Jukumu la koriti ya orbitofrontal katika madawa ya kulevya: mapitio ya masomo ya preclinical (2008)

START_ITALICJ Psychiatry. 2008 Februari 1; 63(3): 256-262. Imechapishwa mtandaoni 2007 Agosti 23. do:  10.1016 / j.biopsych.2007.06.003

PMCID: PMC2246020
NIHMSID: NIHMS38474
Geoffrey Schoenbaum1,2 na Yavin Shaham3

abstract

Uchunguzi unaotumia mbinu za kugundua ubongo umeonyesha kuwa shughuli za neuronal kwenye korti ya orbitofrontal, eneo la ubongo linalotakiwa kukuza uwezo wa kudhibiti tabia kulingana na matokeo au matokeo ya uwezekano, hubadilishwa katika madawa ya kulevya. Matokeo haya ya kufikiri ya binadamu yamesababisha hypothesis kwamba vipengele vya msingi vya kulevya kama matumizi ya madawa ya kulevya na kurudia madawa ya kulevya hupatanishwa kwa sehemu na mabadiliko ya madawa ya kulevya katika kazi ya orbitofrontal. Hapa, tunazungumzia matokeo kutoka kwa tafiti za maabara kwa kutumia panya na nyani juu ya athari za kuambukizwa kwa madawa ya kulevya kwenye kazi za kujifunza kwa njia ya mzunguko na juu ya muundo wa neuronal na shughuli katika koriti ya orbitofrontal. Pia tunazungumzia matokeo kutoka kwa tafiti juu ya jukumu la cortex ya orbitofrontal katika uongozi wa madawa ya kulevya na kurudi tena. Hitimisho letu kuu ni kwamba wakati kuna ushahidi wazi kwamba madhara ya madawa ya kulevya huharibu kazi za kujifunza kwa kutegemea orbitofrontal na kubadilisha shughuli za neuronal katika koriti ya orbitofrontal, jukumu sahihi katika mabadiliko ya matumizi ya madawa ya kulevya na kurudia bado haujaanzishwa.

kuanzishwa

Madawa ya madawa ya kulevya ni sifa ya kutafuta madawa ya kulevya na mzunguko wa juu wa kurudia matumizi ya madawa ya kulevya 1-3. Kwa miaka mingi, utafiti wa msingi juu ya madawa ya kulevya imekuwa kwa kiasi kikubwa kujitoa kuelewa taratibu zinazozingatia madhara ya papo hapo ya madawa ya kulevya 4. Utafiti huu unaonyesha kwamba mfumo wa dopamine ya macholimbic na uhusiano wake wa ufanisi na wa aina tofauti ni substrate ya neural kwa madhara ya madawa ya kulevya 4-7. Katika miaka ya karibuni, hata hivyo, imebainika kuwa madhara ya madawa ya kulevya hayatambui sifa nyingi za madawa ya kulevya, ikiwa ni pamoja na kurudia matumizi ya madawa ya kulevya baada ya kujitenga kwa muda mrefu 8-10 na mabadiliko kutoka kwa ulaji wa madawa ya kudhibitiwa kwa matumizi ya madawa ya kulevya na ya kulazimisha 11-14.

Kulingana na mistari kadhaa ya ushahidi, imekuwa imekabiliwa kuwa kupinga madawa ya kulevya na kukataa madawa ya kulevya ni mediated kwa sehemu na mabadiliko ya madawa ya kulevya katika cortex orbitofrontal (OFC) 14-18. Shughuli ya hypermetabolic katika OFC imehusishwa na etiolojia ya matatizo ya kulazimisha obsidi (OCD) 19-22, na kuna ushahidi kwamba matukio ya OCD katika watumiaji wa madawa ya kulevya ni ya juu kuliko kiwango cha idadi ya watu 23-25. Uchunguzi wa tafiti katika cocaine 26; 27, methamphetamine 28; 29 na heroin watumiaji wa 15 hufunua mabadiliko ya kimetaboliki katika OFC na kuongezeka kwa activation neuronal kwa kukabiliana na cues zinazohusishwa na madawa ya kulevya 15; 30. Ingawa ni vigumu kujua kama mabadiliko ya kimetaboliki yanaonyesha kuimarishwa au kufutwa kazi ya neural, kubadili neuronal kuashiria katika wagonjwa wote wa OCD na walevi wa madawa ya kulevya huonyesha uwezekano usio wa kawaida wa pembejeo kutoka maeneo tofauti. Kulingana na uvumi huu, walevi wa madawa ya kulevya, kama wagonjwa walio na uharibifu wa OFC 31, hawawezi kujibu ipasavyo katika aina tofauti za kazi ya 'kamari' 32-34. Utendaji huu mbaya unaongozana na uanzishaji usio wa kawaida wa OFC 35. Matokeo kutoka kwa utafiti huu wa kliniki yanaonyesha kuwa kazi ya OFC haiharibiki katika madawa ya kulevya, lakini muhimu data hizi haziwezi kutofautisha kama mabadiliko katika kazi ya OFC yanajumuishwa na yatokanayo na madawa ya kulevya au kuwakilisha hali iliyopo ambayo huwawezesha watu kwa madawa ya kulevya. Suala hili linaweza kushughulikiwa katika tafiti kwa kutumia mifano ya wanyama.

Katika mapitio haya, sisi kwanza kujadili kazi ya kuweka ya OFC katika kuongoza tabia. Tunajadili ushahidi kutoka kwa mafunzo ya maabara juu ya athari za kutosha kwa madawa ya kulevya kwenye tabia za UNC-mediated na muundo wa neuronal na shughuli katika OFC. Sisi kisha kujadili maandiko mdogo juu ya jukumu la OFC katika udhibiti wa madawa ya kulevya na kurudia madawa ya kulevya katika mifano ya wanyama. Tunahitimisha kuwa wakati kuna ushahidi wazi kwamba madhara ya madawa ya kulevya husababisha mabadiliko ya kudumu katika muundo wa neuronal na shughuli katika OFC na kuharibika tabia za utegemezi wa OFC, jukumu sahihi la mabadiliko haya hutumia matumizi ya madawa ya kulevya na kurudia bado haujaanzishwa. Jedwali 1 hutoa glossary ya maneno yaliyotumika katika ukaguzi wetu (barua za italiki katika maandishi).

Wajibu wa OFC katika tabia ya kuongoza

Kwa kifupi, tabia inaweza kupatanishwa na tamaa ya kupata matokeo fulani, ambayo inahusisha uwakilishi wa kazi ya thamani ya matokeo hayo, au kwa tabia, ambayo inaelezea jibu fulani katika hali fulani bila kujali thamani au unataka (au kutokubalika) ya matokeo. Ushahidi mkubwa sasa unaonyesha kwamba mzunguko ikiwa ni pamoja na OFC ni muhimu sana kwa kukuza tabia kulingana na uwakilishi wa kazi ya thamani ya matokeo yaliyotarajiwa 36. Kazi hii inaonekana katika uwezo wa wanyama ili kurekebisha majibu haraka wakati matokeo yaliyotabiriwa yanabadilika 37-39. Katika panya na nyani, uwezo huu mara nyingi hupimwa katika kazi za kujifunza ambazo zimeathiriwa na malipo ambayo inabadilika kuwa sio malipo (au adhabu) na utabiri wa kutolewa kwa malipo (au adhabu) huwa unatabiri malipo. Uchunguzi wa uchunguzi unaosababishwa na OFC katika kujifunza upya kwa wanadamu 40-42, na panya na nyasi pamoja na uharibifu wa OFC hazikosekana na mabadiliko ya kujifunza hata wakati kujifunza kwa vifaa vya awali ni intact 38; 43-51. Upungufu huu unaonyeshwa kwenye panya kwenye Kielelezo 1A. Vidonda vya OFC vinaweza kuharibu kazi sawa katika 'kamari' kazi ambazo masomo yasiyofaa yanajifunza kubadili kujibu kwa cue ambayo awali inatabiri thamani ya juu, lakini baadaye inatabiri hatari kubwa ya hasara 31. Ingawa kwa sasa ni suala la utata katika ujuzi wa ujuzi wa akili, kuna ushahidi kwamba jukumu la OFC katika kazi ya kamari ni kwa kiasi kikubwa limezingatiwa na mahitaji ya kugeuza upya ambayo ni ya msingi katika kubuni kazi nyingi za kamari 51.
Kielelezo 1
Kielelezo 1
Mchapishaji wa Cocaine inasababisha upungufu wa kujifunza kwa INC-kutegemeana na upungufu wa kujifunza ambao ni wa ukubwa sawa na upungufu wa kujifunza kutokana na vidonda vya OFC

