Ufafanuzi wa Pungufu katika Dopamine Release katika Striatum katika Detoxified Vinywaji: Kuwezekana Orbitofrontal Ushiriki (2007)

J Neurosci. 2007 Nov 14;27(46):12700-6.

Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Ma Y, Pradhan K, Wong C.

chanzo

Taasisi ya Taifa ya Unywaji wa Madawa ya kulevya, Bethesda, Maryland 20892, USA. [barua pepe inalindwa]

abstract

Thamani ya tuzo (zawadi za asili na madawa ya kulevya) huhusishwa na ongezeko la dopamine katika kiini accumbens na hutofautiana kama kazi ya muktadha. Kamba ya prefrontal imehusishwa na utegemezi wa mazingira na malipo yaliyotumiwa kuwa madawa ya kulevya, ingawa utaratibu hauelewi vizuri. Hapa tunajaribu hypothesis kwamba korte ya prefrontal inasimamia thamani ya tuzo kwa kuimarisha dopamine kuongezeka katika kiini accumbens na kwamba kanuni hii inavurugizwa katika masuala ya kulevya.

Tulitumia tomography ya positron kutathmini shughuli za kamba ya prefrontal (kupimia ubongo wa kimetaboliki ya damu na [18F] fluorodeoxyglucose) na ongezeko la dopamine (kipimo na [11C] raclopride, D2/D3 receptor ligand na kumfunga ambayo ni nyeti kwa dopamini isiyo na mwisho) inayotokana na dawa ya stimulant methylphenidate katika kudhibiti 20 na 20 detoxified pombe, wengi wao kuvuta.

Katika masomo yote, methylphenidate imeongezeka kwa kiasi kikubwa dopamine katika striatum. Katika striatum ventral (ambapo kiini accumbens iko) na katika putamen, ongezeko la dopamine walikuwa kuhusishwa na madhara ya athari ya methylphenidate (madawa ya kulevya likilinganishwa na juu) na walikuwa sana attenuated katika walevi (70 na 50% chini kuliko udhibiti, kwa mtiririko huo). Katika udhibiti, lakini sio kwenye pombe, kimetaboliki katika kiti cha orbitofrontal (eneo linalohusika na sifa ya salience) limehusishwa vibaya na ongezeko la methylphenidate-induced dopamine katika striatum ya msingi. Matokeo haya ni sawa na hypothesis kwamba cortex ya orbitofrontal hupunguza thamani ya tuzo kwa kusimamia ukubwa wa dopamini kuongezeka katika striatum ya mradi na kuwa kuvuruga kwa kanuni hii inaweza kuimarisha usikivu kupungua kwa tuzo katika masuala ya kulevya.

abstract

Thamani ya tuzo (zawadi za asili na madawa ya kulevya) huhusishwa na ongezeko la dopamine katika kiini accumbens na hutofautiana kama kazi ya muktadha. Kamba ya prefrontal imehusishwa na utegemezi wa mazingira na malipo yaliyotumiwa kuwa madawa ya kulevya, ingawa utaratibu hauelewi vizuri. Hapa tunajaribu hypothesis kwamba korte ya prefrontal inasimamia thamani ya tuzo kwa kuimarisha dopamine kuongezeka katika kiini accumbens na kwamba kanuni hii inavurugizwa katika masuala ya kulevya. Tulitumia tomography ya positron kutathmini shughuli za kamba ya prefrontal (kupimia ubongo wa kimetaboliki ya damu na [18F] fluorodeoxyglucose) na ongezeko la dopamine (kipimo na [11C] raclopride, D2/D3 receptor ligand na kumfunga ambayo ni nyeti kwa dopamini isiyo na mwisho) inayotokana na dawa ya stimulant methylphenidate katika kudhibiti 20 na 20 detoxified pombe, wengi wao kuvuta. Katika masomo yote, methylphenidate imeongezeka kwa kiasi kikubwa dopamine katika striatum. Katika striatum ventral (ambapo kiini accumbens iko) na katika putamen, ongezeko la dopamine walikuwa kuhusishwa na madhara ya athari ya methylphenidate (madawa ya kulevya likilinganishwa na juu) na walikuwa sana attenuated katika walevi (70 na 50% chini kuliko udhibiti, kwa mtiririko huo). Katika udhibiti, lakini sio kwenye pombe, kimetaboliki katika kiti cha orbitofrontal (eneo linalohusika na sifa ya salience) limehusishwa vibaya na ongezeko la methylphenidate-induced dopamine katika striatum ya msingi. Matokeo haya ni sawa na hypothesis kwamba cortex ya orbitofrontal hupunguza thamani ya tuzo kwa kusimamia ukubwa wa dopamini kuongezeka katika striatum ya mradi na kuwa kuvuruga kwa kanuni hii inaweza kuimarisha usikivu kupungua kwa tuzo katika masuala ya kulevya.

kuanzishwa

Kuongezeka kwa dopamini (DA) ni kuunganishwa na majibu ya kuimarisha kwa madawa ya unyanyasaji ikiwa ni pamoja na pombe (Koob et al., 1998), lakini utaratibu (s) wa madawa ya kulevya huwa wazi sana. Inaaminika kwamba matumizi ya madawa ya muda mrefu yanasababishwa na mabadiliko ya mabadiliko katika mikoa (mizunguko) iliyowekwa na DA ambayo inasisitiza neurobiolojia ya kulevya (Robbins na Everitt, 2002; Nestler, 2004). Miongoni mwao, kanda ya prefrontal inazidi kutambuliwa kama kucheza jukumu la kulevya (Jentsch na Taylor, 1999). Hasa husika ni ufanisi wa upande wa cortical kwenye eneo la kijiji cha vita (VTA) na kiini accumbens (NAc), ambacho kina jukumu muhimu katika kusimamia muundo wa kukimbia kwa seli za DA na kutolewa kwa DA, kwa mtiririko huo (Gariano na Groves, 1988; Murase et al., 1993). Kwa kweli, masomo ya preclinical yamesababisha mabadiliko katika njia hii na kuambukizwa kwa muda mrefu wa madawa ya kulevya, ambayo yamekuwa yameathiriwa kupoteza upungufu wa udhibiti wa ulaji wa madawa ya kulevya unaoonyesha utata (Nyeupe na al., 1995; Kalivas, 2004).

Kusudi la utafiti huu kulipima udhibiti wa shughuli za ubongo wa DA na korti ya upendeleo katika ulevi. Ili kuchunguza shughuli za ubongo wa DA, tulitumikia positron chafu tomography (PET) na [11C] raclopride (DA D2/D3 redio radioligand na kumfunga ambayo ni nyeti kwa ushindani na DA endogenous) (Volkow et al., 1994a) kabla na baada ya changamoto na methylphenidate ya ndani (MP) na ikilinganishwa na majibu kati ya pombe za 20 detoxified na udhibiti wa afya wa 20. Tulitumia Mbunge kama changamoto ya dawa kwa sababu inaongeza DA kwa kuzuia wauzaji wa DA (DATs) na hivyo inaruhusu tathmini ya moja kwa moja ya shughuli za seli za DA (Volkow et al., 2002). Ili kutathmini shughuli za kamba ya prefrontal, tumeweza kupima kimetaboliki ya kikaboni ya kimetaboliki, ambayo hutumika kama alama ya kazi ya ubongo (Sokoloff et al., 1977), kwa kutumia PET na [18F] fluorodeoxyglucose (FDG). Mawazo yetu ya kufanya kazi yalikuwa kuwa katika masomo ya pombe, udhibiti wa shughuli za ubongo wa DA na korte ya prefrontal ingesumbuliwa na ingekuwa imepungua shughuli za DA. Pia kwa sababu ongezeko la DA linalohusishwa na Mbunge linahusishwa na athari zake za malipo (Volkow et al., 1999), sisi pia tulifikiri kwamba kupunguzwa kwa madawa ya kulevya kwa madawa ya kulevya kwa madawa ya kulevya kunaweza kusababisha mchanganyiko wa maoni ya mtazamo wa matokeo ya kupendeza ya Mbunge.

Vifaa na mbinu

Masomo.

