- Biol Psychiatry. 2012 Sep 1; 72 (5): 347-353.
- Imechapishwa mtandaoni 2012 Mar 28. do: 10.1016 / j.biopsych.2012.02.016
PMCID: PMC3388148
NIHMSID: NIHMS360457
Mario Perelló, Ph.D.1 na Jeffrey M. Zigman, MD, Ph.D.2,3
Toleo la mwisho la chapisho la mchapishaji linapatikana katika Biol Psychiatry
Angalia makala nyingine katika PMC kuwa Anatoa makala iliyochapishwa.
abstract
Homoni ya peptide ghrelin hufanya mfumo wa neva wa kati kama ishara ya orexigenic yenye nguvu. Sio tu ghrelin kutambuliwa kama kucheza jukumu muhimu katika kulisha nyaya za kawaida ambazo zinaathiri homeostasis ya uzito wa mwili, lakini idadi ya masomo ya kisayansi ya kukusanya sasa imetambua ghrelin kuwa mdhibiti muhimu wa malipo, hedonic tabia ya kula. Katika makala ya sasa, tunachunguza vitendo vya orexigenic za ghrelin, ushahidi unaounganisha ghrelin kwenye tabia ya malipo ya chakula, njia ambazo ghrelin hupatanisha tabia ya kula-msingi ya malipo, na tafiti hizo zinaonyesha jukumu la lazima la ghrelin katika tabia za kula zilizobadilishwa kutokana na matatizo.
Ghrelin ni homoni ya peptide inayotengenezwa hasa na kundi tofauti la seli za endocrini ziko ndani ya mucosa ya oksiti ya tumbo (1). Ghrelin vitendo kupitia receptor ya homoni ya siri ya kukuza (GHSR), protini ya G-coupled coupled awali inayojulikana kama lengo la siri za mazao ya ukuaji wa homoni (2). GHSR zinaonyeshwa katika nyuzi nyingi za ubongo na tishu za pembeni, ambako zinazingatia hatua za ghrelin kwenye kundi tofauti la taratibu na tabia (3). Hizi ni pamoja na majukumu katika secretion ukuaji wa homoni, homeostasis damu ya damu, shughuli locomotor, utumbo prokinesis na tabia-kuhusiana tabia, kati ya wengine wengi (3-5). Kwa kuongeza, ghrelin ni muhimu kwa uzito wa mwili na udhibiti wa usawa wa nishati (6-9) na hujulikana kama homoni inayojulikana tu ya peptide ya orexigenic (3). Ghrelin ilionyeshwa mwanzoni ili kuchochea ulaji wa chakula kwa kuanzisha nyaya za homepotatic hypothalamic (10). Vituo vya homeostatic hutoa njia ambayo ghrelin na ishara nyingine za upatikanaji wa nishati na shughuli za utumbo zinaweza kuingiliana na mfumo wa kati wa neva ili kupunguza matumizi ya chakula na matumizi ya nishati na hatimaye, kudumisha uzito wa mwili (11). Ushahidi wa hivi karibuni unaonyesha kwamba ghrelin pia inasimamia mzunguko wa macho na, kwa sababu hiyo, tofauti zisizo za nyumbani, hali ya hedonic ya kula (12-14). Hedonic, au malipo ya makao ya malipo, huhusisha tabia zinazoongoza katika matumizi ya vyakula vyema, ambazo watu binafsi huhamasishwa kupata (15). Hapa, tunachunguza jukumu la ghrelin kama homoni ya orexigenic, kwa lengo la athari za ghrelin kwenye kula kulingana na malipo. Tunazungumzia pia matokeo ya kisaikolojia ya kitendo hiki na hasa, jukumu la ghrelin kama mpatanishi wa tabia za kula, ambazo zinazingatia matatizo.
Matendo ya Orexigenic ya ghrelin na uhusiano wake na uzito wa mwili
Madhara ya Ghrelin juu ya kula ni imara [kama inavyoonekana (8)]. Ghrelin ishara zote mbili na husaidia kukabiliana na hali ya ukosefu wa nishati. Kuzunguka ghrelin huongezeka kabla ya chakula hadi ngazi zinazochochea ulaji wa chakula wakati hutolewa na utawala wa pembeni wa homoni (8). Ngazi zake pia huongezeka baada ya kunyimwa kwa chakula na baada ya kupoteza uzito unaohusishwa na zoezi na cachexia (16-22). Infusions ya ghrelin au GHSR agonists kuongeza uzito wa mwili kupitia vitendo pro-orexigenic na / au kupungua kwa matumizi ya nishati (10, 23-26). Vitendo vya orexigenic vya Ghrelin ni vya haraka na husababisha kula hata wakati wa ulaji wa chakula cha kutosha (8). Baada ya kufunga mara moja kwa mara, wapinzani wa ghrelin kuzuia upungufu wa overeating (27). Matibabu ya muda mrefu na ghrelin exogenous pia inaboresha kulisha na uzito wa mwili, na kusema kwamba ghrelin inashiriki katika kanuni ya uzito wa mwili wa muda mrefu (25). Ingawa masomo fulani yameonyesha kidogo ya athari yoyote ya uingilivu wa maumbile au pharmacologic na ghrelin ishara juu ya uzito wa mwili na ulaji wa chakula (28, 29), tafiti zingine zinaonyesha kwamba ishara sahihi ya ghrelin inahitajika kwa tabia za kawaida za kula na majibu ya uzito wa mwili, hasa kwa hedonically yenye thawabu za vyakula vya juu (HFD) (6, 7, 27, 30). Kwa mfano, ukosefu wa GHSR hupunguza ulaji wa chakula, uzito wa mwili na upungufu juu ya mfiduo wa HFD mapema (6, 30). Kugonga Ghrelin panya wazi kwa HFD mapema katika maisha kuonyesha phenotype sawa (7). Baadhi, lakini sio yote, ya mifano ya panya iliyopunguzwa ya GHSR pia inaonyesha kupunguzwa kwa uzito wa mwili juu ya mkazo wa chakula cha kawaida cha chow (6, 9, 31). Kushangaza, katika utafiti mmoja, wakati uondoaji wa maumbile wa ghrelin au GHSR peke yake ulisababishwa na mabadiliko yoyote ya uzito wa mwili juu ya kufuta kwa kiwango cha kawaida, kufutwa kwa maumbile kwa wote ulipungua uzito wa mwili, unaonyesha kuwepo kwa vipengele vingine vya Masili ya mfumo wa ishara ya ghrelin (9).
