Muhtasari wa Katiba ya Uwekezaji wa Cocaine na Kuacha Kuzuia Sababu za Cocaine kwenye Transporter ya Dopamine na Inaongeza Kutafuta Dawa za Madawa (2014)

Neuropsychopharmacology. 2015 Februari; 40 (3): 728-735.

Imechapishwa mtandaoni 2014 Oktoba 8. Imechapishwa mtandaoni 2014 Septemba 12. do: 10.1038 / npp.2014.238

PMCID: PMC4289961

Erin S Calipari,^1,² Cody A Siciliano,² Benjamin A Zimmer,^2,³ na Sara R Jones^2,^*

abstract

Ingawa dhana za uhamasishaji wa jadi, ambazo husababisha kuongezeka kwa tabia ya kukodisha cocaine-ikiwa ni pamoja na tabia ya dopamine (DA) kufurika mara nyingi baada ya majaribio ya cocaine yaliyotolewa mara kwa mara, mara nyingi hutumiwa kama mfano wa kujifunza madawa ya kulevya, madhara sawa yamekuwa vigumu kuonyesha baada ya cocaine kujitegemea utawala. Hivi karibuni tulionyesha kuwa upatikanaji wa kati (IntA) kwa cocaine inaweza kusababisha kuongezeka kwa cocaine potency kwa mtengenezaji wa DA (DAT); hata hivyo, dhana za uhamasishaji wa jadi mara nyingi huonyesha madhara yaliyothibitishwa baada ya vipindi vya kujiondoa / kujitenga. Kwa hiyo, tumeamua muda wa uhamasishaji wa IntA kwa kuchunguza madhara ya siku za 1 au 3 za IntA, pamoja na muda wa kuzuia siku ya 7 juu ya kazi ya DA, nguvu ya cocaine, na kuimarisha. Hapa tunaonyesha kuwa potency ya cocaine imeongezeka ifuatayo kama siku za 3 za IntA na zinazidishwa zaidi baada ya kipindi cha kujizuia.

Kwa kuongezea, IntA pamoja na kujizuia ilizalisha kutolewa kwa DA zaidi mbele ya cocaine ikilinganishwa na vikundi vingine vyote, ikionyesha kwamba kufuatia kujizuia, uwezo wote wa cocaine kuongeza kutolewa kwa DA na kuzuia kuchukua katika DAT, njia mbili tofauti za kuongeza viwango vya DA, huimarishwa. Mwishowe, tuligundua kuwa uhamasishaji unaosababishwa na IntA wa mfumo wa DA ulisababisha kuongezeka kwa ufanisi wa cocaine, athari ambayo iliongezewa baada ya kipindi cha siku 7 za kujizuia. Matokeo haya yanaonyesha kuwa uhamasishaji wa mfumo wa DA unaweza kuwa na jukumu muhimu katika hatua za mwanzo za utumiaji mbaya wa dawa za kulevya na inaweza kusababisha kuongezeka kwa utaftaji wa dawa za kulevya na kuchukua tabia ya mabadiliko ya matumizi ya dawa isiyodhibitiwa. Takwimu za kibinadamu zinaonyesha kuwa vipindi, uhamasishaji, na vipindi vya kujizuia vina jukumu muhimu katika mchakato wa uraibu, ikionyesha umuhimu wa kutumia mifano ya kliniki ya mapema ambayo inaunganisha matukio haya, na kupendekeza kwamba dhana za IntA zinaweza kutumika kama mifano ya riwaya ya ubinadamu.

UTANGULIZI

Matumizi ya madawa ya mara kwa mara yaliyotumiwa kwa binadamu yameonyeshwa kusababisha kuhamasishwa kwa kutabiri utambuzi wa madawa ya kulevya na madawa ya kulevya, ambayo hufikiriwa kuendesha matumizi ya madawa ya kulevya yaliyoendelea ambayo husababisha kulevya; Kwa hivyo, kuelewa mchakato wa neurochemical ambao unahusisha tabia hizi inaweza kutoa ufahamu muhimu katika njia zinazoendesha mchakato wa kulevya (Vezina na Leyton, 2009). Mifano ya fimbo ya uhamasishaji imependekezwa kuwa mtindo wa kutafsiriwa (Robinson na Becker, 1986; Chapisha, 1980), lakini vielelezo hivi hutumia aina zisizo za kutosha za uongozi, na uhamasishaji wa neva haukuwa na ugumu kuonyeshwa kwa vielelezo vingi, kama vile kujitegemea utawala, kuwa mfano bora wa unyanyasaji wa binadamu. Kwa mfano, ufumbuzi wa kupatikana kwa cocaine wa kupanuliwa umeonyeshwa kwa mara kwa mara ili kupunguza uwezo wa cocaine katika transporter ya dopamine (DAT) na kuzalisha ustahimilivu wa tabia (Calipari et al, 2013a, 2013b, 2013c, 2013d; Calipari et al, 2014a, 2014b; Ferris et al, 2011, 2012, 2013a, 2013b; Oleson et al, 2011; Furu et al, 1989). Matokeo ya tabia na neurochemical ya kuambukizwa kwa cocaine yanategemea mambo kadhaa ikiwa ni pamoja na, mzunguko wa utawala, uingilivu, na kujizuia (Jones et al, 1996: Vezina na Leyton, 2009; Bouayad-Gervais et al, 2014; Calipari et al, 2013a), na kusababisha kazi ya hivi karibuni na upatikanaji wa ndani (IntA) binafsi utawala kuchunguza madhara ya cocaine madhara (Calipari et al, 2013d; Chumba et al, 2012).

IntA ni nadharia ya kujitegemea ya utawala ambayo inaruhusu ulaji wa cocaine kwa muda mfupi (5 min) vipindi vya upatikanaji kila masaa 30 (Chumba et al, 2012). IntA ilionyeshwa hivi karibuni kutoa uhamasishaji wa athari za cocaine kwenye DAT, ambayo ni mara ya kwanza kwamba uhamasishaji wa athari za cocaine kwenye DAT umeonekana kwa kutumia utawala wa ubishani (Calipari et al, 2013d). Ijapokuwa kazi hii ilionyesha kwamba uhamasishaji wa madhara ya cocaine katika DAT ilitokea 24 h ifuatayo siku ya 14, maelezo ya muda ya madhara haya yataendelea kuamua. Zaidi ya hayo, katika utaratibu wa kikabila wa majaribio wa kikaboni, uingizaji kati na uzuilizi ni mambo muhimu ya mchakato wa kuhamasisha, na mara nyingi, majibu ya cocaine yanayohamasishwa hayajaonyeshwa hadi baada ya kipindi cha kujiacha (Pierce na Kalivas, 1997; Robinson na Becker, 1986; Chapisha, 1980). Kwa hiyo inawezekana kwamba ongezeko la nguvu ya cocaine ambayo hutokea mara moja ifuatayo IntA inaweza kuingiza wakati wa kujizuia.