Masomo ishirini ya mlevi na udhibiti wa afya wa kiume wa 20 walisoma. Vinywaji vilitumiwa kutoka kwa jumuiya za matibabu na matangazo. Meza 1 hutoa sifa za idadi ya watu na kliniki ya masomo. Angalau waganga wawili waliohojiana na wagonjwa ili kuhakikisha kuwa walikutana Utambuzi na Takwimu Mwongozo wa matatizo ya akili (DSM), marekebisho ya nne, vigezo vya uchunguzi wa ulevi, na mahojiano sanifu yaliyoundwa kwa njia ya vigezo vya DSM. Vigezo vya kuingizwa pia vilihitaji kwamba walikuwa na jamaa wa kiwango cha kwanza ambaye alikuwa mlevi. Masomo yalitengwa ikiwa walikuwa na historia ya matumizi mabaya ya dawa za kulevya au ulevi (isipokuwa pombe na nikotini). Vigezo vya kutengwa pia ni pamoja na historia ya ugonjwa wa akili (isipokuwa utegemezi wa pombe) au ugonjwa wa neva, hali ya matibabu ambayo inaweza kubadilisha utendaji wa ubongo (yaani, moyo na mishipa, endocrinological, oncological, au magonjwa ya kinga mwilini), matumizi ya sasa ya dawa zilizoagizwa au za kaunta , na / au kiwewe cha kichwa na kupoteza fahamu ya> 30 min. Masomo yote yalikuwa na wasiwasi wa Hamilton (Hamilton, 1959) na unyogovu wa Hamilton (Hamilton, 1960alama <19 na ilibidi ujizuie kunywa pombe angalau 30 d kabla ya utafiti. Udhibiti uliajiriwa kutoka kwa matangazo kwenye magazeti ya hapa; vigezo vya kutengwa isipokuwa posho ya utegemezi wa pombe au unyanyasaji vilikuwa sawa na masomo ya vileo. Kwa kuongezea, masomo ya kudhibiti yalitengwa ikiwa walikuwa na historia ya familia ya ulevi. Masomo yote yalikuwa na uchunguzi wa mwili, akili, na neva. Skrini za dawa za kulevya zilifanywa siku za masomo ya PET kuwatenga utumiaji wa dawa za kiakili. Masomo yaliagizwa kuacha dawa yoyote ya kaunta wiki 2 kabla ya uchunguzi wa PET, na vidhibiti viliamriwa kuacha kunywa pombe wiki moja kabla ya skana ya PET. Chakula na vinywaji (isipokuwa maji) vilikomeshwa angalau h 4 kabla na sigara zilikomeshwa kwa angalau 2 h kabla ya utafiti. Utafiti huu ulikubaliwa na Bodi ya Ukaguzi wa Taasisi katika Maabara ya Kitaifa ya Brookhaven, na idhini iliyoandikwa ya habari ilipatikana kutoka kwa masomo yote.

Jedwali 1. 

Tabia za idadi ya watu na kliniki ya udhibiti na masomo ya pombe

Matibabu na hatua za moyo.

Ukadiriaji wa maoni (1-10) kwa madhara ya madawa ya kulevya uliandikwa kabla na minara ya 27 baada ya utawala wa placebo au MP (Wang et al., 1997). Taarifa hizi za madawa ya kulevya zimeonyeshwa kuwa na uhakika na thabiti katika masomo (Fischman na Foltin, 1991). Kiwango cha moyo na shinikizo la damu walikuwa kufuatiliwa kabla na mara kwa mara baada ya placebo au MP uongozi.

Scans.

Uchunguzi wa PET ulifanywa na Siemens (Iselin, NJ) HR + tomograph (azimio, 4.5 × 4.5 × 4.5 mm kamili-upana nusu-upeo) katika mode tatu-dimensional. Masomo yote yamekamilisha scans mbili zilizofanyika na [11C] raclopride, na 19 ya udhibiti na 19 ya walevi walikamilisha scan ya tatu kufanyika na FDG. Vigezo vilikamilishwa kipindi cha 2, na utaratibu ulikuwa umebadilika. Njia zimechapishwa kwa [11C] raclopride (Volkow et al., 1993a) na kwa FDG (Wang et al., 1993). Kwa [11C] scans raclopride, moja ya scans mbili ilifanyika baada ya placebo intravenous (3 cc ya saline), na nyingine ilifanyika baada ya Mbunge intravenous (0.5 mg / kg), ambayo alipewa 1 min kabla [11C] sindano ya raclopride. Uchunguzi huo ulikuwa umbo la pekee la vipofu. Vipimo vya nguvu vilianzishwa mara moja baada ya sindano ya 4-10 mCi ya [11C] raclopride (shughuli maalum, 0.5-1.5 Ci / μm mwisho wa bomu) na ilipatikana kwa jumla ya minara ya 54. Damu ya damu ilikuwa kupatikana katika utaratibu wa kupima mkusanyiko wa hali isiyobadilishwa [11C] raclopride katika plasma kama ilivyoelezwa awali (Volkow et al., 1993a). Kwa FDG, hatua zilifanywa katika hali ya msingi (hakuna msisimko), na skana ya chafu ya dakika 20 ilianzishwa dakika 35 baada ya sindano ya 4-6 mCi ya FDG, na damu ya damu ilitumika kupima FDG katika plasma. Wakati wa kuchukua, masomo yalibaki katika nafasi ya juu na macho yao wazi kwenye chumba chenye giza, na kelele ilihifadhiwa kwa kiwango cha chini. Viwango vya metaboli vilihesabiwa kwa kutumia ugani wa mfano wa Sokoloff (Phelps et al., 1979).

Uchunguzi wa picha.

Kwa [11C] picha za raclopride, maeneo ya riba (ROI) yalipatikana moja kwa moja kutoka [11C] picha za raclopride kama ilivyoelezwa awali (Volkow et al., 1994a). Kwa kifupi, tulichagua ROI kwenye picha zilizotajwa (picha zenye nguvu zilizochukuliwa kutoka 10 hadi 54 min) ambazo zilichukuliwa pamoja na ndege ya kuingiliana ambayo tulichagua mikoa katika caudate (CDT), putamen (PUT), ventral striatum (VS), na cerebellum . Mikoa hii ilifanyika kwa mizani ya nguvu ili kupata viwango vya C-11 dhidi ya wakati, ambazo zilitumiwa kuhesabu K1 (kusafirisha mara kwa mara kutoka plasma hadi tishu) na kiasi cha usambazaji (DV), ambayo inalingana na kipimo cha usawa wa uwiano wa mkusanyiko wa tishu kwa mkusanyiko wa plasma katika CDT, PUT, na VS kwa kutumia mbinu ya uchambuzi wa ufanisi kwa mifumo ya kurekebishwa (Logan et al., 1990). Uwiano wa DV katika striatum kwa kwamba katika cerebellum, ambayo inalingana na Bmax'A /Kd'+ 1 (Kd'Na Bmax'Ni ufanisi katika vivo constants mbele ya neurotransmitter endogenous na kisheria kisheria), ilitumika kama makadirio ya D2/D3 upatikanaji wa receptor (Logan et al., 1990). Madhara ya Mbunge juu ya [11C] kumfunga raclopride ilibainishwa kama asilimia ya mabadiliko Bmax'A /Kd'Kutoka kwa placebo (variable ya tegemezi).

Kwa picha za kimetaboliki, tuliondoa ROI kwa kutumia njia ya uchimbaji automatiska kama ilivyoelezwa hapo awali na sampuli (1) mikoa ya prefrontal iliyojulikana ya priori [orbitofrontal cortex (OFC), cingulate gyrus (CG), dorsolateral prefrontal], kwa sababu uchunguzi wa preclinical umeonyesha kuwa wanadhibiti uhuru wa DA; (2) maeneo ya kujifungua (CDT, PUT, VS), kwa sababu haya ni malengo makuu ya vituo vya DA; (3) maeneo ya limbic (amygdala, hippocampus, insula), kwa sababu pia ni malengo ya vituo vya DA; na (4) thalamic, temporal, parietal, occipital, na mikoa ya cerebellar, ambayo tulitambua kama mikoa ya kudhibiti (Volkow et al., 2006). Kwa kifupi, kwanza tulichora picha za kimetaboliki katika MNI (Montreal Neurological Institute) nafasi ya kawaida ya ubongo ili kuondoa tofauti kati ya akili za watu. Ili kufanya mahesabu ya ROI, tulitengeneza ramani ambayo ilifunua sauti zote zinazolingana kwa mkoa uliopewa kufuatia kuratibu katika programu ya Talairach Daemon (Collins et al., 1995; Lancaster et al., 2000) katika picha ya FDG PET.