Ghrelin pia ni muhimu kwa udhibiti wa uzito wa mwili wa binadamu (32). Utawala wa Ghrelin huongeza ulaji wa chakula kwa watu wenye afya, na upasuaji wa ghrelin kabla ya prandial huzingatiwa mara nyingi kwa siku kama chakula kinapatikana kwa masomo yaliyotolewa kwenye ratiba ya kulisha ya kawaida (8, 17). Kwa kuongeza, ghrelin inaonekana muhimu kwa aina fulani za fetma ya binadamu (32). Viwango vya Ghrelin huongezeka kwa watu baada ya kupoteza uzito ikiwa ni pamoja na kupumzika, na vile vinaweza kuchangia faida ya uzito iliyopatikana kwa kawaida katika dieters (33). Pia, kupoteza uzito na kwa muda mrefu uliosababishwa na uendeshaji wa Roux-en-Y kwa bypass (RYGB) inachukuliwa na wengi kuimarishwa na kupunguza baada ya kupunguzwa katika ghrelin inayozunguka. Kama 1st iliripotiwa mnamo 2002, profaili za 24-hr ghrelin za masomo ya RYGB zilikuwa> 70% chini kuliko zile za udhibiti wa feta (33). Majaribio mengi ya baada ya RYGB yamehakikishia upungufu wa ghrelin wa kikaboni, kinyume na upungufu wa ghrelin ulioona na ulaji wa chakula au matukio mengine ya kutosha kwa nishati (34-36). Wakati watu wengi zaidi wamepunguza viwango vya msingi vya ghrelin ikilinganishwa na masomo ya kawaida (32) katika Prader-Willi Syndrome, viwango vya juu vya ghrelin vilivyopo na vimeandikwa na baadhi ya kuchangia kwenye hyperphagia isiyo na nguvu na uzito kupata tabia ya aina hii ya syndromic ya fetma (37, 38).
Matokeo haya yamesaidia wazo kwamba kuzuia hatua ya ghrelin inaweza kuwa mkakati bora wa kupunguza uzito wa mwili au kuzuia maendeleo ya fetma (39). Kwa kweli, kupunguzwa kwa ghrelin ya bioavailable au utawala wa kila siku wa wapinzani wa GHSR kwa uzito wa kula-ikiwa ni pete ya chini ya mwili na kupunguza ulaji wa chakula (39-42). Vile vile, utawala kwa panya wa mpinzani wa ghrelin O-acyltransferase, ambayo huchochea mabadiliko muhimu ya baada ya kutafakari ya ghrelin, hupunguza faida ya uzito kwa kukabiliana na lishe iliyoboreshwa katika triglycerides ya kati (43).
Kwa upande wa kinyume cha wigo, panya na / au wanadamu wenye cachexia ya etiologi mbalimbali na anorexia nervosa wana high-circulating ghrelin (19, 22). Tunafikiri kwamba upeo wa ghrelin endogenous unaohusishwa na cachexia na anorexia nervosa hutumikia kazi ya kinga dhidi ya kile ambacho vinginevyo itakuwa ni phenotype kali zaidi. Kwa namna hiyo, ghrelin ingekuwa inafanya kazi kama hiyo ya kinga kama imewekwa wakati wa matatizo ya kisaikolojia; yaani, ghrelin ya juu inayotokana na dhiki inasaidia kupunguza tabia zinazohusiana na unyogovu-kama tabia (tazama hapa chini kwa majadiliano zaidi) (44). Kwa kweli, ingawa uinishaji wa ghrelin hutokea kwa kawaida katika mazingira ya cachexia, kwa mfano, kwa uongozi wa kiti cha chemotherapeutic wakala cisplatin kwa panya au kuingizwa kwa sarcomas katika panya, pharmologically kuongeza ngazi ya ghrelin katika mifano hii hata zaidi inaboresha molekuli konda mwili na huongeza matumizi ya chakula (22, 45). Kwa hiyo, mabadiliko katika mfumo wa ghrelin huonekana kuwa muhimu kwa tofauti nyingi za uzito wa mwili, na matibabu ya siku za usoni kwa matatizo mbalimbali ya uzito wa mwili yanaweza kujumuisha wale ambao wanalenga tabia za kula za ghrelin.