Ushiriki wa OFC katika uwakilishi wa thamani ya matokeo yaliyotabiriwa unaweza kuachwa katika kazi za kuimarisha nguvu, ambazo thamani ya matokeo ni moja kwa moja iliyosababishwa kupitia kuunganisha na ugonjwa au kuchagua satiation 52. Katika mipangilio hii, wanyama wa kawaida wataitikia chini kwa cues ya utabiri baada ya kupima thamani ya matokeo yaliyotabiriwa. Panya na nyasi zisizo za kibinadamu na uharibifu wa OFC hawawezi kuonyesha athari hii ya matokeo ya kutathmini 37; 38; 53. Masomo haya yanaonyesha upungufu maalum katika uwezo wa wanyama wa OFC-wanaotajwa kutumia uwakilishi wa matokeo ya sasa ya kuongoza tabia zao, hasa kwa kukabiliana na cues zilizowekwa. Matokeo yake, tabia inayotokana na cues inakuwa chini kulingana na thamani ya matokeo yaliyotarajiwa na, kwa default, zaidi ya tabia. Ingawa masomo haya yamefanyika katika wanyama za maabara, tafiti za uchunguzi zimeonyesha kwamba majibu ya BOLD yaliyopigwa katika OFC yanafaa sana kwa kupima thamani ya vyakula wanavyotabirit 54. Chini hapa, tunazungumzia ushahidi kwamba madawa ya mara kwa mara yatokanayo na madawa ya kulevya husababisha mabadiliko katika alama za neuronal na molecular za kazi katika OFC; Mabadiliko haya yanaweza kupatanisha uharibifu ulioonekana katika tabia za UNC-mediated katika wanyama wa maabara wenye uzoefu wa madawa ya kulevya. Mabadiliko hayo yanaweza pia kuongoza, kwa sehemu, kwa mifumo ya majibu kama tabia inayoonekana katika tabia ya walevi na wanyama wenye uzoefu wa madawa ya kulevya.

Athari ya kutokanayo na madawa ya kulevya kwenye OFC

Inabakia swali lililo wazi kuwa maeneo ya ubongo na mabadiliko yanayohusiana na kutokuwa na uwezo wa kulevya kudhibiti tabia zao. Njia moja ya kushughulikia swali hili ni kuchunguza kama tabia za kawaida, ambazo hutegemea maeneo fulani ya ubongo au circuits, zinaathiriwa na kuambukizwa kwa madawa ya kulevya, na zinahusiana na mabadiliko katika kawaida ya kujifunza na tabia ya kutafuta madawa ya kulevya katika mfano wa wanyama husika. Ikiwa kupoteza udhibiti juu ya kutafuta madawa ya kulevya huonyesha mabadiliko ya madawa ya kulevya katika nyaya fulani za ubongo, basi athari za mabadiliko haya yanapaswa kuwa dhahiri katika tabia zinazotegemea nyaya hizo. Katika suala hili, mfiduo wa madawa ya kulevya umeonyesha kuathiri tabia kadhaa za kujifunza zilizoidhinishwa na mikoa ya prefrontal, amygdala, na striatum katika panya 55-58. Matibabu ya madawa ya kulevya pia hubadili jinsi mchakato wa neuroni ulivyojifunza habari katika maeneo haya ya ubongo 59; 60. Miongoni mwa masomo haya, kuna ushahidi wa sasa wa kuwa mkazo wa cocaine huharibu tabia inayoongozwa na matokeo ambayo inategemea OFC. Kwa mfano, panya hapo awali zilifunuliwa na cocaine kwa muda wa siku 14 (30 mg / kg / siku, ip) imeshindwa kurekebisha hali ya kukabiliana baada ya kujifungua kwa nguvu zaidi ya mwezi wa 1 baada ya kujiondoa 57. Panya za uzoefu wa Cocaine pia hujibu kwa kasi wakati ukubwa wa malipo na wakati wa kulipa hutumiwa katika kazi nzuri baada ya miezi michache baada ya kujiondoa 61; 62. Ukosefu huu ni sawa na wale unasababishwa na vidonda vya OFC 37; 63.

Kujifunza upungufu pia huharibika baada ya kuambukizwa kwa cocaine. Hii ilionyeshwa kwanza na Jentsch na Taylor 64 katika nyani waliopatikana kwa muda mrefu wa kutosha kwa cocaine kwa siku za 14 (2 au 4 mg / kg / siku, ip). Nyani hizi zilikuwa polepole kupata upungufu wa ubaguzi wa kitu wakati wa majaribio ya 9 na siku 30 baada ya kuondolewa kutoka kwa cocaine. Vile vile, tumegundua kwamba panya zilizotolewa hapo awali kwa cocaine (30 mg / kg / siku ip kwa muda wa siku 14) maonyesho yanayoharibika ya uharibifu karibu mwezi wa 1 baada ya kuondolewa kutoka kwa dawa 65. Kama ilivyoonyeshwa kwenye Kielelezo 1B, upungufu huu katika kujifunza upya ni wa ukubwa sawa na ule wa panya na vidonda vya OFC 50; 65; 66.

Upungufu huu wa upungufu wa kujifunza unahusishwa na kushindwa kwa neurons za OFC kutangaza matokeo yaliyotarajiwa ipasavyo 59. Neurons zilirekebishwa kutoka OFC katika kazi sawa na ile iliyotumiwa hapo juu ili kuonyesha uharibifu wa kujifunza-upya; kila siku panya zilijifunza riwaya kwenda, ubaguzi wa harufu ya harufu, ambayo waliitikia harufu ya harufu ili kupata sucrose na kuepuka quinine. Neurons ya OFC, zilizorekebishwa kwa panya ambazo zinajulikana kwa cocaine zaidi ya mwezi mmoja uliopita, zilifukuzwa kawaida kwa matokeo ya sucrose na quinine, lakini haikuweza kuendeleza majibu ya kuchagua cue baada ya kujifunza. Kwa maneno mengine, neurons katika panya kutibiwa cacaine hakuwa na signaler matokeo wakati wa sampuli ya harufu, wakati taarifa hiyo inaweza kutumika kuongoza majibu. Kupoteza kwa ishara hii ilikuwa wazi wakati wa sampuli ya cue ambayo ilivyotabiri matokeo ya aversive quinine na ilihusishwa na mabadiliko yasiyo ya kawaida katika latencies majibu juu ya majaribio haya aversive. Zaidi ya hayo, baada ya kugeuka kwa vyama vya matokeo ya uchunguzi, neurons za OFC katika panya zilizosibiwa na cocaine na kuharibika kwa kudumu kwa uharibifu hazikuwezesha kurekebisha cue-selectivity yao. Matokeo haya ni sawa na hypothesis kwamba neuroadaptations cocaine-induced kuharibu kazi ya kawaida signal signaling ya OFC, na hivyo kubadilisha uwezo wa mnyama kushiriki mchakato wa kufanya maamuzi ambayo inategemea kazi hii 14; 67. Matokeo haya pia yanaonyesha kwamba kazi isiyo ya kawaida ya OFC inayoonekana katika madawa ya kulevya inawezekana inaonyesha mabadiliko ya madawa ya kulevya badala ya au kwa kuongezea uharibifu wa OFC uliokuwapo.

Bila shaka, kuna hatari kubwa katika kutumia matokeo ya masomo ya lesion ili kufafanua maeneo gani yanayoathirika na yatokanayo na madawa ya kulevya. Madhara ya yatokanayo na madawa ya kulevya ni wazi si sawa na laini, na athari za distal katika miundo mingine zinaweza kuiga madhara ya vidonda. Hata hivyo, kazi katika wanyama za maabara inaonyesha kuwa mfiduo wa psychostimulant husababisha mabadiliko katika alama za kazi katika OFC. Kwa mfano, panya zilizofundishwa kujitegemea kusimamia amphetamine maonyesho ya kudumu ya kudumu katika wiani wa OFC dendritic 68. Kwa kuongeza, panya za amphetamine zinaonyesha chini ya plastiki katika mashamba yao ya dendritic katika OFC baada ya mafunzo ya kinga ikilinganishwa na udhibiti wa 68. Hasa, matokeo haya yanatofautiana na matokeo katika maeneo mengine mengi ya ubongo ambayo yamejifunza, ikiwa ni pamoja na sehemu nyingine za kamba ya prefrontal, ambapo mfiduo wa psychostimulant huongeza wiani wa mgongo wa dendritic, uwezekano wa kutafakari plastiki ya neuronal 69-71. Matokeo haya hufafanua OFC kama eneo ambalo linaonyesha kushuka kwa kudumu kwa plastiki - au uwezo wa kuingiza habari mpya - kama matokeo ya kufidhiliwa na psychostimulants. Kulingana na hii, addicts ya cocaine inaonyesha ukolezi wa kijivu ulipungua katika OFC 72.