Uchambuzi wa takwimu.

Madhara ya Mbunge juu K1 na juu ya D2/D3 upatikanaji wa receptor (Bmax'A /Kd') Na tofauti kati ya makundi ya msingi na kwa kukabiliana na Mbunge walipimwa na ANOVA na moja kati ya-suala (kudhibiti dhidi ya pombe) na jambo moja ndani ya suala (placebo vs MP). Chapisha chap vipimo vilitumiwa kuamua ni hali gani tofauti. Kutathmini uhusiano kati ya mabadiliko ya Mbunge katika Bmax'A /Kd'(Variable tegemezi) katika CDT, PUT, na VS na kimetaboliki ya kikongofu ya ubongo, tulifanya uchambuzi wa uwiano wa bidhaa wa Pearson wakati wa hatua za kimapenzi. Ili kuchunguza mawazo makuu matatu ya utafiti (1) ambao katika udhibiti lakini sio katika ulevi wa kimetaboliki katika mikoa ya prefrontal [CG, OFC, na dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC)] itahusishwa na mabadiliko ya MP-induced in Bmax'A /Kd'(Variable variable), (2) kwamba Mbunge ilifanya mabadiliko katika Bmax'A /Kd'Itakuwa ndogo katika pombe kuliko udhibiti, na (3) ambayo inabadilika Bmax'A /Kd'Katika VS itahusishwa na madhara ya MP na hivyo viwango vya "kupendeza madawa ya kulevya" na "juu" viko chini ya pombe kuliko udhibiti, tunaweka kiwango cha umuhimu saa p <0.05. Kwa uchambuzi wa uchunguzi kutathmini uhusiano kati ya mabadiliko katika Bmax'A /Kd'(Variable ya tegemezi) na kimetaboliki katika ROI za 11 ambazo hazikufafanuliwa na priori, tunaweka umuhimu katika p <0.005. Ili kudhibitisha kuwa uhusiano umeonyesha shughuli za kikanda badala ya shughuli kamili ya kimetaboliki, pia tumetathmini uunganisho kwenye hatua za kimetaboliki za kawaida za kikanda (kimetaboliki ya mkoa / umetaboli kamili wa ubongo). Tofauti juu ya uhusiano kati ya vikundi zilijaribiwa kwa kutumia jaribio la jumla la bahati mbaya kwa kurudi nyuma.

Kwa sababu katika masomo ya awali tumeona uwiano kati ya hatua za msingi za D2/D3 upatikanaji wa receptor na kimetaboliki ya mapendeleo katika cocaine na washambuliaji wa methamphetamine (Volkow et al., 1993b, 2001), sisi pia tathmini mahusiano haya kuamua kama chama kama hicho kilitokea katika masomo ya pombe (umuhimu uliwekwa p <0.05).

Matokeo

Plasma viwango vya Mbunge

Maumbile ya Plasma (kwa nanogram kwa millimeter) haikutofautiana kati ya udhibiti na masomo ya pombe kwenye 10 min (116 ± 26 vs 107 ± 16, kwa mtiririko huo), 30 min (85 ± 25 vs 76 ± 12), au 45 min (65 ± 15 vs 59 ± 11). Mkusanyiko wa Mbunge wa plasma hauhusiani na mabadiliko ya Mbunge Bmax'A /Kd′.

Majibu ya tabia kwa Mbunge

Katika makundi mawili, Mbunge kwa kiasi kikubwa (p <0.005) iliongeza alama kwenye ripoti zako za kujisikia dawa za kulevya, juu, kutotulia, kusisimua, dawa nzuri, kupenda dawa za kulevya, kutopenda dawa za kulevya, hamu ya pombe, na hamu ya tumbaku (Meza 2). Athari ya mwingiliano ilikuwa muhimu kwa taarifa nyingi za madawa ya kulevya (isipokuwa kwa kutokuwepo na tamaa ya pombe) (Meza 2). Chapisha chap vipimo vimebaini kuwa madhara ya Mbunge yalikuwa makubwa zaidi katika udhibiti kuliko ya pombe kwa juu (p <0.003), imehamasishwa (p <0.003), jisikie dawa ya kulevya (p <0.004), dawa nzuri (p <0.04), na kupenda madawa ya kulevya (p <0.04) na walikuwa wakubwa katika walevi kwa hamu ya tumbaku (p <0.002) na kutopenda madawa ya kulevya (p <0.05).

Jedwali 2. 

Madhara ya tabia ya Mbunge wa ndani ya udhibiti na masomo ya pombe na F maadili kwa ANOVA ya mara kwa mara ya usindikaji kwa madhara ya kikundi, madawa ya kulevya, na mwingiliano

Mbunge iliongezeka kiwango cha moyo na shinikizo la systolic na diastoli ya damu, na madhara haya hayatofautiana kati ya vikundi (data sioonyeshwa).

Hatua za DA D2/D3 upatikanaji wa receptor kwenye msingi (placebo)

Katika msingi, hapakuwa tofauti kati K1 kati ya makundi katika cerebellum, CDT, PUT, au VS (Meza 3). Kwa upande mwingine, D2/D3 upatikanaji wa receptor (Bmax'A /Kd') Ilionyesha athari kubwa ya kikundi katika VS (p <0.007) lakini hakuna tofauti katika CDT na PUT. Chapisha chap mtihani ulionyesha kuwa VS D2/D3 upatikanaji wa receptor ulikuwa chini sana kwa walevi (p <0.05) (Meza 3).

Jedwali 3. 

Hatua za K1 na Bmax'A /Kd'Kwa [11C] picha za raclopride kwa ajili ya udhibiti na kwa masomo ya pombe kwa hali ya placebo (PL) na MP, pamoja na p maadili kwa matokeo ya ANOVA kwa madhara ya kundi, madawa ya kulevya, na mwingiliano

Hatua za DA D2/D3 upatikanaji wa receptor baada ya MP (mabadiliko ya DA)

ANOVA kwenye K1 hatua zilibainisha kuwa madawa ya kulevya wala madhara ya mwingiliano yalikuwa muhimu katika CDT, PUT, VS, au cerebellum, ambayo inaonyesha kwamba Mbunge hakuwa na kubadilisha radiotracer utoaji na kwamba hakuna tofauti kati ya makundi (Meza 3).

Mbunge ulipungua Bmax'A /Kd', Na ANOVA ilionyesha athari kubwa ya madawa ya kulevya katika CDT (F = 19; p <0.001), PUT (F = 54; p <0.0001), na VS (F = 41; p <0.001), ambayo inaonyesha kuwa Bmax'A /Kd'Ilipunguzwa sana na Mbunge katika vikundi vyote viwili (tazama Mtini. 2, Meza 3). Athari ya mwingiliano ilikuwa muhimu kwa PUT (F = 5.5; p <0.03) na VS (F = 13; p <0.001), ambayo inaonyesha kuwa majibu katika maeneo haya yalitofautiana kati ya vikundi. The post hoc t mtihani umebaini kuwa kupunguzwa kwa Mbunge kulikuwa ndogo sana katika pombe katika PUT (udhibiti, 21% vs vileo, 11%; p <0.03) na VS (udhibiti, 27% dhidi ya walevi, 8%; p <0.002) (Mtini. 1, Meza 3).

Kielelezo 1. 

Wastani wa picha za DV uwiano (DVR) za [11C] raclopride kwa udhibiti (n = 20) na walevi (n = 20) katika ngazi ya striatum baada ya placebo na baada ya Mbunge. Kumbuka kupungua kwa uwiano maalum (DV ratiba) na Mbunge na majibu yaliyothibitishwa kwa Mbunge katika masomo ya pombe ikilinganishwa na udhibiti.

Kuchunguza kama mabadiliko mafupi Bmax'A /Kd'(PUT na VS) katika ulevi zaidi kuliko udhibiti ulionyesha idadi yao kubwa ya wasumbufu, tuliwakilinganisha na wasiovuta sigara kwa kila kikundi na walionyesha yafuatayo: (1) udhibiti ambao walivuta sigara (n = 3) zilikuwa na mabadiliko sawa na wale ambao hawakuwa (n = 17) katika PUT (20 vs 21%, kwa mtiririko huo) na VS (35 vs 26%, kwa mtiririko huo); na (2) walevi ambao walivuta sigara (n = 16) zilikuwa na mabadiliko sawa na wale ambao hawakuwa (n = 4) katika PUT (11 vs 12%, kwa mtiririko huo) na VS (8 vs 6%, kwa mtiririko huo).