Madhara ya Ghrelin juu ya mambo ya hedonic ya kula
Njia ambazo ghrelin inakuza ulaji wa chakula ni nyingi, na hujumuisha sio tu kuchochea ulaji wa chakula kupitia njia za nyumbani, lakini pia kuimarisha mali yenye malipo ya vyakula fulani ambavyo mwenyeji hutoa juhudi zaidi ili kupata chakula kinachofaa (27, 46-51). Kama ilivyojadiliwa hapo chini, uelezeo wa GHSR na ushirikiano wa ghrelin na mikoa kadhaa ya ubongo inayohusika katika usambazaji wa malipo ya malipo dhana kwamba ghrelin inasimamia mambo haya ya ziada ya homeostatic ya kula (12, 52). Uchunguzi wa mifumo hii ya kuelezea imesababisha wachunguzi kuwa bora zaidi ya athari za ghrelin kwenye tabia ya malipo ya chakula.
Uchunguzi kadhaa umechunguza jukumu la ghrelin katika kufafanua upendeleo wa chakula. Ghrelin mabadiliko ya upendeleo wa chakula kuelekea vyakula vyenye mafuta (25, 49). Vilevile, ghrelin huongeza matumizi ya suluhisho la saccharin yenye kupendeza na huongeza upendeleo kwa vyakula vya saccharin-vyema katika panya ya aina ya pori lakini sio pungufu za GHSR (47). Kuimarisha matokeo haya, panya za GHSR zisizo na mchanganyiko na panya za GHSR za kupambana na ugonjwa hutumia siagi ndogo ya karanga na Kuhakikisha ® lakini haipunguzi matumizi ya chow ya kawaida katika itifaki ya uhuru (48). Vivyo hivyo, mgongano wa GHSR kwa muda na hupungua ulaji kwa panya ya suluhisho la 5% la sucrose katika sucrose dhidi ya maji ya kinywaji cha maji ya kunywa chaguo mbili-chupa (53). Mshtakiwa wa GHSR pia anajumuisha ufumbuzi wa saccharin binafsi utawala na panya (53).
Mbali na kuimarisha upendeleo kwa vyakula vya tamu na mafuta, ghrelin inashughulikia matatizo magumu zaidi, yenye malipo ya msingi. Kwa mfano, katika mtihani wa eneo la kupendekezwa kwa chakula (CPP), kiasi cha wanyama wakati hutumia katika mazingira ambayo wamepangwa kwa ajili ya kupata chakula kinachofaa ni ikilinganishwa na muda uliotumiwa katika mazingira tofauti ambayo yanahusiana na chow mara kwa mara au hakuna chakula . Usimamizi wa Pharmacologic wa ghrelin na ongezeko la endogenous katika ghrelin lililowekwa na kizuizi cha caloric wote huwezesha upatikanaji wa CPP kwa HFD (27, 46, 50). Kinyume chake, panya za aina ya mwitu zilizatibiwa na mpinzani wa GHSR wakati wa hali na viungo vya GHSR-null wote walishindwa kuonyesha CPP kwa HFD kawaida inayozingatiwa chini ya kizuizi cha kalori (27). Mgongano wa GHSR pia huzuia CPP kwa pellets ya chokoleti katika panya za satiated (48).
Madhara ya Ghrelin kwenye tabia ya ulaji wa malipo pia yamepimwa kwa kutumia operesheni ya lever-pressing au kazi ping-poking, ambayo inazingatia masuala ya motisha ya malipo (27, 51, 54). Ghrelin huongeza ongezeko lever-pressing kwa sucrose, karanga-siagi-flavored sucrose, na pellets HFD katika panya (27, 51, 55, 56). Kinyume chake, mpinzani wa GHSR hupunguza ufanisi wa kukabiliana na suluhisho la 5% la sucrose (53). Ya kumbuka, fetma-ikiwa ikiwa fetma hupunguza ghrelin-stimulated operant kukabiliana na malipo ya chakula (51). Kwa namna hiyo, athari ya blond ya ugonjwa wa kutosha kwa mlo wa ugonjwa wa ghrelin ya tabia ya malipo ya chakula ni sawa na upinzani wa vitendo vya orexigenic vya ghrelin vilivyoonekana katika panya iliyo na mlo (57, 58).
Vitendo vya Ghrelin juu ya malipo ya chakula pia ni muhimu kwa wanadamu. Hasa, utawala wa ghrelin kwa masomo ya wanadamu wakati wa kujifurahisha kwa magnetic resonance huongeza majibu ya neural kwa picha za chakula katika mikoa kadhaa ya ubongo inayohusishwa katika kulisha hedonic, ikiwa ni pamoja na amygdala, orbitofrontal cortex, hippocampus, striatum, na eneo la eneo la vta (VTA) (59, 60).