Kuna masuala kadhaa ya kuzingatia kuhusu umuhimu wa matokeo ya tafiti za tabia zilizopitiwa hapo juu kwa hali ya kibinadamu. Suala moja ni kwamba katika masomo yote yaliyopitiwa hapo juu, madawa ya kulevya yalitolewa bila ya kusisitiza, kwa kutumia mifumo ya kufungua inayoongoza kwa uhamasishaji wa kisaikolojia wa muda mrefu wa 73; 74. Uchunguzi kadhaa umeonyesha tofauti muhimu katika athari za kutosha kwa madawa ya kulevya na yasiyo ya kutosha juu ya kazi ya ubongo na tabia 75-78. Kwa kuongeza, kuna ushahidi mdogo kwamba uhamasishaji wa kisaikolojia unaonyeshwa kwa walezi wa kawaida wa cocaine au katika nyani na historia ya kina ya cocaine self-administration 79. Kwa hiyo, ni muhimu kuhakikisha kuwa upungufu wa kazi za utegemezi wa OFC ulizingatiwa kufuatia mifumo isiyosababishwa na uharibifu wa cocaine pia inavyoonekana katika mifano ya kulevya ya madawa ya kulevya ambayo inajumuisha matumizi ya madawa ya kulevya (yaani, udhibiti wa madawa ya kulevya). Kwa hiyo, hivi karibuni tuliripoti kwamba panya zilizofundishwa kujitegemea cocaine kwa 14 d kwa 3 h / d (0.75 mg / kg / infusion) zimeonyesha upungufu mkubwa wa kujifunza upya hadi miezi mitatu baada ya kuondolewa kutoka kwa dawa ya 80. Kama ilivyoonyeshwa kwenye Kielelezo 1C, upungufu huu wa kurekebisha ulikuwa sawa na ukubwa wa yale yaliyozingatiwa baada ya kufidhiwa kwa XCUMA ya cocaine au baada ya vidonda vya OFC 65.

Suala jingine la kuzingatia ni kwamba katika masomo haya yote, upungufu wa OFC ulionyeshwa katika wanyama wa maabara ambao walikuwa hawakubali kwa muda fulani. Matokeo yake, kozi ya muda na muda wa athari za kulevya madawa ya kulevya kwenye kazi ya OFC hazijulikani kwa kiasi kikubwa. Moja ya kipekee ni utafiti wa Kantak na wenzake 81 ambapo walijaribu athari ya kuongezeka kwa cocaine inayoendelea kwenye kazi ya XCUM ya kutekeleza harufu ya OFC-inayoongozwa na harufu. Waandishi hawa waliripoti kwamba tabia katika kazi hii ilikuwa imepoteza na cocaine iliyosababishwa lakini sio ya kutosha katika panya zilizojaribiwa mara moja baada ya vikao vinavyoendelea vya uendeshaji wa cocaine. Matokeo haya yanaonyesha kuwa mfiduo wa cocaine unaweza kuwa na athari ya haraka kwa kazi za tegemezi za OFC. Kwa kushangaza, kushindwa kwa kutolewa kwa cocaine isiyo ya kawaida katika tabia za mediated OFC katika utafiti huu ikilinganishwa na ripoti zilizopitiwa hapo juu zinaonyesha kwamba athari ya utumiaji wa madawa ya kulevya kwenye kazi ya OFC inaweza kuongezeka baada ya kuondoka kutoka kwa madawa ya kulevya.

Kwa kumalizia, mfiduo wa cocaine (aidha unaohusika au usio na suala) unasababishwa na upungufu wa kudumu katika tabia za utegemezi wa OFC ambazo ni sawa kwa ukubwa wa wale walioona baada ya vidonda vya OFC. Kutoka kwa cocaine isiyo ya kawaida pia husababisha mabadiliko ya miundo katika neurons za OFC, ambazo zinaweza kuonyesha kupungua kwa plastiki katika neurons hizi, pamoja na encoding isiyo ya kawaida ya encoding katika OFC. Kisha, tunaelezea matokeo kutoka kwa tafiti zilizozingatia jukumu la OFC katika malipo ya madawa ya kulevya na kurudi tena, kama ilivyopimwa katika utawala binafsi wa utawala 83 na mifano ya kurejesha 84.

Wajibu wa OFC katika uongozi wa madawa ya kulevya na kurudia tena

Takwimu zilizopitiwa hapo juu zinaonyesha kuwa kazi ya OFC inabadilishwa na mfiduo wa mara kwa mara wa madawa ya kulevya. Swali linalotokana na takwimu hizi ni jukumu la OFC linalohusika katika kupatanisha tabia ya kuchukua madawa ya kulevya katika mifano ya wanyama. Maswali machache yanayotathmini swali hili moja kwa moja. Katika utafiti wa awali, Phillips et al. 85 iliripoti kuwa mifupa nne za rhesus zimetegemea amphetamine binafsi (10-6 M) ndani ya OFC. Kwa kushangaza, nyani hizo hazijitegemea amphetamine ndani ya kiini accumbens, eneo linalojulikana kuwa linahusika katika athari za amphetamine katika panya 86. Hutcheson na Everitt 87 na Fuchs et al. 88 iliripoti kuwa vidonda vya OFC vya neurotoxic havikuzuia upatikanaji wa cocaine binafsi-utawala chini ya ratiba ya kudumu-1 ya kuimarisha katika panya. Hutcheson na Everitt 87 pia iliripoti kuwa vidonda vya OFC hazikuwa na athari kwenye jaribio la kipimo cha dozi kwa cocaine iliyosimamiwa binafsi (0.01 hadi 1.5 mg / kg). Ingawa ni vigumu kulinganisha masomo ya panya na tumbili kwa sababu ya tofauti kati ya madawa ya kulevya kutumika na njia za utawala, na tofauti za aina tofauti katika OFC anatomy 89, matokeo ya tafiti za panya zinaonyesha kuwa OFC sio muhimu kwa madhara ya kujitegemea -kadumu ya cocaine ya ndani. Uchunguzi huu ni sawa na matokeo ya masomo ya kawaida ya kujifunza, ambayo yanaonyesha kuwa vidonda vya OFC haviathiri sana kujifunza kujibu kwa malipo yasiyo ya madawa ya kulevya katika mazingira mbalimbali ya 37; 50; 90.

Kwa upande mwingine, Hutcheson na Everitt 87 waligundua kuwa OFC ilihitajika kwa madhara yaliyosimamiwa ya kuimarisha cues zinazohusiana na cocaine, kama ilivyopangwa katika ratiba ya pili ya utaratibu wa kuimarisha 91; 92. Walisema kuwa vidonda vya OFC vya neurotoxic huharibika uwezo wa ccaine ya Pavlovian cues kudumisha ujibu wa vyombo. Vivyo hivyo, Fuchs et al. 88 iliripoti kuwa inactivation inactivation ya lateral (lakini si ya kati) OFC na mchanganyiko wa GABAa + GABAb agonists (muscimol + baclofen) hali mbaya imara kuimarisha madhara ya cocaine cues, kama kipimo katika discrete cue-induced reinstatement utaratibu. Ushahidi wa ziada wa uwezekano wa wajibu wa OFC katika ccaine ikiwa ni pamoja na kutafuta cocaine ni kwamba kuwasiliana na cues hapo awali kuunganishwa na cocaine binafsi utawala huongeza expression ya mara moja mapema gene Zif268 (alama ya activation neuronal) katika mkoa huu 93. Pamoja data hizi zinaonyesha kuwa OFC ina jukumu muhimu katika kupatanisha uwezo maalum wa cues zinazohusishwa na madawa ya kulevya ili kuwahamasisha tabia ya kutafuta dawa. Jukumu hilo linaweza kutafakari jukumu la OFC iliyoelezwa hapo awali katika upatikanaji na matumizi ya vyama vya matokeo ya uchunguzi 37; 38; 53. Hakika, vidonda vya OFC husababisha kujibu kwa kuimarishwa kwa hali isiyo na madawa ya kulevya 94-96 na pia wameripotiwa hivi karibuni kuathiri uhamisho wa Pavlovian-instrumental 90, unaonyesha kuwa OFC inasaidia uwezo wa pembe za Pavlovian kuongoza kujibu kwa vijana.