Ingawa sampuli ni ndogo sana ili kutoa matokeo thabiti, katika hakuna kulinganisha kati ya hizi ni mabadiliko Bmax'A /Kd'Ni ndogo kwa wasichana, ambayo inaonyesha kwamba mabadiliko madogo ya walevi sio tu yanayotokana na sigara.

Ubongo wa kikaboni ya kimetaboliki na uwiano na Mabadiliko ya Mbunge katika Bmax'A /Kd'Na kwa hatua za msingi za D2 upatikanaji wa receptor

Wote sio-ubongo (udhibiti, 36.4 ± 4 μmol / 100 g / min; pombe, 35.0 ± 4 μmol / 100 g / min) wala kimetaboliki ya kanda haijatofautiana kati ya vikundi (data sioonyeshwa).

Katika udhibiti, mabadiliko ya Mbunge-in Bmax'A /Kd'VS zilihusishwa vibaya na kimetaboliki katika OFC [eneo la Brodmann (BA) 11: r = 0.62, p <0.006; BA 47: r = 0.60, p <0.008], DLPFC (BA 9: r = 0.59, p <0.01), CG (BA 32: r = 0.50 p <0.04; BA 24: r = 0.52, p <0.03), na insula (r = 0.63; p <0.005). (Mtini. 2). Bmax'A /Kd'Mabadiliko katika CDT na PUT yalihusiana tu na kimetaboliki katika CG (r > 0.51; p <0.03). Katika walevi, uhusiano kati ya mabadiliko yanayosababishwa na Mbunge katika Bmax'A /Kd'Na kimetaboliki ya kikanda haikuwa muhimu (Mtini. 2). Kulinganisha mteremko wa mteremko kati ya vikundi umebaini kuwa uhusiano ulikuwa tofauti sana katika OFC (z = 2.3; p <0.05), DLPFC (z = 2.2; p <0.05), CG (z = 2.2; p <0.05), na insula (z = 2.6; p <0.01).

Kielelezo 2. 

Mstari wa ukandamizaji kati ya mabadiliko ya asilimia Bmax'A /Kd(Variable ya tegemezi) katika VS na shughuli za kijiometri za kikongofu kabisa katika OFC (BA 11), anterior CG (BA 32), na DLPFC (BA 9) katika udhibiti (duru zilizojaa) na katika madawa ya kulevya (mizunguko ya wazi). Kumbuka kuwa asilimia inapungua katika kisheria maalum ya [11C] raclopride (Bmax'A /Kd') Inaonyesha ongezeko la DA linaloongezeka, na hivyo regression inatoa usawa hasi: chini ya kimetaboliki, DA inaongeza zaidi.

Uhusiano na hatua za kawaida za kimetaboliki (mkoa / nzima-kimetaboliki ya ubongo) zilikuwa muhimu tu kwa mabadiliko kati ya Bmax'A /Kd'Katika VS na OFC (r = 0.62; p <0.006) katika udhibiti lakini sio kwa walevi (Mtini. 3). Uhusiano huu ulikuwa tofauti sana kati ya makundi (z = 2.1; p <0.05).

Uhusiano na msingi Bmax'A /Kd'(D2 upatikanaji wa receptor) na kimetaboliki ya kikanda yalikuwa muhimu kwa walevi lakini sio udhibiti katika CG (CDT: r = 0.57, p <0.02; Weka: r = 0.59, p <0.01; VS: r = 0.57, p <0.02) na DLPFC (CDT: r = 0.52, p <0.03; Weka: r = 0.52, p <0.03; VS: r = 0.50, p <0.03).

Uwiano kati ya mabadiliko ya Mbunge katika Bmax'A /Kd'Na athari zake za tabia na historia ya kunywa na sigara

Mabadiliko katika Bmax'A /Kd'Katika VS yanayohusiana na juu (r = 0.40; p <0.01), dawa nzuri (r = 0.33; p <0.05), furaha (r = 0.33; p <0.05), kutotulia (r = 0.38; p <0.02), na iliyochochewa (r = 0.45; p <0.005); katika PUT na juu (r = 0.32; p <0.05), dawa nzuri (r = 0.34; p <0.05), na iliyochochewa (r = 0.46; p <0.005); na katika CDT iliyohimizwa (r = 0.32; p <0.05).

Kielelezo 3. 

Mstari wa ukandamizaji kati ya mabadiliko ya asilimia Bmax'A /Kd'(Variable tegemezi) katika VS na shughuli za kawaida za metabolic katika OFC (ubongo mzima) katika udhibiti (duru zilizojaa) na katika ulevi (miduara ya wazi).

Sio pombe au historia ya sigara inayohusiana na mabadiliko Bmax'A /Kd'Wakati walevi wote walikuwa pamoja. Hata hivyo, wakati tu wagombea ambao walivuta sigara walikuwa kuchambuliwa, kulikuwa na uwiano mkubwa kati ya mabadiliko Bmax'A /Kd'Na miaka ya sigara (PUT: r = 0.73, p <0.002) na umri katika uanzishaji wa kuvuta sigara (PUT: r = 0.63, p <0.009; VS: r = 0.53, p <0.05).

Majadiliano

Udhibiti wa Prefrontal wa DA ikiwa ni mabadiliko ya udhibiti lakini sio kwenye pombe

Katika udhibiti, tunaonyesha ushirikiano mbaya kati ya shughuli kamili ya kimetaboliki katika mikoa ya prefrontal (OFC, CG, DLPFC) na mabadiliko ya Mbunge katika Bmax'A /Kd'(Makadirio ya mabadiliko ya DA) katika VS na PUT. Aidha, uwiano huu ulibakia katika OFC baada ya kuimarisha shughuli zote za ubongo za kimetaboliki ambazo zinaonyesha kwamba angalau katika OFC, ni kanda maalum. Utafiti huu unafanana na masomo ya preclinical ya kumbukumbu ya upendeleo wa vikundi vya DA katika VTA na kutolewa kwa DA katika NAc (Gariano na Groves, 1988; Murase et al., 1993).

Tofauti na pombe, kimetaboliki katika mikoa ya prefrontal haikuhusiana na mabadiliko ya DA (kama inavyoonekana na mabadiliko katika Bmax'A /Kd'). Hii inaonyesha kuwa katika pombe, udhibiti wa shughuli za kiini za DA na ufanisi wa upendeleo huvunjika na kwamba shughuli zao za kupungua kwa DA zinaweza kupungua kwa udhibiti wa prefrontal wa njia za macho za DA. Moja ya pembejeo kuu kwa seli za DA katika VTA ni ufanisi wa glutamatergic kutoka kando ya prefrontal (Carr na Sesack, 2000), na kuna ushahidi unaozidi kuwa wanafanya jukumu muhimu katika kulevya (Kalivas na Volkow, 2005). Uchunguzi wa awali unaonyesha pia kuwa ushawishi wa kanda ya uprontal juu ya udhibiti wa tabia hupungua na utawala wa madawa ya kulevya sugu unaosababisha kupoteza udhibiti wa kulevya (Homayoun na Moghaddam, 2006). Aidha, kuvuruga kwa OFC (eneo linalohusika na sifa za ujasiri, kupoteza kwa ambayo huhusishwa na tabia za kulazimishwa) na ya CG (eneo linalohusika na udhibiti wa kuzuia, usumbufu wa ambayo huhusishwa na msukumo) inachukuliwa kuwa katikati ya mchakato wa kulevya (Volkow et al., 2003).

Uchunguzi wa uchunguzi umebaini kuwa katika udhibiti, mabadiliko ya DA katika VS pia yanahusiana na kimetaboliki katika insula. The insula ni moja ya mikoa ya cortical na densest DA innervation (Gaspar et al., 1989), na taarifa ya uchunguzi wa hivi karibuni kwamba uharibifu wa insula sahihi ulihusishwa na kukomesha sigara ghafla inaonyesha umuhimu wake wa kulevya (Naqvi et al., 2007).

