia-instrumental (PIT), jambo linalojumuisha kuunganishwa kati ya amygdala na striatum (Kardinali na al., 2002; Seymour na Dolan, 2008), na ambayo inajulikana kuwa imewekwa na dopamine (Dickinson et al., 2000; Lex na Hauber, 2008), maadili ya Pavlovian yenye kupendeza yanaongeza kujibu kwa malipo. Hasa, mtu anayeweza kuathiriwa na ushawishi huu huhusiana na shughuli za amygdala (Talmi et al., 2008), ikidai kuwa amygdala inaweza kupima kiwango ambacho msingi unaofaa na usio na masharti ya mshahara huathiri kijana (chaguo-msingi na lengo la kuagizwa). Ikiwa hii ni kweli, basi inabiri kuwa uwasilishaji wa kawaida na wa kujitegemea wa malipo wakati wa uchaguzi wa intertemporal unaweza kuimarisha msukumo wa muda mfupi kupitia mfumo wa amygdala-kutegemeana. Tunaona ushahidi kwamba vidonda vya amygdala ya msingi huongeza msukumo wa uchaguzi katika panya (Winstanley et al., 2004b), uchunguzi kinyume na kile tunachotarajia kulingana na data ya sasa. Kwa upande mwingine, shughuli ya amygdala imeripotiwa hapo awali ili kuhusishwa na ukubwa wa discounting ya muda katika utafiti wa fMRI (Hoffman et al., 2008). Masuala haya hutoa msingi wa utafiti wa baadaye ambao unaweza kupima utaratibu huu wa utabiri katika wanadamu.

Hatimaye, matokeo haya yanazungumzia muktadha wa kliniki pana na kutoa ufafanuzi wa kwa nini ongezeko la tabia za msukumo na hatari huzingatiwa katika dopamine dysregulation syndrome, madawa ya kulevya, na ADHD, yote ambayo yanahusishwa na majimbo ya hyperdopaminergic yanayosababishwa na mafuriko ya dopamine ya uzazi au uhamasishaji (Solanto, 1998, 2002; Seeman na Madras, 2002; Berridge, 2007; Robinson na Berridge, 2008; Dagher na Robbins, 2009; O'Sullivan et al., 2009). Kwa msaada wa thesis hii, Voon et al. (2009) iligundua kuwa hali ya dawa ya dopamine kwa wagonjwa wa PD walio na shida ya kudhibiti msukumo ilihusishwa na viwango vya kuongezeka kwa upunguzaji wa muda. Kwa kumalizia, matokeo yaliyowasilishwa hapa yanaonyesha uwezo wa dopamine ya kuongeza msukumo kwa wanadamu na kutoa ufahamu mpya juu ya jukumu lake katika kudhibiti uchaguzi wa msukumo katika muktadha wa upunguzaji wa muda. Matokeo haya yanaonyesha kuwa wanadamu wanaweza kukabiliwa na vipindi vya muda vya kuongezeka kwa msukumo wakati sababu zinazoongeza shughuli za dopamine, kama vile sifa za hisia za thawabu, zipo wakati wa kufanya uamuzi.

Vifaa vya ziada

maelezo ya ziada

Shukrani

Kazi hii ilifadhiliwa na Grant Grant Trust Grant kwa RJD, na AP iliungwa mkono na ujuzi wa Baraza la Utafiti wa Matibabu. Tunamshukuru K. Friston, J. Roiser, na V. Curran kwa msaada na kupanga na uchambuzi, na kwa majadiliano ya busara.