Kushangaza, Fuchs et al. 88 ilielezea mfano tofauti wa matokeo wakati walifanya vidonda vya OFC ya nyuma au ya kati kabla ya mafunzo. Waligundua kuwa vidonda hivi vya mafunzo kabla ya mafunzo havikuwa na athari kwenye ufunuo wa kukodisha wa cocaine. Kwa sababu vidonda hivi vilifanywa kabla ya mafunzo ya kibinafsi, OFC haikuwepo kushiriki katika upatikanaji wa vyama vya cue-cocaine. Matokeo yake, panya zilizochelewa zinaweza kujifunza kutegemea zaidi kwenye maeneo mengine ya ubongo ambayo yanahusishwa na cocaine ya cue kutafuta 97.

Hatimaye, OFC pia inaonekana kuwa muhimu kwa urejeshaji wa kisaikolojia wa kutafuta madawa ya kulevya. Masomo ya awali kwa kutumia utaratibu wa kurejesha tena 10; 98 imethibitisha kuwa mkazo wa madhara ya muda mfupi unarudia tena kutafuta madawa ya kulevya baada ya mafunzo ya uongozi wa madawa ya kulevya na kuangamizwa baadae ya 99 ya kukabiliana na madawa ya kulevya; 100. Hivi karibuni, Capriles et al. 101 ikilinganishwa na jukumu la OFC katika ukandamizaji-ikiwa ni urejeshaji na urejeshaji ikiwa ni pamoja na sindano za cocaine priming. Waligundua kuwa inactivation ya OFC na tetrodotoxin ilipungua kuchukiza stress - lakini si cocaine-ikiwa reinstatement ya cocaine kutafuta. Pia waliripoti kuwa sindano ya mpinzani wa D1-kama receptor SCH 23390 lakini si D2-kama receptor mpinzani raclopride katika OFC imefungwa kuzuia stress-ikiwa reinstatement.

Kwa kumalizia, vichapo vichache vilivyopitiwa hapo juu vinasema kuwa OFC inawezekana haina kuathiri madhara ya athari ya pesa ya cocaine yenyewe, lakini inahusika katika uwezo wa ccaine na chungu za kukuza madawa ya kulevya. Kwa kuongeza, D1-kama dopamine receptors katika OFC ni kushiriki katika relapse-ikiwa ni pamoja na reka cacaine kutafuta.

Hitimisho na maelekezo ya baadaye

Matokeo ya tafiti kwa kutumia utaratibu wa kujitegemea na kurejesha upya zinaonyesha jukumu tata la OFC katika malipo ya madawa ya kulevya na kurudi tena. Tutaweza kufuta hitimisho kadhaa kutoka kwa masomo haya kabla ya kliniki. Kwanza, OFC haionekani kuwa na jukumu muhimu katika athari ya athari yenye papo hapo ya cocaine au kwa kurudia tena kutokana na kufichua kwa madawa ya kulevya. Matokeo haya ni sawa na data inayoonyesha kuwa OFC haihitajika sana kwa wanyama kujifunza kujibu kwa malipo, labda kwa sababu ya uendeshaji wa mifumo mbalimbali ya kujifunza 37; 50; 90.

Pili, OFC inaonekana kuwa na jukumu muhimu katika uwezo wa cues zinazohusishwa na madawa ya kulevya kwa kuchochea kutafuta cocaine. Matokeo haya yanakubaliana na matokeo kutoka kwa masomo ya uchunguzi yaliyoonyesha uanzishaji mkali wa OFC na cues zinazohusishwa na madawa ya kulevya 15. Vipu au uharibifu wa inactivation wa OFC huweza kupunguza kupungua kwa dawa za kulevya, kwa sababu ya kushindwa kwa kawaida kuamsha habari kuhusu thamani inayotarajiwa ya dawa ya 36. Swali moja kwa ajili ya utafiti wa baadaye ni muda wa mabadiliko ya madawa ya kulevya katika OFC na kama OFC inahusishwa na ongezeko la muda katika cocaine ya cue-ikiwa ikiwa ni kutafuta baada ya kujiondoa 102-104, jambo ambalo linajulikana kama incubation ya hamu.

Tatu, OFC pia inaonekana kuwa muhimu kwa kuimarishwa kwa mkazo wa kutafuta cocaine. Imeripotiwa kuwa athari ya kudhoofisha mkazo juu ya kurejeshwa kwa cocaine kutafuta inategemea uwepo wa discrete tone-mwanga 105. Kwa hivyo, jukumu la OFC katika kupatanisha upungufu wa stress-ikiwa inaweza kuwa sekondari na athari za mkazo wa dhiki juu ya kukabiliana na cue-kudhibitiwa.

Ni muhimu kusisitiza kwamba hitimisho letu kuhusu jukumu la OFC katika uongozi wa madawa ya kulevya na kurudia tena ni mapema kutokana na data ndogo sana. Suala moja la kuzingatia ni kwamba mchango wa OFC kwa tabia za kutafuta madawa ya kulevya inaweza kutafakari mabadiliko katika OFC yanayosababishwa na mkazo wa awali wa madawa ya kulevya. Kwa sababu ya kuzingatia hii, kutafsiri madhara ya vidonda au manipulations nyingine ya pharmacological ya OFC juu ya kutafuta madawa ya kulevya kutokana na cues au stress katika panya na historia ya madawa ya kulevya binafsi utawala lazima kufanyika kwa tahadhari.

Suala la pili na labda la msingi zaidi la kuzingatia ni kwamba mifano ya sasa ya wanyama ya uongozi wa madawa ya kulevya na kurudia huenda haifai kwa kuchunguza jukumu gani la OFC linalofanya katika kulevya kwa madawa ya kulevya. Mbali na jukumu lake la jumla katika kupatanisha tabia zinazoongozwa na matokeo, OFC inaonekana kuwa muhimu sana kutambua na kuitikia mabadiliko katika matokeo yaliyotarajiwa 38; 43; 50. Hii inaonekana dhahiri wakati matokeo yanabadilika kutoka mema na mabaya au wakati wa kuchelewa au uwezekano wa 37; 50; 63; 106-108. Hapa tumehakikishia ushahidi kwamba kazi hii ya OFC inasumbuliwa na kuambukizwa na madawa ya kulevya, ambayo inaongoza kwa uamuzi wa kutosha wa uamuzi wa 57; 58; 61; 62; 64; 65; 80. Kutokana na kwamba tabia ya kutafuta madawa ya kulevya kwa wanadamu inawezekana matokeo ya usawa kati ya tamaa ya muda mrefu ya madawa ya kulevya na tathmini ya matokeo ya kawaida ya kutokuwa na uwezekano na mara kwa mara yanayochelewa kwa madawa ya kulevya 109-111, madhara ya madawa ya kulevya kwa uwezo wa OFC kwa kwa usahihi ishara ya kuchelewa au matokeo ya uwezekano yanaweza kusisitiza kutokuwa na uwezo wa kulevya kuacha ufikiaji wa muda mfupi na wa haraka wa matumizi ya madawa ya kulevya. Hata hivyo madhara hayo hayataonekana katika mifano ya sasa ya matumizi ya madawa ya kulevya na kurudi tena, ambayo kwa kawaida haifai mfano wa mgogoro wa mzigo kati ya matokeo ya haraka na yaliyochelewa.

Ingawa masomo ya awali yalijumuisha taratibu za adhabu kwa ajili ya kuimarisha madawa ya kulevya 112; 113, hivi karibuni tu watafiti kadhaa wa kulevya walirudi kwa mifano hii. Watafiti hawa wameripoti kuwa panya fulani zilizo na historia ya kina ya kufidhiliwa na madawa ya kulevya itaendelea kushiriki katika tabia ya kuchukua madawa ya kulevya wakati inakabiliwa na adhabu au madhara mabaya ambayo kwa kawaida ingeweza kuzuia madawa ya kulevya au chakula kuchukua jibu la 114-116. Halafu- au taratibu za msingi za migongano zilianzishwa hivi karibuni ili kuchunguza urejesho wa madawa ya kulevya na uchezaji wa kupatikana kwa madawa ya kulevya 117. Taratibu hizi zinaweza kuwa bora zaidi ili kutenganisha jukumu la OFC katika kulevya kwa madawa ya kulevya, kwa sababu wao huweka kwa karibu zaidi majukumu inayojulikana ya OFC katika tabia na tabia ya addicted ya madawa ya kulevya. Hivyo, kuchunguza jukumu la OFC katika adhabu au mifano ya migogoro ni eneo muhimu la utafiti wa baadaye. Katika suala hili, kwa kuzingatia matokeo ya upungufu wa kujifunza nyuma ya cocaine, tunatabiri kwamba mabadiliko ya cocaine-induced katika utendaji OFC yatahusishwa na uwezo wa kupunguzwa ili kuzuia kujibu mbele ya madhara mabaya.