Substrates na mizunguko ya Neuronal ya kupatanisha vitendo vya ghrelin kwenye malipo ya chakula
Katika kipindi cha miaka kumi iliyopita, wachunguzi kadhaa wamefanya kazi ili kuamua idadi ya neuronal na cascades ya signaling intracellular inayohusika na kuimarisha vitendo vya ghrelin kwenye chakula cha nyumbani, ukuaji wa homoni ya kutolewa na homeostasis ya damu ya glucose [kama inavyoonekana (2, 61)]. Substrates na mizunguko ya neuronal inayozingatia tabia za malipo ya malipo ya ghrelin zinaanza kuanza kufutwa, na itajadiliwa hapa (Kielelezo 1).
Dopamine
Neurons ya dopaminergic inayotokana na mradi wa VTA kwa kiini accumbens (NAc), amygdala, kamba ya prefrontal na hippocampus (11, 15). Vipimo hivi vinajumuisha njia ya macho na kuendesha tabia za malipo za aina mbalimbali. Ya umuhimu, GHSR zinaonyesha sana katika VTA, ikiwa ni pamoja na neurons ya VTA ya dopaminergic (12, 52). Juu ya uongozi wa ghrelin, panya zilizotajwa kwa VTA hutumia siagi kidogo ya karanga lakini hula kiasi sawa cha chow mara kwa mara, ikilinganishwa na wanyama wenye kupigwa na sham (48). Vipu vinavyotokana na VTA hutumia muda mdogo kuliko panya zilizopigwa kwa shambulio kuchunguza zilizopo zenye siagi ya karanga katika kukabiliana na utawala wa ghrelin wa intracerebroventricular (48). Uchaguzi wa uteuzi wa GHSR katika panya za transgenic zinazoelezea nakala ya GHSR ya antisense katika seli za tyrosine hydroxylase (ambayo ni pamoja na neurons ya VTA ya dopaminergic) inapunguza ulaji wa chakula (62). Pia, utawala wa ghrelin sugu huathiri jenereta ya jeni ya receptors kadhaa ya dopamini ndani ya mzunguko wa VTA-NAc (63).
Ghrelin inaweza kuathiri moja kwa moja shughuli za dopaminergic VTA neuronal (12, 52). Kwa mfano, ghrelin ya kutosha inasababisha kutolewa kwa dopamini kutoka kwa neuroni za VTA ambazo zina mradi wa NAC, na ghrelin huongeza kiwango cha uwezo wa mzunguko katika neurons hizi (5, 12, 14, 64, 65). Aidha, utawala wa intra-VTA wa ghrelin na / au watetezi wa GHSR huimarisha ulaji wa chow mara kwa mara ya kutosha, chakula cha kupendeza, kilichochochea tabia ya malipo ya chakula, na vitendo vingine ikiwa ni pamoja na kupoteza. Kwa hivyo, ghrelin microinjection katika VTA huongeza ulaji wa chakula cha uhuru, wakati VTA microinjection ya mpinzani wa GHSR inapungua ulaji wa chakula kwa kukabiliana na ghrelin ya pembeni (12, 13). Usimamizi wa ghrelin sugu katika kipimo cha VTA hutegemea ulaji wa chow mara kwa mara inapatikana kwa uhuru na huongeza uzito wa mwili (66). Ghrelin microinjection moja kwa moja katika VTA pia huongeza ulaji wa siagi ya karanga juu ya chow mara kwa mara (48). Vile vile, utawala wa intra-VTA wa mshindani wa GHSR hupunguza ulaji wa HFD, na hauathiri ulaji wa vyakula vyenye thamani ya protini au matajiri, ambayo wana upatikanaji sawa (66). VTA microinjection ya ghrelin inachukua kuongezeka kwa lever-kubwa kwa sucrose tuzo na pellets flavored pellets (12, 13, 48, 55, 56, 67), wakati VTA microinjection ya mpinzani wa GHSR hupunguza ufanisi wa kukabiliana na sucrose kawaida kutokana na kufunga mara moja (12, 55). Madhara yanayotambulika yanaonekana katika panya zilizozuiwa chakula, ambayo utoaji wa intra-VTA ghrelin ya muda mrefu huongeza wakati usumbufu wa intra-VTA GHSR unavyoshirikisha kwa ufanisi wa kukabiliana na pellets za chokoleti (66). Zaidi ya hayo, kupungua kwa dopamini ya kujifungua, kama inavyotokana na utoaji wa VTA unilateral ya neurotoxin 6-hydroxydopamine, inapunguza madhara ya intra-VTA inayoendeshwa na ghrelin kwenye uendeshaji wa lever-pressing kwa malipo ya chakula (67). Madhara ya kuchochea ya ghrelin pia yanazuiwa intra-VTA GHSR utawala wa wapinzani (68).