Ilipungua DA kutolewa katika masomo ya pombe

Katika pombe, Mbunge kama ongezeko la DA ndogo sana katika VS na PUT kuliko katika udhibiti. Mbunge ni blocker ya DAT, na kwa kiwango kilichopewa cha kuzuia DAT, mabadiliko ya DA yanaonyesha kiasi cha DA kilichotolewa (Volkow et al., 1999). Kwa sababu mkusanyiko wa Mbunge katika plasma, ambayo haikutofautiana kati ya makundi, inabiri kiwango cha blockade ya DAT (Volkow et al., 1998, 1999), jibu la blunted kwa Mbunge linaonyesha kuwa walevi wana chini ya kutolewa kwa DA kuliko udhibiti. Vipimo vilikuwa vikali zaidi kwa VS (70% chini kuliko udhibiti), ambayo inafadhili matokeo ya awali ya ongezeko la DA kupunguzwa katika VS baada ya amphetamine katika ulevi (50% chini kuliko udhibiti) (Martinez et al., 2005). Matokeo haya pia yanakubaliana na masomo ya preclinical kuonyesha kupunguza kwa kiasi kikubwa katika moto wa DA (Diana et al., 1993; Bailey et al., 1998; Shen et al., 2007) katika VTA na ilipungua DA katika NAc (Weiss et al., 1996) baada ya kujiondoa kutoka pombe ya muda mrefu. Kupungua kwa ufanisi wa njia ya DA VTA-accumbens katika pombe inaweza kuwaweka hatari ya kula kiasi kikubwa cha pombe ili kulipa fidia kwa upungufu huu. Kwa kweli, utawala wa pombe papo hapo unarudia shughuli za seli za VTA DA katika wanyama wanaopatiwa na subira (pombe)Diana et al., 1996; Weiss et al., 1996).

Vinywaji pia vilionyesha kuwa ongezeko la DA linalochanganywa na Mbunge katika PUT (47% chini kuliko katika udhibiti). Hii inawezekana inahusisha ushiriki wa seli za DA katika substantia nigra, ambayo ni mradi wa PUT na inahusishwa na tabia ya magari. Upungufu wa DA katika PUT unaweza kuelezea uwezekano mkubwa zaidi wa dalili za ziada za piropididi za pombe (Shen, 1984).

Uchunguzi uliopita katika watoaji wa cocaine pia ulionyesha kupunguza kwa kiasi kikubwa cha ongezeko la DA-MP (50% chini kuliko udhibiti) (Volkow et al., 1997), ambayo inaonyesha kwamba kupungua kwa shughuli za seli za DA inaweza kutafakari kawaida ya kawaida ya kulevya.

Kupunguza kuimarisha majibu kwa Mbunge wa ndani ya pombe

Majibu ya kujipatia madai kwa Mbunge wa ulevi yalikuwa ya chini kuliko ya udhibiti. Ukweli kwamba madhara haya ya ubunge ya MP yanahusishwa na ongezeko la DA katika VS linaonyesha kuwa majibu ya kuimarisha kwa MP inaonyesha shughuli za seli za VTA DA zilizopungua. Kwa kiasi kwamba seli za VTA DA, kwa sehemu kupitia makadirio yao kwa NAc, zinashiriki katika kuimarisha majibu ya kuimarisha kwa wanyonge wanyonge wanapungua shughuli za seli za DA zinaweza kupunguza uelewa mdogo kwa tuzo zisizo za nyenzo za pombe (Wrase et al., 2007).

Kunywa pombe / nikotini

Katika masomo ya ulevi ambao walikuwa wanavuta sigara, mabadiliko ya DA yaliyopangwa na Mbunge yalihusiana na historia yao ya sigara. Ushirika huu unaweza kutafakari majibu ya kawaida ya kukabiliana na pombe na tumbaku kwa sababu nikotini ya muda mrefu pia hupunguza shughuli za kutosha za seli za VTA DA (Liu na Jin, 2004). Hata hivyo, kwa sababu mabadiliko ya DA hayakuwa tofauti kati ya watu wasio na sigara na wasio na wasiwasi wala kati ya wasichana wa sigara na wasio na wasiwasi, haiwezekani kwamba kupunguza kwa DA kwa sababu ya sigara lakini inaweza kutafakari uharibifu wa kawaida (Kweli et al., 1999; Bierut et al., 2004; Le et al., 2006).

Baseline DA D2/D3 hatua za kupokea

Baseline DA D2/D3 Upatikanaji wa receptor ulikuwa mdogo kwa walevi zaidi kuliko udhibiti wa VS, ambayo inathibitisha picha ya awali (Heinz et al., 2004; Shen et al., 2007) na postmortem (Tupala et al., 2001, 2003masomo.

Msingi wa msingi D2/D3 upatikanaji wa receptor katika walevi (lakini si katika udhibiti) ulihusishwa na kimetaboliki katika CG na DLPFC. Hii ni sawa na matokeo ya awali katika cocaine na washambuliaji wa methamphetamine na katika masuala ya hatari kubwa ya uovu kwa ajili ya ulevi ambao sisi pia tuliripoti kuwa na uhusiano kati ya D2/D3 upatikanaji wa receptor na kimetaboliki ya prefrontal (Volkow et al., 1993b, 2001, 2006). Hata hivyo, inatofautiana na uhusiano kati ya metaboli ya prefrontal na mabadiliko ya MP ya DA, ambayo yalikuwa muhimu kwa udhibiti lakini si kwa walevi. Hii inawezekana kutafakari ukweli kwamba wao yanahusiana na hatua tofauti za upungufu wa DA; mabadiliko katika Bmax'A /Kd'Kutafakari kutolewa kwa DA kutoka kwa neurons za DA, ambayo ni kazi ya kupiga kiini cha DA na imewekwa na shughuli za prefrontal, ambapo D2/D3 upatikanaji wa receptor huonyesha zaidi viwango vya receptor ambayo inawezekana hutumiwa na sababu za maumbile na epigenetic lakini, kwa ujuzi wetu, sio kwa shughuli za prefrontal. Hivyo, chama kati ya msingi D2/D3 receptors inawezekana kutafakari modulating dopaminergic ya prefrontal cortical mikoa (Oades na Halliday, 1987). Kwa hakika, katika pombe, kupunguzwa kwa upatikanaji wa D2R katika VS imeonyeshwa kuhusishwa na ukali wa shauku ya pombe na kwa uingizaji mkubwa wa cue-induced activation cortex na CG anterior kama tathmini na kazi kazi magnetic resonance imaging (Heinz et al., 2004).

Ubongo wa msingi wa ubongo wa kimetaboliki

Katika somo hili, hatukuonyesha tofauti katika kimetaboliki ya ubongo ya ubongo (ikiwa ni pamoja na kamba ya mbele) kati ya udhibiti na ulevi. Hii inatofautiana na masomo ya awali, ambayo yameonyesha kupunguzwa kwa kimetaboliki ya mbele katika vinywaji (kwa ajili ya ukaguzi, angalia Wang et al., 1998). Hata hivyo, kwa sababu kupungua kwa kimetaboliki ya ubongo kupona kwa kiasi kikubwa ndani ya wiki 2-4 za detoxification (hasa katika kamba ya mbele) (Volkow et al., 1994b), kushindwa kuona upungufu katika masomo yetu inaweza kuonyesha ukweli kwamba walikuwa wameondoka kwenye pombe angalau 30 d kabla ya kujifunza.

Mapungufu

Kwanza, kwa sababu [18F] FDG, ina nusu ya maisha ya minara ya 120, haikuwezekana kufanya [11C] vipimo vya raclopride siku moja (10 h inahitajika kati ya sindano). Hata hivyo, kwa sababu hatua za msingi za ubongo za kimetaboliki na hatua za mabadiliko ya DA-MP imara wakati masomo yanapimwa siku tofauti (Wang et al., 1999a,b), mahusiano yanaweza kuwa sawa kama inawezekana kuwajaribu siku moja.

Pili, ushirikiano na CG, DLPFC, na insula hazikuwa muhimu wakati shughuli zimewekwa kawaida kwa metabolism nzima ya ubongo, kwa hiyo katika mikoa hii, vyama vinapaswa kuchukuliwa kama awali. Pia, uhusiano sio maana ya vyama vya caus wala havielezei maelekezo na hivyo hatuwezi kutawala kwamba chama badala ya kutafakari udhibiti wa upendeleo wa DA huonyesha miundo ya DA ya mikoa ya prefrontal.