Vifaa vya ziada
01
Bofya hapa ili uone. (27K, doc)
Nenda:
Shukrani

Kuandika kwa tathmini hii iliungwa mkono na R01-DA015718 (GS) na Mpango wa Utafiti wa Intramural wa Taasisi ya Taifa ya Unywaji wa Dawa za kulevya (YS).
Nenda:
Maelezo ya chini

Ufunuo wa kifedha: Dk. Schoenbaum na Shaham hawana migogoro ya kifedha ya riba ya kufichua.

Kanusho la Mchapishaji: Hii ni faili ya PDF ya hati ambayo haijabadilishwa ambayo imekubaliwa kuchapishwa. Kama huduma kwa wateja wetu tunatoa toleo hili la mapema la hati hiyo. Hati hiyo itapigwa nakala, kuchapishwa kwa maandishi, na kukaguliwa kwa uthibitisho unaosababishwa kabla ya kuchapishwa katika fomu yake ya mwisho. Tafadhali kumbuka kuwa wakati wa mchakato wa uzalishaji makosa yanaweza kugunduliwa ambayo yanaweza kuathiri yaliyomo, na vizuizi vyote vya kisheria vinavyotumika kwa jarida vinahusu.

Marejeo
1. Leshner AI. Utafiti wa matibabu ya madawa ya kulevya na madawa ya kulevya. Kizazi kijacho. Arch Gen Psychiatry. 1997; 54: 691-694. [PubMed]
2. Mendelson JH, Mello NK. Usimamizi wa matumizi mabaya ya cocaine na utegemezi. N Engl J Med. 1996; 334: 965-972. [PubMed]
3. O'Brien CP. Masuala mbalimbali ya utafiti wa dawa za kulevya. Sayansi. 1997; 278: 66-70. [PubMed]
4. Mwenye busara RA. Neurobiolojia ya kulevya. Curr Opin Neurobiol. 1996; 6: 243-251. [PubMed]
5. Mwenye busara RA. Nadharia za Catecholamine za malipo: Mapitio muhimu. Resin ya ubongo. 1978; 152: 215-247. [PubMed]
6. Roberts DC, Koob GF, Klonoff P, Fibiger HC. Kupoteza na kurejesha kwa cocaine binafsi utawala baada ya 6-hydroxydopamine vidonda vya kiini accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1980; 12: 781-787. [PubMed]
7. Pierce RC, Kumaresan V. Mpangilio wa dopamini ya macholimbic: njia ya kawaida ya kuimarisha madawa ya kulevya? Neurosci Biobehav Mchungaji 2006; 30: 215-238. [PubMed]
8. Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiolojia ya kurudi kwa heroin na cocaine kutafuta: mapitio. Mchungaji wa Pharmacol 2002; 54: 1-42. [PubMed]
9. Kalivas PW, Volkow ND. Msingi wa neural wa kulevya: ugonjwa wa motisha na chaguo. Am J Psychiatry. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
10. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. Kwa mfano wa kurudia madawa ya kulevya: tathmini ya uhalali wa utaratibu wa kurejesha tena. Psychopharmacology. 2006; 189: 1-16. [Maelezo ya bure ya PMC] [PubMed]
11. Robinson TE, Berridge KC. Madawa. Annu Rev Psychol. 2003; 54: 25-53. [PubMed]
12. Everitt BJ, Wolf ME. Madawa ya kuchochea kisaikolojia: mifumo ya neural mtazamo. J Neurosci. 2002; 22: 3312-3320. [PubMed]
13. Wolffgramm J, Galli G, Thimm F, Heyne A. Mifano ya wanyama wa kulevya: mifano ya mikakati ya matibabu? J Neural Transm. 2000; 107: 649-668. [PubMed]
14. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsivity kutokana na dysfunction frontostriatal katika matumizi mabaya ya madawa ya kulevya: maana kwa udhibiti wa tabia na uchochezi kuhusiana na malipo. Psychopharmacology. 1999; 146: 373-390. [PubMed]
15. Volkow ND, Fowler JS. Madawa ya kulevya, ugonjwa wa kulazimishwa na kuendesha gari: ushiriki wa cortex ya orbitofrontal. Cereb Cortex. 2000; 10: 318-325. [PubMed]
16. Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Kamba ya obiti, uamuzi na madawa ya kulevya. Mwelekeo wa Neurosci. 2006; 29: 116-124. [Maelezo ya bure ya PMC] [PubMed]
17. London ED, Ernst M, Grant S, Bonson K, Weinstein A. Mkojo wa kinyume na matumizi mabaya ya madawa ya kulevya: picha ya kazi. Cerebral Cortex. 2000; 10: 334-342. [PubMed]
18. Porrino LJ, Lyons D. Orbital na kiti cha upendeleo cha kiafya na unyanyasaji wa kisaikolojia: masomo katika mifano ya wanyama. Cerebral Cortex. 2000; 10: 326-333. [PubMed]
19. Micallef J, Blin O. Neurobiolojia na pharmacology ya kliniki ya ugonjwa wa kulazimishwa kwa obsidi. Kliniki ya Neuropharmacol. 2001; 24: 191-207. [PubMed]
20. Saxena S, Brody AL, Schwartz JM, Baxter LR. Mzunguko wa neuroimaging na frontal-subcortical katika ugonjwa wa obsidi-compulsive. Br J Psychiatry. 1998; (Suppl): 26-37. [PubMed]
21. Saxena S, Brody AL, Maidment KM, Dunkin JJ, Colgan M, Alborzian S, et al. Mabadiliko ya metaboliska ya kibinadamu na subcortical na predictors ya kukabiliana na matibabu ya paroxetini katika shida ya obsidi-compulsive. Neuropsychopharmacology. 1999; 21: 683-693. [PubMed]
22. Rauch SL, Jenike MA, Alpert NM, Baer L, Breiter HC, CR Savage, Fischman AJ. Mtiririko wa damu wa kijiografia ulipimwa wakati wa kuchochea dalili katika ugonjwa wa obsidi-compulsive kwa kutumia oksijeni 15-iliyochapishwa carbon dioxide na positron uzalishaji tomography. Arch Gen Psychiatry. 1994; 51: 62-70. [PubMed]
23. Friedman I, Dar R, Shilony E. Compulsivity na obsessionality katika odhioid madawa ya kulevya. J Nerv Ment Dis. 2000; 188: 155-162. [PubMed]
24. Crum RM, Anthony JC. Matumizi ya Cocaine na mambo mengine yanayosababishwa na hatari ya ugonjwa wa kulazimishwa: uchunguzi unaotarajiwa na data kutoka kwa uchunguzi wa eneo la Epidemiologic Catchment Area. Dawa ya Dawa Inategemea. 1993; 31: 281-295. [PubMed]
25. Fals-Stewart W, Angarano K. Ugonjwa wa mgonjwa wa kulazimisha miongoni mwa wagonjwa wanaoingia katika matibabu ya kulevya. Kuenea na usahihi wa uchunguzi. J Nerv Ment Dis. 1994; 182: 715-719. [PubMed]
26. Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, et al. Mabadiliko ya kimetaboliki ya ubongo ya ubongo katika utegemezi wa cocaine na uondoaji. Am J Psychiatry. 1991; 148: 621-626. [PubMed]
27. Stapleton JM, Morgan MJ, Phillips RL, Wong DF, Yung BC, Shaya EK, et al. Matumizi ya glucose ya ubongo katika unyanyasaji wa polysubstance. Neuropsychopharmacology. 1995; 13: 21-31. [PubMed]
28. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, et al. Ngazi ya chini ya ubongo wa dopamine D2 receptors katika methamphetamine wasumbuzi: kushirikiana na kimetaboliki katika cortex orbitofrontal. Am J Psychiatry. 2001; 158: 2015-2021. [PubMed]
29. London ED, Simon SL, Berman SM, Mandelkern MA, Lichtman AM, Bramen J, et al. Mateso ya kihisia na uharibifu wa kimetaboliki ya kikanda katika vibaya hivi karibuni vya washambuliaji wa methamphetamini. Archives katika Psychiatry Mkuu. 2004; 61: 73-84. [PubMed]
30. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Ushawishi wa kimbunga wakati wa kukata tamaa ya kocaini. Journal ya Marekani ya Psychiatry. 1999; 156: 11-18. [Maelezo ya bure ya PMC] [PubMed]
31. Bechara A, Damasio H, Damasio AR, Lee GP. Michango tofauti ya amygdala ya kibinadamu na kanda ya kibinadamu ya upendeleo kwa uamuzi. Journal ya Neuroscience. 1999; 19: 5473-5481. [PubMed]