Katika tafiti kuchunguza jukumu la hatua ya moja kwa moja ya ghrelin kwenye VTA, tumevuka panya za GHSR-null, ambazo zina kanda ya kuzuia transcriptal iliyosafishwa na loxP iliyoingizwa kwenye geni ya GHSR, kwa panya ambayo maelezo ya Cre recombinase yanaendeshwa na mtetezi wa tyrosine hydroxylase (50). Panya zilizomo nakala mbili za GHSR-null allele na nakala moja ya Urekebishaji wa Cre hutoa wazi GHSR kwa seli za tyrosine hidroxylase zilizopangwa kwa kawaida kuelezea GHSR na tyrosine hydroxylase. Hizi ni pamoja na, ingawa hazizuiwi, sehemu ndogo ya VTA ya neurons ya dopaminergic. Ghrelin ishara hasa katika neurons hizi nyingi za dopaminergic sio tu zinazolingana uwezo wa ghrelin unayotumiwa ili kuchochea ulaji wa chow mara kwa mara inapatikana kwa uhuru, lakini pia ni wa kutosha kuratibu vitendo vyake kwenye CPP kwa HFD (50). Kwa ujumla, masomo haya mengi yanaonyesha jukumu muhimu la neurons za VH za VVU za GHSR ambazo zinafanya vitendo vya ghrelin juu ya ulaji wa chakula na chakula.
Opioids
Opioids huenda ikawa na jukumu la udhibiti wa vigezo vya VH dopaminergic vyenye ghrelin. Kabla ya utawala wa intrarebroventricular ya antagonist ya μ-opioid-kupendelea mhusika, naltrexone, huzuia operesheni ya kukabiliana na pellets za sucrose na panya zilizopewa ghrelin intracerebroventricularly (56). Zaidi hasa, infusion kati ya ghrelin huongeza ongezeko la μ-opioid receptor mRNA ndani ya VTA (56). Pia, kukabiliana na operesheni kwa sucrose ikiwa ni kwa moja kwa moja VTA microinjection ya ghrelin imezuiwa kabla ya VTA microinjection ya naltrexone (56). Kwa kushangaza, ingawa uongezekaji wa ghrelin-induced ya chow inapatikana kwa uhuru pia ni blocked na naltrexone wakati wote misombo ni kusimamiwa intracerebroventricularly, vile si kuzingatiwa juu ya moja kwa moja VTA microinjection ya misombo (56). Kwa hiyo, opioids ni muhimu katika vitendo vya ghrelin juu ya ulaji wa chakula na malipo ya chakula, lakini maeneo ya anatomic ya nyaya zinazodhibiti mchakato huu ni angalau sehemu tofauti.
NPY
Neurons ya VTA ya Ghrelin inayoweza kuathiriwa pia inaweza kuathiriwa na kupambana na neurons ya neuropeptide Y (NPY) ya hypothalamic. Sawa na masomo ya naltrexone yaliyotaja hapo awali, mpinzani wa NPY-Y1 receptor LY1229U91 (LY) huzuia ghrelin-induced operesheni kukabiliana na pellets ya sucrose wakati wote LY na ghrelin ni kusimamiwa intracerebroventricularly, ingawa LY haina kazi juu ya intra-VTA utawala wa wote wawili na ghrelin (56). Kwa kulinganisha na naltrexone, LY inaunganisha ulaji wa ghrelin-kuchochea kwa chow hicho cha uhuru kama wote ni sindano intracerebroventricularly au intra-VTA (56). Kwa hiyo, kama ilivyoonekana kwa opioids, ishara ya NPY ni muhimu kwa vitendo vya ghrelin ya orexigenic na vitendo vyake juu ya malipo ya chakula, ingawa nyaya za kudhibiti taratibu hizi ni angalau sehemu tofauti ya anatomically.
Orexins
Pembejeo nyingine inayowezekana katika mzunguko wa Ghrelin-VTA ni orexins (hypocretins). Orexins ni washiriki wenye neuropeptide wenye tabia nzuri. Ghrelin hatua juu ya malipo ya chakula inahitaji ishara isiyojulikana na orexin, kama inavyothibitishwa na kushindwa kwa panya ya orexin-knockout au panya ya aina ya mwitu iliyotolewa orexin receptor Mgongano wa 1 SB-334867 intraperitoneally kupata PCP kwa HFD kwa kukabiliana na matibabu ya ghrelin (27). Kwa mara nyingine tena kuonyesha utata wa nyaya hizi za neuronal, panya za SB-334867 zilizopindwa na panya za upungufu wa orexini zote zinaonyesha majibu kamili ya orexigenic kwa ghrelin (27).
NAChR
Vitendo vya Ghrelin juu ya malipo ya chakula pia vinaathiriwa na ishara ya kupungua kwa cholinergic. Usimamizi wa ndani ya asiyechaguliwa, katikati ya kazi ya nicotine acetylcholine receptor (nAchR) mecamylamine hupunguza ulaji wa chakula kwa panya na hupungua uwezo wa malipo ya chokoleti kulingana na upendeleo wa mahali (69). Zaidi hasa, sindano ya intraperitoneal ya mecamylamine inapunguza intracerebroventricularly-inayotumika ghrelin-induced ulaji wa chakula katika panya (69). Utawala wa ndani ya mecamylamine au 18-methoxycoronaridine, mpinzani anayechaguliwa wa receptors α3β4 nicotinic, hupunguza intracerebroventricular ghrelin-ikiwa ni dopamine inayoongezeka katika NAC (5), intra-VTA inayoongozwa na ghrelin-induced dopamine imeongezeka katika NAC (64), na / au intra-VTA-inayotumika ghrelin-induced ulaji wa chakula (69). Pia, ghrelin ya muda mrefu ya intracerebroventricular inasimamia nAChRb2 na nAChRa3 kiini msemo katika njia ya macholimbic (63). Ushahidi wa moja kwa moja zaidi wa ushawishi wa cholinergic juu ya upatanisho wa ghrelin wa malipo ya chakula unatoka kwenye utafiti ambapo mecamylamine ilichanganya upatikanaji wa chakula cha ghrelin ikiwa ni CPP (47), na mwingine ambapo utawala wa pembeni wa 18-methoxycoronaridine ulizuia intra-VTA ghrelin-induced inductions katika 5% sucrose ufumbuzi wa ulaji wakati wa chupa mbili za kufungua upatikanaji wa itifaki (64).