Marejeo

  1. Acheson A, de Wit H. Bupropion inaboresha tahadhari lakini haiathiri tabia ya msukumo katika vijana wenye afya nzuri. Kliniki ya Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 113-123. [PubMed]
  2. Ainslie G. Zawadi maalum: nadharia ya tabia ya msukumo na udhibiti wa msukumo. Psychol Bull. 1975; 82: 463-496. [PubMed]
  3. Berridge KC. Mjadala juu ya jukumu la dopamine katika thawabu: kesi ya ushawishi wa motisha. Saikolojia. 2007; 191: 391-431. [PubMed]
  4. Bickel WK, Marsch LA. Kuelewa kwa uelewa wa kiuchumi wa tabia ya utegemezi wa madawa ya kulevya: mchakato wa kuchelewa-kupunguza. Madawa. 2001; 96: 73-86. [PubMed]
  5. Bickel WK, Miller ML, Yi R, Kowal BP, Lindquist DM, Pitcock JA. Tabia na neuroeconomics ya madawa ya kulevya: mifumo ya ushindani ya neural na mchakato wa discounting temporal. Dawa ya Dawa Inategemea. 2007; 90 (Suppl 1): S85-S91. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  6. Bizot JC, Chenault N, Houzé B, Herpin A, David S, Pothion S, Trovero F. Methylphenidate inapunguza tabia ya msukumo katika panya ya Wistar ya vijana, lakini sio kwa Wistar watu wazima, SHR na WKY panya. Psychopharmacology (Berl) 2007; 193: 215-223. [PubMed]
  7. Bond AJ, Lader MH. Matumizi ya viwango vya analog katika hisia ya maoni ya maoni. Br J Med. Kisaikolojia. 1974; 47: 211-218.
  8. Botvinick MM. Ufuatiliaji wa migongano na uamuzi: kuunganisha mitazamo mawili juu ya kazi ya anterior cingulate. Kumbuka huathiri Neurosci ya Behav. 2007; 7: 356-366. [PubMed]
  9. Kardinali RN, Robbins TW, Everitt BJ. Madhara ya d-amphetamine, klorinizepoxide, alpha-flupenthixol na manipulations ya tabia juu ya uchaguzi wa kuashiria na usiojulikana kuchelewa kuimarishwa katika panya. Psychopharmacology. 2000; 152: 362-375. [PubMed]
  10. Kardinali RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Kihisia na motisha: jukumu la amygdala, striatum ya ventral, na kanda ya prefrontal. Neurosci Biobehav Mchungaji 2002; 26: 321-352. [PubMed]
  11. Kardinali RN, Winstanley CA, Robbins TW, Everitt BJ. Mifumo ya corticostriatal ya limbic na kuimarishwa kwa kuchelewa. Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 33-50. [PubMed]
  12. Msajili D, Thiébot MH. Athari za madawa ya kulevya ya kisaikolojia kwenye majibu ya panya kwenye dhana ya uendeshaji inayohusisha chaguo kati ya wanyonge wa kuchelewa. Pharmacol Biochem Behav. 1996; 54: 149-157. [PubMed]
  13. Clark L, Robbins TW, Ersche KD, Sahakian BJ. Fikra ya kutafakari kwa watumiaji wa dutu wa sasa na wa zamani. Biol Psychiatry. 2006; 60: 515-522. [PubMed]
  14. Dagher A, Robbins TW. Utu, ulevi, dopamine: ufahamu kutoka kwa ugonjwa wa Parkinson. Neuroni. 2009; 61: 502-510. [PubMed]
  15. Dalley JW, Mar AC, Economidou D, Robbins TW. Njia za neva za ubongo: mifumo ya fronto-striatal na neuro-kemia. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90: 250-260. [PubMed]
  16. Dayan P, Niv Y, Seymour B, Daw ND. Tabia mbaya ya thamani na nidhamu ya mapenzi. Neural Netw. 2006; 19: 1153-1160. [PubMed]
  17. Deichmann R, Gottfried JA, Hutton C, Turner R. Optimized EPI kwa masomo ya FMRI ya koriti ya orbitofrontal. Neuroimage. 2003; 19: 430-441. [PubMed]
  18. de Wit H, Enggasser JL, Richards JB. Usimamizi mzuri wa d-amphetamine hupunguza msukumo kwa wajitolea wenye afya. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 813-825. [PubMed]