Tatu, kupungua kwa msingi wa msingi D2/D3 upatikanaji wa receptor wakati umepimwa na [11C] raclopride inaweza kutafakari viwango vya chini vya receptor au kuongezeka kwa DA kutolewa (Gjedde et al. 2005). Hata hivyo, ukweli kwamba walevi, wakati walipotolewa Mbunge, walionyesha kupunguzwa kwa DA kunasema kuwa hatua za msingi za D2/D3 upatikanaji wa receptor katika walevi hutafakari, kama ilivyoripotiwa hapo awali na masomo ya postmortem (Tupala et al., 2003), viwango vya chini vya D2 receptors.

Hatimaye kuvuta sigara ni shida, lakini kwa sababu ~XUMUM% ya walevi huvuta moshi (Batel et al., 1995), matokeo yetu ni kliniki muhimu kwa wingi wa walevi.

Hitimisho

Matokeo haya ni sawa na hypothesis ya upotevu wa modulation prefrontal ya shughuli za kiini DA katika vileo na kupunguzwa kwa kasi katika shughuli za DA katika masomo haya. Uhusiano kati ya kuongezeka kwa DA kwa VS na majibu yaliyopunguzwa ya kupendeza kwa Mbunge unaonyesha kuwa uharibifu wa DA unaweza kudhoofisha anhedonia unaosababishwa na walevi na inaweza kuchangia hatari ya kunywa pombe kama njia ya kulipa fidia kwa upungufu huu. Matokeo haya yanaonyesha kuwa hatua za kurejesha udhibiti wa mapendeleo na uhaba wa DA inaweza kuwa na manufaa ya kiafya kwa walevi.

Maelezo ya chini

  • Imepokea Julai 25, 2007.
  • Urekebisho ulipokea Oktoba 2, 2007.
  • Ilikubaliwa Oktoba 2, 2007.

  • Kazi hii ilisaidiwa na sehemu ya Programu ya Utafiti wa Ushauri wa Madawa ya Taasisi ya Taifa ya Afya-Taasisi ya Taifa ya Ulevi na Ulevi wa Pombe, na Idara ya Nishati (Ofisi ya Utafiti wa Biolojia na Mazingira, mkataba DE-AC01-76CH00016), na kwa Taifa Taasisi ya Misaada ya Afya ya Akili MH66961-02. Tunamshukuru Donald Warner kwa shughuli za PET; David Schlyer na Michael Schueller kwa shughuli za cyclotron; David Alexoff na Paul Vaska kwa udhibiti wa ubora wa hatua za PET; Colleen Shea, Lisa Muench, na Youwen Xu kwa awali ya radiotracer; Pauline Carter kwa huduma ya uuguzi; Karen Apelskog kwa uratibu wa itifaki; na Linda Thomas kwa usaidizi wa mhariri.

  • Mawasiliano inapaswa kushughulikiwa na Dk Nora D. Volkow, Taasisi ya Taifa ya Dhuluma ya Madawa ya kulevya, Boulevard ya 6001, Chumba 5274, Bethesda, MD 20892. [barua pepe inalindwa]

Marejeo

  1. ↵
    1. Bailey CP,
    2. Manley SJ,
    3. Watson WP,
    4. Wonnacott S,
    5. Molleman A,
    6. HJ kidogo

    (1998) Usimamizi wa ethanol usio na mabadiliko hufanya shughuli katika neurons ya eneo la msingi baada ya kumalizika kwa uharibifu wa uondoaji. Ubongo Res 24: 144-152.

  2. ↵
    1. Batel P,
    2. Pessione F,
    3. Maitre C,
    4. Rueff B

    (1995) Uhusiano kati ya kunywa pombe na tumbaku kati ya walevi ambao huvuta sigara. Kulevya 90: 977-980.

  3. ↵
    1. Bierut LJ,
    2. Mchele JP,
    3. Goate A,
    4. Hinrichs AL,
    5. Saccone NL,
    6. Foroud T,
    7. Edenberg HJ,
    8. Cloninger CR,
    9. Begleiter H,
    10. Conneally PM,
    11. Crowe RR,
    12. Hesselbrock V,
    13. Li TK,
    14. Nurnberger JI Jr.,
    15. Porjesz B,
    16. Schuckit MA,
    17. Reich T

    (2004) Scan ya genomic kwa ajili ya sigara ya kawaida katika familia za walevi: Sababu za kawaida na maalum za maumbile katika utegemezi wa dutu. Am J Med Genet A 124: 19-27.

  4. ↵
    1. Carr DB,
    2. Sesack SR

    (2000) Projections kutoka korte prefrontal cortex eneo la kikanda tegmental: maalum lengo katika vyama synaptic na mesoaccumbens na neurons mesocortical. J Neurosci 20: 3864-3873.

  5. ↵
    1. Collins DL,
    2. Holmes CJ,
    3. Peters TM,
    4. Evans AC

    (1995) Sehemu ya moja kwa moja ya 3-D ya msingi ya neuroanatomical sehemu. Hum Brain Mapp 3: 190-208.

  6. ↵
    1. Diana M,
    2. Pistis M,
    3. Carboni S,
    4. Gessa GL,
    5. Rossetti ZL

    (1993) Kupunguzwa kwa kina kwa shughuli za neoponergic za dopaminergic wakati wa syndrome ya uondoaji wa ethanol katika panya electrophysiological na biochemical ushahidi. Proc Natl Acad Sci USA 90: 7966-7969.

  7. ↵
    1. Diana M,
    2. Pistis M,
    3. Muntoni A,
    4. Gessa G

    (1996) Mesolimbic kupunguza dopaminergic outlasts ethanol uondoaji syndrome: ushahidi wa muda mrefu kujiacha. Neuroscience 71: 411-415.

  8. ↵
    1. Fischman MW,
    2. Foltin RW

    (1991) Utoaji wa vipimo vya madhara ya kujitegemea katika kupima unyanyasaji madawa ya kulevya kwa wanadamu. Br J Addict 86: 1563-1570.

  9. ↵
    1. Gariano RF,
    2. Groves PM

    (1988) Kukimbia kwa kupasuka kuna ndani ya midbrain ya dopamine neurons kwa kuchochea kwa upendeleo wa awali na anterior cingulate cortices. Ubongo Res 462: 194-198.

  10. ↵
    1. Gaspar P,
    2. Berger B,
    3. Februari A,
    4. Vigny A,
    5. Henry JP

    (1989) Catecholamine innervation ya cortex ya ubongo wa binadamu kama ilivyofunuliwa na immunohistochemistry kulinganisha ya tyrosine hydroxylase na dopamine-beta-hydroxylase. J Comp Neurol 279: 249-271.

  11. ↵
    1. Gjedde A,
    2. Wong DF,
    3. Rosa-Neto P,
    4. Kukusanya P

    (2005) Mapambo ya neuroreceptors mapema katika kazi: juu ya ufafanuzi na tafsiri ya uwezekano wa kumfunga baada ya miaka 20 ya maendeleo. Int Rev Neurobiol 63: 1-20.

  12. ↵
    1. Hamilton M

    (1959) Tathmini ya wasiwasi inasema kwa rating. Br J Med Psycholojia 32: 50-55.

  13. ↵
    1. Hamilton M

    (1960) Kiwango cha rating kwa unyogovu. J Neurol Neurosurg Psychiatry 23: 56-62.

  14. ↵
    1. Heinz A,
    2. Siessmeier T,
    3. Futa J,
    4. Hermann D,
    5. Klein S,
    6. Grusser SM,
    7. Flor H,
    8. Braus DF,
    9. Buchholz HG,
    10. Kuvunja G,
    11. et al.

    (2004) Uwiano kati ya dopamine D (2) receptors katika striatum ventral na usindikaji kati ya pombe cues na hamu. Am J Psychiatry 161: 1783-1789.

  15. ↵
    1. Homayoun H,
    2. Moghaddam B

    (2006) Kuongezeka kwa mabadiliko ya seli katika hali ya kati na koriti ya orbitofrontal kwa kukabiliana na amphetamine ya mara kwa mara. J Neurosci 26: 8025-8039.