Mafunzo juu ya jukumu la NAChR kuashiria katika hatua ya ghrelin yamefunua nafasi nyingine ya moja kwa moja ya hatua ya moja kwa moja-eneo la eneo la laterodorsal (LDTg) - kwa madhara ya ghrelin kwenye malipo ya chakula. LDTg ni tovuti inayojulikana ya kujieleza kwa GHSR (52, 69, 70), ambayo mshikamano wa GHSR mstari unaweka na mchanga wa choline acetyltransferase (69). Usimamizi wa Intra-VTA wa mhusika mkuu wa NAChR, α-conotoxin MII, huzuia nac dopamine imeongezeka kwa sababu ya ghrelin inayoongozwa na LDTg (65). Hivyo, kwa angalau baadhi ya madhara yake, ghrelin inaweza kutenda moja kwa moja kwenye neurons za LDTg ambazo zina mradi wa VTA.
Glutamate
Upasuaji wa pharmacological wa ishara ya glutamatergic, kama inavyofanikiwa na utawala wa intra-VTA ya mpinzani wa N-methyl-D-aspartic acid receptor AP5, huzuia ghrelin-induced dopamine kuongezeka katika NAc na ghrelin-induced locomotor stimulation (68). Kwa hiyo inawezekana kuwa pembejeo ya glutamatergic kwa VTA pia inathiri uwezo wa ghrelin wa kutengeneza tabia ya malipo ya chakula.
Endocannabinoids
Endocannabinoids huongeza ulaji wa chakula na msukumo wa kula vyakula vyema (71). Jenereta ya kati ya ghrelin kwa aina ya receptor ya endocannabinoid ya pigo la 1 inashindwa kuongezeka kwa ulaji wa chakula, ikionyesha kwamba mfumo wa kugundua endocannabinoid ni muhimu kwa athari ya ghrelin ya orexigenic na inaweza pia kupatanisha hatua za hedonic za ghrelin (72).
Jukumu la ghrelin kama mpatanishi wa tabia mbaya za kula
Umuhimu wa physiologic wa madhara ya ghrelin juu ya malipo ya chakula inaonekana wazi zaidi wakati wa hali ambayo plasma ghrelin kawaida inainua, kama vile muda usio na nguvu (73, 74). Kwa mfano, CPP kwa HFD inaingizwa katika panya za aina ya mwitu na kizuizi cha caloric ya muda mrefu (27, 54), wakati utawala wa kinyang'anyiro wa GHSR kwa panya ya aina ya pori au vinginevyo, uondoaji wa maumbile wa GHSR, huzuia tabia hii ya malipo ya malipo ya caloric kizuizi (27, 54). Utawala wa wapiganaji wa GHSR pia huzuia kizuizi kinachohusiana na kizuizi kinachoshirikishwa na saruji kwa panya (63). Mtu anaweza kusema kwamba mfumo wa ghrelin umebadilika ili kusaidia wanyama kukabiliana na hali za ukosefu wa nishati kwa kupendeza chakula cha msingi cha kula vyakula vyema vya kalori.
Upeo wa ghrelin pia huzingatiwa juu ya shida (44, 75-81). Kwa mfano, uinuko katika gastre ya ghrelin gena expression na plasma ghrelin hutokea katika majibu ya panya kwa mkia mshiko stress na maji kuepuka stress (75, 76). Upepo wa plasma ghrelin pia hutokea katika panya zilizohimizwa na kufichua kwenye ngome ya mafuriko au kwa baridi (44, 50, 77, 82). Utaratibu wa kudumu wa kushindwa kwa jamii (CSDS), ambao huwa na panya za wanaume kwa mara kwa mara ya udhibiti wa kijamii na mgandani mkubwa na mkubwa, husababisha upeo wa plasma ghrelin endelevu (44, 50, 83). Vile vile, ufikiaji wa panya kwa siku ya 14 ya muda mrefu bila kutabirika itifaki inaleta plasma ghrelin (81). Wanadamu walijishughulisha sana na matatizo ya kisaikolojia au kwa mtihani wa mkazo wa kijamii wa wasiwasi pia umeonyesha kuongezeka kwa plasma ghrelin (78, 80). Mfumo unaosababishwa na ongezeko hili la kuhusishwa na matatizo katika ghrelin zinazozunguka bado haujajulikana lakini huweza kupatanishwa kupitia jibu la huruma, kama ilivyopendekezwa na tafiti zinazounganisha uanzishaji wa mfumo wa neva wa huruma na / au kutolewa kwa catecholamines kwenye secretion ya ghrelin na kuratibiwa jibu la mkazo wa tabia (84-86).