  19. Dickinson A, Smith J, Mirenowicz J. Kutenganishwa kwa kujifunza kwa Pavlovian na ya msingi chini ya waathirika wa dopamini. Behav Neurosci. 2000; 114: 468-483. [PubMed]
  20. Evenden JL. Aina ya msukumo. Psychopharmacology. 1999; 146: 348-361. [PubMed]
  21. Evenden JL, Ryan CN. Pharmacology ya tabia ya msukumo katika panya: madhara ya madawa ya kulevya juu ya uchaguzi wa majibu na ucheleweshaji tofauti wa kuimarisha. Psychopharmacology. 1996; 128: 161-170. [PubMed]
  22. Floresco SB, Tse MT, Ghods-Sharifi S. Dopaminergic na glutamatergic kanuni ya maamuzi ya juhudi na kuchelewa-msingi. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 1966-1979. [PubMed]
  23. Frank MJ, O'Reilly RC. Akaunti ya kiufundi ya kazi ya dopamine ya uzazi katika utambuzi wa kibinadamu: masomo ya kisaikolojia na kabergoline na haloperidol. Behav Neurosci. 2006; 120: 497-517. [PubMed]
  24. Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Shikilia farasi wako: msukumo, kuchochea ubongo wa kina na dawa katika parkinsonism. Sayansi. 2007; 318: 1309-1312. [PubMed]
  25. Hamidovic A, Kang UJ, wa Wit H. Athari za kiwango cha chini cha wastani cha pramipexole juu ya impulsivity na utambuzi katika wajitolea wenye afya. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45-51. [PubMed]
  26. Helms CM, Reeves JM, Mitchell SH. Impact ya ugonjwa na D-amphetamine juu ya impulsivity (kuchelewa discounting) katika panya inbred. Psychopharmacology (Berl) 2006; 188: 144-151. [PubMed]
  27. Ho yangu, Mobini S, Chiang TJ, Bradshaw CM, Szabadi E. Nadharia na mbinu katika uchambuzi wa kiasi cha tabia ya "uchaguzi wa msukumo": matokeo ya psychopharmacology. Psychopharmacology. 1999; 146: 362-372. [PubMed]
  28. Hoffman WF, Schwartz DL, Huckans MS, McFarland BH, Meiri G, Stevens AA, Mitchell SH. Uwezeshaji wa kinga wakati wa kuchelewa kuchelewa kwa watu wasiokuwa na tegemezi wa methamphetamine. Psychopharmacology. 2008; 201: 183-193. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  29. Visiwa vya AR, Humby T, Wilkinson LS. Kupima msukumo katika panya kwa kutumia mtendaji wa riwaya ulichelewesha kazi ya kuimarisha: madhara ya utendaji wa tabia na d-amphetamine. Psychopharmacology (Berl) 2003; 170: 376-382. [PubMed]
  30. Kable JW, Glimcher PW. Correlates ya neural ya thamani ya subjective wakati wa uchaguzi wa intertemporal. Nat Neurosci. 2007; 10: 1625-1633. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  31. Kuczenski R, Segal DS. Athari ya methylphenidate kwenye dopamine ya ziada ya seli, serotonin, na norepinephrine: Kulinganisha na amphetamine. J Neurochem. 1997; 68: 2032-2037. [PubMed]
  32. Lex A, Hauber W. Dopamine D1 na receptors D2 katika msingi wa kiini accumbens na uhamisho wa kaburi la kamba la Pavlovian. Jifunze Mem. 2008; 15: 483-491. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  33. Ingia AW, Tobin H, Chelonis JJ, Wang RY, Geary N, Schachter S. Cocaine hupunguza udhibiti wa panya: ripoti ya awali. Psychopharmacology. 1992; 109: 245-247. [PubMed]
  34. Mai JK, Assheuer J, Paxinos G. Atlas ya ubongo wa binadamu. Ed 2 Academic; San Diego: 2003.
  35. Mazur JE. Utaratibu wa kurekebisha kwa kujifunza kuimarishwa kuimarishwa. Katika: ML Commons, Mazur JE, Nevin JA, Rachlin H, wahariri. Uchambuzi wa kiasi cha tabia. V. Matokeo ya kuchelewesha na matukio ya kuingilia kati kwa thamani ya kuimarisha. Lawrence Erlbaum; Hillsdale, NJ: 1987. pp. 55-73.