Lengo la utafiti huu lilikuwa ni kutambua wasifu wa muda wa kuhamasisha madhara ya cocaine katika DAT wakati wa hatua za mwanzo za utawala wa IntA, kutathmini athari za kipindi cha kujizuia katika potency ya cocaine na kuimarisha ufanisi wa cocaine. Hapa tunaonyesha kuwa IntA matokeo katika kuhamasisha ufumbuzi wa cocaine na dopamine (DA) ishara (Calipari et al, 2013a, 2013d). Athari hizi zilionekana baada ya siku 3 tu za kujitolea kwa kujitawala kwa IntA cocaine, na kipindi cha siku 7 za kujizuia kilisababisha uhamasishaji zaidi wa athari za cocaine. Mabadiliko ya neurochemical yalifuatana na mabadiliko ya kitabia, ambapo kuongezeka kwa IntA kwa kuongeza nguvu ya cocaine kuliongezwa zaidi kufuatia kipindi cha kujizuia. Hapa tunaonyesha kuwa uhamasishaji unaosababishwa na IntA ni tabia ya athari nyingi za kitabia na za neva za uraibu kwa wanadamu, na kupendekeza kuwa mifano ya IntA inaweza kutumika kama mfano bora wa kusoma mabadiliko yanayotokea wakati wa mpito hadi ulevi wa cocaine.

NYENZO NA NJIA

Wanyama

Wanyama Sprague-Dawley panya (375-400 g; Harlan Laboratories, Frederick, Maryland), iliyohifadhiwa kwenye 12: 12 h reverse mwanga / mzunguko wa giza (saa 0300 inazima; saa 1500 taa juu) na chakula na maji ad libitum.

Utawala wa kujitegemea

Panya zilikuwa za kupimwa na kuingizwa na catheters za jugular zilizopumzika kama ilivyoelezwa hapo awali (Calipari et al, 2013d). Wanyama walikuwa wakazi wa nyumba, na vikao vyote vilifanyika kwenye ngome ya nyumbani wakati wa mzunguko wa kazi / wa giza (saa 0900-1500). Wanyama walipata dhana ya mafunzo ambayo wanyama walipewa upatikanaji wa ratiba ya uwiano wa moja (FR1) kwenye leti ya paaa ya cocaine, ambayo, baada ya kujibu, ilianzisha sindano ya ndani ya cocaine (0.75 mg / kg, imeingizwa zaidi ya 4 s). Baada ya kila majibu / infusion, lever ilikuwa retracted na taa ya kuchochea iliangazwa kwa kipindi cha muda wa 20. Vikao vya mafunzo vilizimwa baada ya infusions ya 20 au 6 h, chochote kilichotokea kwanza. Vigezo vya upatikanaji vilikuwa na vidonge vya 20 vilivyosaidiwa kwa siku mbili za mfululizo na vipindi vya inter-infusion vinavyozingatia.

IntA

Wakati wa kila kikao cha 6-h, wanyama walipata cocaine kwa njia ya dakika ya tano za 12 zilizotengwa na muda wa muda wa muda wa muda wa 25. Ndani ya kila kikao cha 5-min, hapakuwa na muda usio na wakati wa kila infusion, na mnyama anaweza kushinikiza lever kwenye ratiba ya FR1 kupokea infusion ya 1 ya cocaine (0.375 mg / kg / inf). Wanyama walipata siku 1 au 3 za uendeshaji wa IntA kabla ya majaribio ya voltammetry au kizingiti. Kundi tofauti la wanyama lilipata siku 3 za utawala wa IntA ulifuatiwa na muda wa kujizuia siku ya 7 ambapo hawakuwa na upatikanaji wa lever binafsi.

Udhibiti

Wanyama wote walilinganishwa na wanyama wa udhibiti ambao walipata upasuaji wa catheter na waliishi katika hali sawa za makazi kama wanyama wa kujitegemea.

In Vitro Voltammetry

Wanyama waliuawa kwa ajili ya majaribio ya voltammetry ya haraka ya kusisimua asubuhi baada ya kipindi cha mwisho cha utawala (~XUMUM h), au siku ya saba ya kujizuia. Tissue iliandaliwa kama ilivyoelezwa awali (Calipari et al, 2013b; Siciliano et al, 2014). Fiber kaboni (microfiber, Coraopolis, PA) microelectrode (100-200 μM urefu, 7 μM radius) na electrode stimulating electrode walikuwa kuwekwa katika msingi wa NAc. Uhuru wa DA ulitolewa na pembe moja ya umeme (350 μA, 4 ms, monophasic) ilitumika kwa tishu kila minara ya 5. Daftari ya DA ya ziada ilirekodi kwa kutumia mfumo wa wimbi la triangular (-0.4 hadi + 1.2 kwa -0.4 V vs Ag / AgCl, 400 V / s). Mara baada ya majibu ya DA ya ziada yalikuwa imara, cocaine (0.03-30 μmol / l) ilitumiwa kwa kipande cha ubongo. Kutathmini kiwango cha DA kinetics na madawa ya kulevya, viwango vya DA vilivyochaguliwa vilitumiwa kutumia Michaelis-Menten kinetics. Kwa curves ya kukabiliana na ukolezi wa cocaine, programu. K_m, kipimo cha ushirika wa dhahiri kwa DAT, ilitumiwa kuamua mabadiliko katika uwezo wa cocaine ili kuzuia upunguzaji wa DA.