Wanadamu wengi juu ya mkazo wanasema mabadiliko katika tabia zao za kula - huku wengine wana kula zaidi na wengine wanapola kabla ya shida (87, 88). Zaidi ya hayo, uzoefu wa wanadamu huongezeka katika ulaji wa vyakula vyenye kuvutia zaidi ya majibu yao ya jumla ya ulaji wa chakula kwa shida (87, 88). Tabia ngumu za kula ambazo zinahusishwa na mafadhaiko zinaweza kuchangia kuongezeka kwa kuongezeka kwa uzito kupita kiasi na kunenepa kupita kiasi kati ya watu walio kwenye dhiki. Kwa kufurahisha, mwinuko unaosababishwa na mafadhaiko katika ghrelin ya plasma inayopatikana kwa "wlaji wa hali ya juu" - wanaoitwa kwa sababu ya hamu yao ya kula chakula na kuongezeka kwa ulaji wa vyakula vyenye wanga na mafuta kwa kujibu mhemko hasi na mafadhaiko - hushindwa kupungua kabisa kufuatia chakula matumizi (80). Hii ni tofauti na majibu ya ghrelin yaliyotajwa juu ya ulaji wa chakula kwa watu binafsi ambao huripoti mabadiliko kidogo katika tabia zao za kula juu ya shida (80), na hivyo inaonyesha zaidi jukumu la ghrelin katika tabia za kula za mkazo.
Tumeutumia CSDS kuchunguza mahsusi jukumu la ghrelin juu ya mabadiliko ya mkazo katika tabia ya malipo ya chakula. CSDS, ambayo kama ilivyoelezwa hapo juu inainua ghrelin, inahusishwa na hyperphagia ya chow mara kwa mara inapatikana kwa wakati wote na kwa angalau mwezi mmoja baada ya kipindi cha kushindwa (44, 89, 90). Hyperphagia hii, ambayo haionekani katika panya zisizo na GHSR, zinaweza kuchangia uzito wa juu wa uzito wa mwili unaoonekana katika panya za aina za mwitu za CSDS zilizo wazi (44, 89, 90). Sio tu kwamba CSDS inafanya majibu ya hyperphagic katika panya ya aina ya mwitu, lakini pia huongeza CPP kwa HFD (50). Mkazo huo wa malipo ya mkazo wa chakula unategemea kuashiria ghrelin, kama CPP kwa HFD haionyeshi katika panya za GHSR-null za CSDS zilizo wazi (50). Zaidi ya hayo, uelezeo wa GHSR hutegemea neurons ya tyrosine hydroxylase (ambayo, kama ilivyoelezwa hapo juu, ni pamoja na neurons ya VTA ya dopaminergic) ni vibali kwa ajili ya kuingizwa kwa tabia za hedonic kula na protoksi ya CSDS (50). Inawezekana pia kwamba glucocorticoids husaidia jukumu la upatanishi wa ghrelin wa kula kwa mkazo wa mkazo, ikiwa viwango vya juu vya corticosterone vinazingatiwa katika panya za pori zilizo wazi kwa CSDS kuliko vile vilivyotokana na GHSR-null littermates. Hii inaonekana kuwa muhimu kwa tofauti katika vyakula vinavyohusishwa na matatizo, vinavyotokana na malipo ambayo huonekana katika aina ya wanyama wa mwitu dhidi ya GHSR-null tangu secretion ya glucocorticoid inaboresha tabia zinazohamasisha na huongeza ulaji wa vyakula vilivyovutia (88).
Matokeo ya juu ya CSDS katika wanyama wa mwitu na GHSR-null ni kinyume na yale yaliyotajwa katika mfano usio na kutabiri wa mkazo wa panya wa dhiki sugu (81). Ingawa CSDS na dhiki zisizoweza kutabirika zote zinaimarisha plasma ghrelin, uzoefu usioweza kutabirika-wa wazi wa panya uzoefu ulipungua ulaji wa chakula na uzito wa mwili kwa muda wa matibabu, wakati panya za GHSR ambazo hazipunguki hazipo mabadiliko katika vigezo hivi (81). Kazi zaidi inahitajika ili kufafanua ufanisi wa kutosha tofauti wa ghrelin juu ya ulaji wa chakula, malipo ya chakula na uzito wa mwili kati ya mifano tofauti ya fimbo ya kula kwa mkazo (91-96) na kati ya wanadamu wenye majibu tofauti ya kula tabia ya kusisitiza.