  16. ↵
    1. Jentsch JD,
    2. Taylor JR

    (1999) Impulsivity kutokana na dysfunction frontostriatal katika matumizi mabaya ya madawa ya kulevya: maana kwa udhibiti wa tabia na stimu zinazohusiana na malipo. Psychopharmacology (Berl) 146: 373-390.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2004) mifumo ya Glutamate katika kulevya ya cocaine. Curr Opin Pharmacol 4: 23-29.

  18. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Volkow ND

    (2005) Msingi wa neural wa kulevya: ugonjwa wa motisha na uchaguzi. Am J Psychiatry 162: 1403-1413.

  19. ↵
    1. Koob GF,
    2. Roberts AJ,
    3. Schulteis G,
    4. Parsons LH,
    5. Heyser CJ,
    6. Hyytia P,
    7. Merlo-Pich E,
    8. Weiss F

    (1998) Malengo ya neurocircuitry katika malipo ya ethanol na utegemezi. Kliniki ya Pombe ya Exp 22: 3-9.

  20. ↵
  • ↵
    1. La AD,
    2. Li Z,
    3. Funk D,
    4. Shram M,
    5. Li TK,
    6. Shaham Y

    (2006) Kuongezeka kwa hatari kwa utawala wa kibinafsi wa nikotini na kurudi katika watoto wa pombe-naïve ya panya zilizochaguliwa kwa ulaji wa pombe. J Neurosci 26: 1872-1879.

  • ↵
    1. Liu ZH,
    2. Jin WQ

    (2004) Kupungua kwa eneo la msingi la dopamine neuronal shughuli katika panya nicotine uondoaji. NeuroReport 15: 1479-1481.

  • ↵
    1. Logan J,
    2. Fowler JS,
    3. Volkow ND,
    4. Wolf AP,
    5. Dewey SL,
    6. Schlyer DJ,
    7. MacGregor RR,
    8. Hitzemann R,
    9. Bendriem B,
    10. Gatley SJ,
    11. Christman DR

    (1990) Ufuatiliaji wa picha ya kurekebishwa kwa radioligand kutoka kwa vipimo vya muda-shughuli hutumiwa kwa masomo ya PET [N-11C-methyl] - (-) - cocaine katika masomo ya binadamu. J Cereb damu Flow Metab 10: 740-747.

  • ↵
    1. Martinez D,
    2. Gil R,
    3. Slifstein M,
    4. Hwang DR,
    5. Huang Y,
    6. Perez A,
    7. Kegeles L,
    8. Talbot P,
    9. Evans S,
    10. Krystal J,
    11. Laruelle M,
    12. Abi-Dargham A

    (2005) utegemezi wa pombe huhusishwa na uambukizi wa dopamine uliochanganyikiwa katika mstari wa mgongo. Biol Psychiatry 58: 779-786.

  • ↵
    1. Murase S,
    2. Grenhoff J,
    3. Chouvet G,
    4. Gonon FG,
    5. Svensson TH

    (1993) Kamba ya Prefrontal inasimamia kukimbia kwa kupasuka na kusambazwa kwa pamba ya neuroni ya panya ya dopamini iliyojifunza katika vivo. Neurosci lett 157: 53-56.

  • ↵
    1. Naqvi NH,
    2. Rudrauf D,
    3. Damasio H,
    4. Bechara A

    (2007) Uharibifu wa bwawa huzuia kulevya kwa sigara sigara. Bilim 315: 531-534.

  • ↵
    1. Nestler EJ

    (2004) Utaratibu wa molekuli ya madawa ya kulevya. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 24-32.

  • ↵
    1. Oades RD,
    2. Halliday GM

    (1987) mfumo wa vikali (A10): neurobiolojia. 1. Anatomy na kuunganishwa. Ubongo Res 434: 117-165.

  • ↵
    1. Phelps ME,
    2. Huang SC,
    3. Hoffman EJ,
    4. Selin C,
    5. Sokoloff L,
    6. Kuhl DE

    (1979) Upimaji wa Tomografia ya kiwango cha metaboli ya ubongo ndani ya binadamu na (F-18) 2-fluoro-2-deoxy-D-glucose: uthibitishaji wa njia. Ann Neurol 6: 371-388.

  • ↵
    1. Robbins TW,
    2. Everitt BJ

    (2002) mifumo ya kumbukumbu ya Limbic-striatal na madawa ya kulevya. Neurobiol Jifunze Mem 78: 625-636.

  • ↵
    1. Shen RY,
    2. Choong KC,
    3. Thompson AC

    (2007) Kupunguzwa kwa muda mrefu katika eneo la msingi la dopamine neuron shughuli ya idadi ya watu inayofuata matibabu ya stimulant au ethanol mara kwa mara. Biol Psychiatry 61: 93-100.

  • ↵
    1. Shen WW

    (1984) Dalili za Extrapyramidal zinazohusiana na uondoaji wa pombe. Biol Psychiatry 19: 1037-1043.

  • ↵
    1. Sokoloff L,
    2. Reivich M,
    3. Kennedy C,
    4. Des Rosiers MH,
    5. Patlak CS,
    6. Pettigrew KD,
    7. Sakurada O,
    8. Shinohara M

    (1977) Njia ya [deoxidogose] ya [14C] ya kipimo cha matumizi ya glucose ndani ya ubongo: nadharia, utaratibu, na maadili ya kawaida katika panya ya albino yenye ufahamu na yenye kupendeza. J Neurochem 28: 897-916.

  • ↵
    1. WR kweli,
    2. Xian H,
    3. Scherrer JF,
    4. Madden PA,
    5. Bucholz KK,
    6. Heath AC,
    7. Eisen SA,
    8. Lyons MJ,
    9. Goldberg J,
    10. Tsuang M

    (1999) Uwezo wa kawaida wa maumbile kwa utegemezi wa nikotini na pombe kwa wanaume. Arch Gen Psychiatry 56: 655-661.

  • ↵
    1. Tupala E,
    2. Hall H,
    3. Bergstrom K,
    4. Sarkioja T,
    5. Rasanen P,
    6. Mantere T,
    7. Callaway J,
    8. Hiltunen J,
    9. Tiihonen J

    (2001) Dopamine D (2) / D (3) -salama na usafirishaji wa mizigo katika kiini accumbens na amygdala ya aina ya 1 na 2. Mol Psychiatry 6: 261-267.

  • ↵
    1. Tupala E,
    2. Hall H,
    3. Bergstrom K,
    4. Mantere T,
    5. Rasanen P,
    6. Sarkioja T,
    7. Tiihonen J

    (2003) Dopamine D2 receptors na wahamiaji katika aina 1 na 2 pombe kipimo na binadamu nzima hemisphere autoradiography. Hum Brain Mapp 20: 91-102.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Dewey SL,
    5. Schlyer D,
    6. MacGregor R,
    7. Logan J,
    8. Alexoff D,
    9. Shea C,
    10. Hitzemann R,
    11. Angrist B,
    12. Wolf AP

    (1993a) Reproducibility ya hatua mara kwa mara ya kaboni-11-raclopride binding katika ubongo wa binadamu. J Nucl Med 34: 609-613.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ,
    4. Hitzemann R,
    5. Logan J,
    6. Schlyer DJ,
    7. Dewey SL,
    8. Wolf AP

    (1993b) Kupungua kwa dopamine D2 upatikanaji receptor inahusishwa na kupunguzwa kimetaboliki mbele katika watumiaji wa cocaine. Sinepsi 14: 169-177.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Schlyer D,
    6. Hitzemann R,
    7. Lieberman J,
    8. Angrist B,
    9. Pappas N,
    10. MacGregor R,
    11. Burr G,
    12. Cooper T,
    13. Wolf AP

    (1994a) Kuzingatia ushindani wa dopamini usio na dhiki na [11C] raclopride katika ubongo wa binadamu. Sinepsi 16: 255-262.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Hitzemann R,
    4. Fowler JS,
    5. Kwa ujumla JE,
    6. Burr G,
    7. Wolf AP

    (1994b) Upungufu wa kimetaboliki ya ubongo katika ubongo katika pombe za detoxified. Am J Psychiatry 151: 178-183.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Gatley SJ,
    6. Hitzemann R,
    7. Chen AD,
    8. Dewey SL,
    9. Pappas N