Kizingiti

Katika kundi la wanyama tofauti, utaratibu wa kizingiti ulitumiwa kuamua mabadiliko ya IntA katika cocaine binafsi-utawala. Utaratibu wa kizingiti ulifanyika kabla ya IntA na tena kufuatia siku 3 za IntA au kufuatia siku za 3 za IntA na kipindi cha siku ya kujizuia kwa siku 7. Utaratibu wa kizingiti ni njia ya kiuchumi ya tabia ya kupima madawa ya kulevya / kutafuta na kuimarisha ufanisi. Njia ya kizingiti ina kutoa panya kupata mfululizo wa kushuka kwa vipimo vya 11 vya cocaine (421, 237, 133, 75, 41, 24, 13, 7.5, 4.1, 2.4, na 1.3 μg / sindano) inapatikana kwenye ratiba ya FR1 ya kuimarisha. Kila dozi inapatikana kwa minara ya 10, na kila kiini kilichowasilishwa kwa mfululizo katika kipindi cha 110-min. Wanyama walifanya utaratibu huu kwa siku za mfululizo wa 3 na kukabiliana mara nyingi ilipata maadili yaliyotumiwa. Kukamilika kwa utaratibu hutoa safu ya majibu ya kipimo cha ndani-kikao, kilichoonyeshwa kwenye Kielelezo 4a. Wakati wa mapipa ya awali ya utaratibu, wakati kipimo kina juu, mnyama anaweza kupata kiwango cha kupendekezwa cha ulaji wa cocaine na kujibu kidogo. Kwa kuwa kipimo kinapungua katika mabinu, mnyama lazima aongeze kuitikia ili kudumisha ulaji thabiti, mpaka kipimo kinakuwa cha kutosha kuwa viwango vya kupendeza vya cocaine haviwezi kuhifadhiwa na kujibu kupungua. Mabadiliko katika kukabiliana na kondomu ya majibu ya dozi inaweza kuchambuliwa kwa kutumia kanuni za uchumi wa tabia, kama ilivyoelezwa hapo chini.

Uchambuzi wa kiuchumi wa tabia uliotumiwa kuamua vigezo vya bei ya kulipwa (P_max) na matumizi katika bei ndogo ya kuzuia (Q₀), kama ilivyoelezwa awali (Oleson et al, 2011; Oleson na Roberts, 2009; Oleson na Roberts, 2012). Kwa kifupi, P_max na Q₀ maadili yalitokana na kimahesabu kutumia mkondo wa mahitaji. Curve za mahitaji zilitengenezwa na ulaji wa mnyama mmoja-mmoja unaofaa kwa kutumia equation: log (Q) = logi (Q₀)+k × (e-α × Q₀ × C-1) (Hursh na Silberberg, 2008; Christensen et al, 2008). Katika usawa huu, P_max iliamua kuwa bei ya kitengo ambayo mteremko wa kwanza wa kipengele cha kazi = -1 (Maumivu na Winger, 1995). Thamani k iliwekwa kwa 2 kwa wanyama wote, wakati Q₀ na α, ambayo inawakilisha kuongeza kasi ya kazi kwa kukabiliana na bei ya kubadilisha, inakadiriwa kufikia fit fit (Hursh na Silberberg, 2008; Christensen et al, 2008). Hatua hizi zinaelezwa kwa kina chini.

Q₀: Q₀ ni kipimo cha kiwango kinachopendelewa cha wanyama cha matumizi ya kokeni. Hii inaweza kupimwa wakati kipimo kiko juu na kokeni inapatikana kwa juhudi ndogo, au bei ndogo inayozuia. Kiwango hiki cha matumizi kinachopendelewa kimeanzishwa katika mapipa ya mapema ya utaratibu wa kizingiti.

P_max: Bei huelezewa kama majibu yaliyotolewa ili kupata mgongo wa 1 wa cocaine, kwa hiyo kama kipimo kinapungua kwa kila kikao cha mfululizo wa utaratibu wa kizingiti, ongezeko la bei. Kama kikao kinaendelea, wanyama lazima waongee kujibu juu ya lever hai ili kudumisha ulaji thabiti. P_max ni bei ambayo mnyama hutoa tena majibu ya kutosha ili kudumisha ulaji na utambuzi hupungua. Hivyo, wanyama wenye juu P_max itaongeza kujibu ili kudumisha viwango vya cocaine zaidi katika safu ya majibu ya kipimo; kwa maneno mengine watalipa bei kubwa ya cocaine. Kazi ya awali imeonyesha kwamba P_max inahusiana sana na mapumziko ya ratiba ya uwiano wa kuimarisha ya kuimarisha, kuthibitisha kwamba utaratibu wa kizingiti unathibitisha kwa usahihi ufanisi wa kuimarisha (Oleson et al, 2011).

Kuhesabu K_i Maadili

Vikwazo vya kuzuia (K_i) waliamua kwa kupanga mipangilio ya mkusanyiko wa mkusanyiko na kuamua mteremko wa udhibiti wa mstari. K_i ilihesabiwa na equation K_m/ mteremko.

Takwimu

Grafu Pad Prism (toleo 5, La Jolla, CA, USA) ilitumiwa kupima takwimu za takwimu na kuunda grafu. Takwimu zinawasilishwa kama ya maana ± SEM na asilimia isipokuwa kama ilivyoelezwa vinginevyo. Data ya msingi ya voltammetry na K_i maadili yalifanyika kwa kutumia uchambuzi wa njia tofauti (ANOVA). Wakati madhara makubwa yalipatikana (P<0.05), tofauti kati ya vikundi zilijaribiwa kwa kutumia Tukey muda mfupi baada ya mtihani. Kutolewa kwa data na data zilizopatikana baada ya kunyunyiziwa kwa cocaine ziliwekwa kwa njia mbili za ANOVA na kikundi cha majaribio na mkusanyiko wa dawa kama sababu. Tofauti kati ya vikundi ilijaribiwa kwa kutumia Bonferroni muda mfupi baada ya mtihani. Uchunguzi wa usawa ulikutumiwa kuchunguza chama cha kutolewa kwa DA baada ya madawa ya kulevya na uwezo wa cocaine, kama ilivyopimwa na programu zote mbili. K_m na K_i. Coefficients ya uwiano wa Pearson ilitumika kupima nguvu ya uwiano. P_max na Q₀ maadili yalichambuliwa kabla na baada ya IntA ililinganishwa kwa kutumia Wanafunzi wa paired t-taka. Wote p-thamani ya <0.05 zilizingatiwa kuwa muhimu kitakwimu.