Hitimisho na mitazamo
Uchunguzi wa hivi karibuni umefunua matatizo kadhaa kuhusu majukumu ya ghrelin katika ulaji wa chakula na thamani ya faida ya vyakula vyema. Wengi huonyesha umuhimu wa njia za machozi katika madhara haya. Kushangaza, madhara ya ghrelin kwenye mfumo wa macholi pia huongeza kwa tabia za madawa ya kulevya na za pombe, zinaonyesha kuwa ghrelin inaweza kuwa kiungo kati ya kunyimwa na / au matatizo ya chakula na ongezeko la thamani ya hedonic ya malipo mengi [kama yamepitiwa katika (97-99)]. Ghrelin yenyewe inajulikana kuwa yenye thamani ya asili (100). Mesolimbic njia pia ni muhimu kwa madhara ya ghrelin juu ya hisia. Hasa, kwa kutumia mifano ya panya, tumeonyesha kuwa kuongezeka kwa viwango vya ghrelin kwa siku 10 ya kizuizi cha calorie au kwa sindano ya papo hapo chini ya chungu hutoa jibu la kupambana na ukimwi katika mtihani wa kuogelea kulazimishwa (44). Hata hivyo, kizuizi cha caloric haipati tena majibu haya kwenye panya ambazo hazipo GHSR, zinaonyesha kwamba kuingilia kati na ghrelin ishara haina tabia ya kupambana na uchochezi inayohusiana na kizuizi cha kalori (44). Pia, juu ya kufidhiwa na CSDS, panya za GHSR-null zinaonyesha kutengwa kwa kijamii zaidi (alama nyingine ya tabia kama ya kujeruhi) kuliko matembea ya aina ya mwitu (44). Kwa hiyo, tumeonyesha kwamba uanzishaji wa njia za kugundua ghrelin katika kukabiliana na shida ya kudumu inaweza kuwa na mabadiliko ya homeostatic ambayo husaidia watu kukabiliana na matatizo. Mbali na taratibu nyingine tuliweza kuzingatia neurons za catecholaminergic zinazosikia ghrelin, ishara ya moja kwa moja ya ghrelin kupitia GHSR iliyowekwa ndani ya neurons za kinga (ikiwa ni pamoja na wale walioelezea hapo juu VTA dopaminergic neurons) pia inatosha kwa majibu ya kawaida ya kihisia yanayotokana na matatizo ya muda mrefu (50).
Kutokana na vitendo hivi vingi vya ghrelin na mizunguko inayoonekana yanayoeneza neuronal, mtu anaweza kutazama hali ambayo utawala wa ghrelin mimetic kwa watu binafsi wenye anorexia nervosa wanaofanywa upya tiba inaweza kuzuia matone ya jamaa katika kuzunguka ghrelin. Toni inayoendelea endelevu katika mzunguko wa ghrelin itasaidia kuchochea ulaji wa chakula, kupunguza kile ambacho vinginevyo vinaweza kuwa mbaya zaidi unyogovu (hali ya mara kwa mara ya ushirikiano kati ya masomo ya anorexia), na kusababisha hisia bora ya ustawi (kutokana na mali ya urithi wa ghrelin).
Kinyume chake, njia za macholimbic zinazodhibiti angalau baadhi ya madhara ya ghrelin kwenye chakula cha nyumbani, hedonic kula, na hisia zinaweza kupunguza ufanisi wake kama lengo la dawa ya kupoteza uzito. Njia iliyoingiliana ya njia za neuronal kupatanisha mratibu wa kisaikolojia ya mkazo wa tabia huweza kutabiri hali hiyo kama dawa ya kupambana na fetma Rimonabant, ambayo haikupata idhini ya FDA kwa sababu ya kuongezeka kwa ripoti ya ugonjwa wa unyogovu mkubwa, kwa mchanganyiko mwingine wa mgonjwa wa kupindukia. Tabia zinazoonekana zinazohusiana na uhusiano zinaonyesha hata umuhimu wa masomo yenye lengo la kusambaza njia za neuroanatomical kudhibiti vitendo vya ghrelin juu ya tabia ya kula inayohusishwa na homeostasis ya uzito wa mwili, malipo, dhiki na hisia. Licha ya uwezekano wa kutekeleza uwezo huu, tunaamini kwamba data zote zilizopo zinazounganisha ghrelin kwenye tabia ya malipo ya chakula zinaunga mkono dhana ya kulenga mfumo wa ghrelin kama mkakati wa kutetea na / au kuzuia maendeleo ya uzito wa mwili.
Shukrani
Waandishi wangependa kukubali msaada wa Dk. Michael Lutter kwa maoni yake yenye manufaa wakati wa maandalizi ya maandishi haya. Utafiti huu uliungwa mkono na Foundation ya Florencio Fiorini, Shirika la Kimataifa la Utafiti wa Ubongo na PICT2010-1954 ruzuku kwa Mbunge na R01DA024680 na R01MH085298 NIH misaada kwa JMZ.
Maelezo ya chini
Kufunuliwa kwa Fedha
Waandishi hawaripoti maslahi ya kifedha ya biomedical au migogoro ya uwezekano wa maslahi.
Kanusho la Mchapishaji: Huu ndio faili ya PDF ya maandishi yasiyotarajiwa ambayo yamekubaliwa kwa kuchapishwa. Kama huduma kwa wateja wetu tunawasilisha toleo hili la awali la maandishi. Kitabu hiki kitashirikiwa kuchapishwa, kuchapisha, na kuchunguza uthibitisho uliofuata kabla ya kuchapishwa kwa fomu yake ya mwisho inayofaa. Tafadhali kumbuka kuwa wakati wa makosa ya mchakato wa uzalishaji yanaweza kugunduliwa ambayo yanaweza kuathiri maudhui, na kukataa kisheria kwa kila kisheria inayohusu.
Marejeo