32. Ruzuku S, Contoreggi C, London ED. Wanyanyasaji wa madawa ya kulevya wanaonyesha utendaji usioharibika katika mtihani wa maabara wa kufanya maamuzi. Neuropsychology. 2000; 38: 1180-1187. [PubMed]
33. Bechara A, Dolan S, Denburg N, Hindes A, Andersen SW, Nathan PE. Uharibifu wa kufanya maamuzi, unaohusishwa na kamba ya upendeleo ya ventromedial, ambayo imefunuliwa katika washujaa wa pombe na wenye kuchochea. Neuropsychology. 2001; 39: 376-389. [PubMed]
34. Rogers RD, Everitt BJ, Baldacchino A, Blackshaw AJ, Swainson R, Wynne K, et al. Kupunguzwa kwa uharibifu katika utambuzi wa maamuzi ya watumiaji wa amphetamine sugu, wasumbuzi wa opiate, wagonjwa wenye uharibifu wa kipaumbele wa kanda ya prefrontal, na wajitolea wa kawaida wa tryptophan: ushahidi wa mifumo ya monoaminergic. Neuropsychopharmacology. 1999; 20: 322-339. [PubMed]
35. Bolla KI, Eldreth DA, London ED, Keihl KA, Mouratidis M, Contoreggi C, et al. Uharibifu wa cortex ya cortex kwa watumiaji wa cocaine wasio na kazi wanaofanya kazi ya kufanya maamuzi. Neuroimage. 2003; 19: 1085-1094. [Maelezo ya bure ya PMC] [PubMed]
36. Schoenbaum G, Roesch MR. Kichuko cha kupendeza, kujifunza pamoja, na matarajio. Neuron. 2005; 47: 633-636. [Maelezo ya bure ya PMC] [PubMed]
37. Gallagher M, McMahan RW, Schoenbaum G. Orbitofrontal cortex na uwakilishi wa thamani ya motisha katika kujifunza shirikisho. Journal ya Neuroscience. 1999; 19: 6610-6614. [PubMed]
38. Izquierdo AD, Suda RK, Murray EA. Vidonda vya kondoo za kondoo za kibinadamu vilivyotokana na vimelea katika nyani za rhesus hupunguza uchaguzi unaongozwa na thamani ya malipo na tuzo la malipo. Journal ya Neuroscience. 2004; 24: 7540-7548. [PubMed]
39. Baxter MG, Parker A, Lindner CCC, Izquierdo AD, Murray EA. Udhibiti wa uteuzi wa majibu kwa thamani ya reinforcer inahitaji uingiliano wa amygdala na koriti ya orbitofrontal. Journal ya Neuroscience. 2000; 20: 4311-4319. [PubMed]
40. Anafunikwa R, Clark L, Owen AM, Robbins TW. Kufafanua utaratibu wa neural wa kujifunza kutokuwa na mabadiliko ya uwezekano wa kutumia picha inayohusiana na tukio linalohusiana na ufunuo wa magnetic resonance. Journal ya Neuroscience. 2002; 22: 4563-4567. [PubMed]
41. Hampton AN, Bossaerts P, O'Doherty JP. Jukumu la kitovu cha upendeleo wa vurugu katika uelewa wa msingi wa hali wakati wa maamuzi katika wanadamu. Journal ya Neuroscience. 2006; 26: 8360-8367. [PubMed]
42. Morris JS, Dolan RJ. Dissociable amygdala na majibu ya orbitofrontal wakati wa hali ya hofu ya mabadiliko. Neuroimage. 2004; 22: 372-380. [PubMed]
43. Chudasama Y, Robbins TW. Michango ya kupunguzwa ya kiti cha orbitofrontal na infralimbic kwa kujifunza kwa kupotosha na kupinga ubaguzi wa ubaguzi: uhakikisho zaidi wa hterogeneity ya utendaji wa kamba ya mbele ya fimbo. Journal ya Neuroscience. 2003; 23: 8771-8780. [PubMed]
44. Brown VJ, McAlonan K. Kondoo ya kibinafsi ya mapenzi hupatanisha mafunzo ya kubadilisha na sio kuweka kipaumbele katika panya. Utafiti wa ubongo wa tabia. 2003; 146: 97-130. [PubMed]
45. Kim J, Ragozzino KE. Ushiriki wa cortex orbitofrontal katika kujifunza chini ya mabadiliko ya tatizo la kazi. Neurobiolojia ya Kujifunza na Kumbukumbu. 2005; 83: 125-133. [Maelezo ya bure ya PMC] [PubMed]
46. Clark L, Cools R, Robbins TW. Neuropsycholojia ya kiti cha upendeleo wa vurugu: Kufanya maamuzi na kujifunza upya. Ubongo na Utambuzi. 2004; 55: 41-53. [PubMed]
47. Hornak J, O'Doherty J, Bramham J, Rolls ET, Morris RG, Bullock PR, Polkey CE. Mafunzo ya urekebishaji kuhusiana na mshahara baada ya kutafakari kwa upasuaji katika kiti cha orbito-frontal au kinyume cha kimbari cha kibanda cha kibinadamu kwa wanadamu. Journal ya Neuroscience ya Utambuzi. 2004; 16: 463-478. [PubMed]
48. Washirika LK, Farah MJ. Kamba ya mviringo iliyokuwa mbele ya mzunguko inashirikiana na maumbile yanayogeuka kwa wanadamu: ushahidi kutoka kwa dhana ya kujifunza ya kubadilisha. Ubongo. 2003; 126: 1830-1837. [PubMed]
49. Meunier M, Bachevalier J, Mishkin M. Athari za orbital frontal na anterior cingulate vidonda juu ya kitu na kumbukumbu ya anga katika nyani za rhesus. Neuropsychology. 1997; 35: 999-1015. [PubMed]
50. Schoenbaum G, Setlow B, Nugent SL, Mbunge wa Saddoris, Gallagher M. Vipande vya koriti ya orbitofrontal na ya msingi ya amygdala ya kupoteza ufumbuzi wa ukiukaji wa harufu iliyoongozwa na harufu. Kujifunza na Kumbukumbu. 2003; 10: 129-140. [Maelezo ya bure ya PMC] [PubMed]
51. Washirika LK, Farah MJ. Uharibifu tofauti wa msingi katika uamuzi wa ufuatiliaji baada ya uharibifu wa uharibifu wa uharibifu wa kibinadamu mbele ya wanadamu. Cerebral Cortex. 2005; 15: 58-63. [PubMed]
52. Holland PC, Straub JJ. Madhara tofauti ya njia mbili za kupanua msukumo usio na masharti baada ya hali ya kulazimisha ya Pavlovian. Jarida la Psychology ya Jaribio: Mchakato wa Tabia za Wanyama. 1979; 5: 65-78. [PubMed]
53. Pickens CL, Setlow B, Mbunge wa Saddoris, Gallagher M, Uholanzi PC, Schoenbaum G. Majukumu tofauti ya cortex ya orbitofrontal na amygdala ya msingi katika kazi ya kupima thamani. Journal ya Neuroscience. 2003; 23: 11078-11084. [PubMed]
54. Gottfried JA, O'Doherty J, Dolan RJ. Kuandika thamani ya malipo ya utabiri katika amygdala ya kibinadamu na cortex ya orbitofrontal. Sayansi. 2003; 301: 1104-1107. [PubMed]
55. Wyvell CL, Berridge KC. Uhamasishaji wa motisha na athari ya awali ya amphetamine: kuongezeka kwa cue-kilichochochea "kutaka" kwa malipo ya sucrose. Journal ya Neuroscience. 2001; 21: 7831-7840. [PubMed]
56. Simon NW, Setlow B. Baada ya mafunzo amphetamine utawala huongeza kuimarisha kumbukumbu katika hali ya kupendeza ya Pavlovian: Ushiriki wa madawa ya kulevya. Neurobiolojia ya Kujifunza na Kumbukumbu. 2006; 86: 305-310. [PubMed]
57. Schoenbaum G, Setlow B. Cocaine hufanya vitendo visivyo na matokeo ya matokeo lakini sio kutoweka: matokeo ya kazi ya obitidi-amygdalar iliyobadilishwa. Cerebral Cortex. 2005; 15: 1162-1169. [PubMed]
58. Nelson A, Killcross S. Amphetamine mfiduo huongeza malezi ya tabia. Journal ya Neuroscience. 2006; 26: 3805-3812. [PubMed]
59. Stalnaker TA, Roesch MR, Franz TM, Burke KA, Schoenbaum G. Kuhusisha ushirika usio wa kawaida katika neurons za orbitofrontal katika panya za cocaine-uzoefu wakati wa maamuzi. Journal ya Ulaya ya Neuroscience. 2006; 24: 2643-2653. [Maelezo ya bure ya PMC] [PubMed]
60. Homayoun H, Moghaddam B. Uendelezaji wa mabadiliko ya seli katika hali ya kati na koriti ya orbitofrontal kwa kukabiliana na amphetamine ya mara kwa mara. Journal ya Neuroscience. 2006; 26: 8025-8039. [Maelezo ya bure ya PMC] [PubMed]