MATOKEO

Kuongezeka kwa DA Release na V_max ifuatayo siku ya 3 IntA imeongezeka kwa kipindi cha kujizuia

Njia moja ya ANOVA imeonyesha athari kuu ya kikundi cha kujitegemea juu ya kutolewa kwa DA (F_{3, 27}= 6.17, p<0.01; Kielelezo 1a). Ingawa kutolewa hakukuwepo kwafuatayo kufuatia 1 au siku za 3 za uongozi wa kibinafsi wa IntA, Tukey muda mfupi baada ya uchambuzi umebaini kuwa kutolewa kwa kuchochea kulipwa kufuatia siku ya 3 ya INTA kwa muda wa kujizuia siku ya 7 ikilinganishwa na udhibiti (q= 5.24, p<0.01), siku 1 ya IntA (q= 4.99, p<0.01) na siku 3 za IntA (q= 4.16, p

Kielelezo 1

Ufikiaji wa ndani (IntA) cocaine binafsi utawala hubadilisha kinetics ya dynamiki ya dopamini. (a) Kutolewa kwa dopamini (DA) katika μM kati ya makundi. Wanyama walipata uongozi wa IntA cocaine kwa siku 1 au 3. Kundi moja lilipewa ...

Njia moja ya ANOVA imeonyesha athari kuu ya kikundi cha utawala binafsi V_max (F_{3, 27}= 11.24, p<0.0001; Kielelezo 1b). Tukey muda mfupi baada ya Uchunguzi umebaini kwamba kiwango cha juu cha upasuaji kiliinua katika kundi la IntA la siku 3 ikilinganishwa na udhibiti (q= 4.85, p<0.05) na siku 1 ya IntA (q= 4.31, p<0.05). Kwa kuongezea, kipindi cha siku 7 cha kujizuia kufuatia kipindi cha siku 3 cha kujitawala kilisababisha kuongezeka kwa matumizi ya jamaa ()q= 6.83, p<0.001) na siku 1 ya IntA (q= 6.37, p<0.001), hata hivyo, matumizi hayakuwa tofauti sana na kikundi cha kujitawala cha siku 3 ambacho hakikuwa na kipindi cha kujizuia.

Kuongezeka kwa uwezo wa Cocaine baada ya siku ya 3 IntA imeongezeka zaidi kwa muda wa siku ya kujizuia ya 7

Hatua mbili za mara kwa mara ANOVA imeonyesha athari kuu ya historia ya utawala binafsi juu ya potency ya cocaine (F_{4, 100}= 12.68, p<0.001; Kielelezo 2a). Ingawa hapakuwa na tofauti kubwa kati ya IntA ya 1 na wanyama wa kudhibiti, Bonferroni muda mfupi baada ya uchambuzi umebaini kuwa siku ya 3 ya inta cocaine self-administration ilisaidia kuongeza cocaine potency ikilinganishwa na wanyama kudhibiti katika 10 μM (t= 2.93, p<0.05) na 30 μM (t= 5.54, p<0.001) viwango. Kwa kuongezea, kujitawala kwa siku 3 ya IntA cocaine ilisababisha kuongezeka kwa nguvu ya cocaine ikilinganishwa na wanyama wa siku 1 wa IntA kwenye 10 μM (t= 3.53, p<0.01) na 30 μM (t= 6.11, p<0.001) viwango. Wanyama ambao walipata kujitawala kwa siku 3 ya IntA cocaine, na kipindi cha siku 7 za kujizuia walikuwa wameongeza nguvu ya cocaine ikilinganishwa na wanyama wa kudhibiti katika 10 μM (t= 4.60, p<0.001) na 30 μM (t= 11.44, p<0.001) viwango; Wanyama wa siku 1 wa IntA kwenye 10 μM (t= 4.39, p<0.001) na 30 μM (t= 10.64, p<0.001) viwango; na wanyama wa siku 3 wa IntA katika 30 μM (t= 5.35, p<0.001) mkusanyiko.

Kielelezo 2

Ufikiaji wa ndani (IntA) binafsi utawala husababishwa na kuhamasisha madhara ya necachemical ya cocaine. (a) Cocaine ya jumla (0.3-30 μM) curves-response curves katika vipande vyenye kiini kiini accumbens. Cocaine ...

K_i ni kipimo cha mkusanyiko wa madawa ya kulevya ambayo hupunguza ufikiaji kwa 50% ya thamani yake isiyozuiliwa; hivyo kupungua kwa K_i ni dalili ya kuongezeka kwa potency. Njia moja ya ANOVA imeonyesha athari kubwa ya kundi la K_i (F_{3, 28}= 13.96, p<0.0001; Kielelezo 2b). Tukey muda mfupi baada ya uchambuzi umebaini kwamba K_i ilipunguzwa katika kundi la 3 la siku ya IntA kuhusiana na udhibiti (q= 5.58, p<0.01) na IntA ya siku 1 (q= 4.18, p<0.05). Kipindi cha siku 7 za kujinyima kilisababisha kupungua zaidi kwa K_i jamaa na udhibiti (q= 8.09, p<0.001) na IntA ya siku 1 (q= 6.88, p

Ukuaji wa Cocaine-Inayoongezeka katika Kutolewa kwa DA ni Kuimarishwa kufuatia IntA na kujizuia

Mbali na kuamua madhara ya cocaine moja kwa moja katika DAT ifuatayo IntA na kujizuia, sisi pia tathmini ya madhara ya cocaine binafsi utawala juu ya kuongezeka kwa cocaine-induced katika kusisimuliwa DA kutolewa katika NAC msingi. Njia mbili za ANOVA zilionyesha athari kubwa ya ukolezi wa cocaine kwenye kutolewa kwa DA (F_{5, 26}= 38.31, p<0.001; Kielelezo 3a). Kwa kuongeza, kulikuwa na athari kuu ya historia ya utawala binafsi juu ya kutolewa kwa DA (F_{3, 26}= 7.19, p<0.001). Bonferroni muda mfupi baada ya Uchunguzi umeonyesha ongezeko kubwa la ongezeko la cocaine-ikiwa ni pamoja na ongezeko la DA kufuatia IntA pamoja na kujizuia katika 0.3 (p<0.001), 1 (p<0.001), 3 (p<0.001), na 10 μM (p<0.001) viwango ikilinganishwa na wanyama wa kudhibiti. Kwa kuongeza, kulikuwa na ongezeko la kutolewa kwa DA iliyosababishwa na cocaine kufuatia IntA pamoja na kujizuia ikilinganishwa na IntA 1-siku ya kujitawala kwa 0.3 (p<0.05), 1 (p<0.01), 3 (p<0.05), na 10 μM (p<0.05) viwango. Mwishowe, kulikuwa na ongezeko la kutolewa kwa DA iliyosababishwa na cocaine kufuatia IntA pamoja na kujizuia ikilinganishwa na IntA ya siku 3 kwenye 0.3 (p<0.05), 1 (p<0.01), na 3 μM (p<0.01) viwango. Kwa kuongezea, kulikuwa na mwingiliano mkubwa wa mwingiliano wa kujitawala (F_{15, 26}= 7.19, p