    (1997) Imepungua msikivu wa dopaminergic mwitikio katika masuala ya tegemezi ya cocaine-tegemezi. Nature 386: 830-833.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Gatley SJ,
    5. Logan J,
    6. Ding YS,
    7. Hitzemann R,
    8. Pappas N

    (1998) Dopamine transporter occupancies katika ubongo wa binadamu ikiwa ni pamoja na kipimo cha matibabu ya methylphenidate ya mdomo. Am J Psychiatry 155: 1325-1331.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Gatley SJ,
    5. Logan J,
    6. Ding YS,
    7. Dewey SL,
    8. Hitzemann R,
    9. Gifford AN,
    10. Pappas NR

    (1999) Uzuiaji wa wasambazaji wa uzazi wa dopamine kwa njia ya methylphenidate ya ndani haitoshi kushawishi ripoti binafsi za "juu." J Pharmacol Exp Ther 288: 14-20.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Chang L,
    3. Wang GJ,
    4. Fowler JS,
    5. Ding YS,
    6. Sedler M,
    7. Logan J,
    8. Franceschi D,
    9. Gatley J,
    10. Hitzemann R,
    11. Gifford A,
    12. Wong C,
    13. Pappas N

    (2001) Kiwango cha chini cha ubongo wa dopamine D2 receptors katika methamphetamine wasumbufu: kushirikiana na kimetaboliki katika cortex orbitofrontal. Am J Psychiatry 158: 2015-2021.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Franceschi D,
    6. Maynard L,
    7. Ding YS,
    8. Gatley SJ,
    9. Gifford A,
    10. Zhu W,
    11. Swanson JM

    (2002) Uhusiano kati ya kizuizi cha wasambazaji wa dopamine na methylphenidate ya mdomo na ongezeko la dopamine ya ziada: ya athari za matibabu. Sinepsi 43: 181-187.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ

    (2003) Ubongo wa kibinadamu ulioathirika: ufahamu kutoka kwa tafiti za picha. J Clin Kuwekeza 111: 1444-1451.

  • ↵
    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Begleiter H,
    4. Porjesz B,
    5. Fowler JS,
    6. Telang F,
    7. Wong C,
    8. Ma Y,
    9. Logan J,
    10. Goldstein R,
    11. Alexoff D,
    12. Thanos PK

    (2006) Viwango vya juu vya dopamine D2 receptors katika wanachama wasioathirika wa familia za ulevi: mambo yanayotokana na kinga. Arch Gen Psychiatry 63: 999-1008.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Roque CT,
    4. Cestaro VL,
    5. Hitzemann RJ,
    6. Cantos EL,
    7. Vipaji AV,
    8. Dhawan AP

    (1993) Umuhimu wa kazi ya uboreshaji wa ventricular na atrophy ya cortical katika masomo ya afya na vileo kama ilivyopimwa na PET, MR imaging, na upimaji wa neuropsychologic. Radiology 186: 59-65.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Hitzemann RJ,
    4. Wong C,
    5. Angrist B,
    6. Burr G,
    7. Pascani K,
    8. Pappas N,
    9. Lu A,
    10. Cooper T,
    11. Lieberman JA

    (1997) Madhara ya tabia na mishipa ya methylphenidate ya ndani ya sura katika masomo ya kawaida na washambuliaji wa cocaine. Eur Addict Res 3: 49-54.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Fowler JS,
    4. Pappas NR,
    5. Wong CT,
    6. Pascani K,
    7. Felder CA,
    8. Hitzemann RJ

    (1998) Kimetaboliki ya kikaboni ya kikaboni katika ulevi wa kike wa ukali wa wastani haifai na ya udhibiti. Kliniki ya Pombe ya Exp 22: 1850-1854.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Vipaji AV,
    4. Felder CA,
    5. Fowler JS,
    6. Pappas NR,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Wong CT

    (1999a) Kupima uzazi wa majibu ya kijiografia ya ubongo kwa lorazepam kutumia ramani za parametric za takwimu. J Nucl Med 40: 715-720.

  • ↵
    1. Wang GJ,
    2. Volkow ND,
    3. Fowler JS,
    4. Logan J,
    5. Pappas NR,
    6. Wong CT,
    7. Hitzemann RJ,
    8. Netusil N

    (1999b) Urekebishaji wa hatua za mara kwa mara za ushindani wa dopamine endogen na [11C] raclopride katika ubongo wa binadamu kwa kukabiliana na methylphenidate. J Nucl Med 40: 1285-1291.

  • ↵
    1. Weiss F,
    2. Parsons LH,
    3. Schulteis G,
    4. Hyytiä P,
    5. Lorang MT,
    6. Bloom FE,
    7. Koob GF

    (1996) Udhibiti wa Ethanol binafsi unarudia upungufu unaohusishwa na uondoaji katika dopamine ya kutosha na kutolewa kwa 5-hydroxytryptamine katika panya hutegemea. J Neurosci 16: 3474-3485.

  • ↵
    1. White FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

    (1995) Usimamizi wa cocaine au amphetamine husababisha majibu ya neuronal kwa glutamate katika mfumo wa macho ya dopamine. J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.

  • ↵
    1. Futa J,
    2. Schlagenhauf F,
    3. Kienini T,
    4. Wustenberg T,
    5. Bermpohl F,
    6. Kahnt T,
    7. Beck A,
    8. Strohle A,
    9. Juckel G,
    10. Knutson B,
    11. Heinz A

    (2007) Dysfunction ya malipo ya usindikaji correlates na hamu ya pombe katika alcoholic detoxified. NeuroImage 35: 787-794.

    • Makala yanayosema makala hii

    • Dopamine D2 / 3 upatikanaji receptor na amphetamine-induced dopamine kutolewa katika fetma Journal ya Psychopharmacology, 1 Septemba 2014, 28 (9): 866-873
    • Kupungua kwa uharibifu wa ubongo wa dopamini katika wasumbuzi wa ndoa huhusishwa na hisia mbaya na ukali wa madawa ya kulevya PNAS, 29 Julai 2014, 111 (30): E3149-E3156
    • Mfumo wa Dysfunction ya Mzunguko wa Mshahara katika Ugonjwa wa Psychiatric: Ushirikiano wa Prefrontal-Striatal Mtaalamu wa Neurosayansi, 1 Februari 2014, 20 (1): 82-95
    • Chini ya Cocaine Dampens Dopamine Signaling wakati wa Kunywa Vikombe na Usawa D1 juu ya D2 Ishara ya Receptor Journal ya Neuroscience, 2 Oktoba 2013, 33 (40): 15827-15836
    • Tofauti za Binafsi katika Ukamilifu wa Cortical Front Correlate na majibu ya D-Amphetamine yaliyotokana na Dopamine ya Striatal kwa Wanadamu Journal ya Neuroscience, 18 Septemba 2013, 33 (38): 15285-15294
    • Umuhimu wa Wapokeaji wa D2 katika Upatanishi wa Athari za Dopamini katika Metabolism ya Ubongo: Athari za ulevi. Journal ya Neuroscience, 6 Machi 2013, 33 (10): 4527-4535
    • Sababu za Prognostic ya matokeo ya miaka ya 2 ya Wagonjwa na Ugonjwa wa Bipolar Ugonjwa au Unyogovu na Uwepo wa Pombe: Umuhimu wa Kuacha Kunyimwa Pombe na Ulevivu, 1 Januari 2013, 48 (1): 93-98
    • Ustawi wa Mshahara wa Jamii na Microstructure White Matter Microstructure Cerebral Cortex, 1 Novemba 2012, 22 (11): 2672-2679
    • Kuacha au Si Kuacha? Sayansi, 3 Februari 2012, 335 (6068): 546-548
    • Matumizi ya Pombe Inapunguza Opioid Endogenous Kutolewa katika Cortex ya Orbitofrontal ya Binadamu na Nucleus Accumbens Sayansi ya kutafsiri ya Sayansi, 11 Januari 2012, 4 (116): 116ra6
    • Madawa: Zaidi ya dopamine malipo circuitry PNAS, 13 Septemba 2011, 108 (37): 15037-15042
    • Shida za Matumizi ya Dawa za Kulevya katika Schizophrenia-Kliniki Athari za Comorbidity Schizophrenia Bulletin, 1 Mei 2009, 35 (3): 469-472