  36. McClure SM, Laibson DI, Loewenstein G, Cohen JD. Tofauti mifumo ya neural thamani ya haraka na kuchelewa fedha zawadi. Sayansi. 2004; 306: 503-507. [PubMed]
  37. Mobini S, Chiang TJ, Al-Ruwaitea AS, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E. Athari ya katikati ya 5-hydroxytryptamini kupungua kwa uchaguzi wa muda mfupi: uchambuzi wa kiasi. Psychopharmacology (Berl) 2000; 149: 313-318. [PubMed]
  38. O'Sullivan SS, Evans AH, Lees AJ. Dopamine dysregulation syndrome: muhtasari wa magonjwa ya magonjwa, mifumo na usimamizi. Dawa za CNS. 2009; 23: 157-170. [PubMed]
  39. Parkinson JA, Dalley JW, Kardinali RN, Bamford A, Fehnert B, Lachenal G, Rudarakanchana N, Halkerston KM, Robbins TW, Everitt BJ. Nucleus accumbens dopamine kupungua husababisha upatikanaji wote na utendaji wa tabia ya kupendeza ya mbinu ya Pavlovian: matokeo ya kazi ya macho ya dopamine. Behav Ubongo Res. 2002; 137: 149-163. [PubMed]
  40. Pine A, Seymour B, Roiser JP, Bossaerts P, Friston KJ, Curran HV, Dolan RJ. Kujiandikisha kwa matumizi ya chini wakati wote katika ubongo wa kibinadamu. J Neurosci. 2009; 29: 9575-9581. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  41. Pochon JB, Riis J, Sanfey AG, Nystrom LE, Cohen JD. Imaging kazi ya mgogoro wa uamuzi. J Neurosci. 2008; 28: 3468-3473. [PubMed]
  42. Poulos CX, Parker JL, Le AD. Dexfenfluramine na 8-OHDPAT husababisha msukumo kwa kuchelewa-ya-tuzo ya fikira: matokeo ya mawasiliano na matumizi ya pombe. Behav Pharmacol. 1996; 7: 395-399. [PubMed]
  43. Rekebisha AD. Madawa ya kulevya kama mchakato wa kuhesabu umekwenda. Sayansi. 2004; 306: 1944-1947. [PubMed]
  44. Richards JB, Seiden LS. Uharibifu wa Serotonini huongeza tabia ya msukumo katika panya. Soc Neurosci Abstr. 1995; 21: 1693.
  45. Richards JB, Sabol KE, de Wit H. Madhara ya methamphetamine juu ya utaratibu wa kurekebisha kiwango, mfano wa tabia ya msukumo katika panya. Psychopharmacology. 1999; 146: 432-439. [PubMed]
  46. Robinson TE, Berridge KC. Nadharia ya uhamasishaji wa kulevya: masuala mengine ya sasa. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3137-3146. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  47. Sagvolden T, Sergeant JA. Dharura ya kutosha / ugonjwa wa kuathirika-kutoka kwa dysfunction za ubongo hadi tabia. Behav Ubongo Res. 1998; 94: 1-10. [PubMed]
  48. Seeman P, Madras BK. Dawa ya kupambana na hyperactivity: tarehe methylpheni na amphetamine. Mol Psychiatry. 1998; 3: 386-396. [PubMed]
  49. Seeman P, Madras B. Methylphenidate inaimarisha dopamini iliyobaki ambayo hupunguza kutolewa kwa msukumo wa dopamine: msamaha. Behav Ubongo Res. 2002; 130: 79-83. [PubMed]
  50. Seymour B, Dolan R. Kihisia, uamuzi, na amygdala. Neuron. 2008; 58: 662-671. [PubMed]
  51. Seymour B, Yoshida W, Dolan R. Kujifunza zaidi. Front Behav Neurosci. 2009; 3: 23. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  52. Solanto MV. Njia za neuropsychopharmacological za hatua za madawa ya kuchochea katika ugonjwa wa kutosha kwa uangalifu: mapitio na ushirikiano. Behav Ubongo Res. 1998; 94: 127-152. [PubMed]