Kielelezo 3

Kuondolewa kwa madawa ya kulevya (Dopamine) (DA) huimarishwa kufuatia upatikanaji wa kati (IntA) na kujizuia. (a) Kutolewa kwa DA kusisitizwa, kupimwa kwa viwango vyote vya cocaine kudhibiti, Intn 1 siku, Intaneti 3-siku, IntA ya 3 siku na siku ya kujizuia ya 7. ...

Uwezo wa Cocaine haujaunganishwa na Hatua za Kutolewa

Ili kuthibitisha kuwa tofauti kati ya kutolewa kwa kuchochea hazikuwa zinaendesha mabadiliko ya IntA katika mabadiliko ya cocaine katika DAT, tuliunganishwa na kuchochea DA baada ya cocaine na K_i (Kielelezo 3b). Tuligundua kwamba kutolewa kwa kuchochea mbele ya cocaine haikuhusiana na kuzuia uharibifu (Udhibiti, r= -0.48, NS; IntA 1 siku, r= -0.55, NS; IntA siku 3, r= 0.07, NS; Siku ya siku ya XMUMX mbali, r= 0.06, NS), kuonyesha kwamba ukubwa wa kutolewa kutolewa si jambo muhimu ambalo linaathiri kuzuia uharibifu na kwamba hizi mbili ni kweli matukio tofauti.

Kuongezeka kwa Kuimarisha Ufanisi wa Cocaine ifuatayo IntA iliongezeka baada ya Kipindi cha Siku ya Kuacha Siku ya 7

Kuamua madhara ya uhamasishaji wa IntA-kuhusishwa kwa mfumo wa DA na cocaine potency juu ya kuimarisha ufanisi wa cocaine, kundi tofauti la wanyama lilifanya utaratibu wa kizingiti kwa pointi mbili, mara moja kufuatia upatikanaji wa cocaine kujibu (Kielelezo 4a, jopo la kushoto, mnyama mwakilishi) na tena kufuatia siku 3 za IntA peke yake au siku za 3 za IntA pamoja na muda wa kuzuia siku ya 7 (Kielelezo 4a, jopo la kulia, mnyama anayewakilisha). Katika kikundi cha siku 3 cha IntA, cha Mwanafunzi t- imefunuliwa ongezeko kubwa katika P_max post IntA ikilinganishwa na msingi (t₉= 2.21, p<0.05; Kielelezo 4b), ikionyesha kuwa IntA huongeza ufanisi wa cocaine. Vivyo hivyo, ya Mwanafunzi t- imefunuliwa ongezeko kubwa katika P_max zifuatazo siku za 3 za IntA pamoja na muda wa kujizuia siku ya 7 (t₆= 3.11, p<0.05; Kielelezo 4c). Kwa kuongeza, ya Mwanafunzi t- imefunuliwa kuwa ongezeko la P_max ilikuwa kubwa zaidi katika kikundi cha kujizuia siku ya 7, kuonyesha kwamba ongezeko la IntA-kuongezeka kwa uimarishaji wa cocaine huongeza zaidi ya kipindi cha kujizuia (t₁₅= 2.25, p<0.05; Kielelezo 4d).

Kielelezo 4

Kuimarisha Cocaine huongezeka kwa upatikanaji wa kati (IntA) na zaidi kuimarishwa kwa kujizuia. Athari ya siku ya 3 ya IntA na siku ya 3 IntA pamoja na siku 7 za kujizuia kwenye P_max (b-d) na matumizi ya cocaine kwa bei ndogo ya kuzuia (Q₀; e-g) ...

Matumizi ya Cocaine imepungua kufuatia IntA na kujizuia

Mbali na kuamua ufanisi wa kuimarisha kokaini, utaratibu wa kizingiti pia unafanana Q_0, kipimo cha matumizi. Katika kikundi cha IntA cha siku ya 3, hakuwa na mabadiliko katika Q₀ (Kielelezo 4e), akionyesha kuwa ingawa IntA inakua P_max, haibadilishi kipimo kinachopendelewa ambacho mnyama atatumia. Kinyume chake, ya Mwanafunzi t-kutafunuliwa kupungua kwa kiasi kikubwa Q₀ (t₆= 3.80, p<0.01; Kielelezo 4f) zifuatazo siku za 3 za IntA pamoja na muda wa kujizuia siku ya 7. Ulinganisho kati ya makundi umebaini kuwa wanyama waliopatiwa kipindi cha siku ya kujizuia ya 7 walionyesha kupunguza zaidi Q₀ kuliko wanyama wa IntA ambao hawajui (t₁₃= 1.78, p<0.05; Kielelezo 4g). Imeonyeshwa hapo awali kuwa wakati dawa inapatikana kwa mahitaji ya chini ya majibu, wanyama hupunguza ulaji wao karibu na kiwango kinachopendelewa cha cocaine, inayodhaniwa kuamuliwa na athari za kiwanja. Kwa sababu athari za kibinafsi za cocaine zinategemea mfumo wa DA, uhamasishaji wa athari za cocaine kwenye neurotransmission ya DA husababisha wanyama kutawanyika karibu na kiwango cha chini.

Pamoja, data hizi zinaonyesha kwamba IntA inabadilisha mali za kuimarisha cocaine kuhusiana na motisha zote pamoja na matumizi, na kwamba ukubwa wa madhara haya huimarishwa na kipindi cha uondoaji.