61. Roesch MR, Takahashi Y, Gugsa N, Bissonette GB, Schoenbaum G. Kutolewa kwa cocaine hapo awali hufanya panya kuwa na hisia za kuchelewa na kulipa ukubwa. Journal ya Neuroscience. 2007; 27: 245-250. [Maelezo ya bure ya PMC] [PubMed]
62. Simon NW, Mendez IA, Setlow B. Mkazo wa Cocaine husababisha ongezeko la muda mrefu katika chaguo la msukumo. Tabia ya Neuroscience katika vyombo vya habari.
63. Mobini S, Mwili S, Ho yangu, Bradshaw CM, Szabadi E, Deakin JFW, Anderson IM. Athari za vidonda vya koriti ya orbitofrontal kwenye uelewa wa kuchelewa na kuimarishwa. Psychopharmacology. 2002; 160: 290-298. [PubMed]
64. Jentsch JD, Olausson P, De La Garza R, Taylor JR. Uharibifu wa kujifunza upya na kukabiliana na majibu baada ya utawala wa cocaine mara kwa mara, kwa nyani. Neuropsychopharmacology. 2002; 26: 183-190. [PubMed]
65. Schoenbaum G, Mbunge wa Saddoris, Ramus SJ, Shaham Y, Pembejeo B. Panya za uzoefu wa Cocaine zinaonyesha upungufu wa kujifunza katika kazi nyeti ya vidonda vya cortex orbitofrontal. Journal ya Ulaya ya Neuroscience. 2004; 19: 1997-2002. [PubMed]
66. Schoenbaum G, Nugent S, Mchungaji wa Saddoris, Vidonda vya Setting B. Vidonda vya panya katika panya husababisha uharibifu lakini sio upatikanaji wa kwenda, hakuna-kwenda harufu ya harufu. Neuroreport. 2002; 13: 885-890. [PubMed]
67. Robinson TE, Berridge KC. Saikolojia na neurobiolojia ya kulevya: mtazamo wa kuhamasisha-motisha. Madawa. 2000; 95: S91-S117. [PubMed]
68. Crombag HS, Gorny G, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Upungufu wa athari za amphetamine binafsi ya utawala juu ya miiba ya dendritic katika kiti cha kati na cha orbital prefrontal. Cerebral Cortex. 2004; 15: 341-348. [PubMed]
69. Robinson TE, Kolb B. Marekebisho ya miundo yanayoendelea katika nucleus accumbens na neurons za prefrontal za cortex zinazozalishwa na uzoefu na amphetamine. Journal ya Neuroscience. 1997; 17: 8491-8497. [PubMed]
70. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Cocaine kujitegemea utawala hubadilisha morpholojia ya dendrites na misuli ya dendritic katika kiini accumbens na neocortex. Sambamba. 2001; 39: 257-266. [PubMed]
71. Robinson TE, Kolb B. Mabadiliko katika morphology ya dendrites na miiba ya dendritic katika kiini accumbens na cortox prefrontal zifuatazo matibabu mara kwa mara na amphetamine au cocaine. Journal ya Ulaya ya Neuroscience. 1999; 11: 1598-1604. [PubMed]
72. Franklin TR, Acton PD, JA Maldjian, Grey JD, Croft JR, Dackis CA, et al. Kupungua kwa kijivu suala la kijivu katika wagonjwa wa cocaine, orbitofrontal, cingulate, na temporal. Psychiatry ya kibaiolojia. 2002; 51: 134-142. [PubMed]
73. Kalivas PW, Stewart J. Dopamine maambukizi katika kuanzishwa na kujieleza ya madawa ya kulevya-na kuhamasishwa kwa sababu ya shughuli za magari. Ubunifu Res Rev. 1991; 16: 223-244. [PubMed]
74. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Mabadiliko katika maambukizi ya dopaminergic na glutamatergic katika induction na kujieleza kwa uhamasishaji wa tabia: uchunguzi muhimu wa masomo ya preclinical. Psychopharmacology. 2000; 151: 99-120. [PubMed]
75. Dworkin SI, Mirkis S, Smith JE. Toleo la kutegemea majibu dhidi ya majibu ya cocaine: tofauti katika athari mbaya za madawa ya kulevya. Psychopharmacology. 1995; 117: 262-266. [PubMed]
76. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. Tofauti katika viwango vya ziada vya dopamini katika kiini cha kukusanyiko wakati wa kutegemea majibu na utawala wa kujitegemea wa cocaine katika panya. Psychopharmacology. 1997; 133: 7-16. [PubMed]
77. Kiyatkin EA, Brown PL. Kupungua kwa shughuli za neural wakati wa cocaine binafsi utawala: dalili zinazotolewa na ubongo thermorecording. Neuroscience. 2003; 116: 525-538. [PubMed]
78. Kalivas PW, Hu XT. Inhibitisho ya kusisimua katika kulevya ya kisaikolojia. Mwelekeo katika Neurosciences. 2006; 29: 610-616. [PubMed]
79. Bradberry CW. Uhamasishaji wa Cocaine na ufumbuzi wa dopamini ya madhara ya cue katika panya, nyani, na binadamu: maeneo ya makubaliano, kutokubaliana, na matokeo ya kulevya. Psychopharmacology. 2007; 191: 705-717. [PubMed]
80. Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. Kuondolewa kutoka kwa cocaine kujitegemea utawala hutoa upungufu wa kudumu katika kujifunza kujipungua kwa pembe. Kujifunza na Kumbukumbu. 2007; 14: 325-328. [Maelezo ya bure ya PMC] [PubMed]
81. Kantak KM, Udo T, Ugalde F, Luzzo C, Di Pietro N, Eichenbaum HB. Ushawishi wa cocaine binafsi utawala juu ya kujifunza kuhusiana na prefretal kamba au hippocampus kazi katika panya. Psychopharmacology. 2005; 181: 227-236. [PubMed]
82. DiPietro N, Black YD, Green-Yordani K, Eichenbaum HB, Kantak KM. Kazi za ziada za kupima kumbukumbu ya kazi katika mikoa ya pembe ya makondoni ya pande zote. Tabia ya Neuroscience. 2004; 118: 1042-1051. [PubMed]
83. Schuster CR, Thompson T. Utawala binafsi na utegemezi wa tabia juu ya madawa ya kulevya. Annu Rev Pharmacol. 1969; 9: 483-502. [PubMed]
84. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Mfano wa kurejesha tena wa madawa ya kulevya: historia, mbinu na matokeo makubwa. Psychopharmacology. 2003; 168: 3-20. [PubMed]
85. Phillips AG, Mora F, Rolls ET. Intracerebral self-administration ya amphetamine na nyani za rhesus. Neurosci Lett. 1981; 24: 81-86. [PubMed]
86. Ikemoto S, Washa RA. Ramani ya kanda za trigger za malipo. Neuropharmacology. 2004; 47 (Suppl 1): 190-201. [PubMed]
87. Hutcheson DM, Everitt BJ. Madhara ya kuchagua vidonda vya cortex ya chombo juu ya upatikanaji na utendaji wa cocaine inayotumiwa na cue kutafuta panya. Ann NY Acad Sci. 2003; 1003: 410-411. [PubMed]
88. Fuchs RA, Evans KA, Mbunge wa Parker, Angalia RE. Ushirikishwaji wa tofauti wa mikoa ya cortex ya orbitofrontal katika ukarabati wa cue-ikiwa na cocaine-primed reinstatement ya cocaine kutafuta panya. J Neurosci. 2004; 24: 6600-6610. [PubMed]
89. Ongur D, Bei JL. Shirika la mitandao ndani ya kiti cha orbital na medial prefrontal ya panya, nyani na wanadamu. Cerebral Cortex. 2000; 10: 206-219. [PubMed]
90. Ostlund SB, Balleine BW. Koriti ya Orbitofrontal inakabiliana na matokeo ya encoding katika Pavlovian lakini sio kujifunza kwa vyombo. Journal ya Neuroscience. 2007; 27: 4819-4825. [PubMed]
91. Schindler CW, Panlilio LV, Goldberg SR. Mipango ya pili ya utaratibu wa udhibiti wa madawa ya kulevya kwa wanyama. Psychopharmacology. 2002; 163: 327-344. [PubMed]
92. Everitt BJ, Robbins TW. Mipango ya pili ya kuimarisha madawa ya kulevya katika panya na nyani: kipimo cha kuimarisha ufanisi na tabia ya kutafuta madawa ya kulevya. Psychopharmacology. 2000; 153: 17-30. [PubMed]