  53. Solanto MV. Dopamine uharibifu katika AD / HD: kuunganisha utafiti wa kliniki na msingi wa neuroscience. Behav Ubongo Res. 2002; 130: 65-71. [PubMed]
  54. Solanto MV, Abikoff H, Sonuga-Barke E, Schachar R, Logan GD, Wigal T, Hechtman L, Hinshaw S, Turkel E. Uhalali wa mazingira ya ucheleweshaji wa kuchelewa na majibu ya majibu kama hatua za msukumo katika AD / HD: Utafiti wa matibabu ya multimodal wa ADIM / AD. J Abnorm Psychol ya Mtoto. 2001; 29: 215-228. [PubMed]
  55. Talairach J, Tournoux P. Co-planar stereotaxic atlas ya ubongo wa binadamu. Group Thieme Publishing; Stuttgart: 1988.
  56. Talmi D, Seymour B, Dayan P, Dolan RJ. Uhamisho wa kibinadamu wa Pavlovia. J Neurosci. 2008; 28: 360-368. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  57. Tanaka SC, Doya K, Okada G, Ueda K, Okamoto Y, Yamawaki S. Utabiri wa mapato ya haraka na ya baadaye hutumia tofauti za kamba za cortico-basal. Nat Neurosci. 2004; 7: 887-893. [PubMed]
  58. van Gaalen MM, van Koten R, Schoffelmeer AN, Vanderschuren LJ. Ushiriki mkubwa wa neurotransmission ya dopaminergic katika uamuzi wa msukumo wa msukumo. Biol Psychiatry. 2006; 60: 66-73. [PubMed]
  59. Vona V, Reynolds B, Brezing C, Gallea C, Skaljic M, Ekanayake V, Fernandez H, Potenza MN, Dolan RJ, Hallett M. Uchaguzi wa msukumo na majibu katika dopamini ya kugusa tabia inayohusiana na tabia za udhibiti. Psychopharmacology (Berl) 2009; 207: 645-659. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  60. Wade TR, de Wit H, Richards JB. Athari za madawa ya dopaminergic juu ya tuzo ya kuchelewa kama kipimo cha tabia ya panya katika panya. Psychopharmacology. 2000; 150: 90-101. [PubMed]
  61. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Uharibifu wa kimataifa wa 5-HT huzuia uwezo wa amphetamini kupungua chaguo la msukumo juu ya kazi ya kuchelewa-kupunguza katika panya. Psychopharmacology. 2003; 170: 320-331. [PubMed]
  62. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Kutokana na msuguano: madhara tofauti ya katikati ya 5-HT kupungua kwa hatua tofauti za tabia ya msukumo. Neuropsychopharmacology. 2004a; 29: 1331-1343. [PubMed]
  63. Winstanley CA, Theobald DE, Kardinali RN, Robbins TW. Majukumu tofauti ya amygdala ya msingi na korti ya orbitofrontal kwa uchaguzi wa msukumo. J Neurosci. 2004b; 24: 4718-4722. [PubMed]
  64. Winstanley CA, DM Eagle, Robbins TW. Mifano ya tabia ya msukumo kuhusiana na ADHD: tafsiri kati ya masomo ya kliniki na ya preclinical. Kliniki ya Kliniki ya Kliniki 2006; 26: 379-395. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  65. Wogar MA, Bradshaw CM, Szabadi E. Athari za vidonda vya njia zinazopanda 5-hydroxytryptaminergic kwa uchaguzi kati ya wanyonge wanaochelewa. Psychopharmacology. 1993; 113: 239-243. [PubMed]