FUNGA

Uchunguzi huu unaonyesha kuwa cocaine ya ndani ya utawala hubadilishana kwa mabadiliko tofauti ya neurochemical ambayo huathiri sio tu kazi ya mfumo wa DA lakini pia ufanisi na kuimarisha ufanisi wa cocaine. Kulikuwa na kazi kubwa kwa lengo la kuunda utawala wa kibinafsi na ugonjwa wa madawa ya kulevya, ikiwa ni pamoja na kupanda, kuadhibiwa, na kupoteza / kurejesha / kurejesha tena (Ahmed na Koob, 1999, 1998; Jonkman et al, 2012; Shaham et al, 2003). Hapa tunasisitiza umuhimu wa wasifu wa muda wa utawala wa kibinafsi wa cocaine na kuzingatia vipindi vya kujiacha wakati wa kuchagua mfano unaofaa wa kutafsiriwa, kama njia za fidia zinazohusiana na madawa ya kulevya zinategemea sana mfano wa utawala binafsi na uondoaji. Kwa sababu mifano ya fimbo haiwezi kuzingatia vipengele vyote vya kulevya ya madawa ya kulevya, ni muhimu sana kuchagua mifano ambayo kwa usahihi inaelezea vipengele vipya vya mchakato. Mwelekeo wa ndani wa cocaine binafsi utawala ni tabia ya mifumo ya ulaji wa binadamu na mtindo wa IntA hutoa mtazamo mpya kwa masomo yaliyomo juu ya uhamasishaji unaofanywa ndani ya mchakato wa kulevya kwa binadamu.

Katika kazi yetu ya awali, na mifano mingi ya kujitawala ya cocaine, msisitizo umewekwa katika kuongeza ulaji wa mnyama, na wazo kwamba ulaji zaidi unasababisha athari kubwa za neva na huonyesha kwa usahihi maelezo mafupi ya unyanyasaji wa watu wa cocaine. Hapa tunaonyesha kuwa sivyo ilivyo, kwani ulaji wa juu, unaoendelea sio lazima kutoa athari dhabiti za neva. Uhamasishaji wa nguvu ya cocaine katika DAT, iliyoonekana katika utafiti wa sasa, ni kinyume na kupungua kwa kumbukumbu nzuri ya nguvu ya cocaine baada ya kujiongezea uwezo wa kujitawala wa cocaine (Furu et al, 1989; Ferris et al, 2011, 2012, 2013a, 2013b; Calipari et al, 2013c, 2013d; Calipari et al, 2014a) na inaonyesha kwamba cocaine inafaa zaidi katika kuinua DA katika msingi wa NAC kufuatia matumizi mafupi ya muda mfupi, na kwamba muda wa kujizuia huongeza athari. Msingi wa NAC unashiriki katika kurejesha kwa madawa ya kulevya baada ya vipindi vya kujiacha (Millan et al, 2011), na kuongeza kasi ya cocaine katika mkoa huu inaweza kukuza kuongezeka kwa madhara na kuimarisha madhara ya cocaine, ambayo inaweza kusababisha hatari kubwa ya ulaji wa cocaine au kulazimishwa kama vile cocaine. Hakika, tunaonyesha kuwa motisha ya kujiongoza kwa cocaine imeongezeka kwa kiasi kikubwa kufuatia IntA. Kwa hiyo, inawezekana kwamba matumizi ya katikati ya cocaine katika binadamu husababisha majibu ya cocaine yaliyothibitishwa ambayo inaleta mabadiliko katika matumizi ya kudumu na kulevya.

Imependekezwa kuwa wanadamu husimamia cocaine kwa njia ya vipindi, badala ya kudumisha viwango thabiti, ikionyesha umuhimu wa kuamua athari za neva na tabia za athari za cocaine wakati unasimamiwa kwa muundo kama huo [Beveridge et al, 2012). Vielelezo vya jadi kabla ya kliniki ya madawa ya kulevya ya cocaine kutumia vielelezo vya kujitegemea hutegemea upatikanaji wa kocaini kwa muda mrefu kwa siku nyingi. Uongezekaji kwa utawala wa muda mrefu (LgA) wa kujitegemea kwa muda mrefu umeandikwa kwa mfano wa kubadili kutoka kwa matumizi ya madawa ya kulevya kwa kulevya (Koob na Le Moal, 1997). Hata hivyo, ulaji uliohifadhiwa wa cocaine unaohusishwa na LgA hauwezi usahihi muundo wa ulaji wa binadamu na hutoa matokeo ya neurochemical tofauti, ikilinganishwa na IntA (Calipari et al, 2013a). Hapa tunaonyesha kuwa IntA kwa siku 3 tu ilitosha kuongeza viwango vya kuchukua na uwezo wa cocaine kuzuia Dat. IntA pia ilizalisha kuongezeka kwa nguvu katika kuongeza ufanisi wa cocaine, ikidokeza kuwa matumizi ya vipindi vya cocaine hutumia utumiaji wa dawa inayofuata, na kusababisha mchakato unaosababisha ulevi. Matokeo haya, yaliyojumuishwa na msukumo ulioongezeka wa kutoa cocaine baada ya siku 7 za kujiondoa, inaonyesha kwamba wanyama huwa nyeti zaidi kwa athari za cocaine kwa jumla kufuatia IntA na uondoaji. Uwezo wa cocaine ulioboreshwa katika NAc huenda ukasababisha kuongezeka kwa ufanisi wa cocaine inayofuatia IntA. Kwa kweli, hapa tunaonyesha kuwa kwa wakati wakati nguvu ya kokeni imeongezeka, P_max, kipimo cha kuimarisha ufanisi, pia huongezeka. Zaidi ya hayo, kwa sababu jitihada mnyama hupenda kutekeleza kupata dawa (P_max) huongezeka wakati wa uondoaji, mabadiliko haya yanaweza kuwa na jukumu la kurudi nyuma baada ya muda mrefu wa kujizuia.