93. Thomas KL, Arroyo M, Everitt BJ. Kuchochea kwa jeni la kujifunza na la plastiki linalohusishwa na plastiki Zif268 ifuatayo yatokanayo na kichocheo kilichohusishwa na cocaine. Journal ya Ulaya ya Neuroscience. 2003; 17: 1964-1972. [PubMed]
94. Pears A, Parkinson JA, Hopewell L, Everitt BJ, Roberts AC. Vipu vya orbitofrontal lakini sio kiti cha upendeleo cha kupinga husababishwa na kuimarishwa kwa nyani. Journal ya Neuroscience. 2003; 23: 11189-11201. [PubMed]
95. Burke KA, Miller DN, Franz TM, Schoenbaum G. Orbitofrontal vidonda vya kukomesha kuimarishwa kwa hali iliyopatanishwa na uwakilishi wa matokeo yaliyotarajiwa. Annals ya Chuo Kikuu cha Sayansi cha New York. 2007 katika vyombo vya habari.
96. Cousens GA, Otto T. Neural substrates ya ubaguzi makini kujifunza na ukaguzi wa sekondari kuimarisha. I. Mchango wa tata ya msingi ya amygdaloid na cortex ya orbitofrontal. Sayansi ya Kiutamaduni na ya Maadili. 2003; 38: 272-294. [PubMed]
97. Angalia RE. Substrates ya Neural ya cue conditioned relapse kwa tabia ya kutafuta madawa ya kulevya. Pharmacology, Biochemistry, na Tabia. 2002; 71: 517-529. [PubMed]
98. de Wit H, Stewart J. Upyaji wa kukabiliana na kokaini-kuimarishwa katika panya. Psychopharmacology. 1981; 75: 134-143. [PubMed]
99. Shaham Y, Rajabi H, Stewart J. Kurudi kwa kutafuta heroin chini ya matengenezo ya opioid: athari za uondoaji opioid, heroin priming na stress. J Neurosci. 1996; 16: 1957-1963. [PubMed]
100. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Stress-induced relapse kwa heroin na cocaine kutafuta panya: mapitio. Ubongo Res Brain Res Rev. 2000; 33: 13-33. [PubMed]
101. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J. Jukumu la kiti cha uprontal katika stress-na cocaine-ikiwa ni urejeshaji wa cocaine kutafuta panya. Psychopharmacology. 2003; 168: 66-74. [PubMed]
102. Grimm JW, Hope BT, RA mwenye hekima, Shaham Y. Uingizaji wa tamaa ya cocaine baada ya kuondolewa. Hali. 2001; 412: 141-142. [Maelezo ya bure ya PMC] [PubMed]
103. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Uingizaji wa tamaa ya cocaine baada ya uondoaji: mapitio ya takwimu za usahihi. Neuropharmacology. 2004; 47 (Suppl 1): 214-226. [PubMed]
104. JL ya Neverewander, Baker DA, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Palmer A, Marshall JF. Fos kujieleza protini na tabia ya cocaine-kutafuta katika panya baada ya yatokanayo na cocaine self-utawala mazingira. J Neurosci. 2000; 20: 798-805. [PubMed]
105. Shelton KL, Beardsley PM. Kuingiliana kwa uchochezi wa kikaboni wa kikaboni na kuimarisha kurejesha katika panya. Int J Comp Psychol. 2005; 18: 154-166.
106. Rudebeck PH, Walton ME, Smyth AN, Bannerman DM, Rushworth MF. Tofauti njia za neural mchakato wa gharama tofauti za uamuzi. Hali ya neuroscience. 2006; 9: 1161-1168. [PubMed]
107. Winstanley CA, Theobald DEH, Kardinali RN, Robbins TW. Majukumu tofauti ya amygdala ya msingi na korti ya orbitofrontal kwa uchaguzi wa msukumo. Journal ya Neuroscience. 2004; 24: 4718-4722. [PubMed]
108. Roesch MR, Taylor AR, Schoenbaum G. Kuandikisha zawadi ya punguzo la muda katika kiti ya orbitofrontal ni huru ya uwakilishi wa thamani. Neuron. 2006; 51: 509-520. [Maelezo ya bure ya PMC] [PubMed]
109. Katz JL, Higgins ST. Uhalali wa mfano wa kurejesha tena wa kutamani na kurudia matumizi ya madawa ya kulevya. Psychopharmacology. 2003; 168: 21-30. [PubMed]
110. Epstein DH, Preston KL. Mfano wa kurejeshwa na kuzuia tena: mtazamo wa kliniki. Psychopharmacology. 2003; 168: 31-41. [Maelezo ya bure ya PMC] [PubMed]
111. Epstein DE, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. Kwa mfano wa kurudia madawa ya kulevya: tathmini ya uhalali wa utaratibu wa kurejesha tena. Psychopharmacology. 2006; 189: 1-16. [Maelezo ya bure ya PMC] [PubMed]
112. Smith SG, Davis WM. Adhabu ya amphetamine na morphine binafsi-utawala tabia. Kumbukumbu ya Kisaikolojia. 1974; 24: 477-480.
113. Johanson CE. Madhara ya mshtuko wa umeme juu ya kujibu unaohifadhiwa na sindano za cocaine katika utaratibu wa uchaguzi katika tumbili ya rhesus. Psychopharmacology. 1977; 53: 277-282. [PubMed]
114. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Ushahidi wa tabia ya kulevya kama panya. Sayansi. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
115. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Utafutaji wa madawa ya kulevya unakuwa wa kulazimishwa baada ya utawala wa kibinafsi wa cocaine. Sayansi. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]
116. Wolffgramm J, Heyne A. Kutoka kwa ulaji wa madawa ya kudhibitiwa kupoteza udhibiti: maendeleo yasiyotumiwa ya kulevya madawa ya kulevya katika panya. Behav Ubongo Res. 1995; 70: 77-94. [PubMed]
117. Panlilio LV, Thorndike EB, Schindler CW. Kufufuliwa kwa udhibiti wa adhabu ya kibinafsi ya opioid katika panya: mfano mbadala wa kurudia matumizi mabaya ya madawa ya kulevya. Psychopharmacology. 2003; 168: 229-235. [PubMed]
118. Sinha R, Fuse T, Aubin LR, O'Malley SS. Dhiki ya kisaikolojia, cues kuhusiana na madawa ya kulevya na tamaa ya cocaine. Psychopharnacology. 2000; 152: 140-148. [PubMed]
119. Katzir A, Barnea-Ygael N, Levy D, Shaham Y, Zangen A. Mfano wa mgongano wa mgogoro wa kurudia kwa sababu ya kukataa kwa cocaine kutafuta. Psychopharmacology katika vyombo vya habari.
120. O'Brien CP, Childress AR, Mclellan TA, Ehrman R. Hali ya kawaida katika wanadamu wanaomtegemea dawa. Ann NY Acad Sci. 1992; 654: 400-415. [PubMed]
121. Stewart J, de Wit H, Eikelboom R. Wajibu wa madhara ya madawa ya kulevya na yasiyosababishwa na madawa ya kulevya katika utawala binafsi wa opiates na stimulants. Mshauri wa Psycho 1984; 91: 251-268. [PubMed]
122. Rawa wa hekima, Bozarth MA. Kisaikolojia ya kisaikolojia ya kulevya. Mshauri wa Psycho 1987; 94: 469-492. [PubMed]
123. Robinson TE, Berridge KC. Msingi wa neural wa tamaa ya madawa ya kulevya: Nadharia ya kuhamasisha ya kulevya. Ubunifu Res Rev. 1993; 18: 247-291. [PubMed]
124. De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Mulder AH, Vanderschuren LJ. Uwezeshaji wa madawa ya kulevya wa tabia ya heroin-na cocaine baada ya kuangamizwa kwa muda mrefu huhusishwa na uelewa wa uhamasishaji wa tabia. Eur J Neurosci. 1998; 10: 3565-3571. [PubMed]
125. Vezina P. Sensitization ya midbrain dopamine neuron reactivity na kujitegemea utawala wa dawa za psychostimulant. Neurosci Biobehav Mchungaji 2004; 27: 827-839. [PubMed]
126. Shaham Y, Hope BT. Jukumu la neuroadaptations katika kurudia kwa kutafuta madawa ya kulevya. Nat Neurosci. 2005; 8: 1437-1439. [PubMed]
127. Everitt BJ, Robbins TW. Mifumo ya Neural ya kuimarisha madawa ya kulevya: kutoka kwa vitendo na tabia kwa kulazimishwa. Nat Neurosci. 2005; 8: 1481-1489. [PubMed]