Kuhusiana na kurudia tena, matumizi ya kiwango cha juu ya cocaine kwa muda mrefu si mara nyingi huonekana katika walezi wa cocaine, lakini badala ya watumiaji wa cocaine huzunguka kati ya kipindi cha mara kwa mara cha unyanyasaji wa cocaine ikifuatiwa na kujizuia na kurudia tena (Cohen na Sas, 1994). Mfumo huu wa matumizi unaangazia umuhimu wa kuelewa mabadiliko ya neurokemikali yanayotokea wakati wa kujiondoa. IntA ikifuatiwa na kipindi cha kujinyima kwa siku 7 ilisababisha uhamasishaji zaidi wa (1) kuongezeka kwa kushawishi kwa cocaine kutolewa kwa kutolewa kwa DA, (2) nguvu ya cocaine katika DAT, na (3) kuongeza nguvu ya cocaine, ikilinganishwa na IntA pekee . Athari za cocaine kwenye kutolewa kwa DA haikuhusiana na mabadiliko ya kizuizi cha kuchukua, kama inavyoonyeshwa na ukosefu wa uhusiano kati ya hatua hizo mbili. Ongezeko linalosababishwa na Cocaine katika kutolewa kwa DA imeonyeshwa hapo awali kutokea kupitia utaratibu unaotegemea synapsin, na inajitegemea uwezo wa cocaine kuzuia Dat (Venton et al, 2006). Hapa tunaonyesha kuwa IntA inaongeza athari zote za kokeni kwenye DAT na athari zake kwenye kutolewa kwa DA ya exocytotic, na kutolewa kwa kokeini na kizuizi cha kuchukua kunaweza kufanya kazi kwa usawa kuongeza viwango vya DA na kusukuma motisha ya kuongeza cocaine wakati huu. . Athari za kipindi cha kujiondoa kwa athari za neva za kemikali na tabia ni sawa na nyingi katika vivo tafiti, kuonyesha kwamba maonyesho ya uhamasishaji wa cocaine ya uhamasishaji wa majaribio na vipindi vya kujiondoa / kujizuia husababisha kuongezeka kwa DA na kuchochea kwa cocaine kama kipimo cha microdialysis (Kalivas na Duffy, 1993; Parsons na Haki, 1993; Robinson na Becker, 1982; Robinson et al, 1988). Zaidi ya hayo, tuliona kuimarishwa kwa uimarishaji wa cocaine ifuatayo IntA na uondoaji, na inawezekana kuwa mabadiliko katika cocaine potency na kuongezeka kwa cocaine katika kutolewa DA kutolewa inaweza kugeuza kuendesha kuimarishwa kuimarisha madhara ya cocaine na kurudia baada ya kuondolewa.

Kwa wanadamu, historia ya matumizi mabaya ya madawa ya kulevya imewekwa kwa kuhusishwa na uanzishaji mkubwa wa mshikamano wa kiungo na cues zinazohusishwa na madawa ya kulevya, na muda wa matumizi mabaya ya madawa ya kulevya ni sawa na uhusiano na ukubwa wa uanzishaji (Prisciandaro et al, 2014). Hapa tunaonyesha kwamba kufuatia historia ya siku ya 3 ya IntA cocaine self-administration, iliondolewa kutolewa kwa DA hakuwa na mabadiliko. Hata hivyo, muda wa kujizuia kwa siku ya 7 baada ya IntA ilipelekea kuongeza kutolewa kwa DA, bila kukosekana kwa cocaine, ikilinganishwa na udhibiti. Uzinduzi wa DA ulioongezeka unaweza kuongezeka kwa ongezeko la pool la DA linaloweza kutolewa, ambalo linaweza kuongeza kutolewa wakati wa matukio ya ishara. Kuongezeka kwa kutolewa wakati wa dhamana ya DA ya phasic inakabiliwa na msisitizo katika mazingira inaweza kusababisha vyama vyema vya kufadhiliwa, na kuwezesha kurejesha tena kipindi cha kujiacha (Ostlund et al, 2014).

Kazi hii inaonyesha umuhimu wa kuchagua mifano ya kliniki inayofaa na ya kutafsiri kwa vipengele maalum vya matumizi mabaya ya madawa ya kulevya. Ingawa LgA inaweza kutumika kama mfano bora wa uvumilivu unaoendelea baada ya ulaji mkubwa wa cocaine kwa binadamu, mifano bora zaidi ya uhamasishaji kwa masuala yanayohamasisha madawa ya kulevya, pamoja na majibu ya kuhamasishwa kwa cues kufafanua upatikanaji wa madawa ya kulevya. Kuchukuliwa pamoja, data hizi zinaonyesha kuwa uingizaji kati na uondoaji wana majukumu muhimu katika kuamua matokeo ya neurochemical na tabia ya cocaine binafsi utawala. Inapendekezwa kuwa kwa binadamu, matumizi ya madawa ya kulevya hutokea chini ya hali ya upatikanaji mdogo, ambayo inaweza kusababisha watu binafsi kusimamia madawa ya kulevya kwa mfano wa kati (Ahmed et al, 2013), na vitabu vya kibinadamu vya kutosha vinasaidia madai haya. Zaidi ya hayo, madhara ya neurochemical na tabia ya cocaine katika binadamu huhamasishwa kwa muda mrefu, hadi miaka, kufuatia unyanyasaji wa madawa ya kulevya, na hufikiriwa kuendesha mizunguko ya muda mfupi ya kurudia tena na utawala wa madawa ya kulevya ambayo ni tabia ya kulevya ya kulevya (Prisciandaro et al, 2014). Kwa hiyo, kwa sababu hali ya muda ya utawala wa cocaine na vipindi vya kujiacha ina madhara makubwa juu ya matokeo ya neurochemical na tabia ya utawala wa cocaine, mifano ya unyanyasaji wa cocaine inapaswa kujaribu kuzingatia kwa usahihi ruwaza za utawala wa cocaine na madawa ya binadamu ya cocaine. Pamoja, data ya kibinadamu inaonyesha kuwa uingilivu, uhamasishaji, na vipindi vya kujizuia na kurudi tena hujiunga na mchakato wa kulevya, na kuonyesha umuhimu wa kuzingatia vipengele hivi katika uamuzi wa mifano ya awali ya kliniki kabla ya kliniki.

FUNDA NA KUFANYA

Kazi hii ilifadhiliwa na misaada ya NIH ya DA01 ya R024095, DA01 ya R030161, DA01 ya R014030, DA50 ya P006634 (SRJ), DA32 ya T007246 na F31 DA031533 (ESC), na T32 AA007565 (CAS). Waandishi hutangaza hakuna mgongano wa maslahi.

Shukrani

Tungependa kumshukuru Dk. Amanda Gabriele kwa msaada wake na masomo ya kujitegemea utawala katika hati ya sasa.

Marejeo

Ahmed SH, Koob GF. Uhamiaji kutoka kwa wastani wa ulaji wa madawa ya kulevya: mabadiliko katika hatua ya kuweka hedonic. Sayansi. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
Ahmed SH, Koob GF. Kuongezeka kwa muda mrefu katika hatua ya kuweka kwa cocaine binafsi utawala baada ya kupanda kwa panya. Psychopharmacology (Berl) 1999; 146: 303-312. [PubMed]
Ahmed SH, Lenoir M, Guillem K. Neurobiolojia ya matumizi ya kulevya dhidi ya madawa ya kulevya inayotokana na ukosefu wa uchaguzi. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 581-587. [PubMed]
Beveridge TJR, Wray P, Brewer A, Shapiro B, Mahoney JJ, Newton TF. Kuchunguza Matukio ya Matumizi ya Cocaine ya Kuwajulisha Maendeleo ya Madawa ya Mifugo. Mchapishaji wa Chuo cha Matatizo ya Madawa ya Madawa ya Madawa ya Madawa ya Mwaka. Palm Springs, CA; 2012.
Bouayad-Gervais K, Minogiani EA, Lévesque D, Samaha AN. 2014Ujibu wa kujitegemea wa cocaine iliyotolewa kwa haraka huongeza msukumo wa kuchukua madawa ya kulevya: michango ya viwango vya awali vya kukabiliana na operesheni ya kukabiliana na cocaine Psychopharmacology (Berl) (katika vyombo vya habari). [PubMed]
Calipari ES, Beveridge TJ, Jones SR, Porrino LJ. Kuendelea kupungua katika shughuli za kazi za mikoa ya ubongo ya limbic zifuatazo upatikanaji wa kupatikana kwa cocaine binafsi utawala. Eur J Neurosci. 2013; 38: 3749-3757. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
Calipari ES, Ferris MJ, Caron MG, Roberts DC, Jones SR. Uwezo wa utawala wa Methylphenidate huongeza nguvu na kuimarisha athari za watoaji kwa njia ya utaratibu wa uendeshaji wa dopamini. Nat Commun. 2013; 4: 2720. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
Calipari ES, Ferris MJ, Melchior JR, Bermejo K, Salahpour A, Roberts DC, et al. Methylphenidate na cocaine binafsi-utawala hutoa mabadiliko tofauti ya dopamine terminal. Addict Biol. 2014; 19: 145. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
Calipari ES, Ferris MJ, Roberts DCS, Jones SR. Ufikiaji wa upatikanaji wa cocaine unaoongezwa husababishwa na uvumilivu kwa madhara ya kuongezeka kwa dopamini na ya kuvutia ya cocaine. J Neurochem. 2013; 128: 224-232. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
Calipari ES, Ferris MJ, Siciliano CA, Jones SR. Utoaji wa kibinafsi wa cocaine hutoa uhamasishaji wa athari za kuchochea kwenye transporter ya dopamine. J Pharmacol Exp Ther. 2014; 349: 192-198. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
Calipari ES, Ferris MJ, Zimmer BA, Roberts DCS, Jones SR. Mfano wa ulaji wa cocaine ulaji huamua uvumilivu dhidi ya uhamasishaji wa madhara ya cocaine kwenye transporter ya dopamine. Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 2385-2392. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
Christensen C, Silberberg A, Hursh S, Huntsberry M, Riley A. Thamani muhimu ya cocaine na chakula katika panya: vipimo vya mfano wa mahitaji. Psychopharmacology. 2008; 198: 221-229. [PubMed]
Cohen Peter, Sas Arjan. Matumizi ya Cocaine katika Amsterdam katika subcultures nondeviant. Addict Res. 1994; 2: 71-94.
Ferris MJ, Calipari ES, Mateo Y, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR. Uwekezaji wa Cocaine hutoa uvumilivu wa pharmacodynamic: athari tofauti juu ya potency ya dopamine transporter blockers, releasers, na methylphenidate. Neuropsychopharm. 2012; 37: 1708-1716. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
Ferris MJ, Calipari ES, Melchior JR, Roberts DC, España RA, Jones SR. Uvumilivu wa kisaikolojia kwa cocaine baada ya supersensitivity ya awali katika wanyama kutumia dawa za kulevya. Eur J Neurosci. 2013; 38: 2628-2636. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
Ferris MJ, Calipari ES, Yorgason JT, Jones SR. Kuchunguza kanuni ngumu na uvutaji wa madawa ya kulevya ya kutolewa kwa dopamine na kuinua kwa kutumia voltammetry katika vipande vya ubongo. ACS Chem Neurosci. 2013; 4: 693-703. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
Ferris MJ, Mateo Y, Roberts DC, Jones SR. Wafanyabiashara wa dopamini wa kuambukizwa kwa Cocaine na usafiri wa chini wa substrate zinazozalishwa na utawala wa kibinafsi. Biol Psychiatry. 2011; 69: 201-207. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
Hurd YL, Weiss F, Koob GF, na NE, Ungerstedt U. Kuimarisha Cocaine na dopamine ya ziada ya ziada huongezeka katika kiini cha panya accumbens-an katika vivo Utafiti wa Microdialysis. Resin ya ubongo. 1989; 498: 199-203. [PubMed]
Hursh SR, Silberberg A. Mahitaji ya kiuchumi na thamani muhimu. Mshauri wa Psycho 2008; 115: 186-198. [PubMed]
Hursh SR, Winger G. Mahitaji ya kawaida ya madawa ya kulevya na reinforcers nyingine. J Exp Anal Behav. 1995; 64: 373-384. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
Jones SR, Lee TH, Wightman RM, Ellinwood EH. Athari za utawala wa katikati na wa kuendelea wa cocaine juu ya kutolewa kwa dopamine na udhibiti wa ufuatiliaji katika striatum: vitro tathmini ya voltammetric. Psychopharmacology (Berl) 1996; 126: 331-338. [PubMed]
Jonkman S, Pelloux Y, Everitt BJ. Majukumu tofauti ya striatum ya dorsolateral na midlathini katika kutafuta cocaine kuadhibiwa. J Neurosci. 2012; 32: 4645-4650. [PubMed]
Kalivas PW, Duffy P. Muda wa dopamini ya ziada na uhamasishaji wa tabia ya kukodisha. I. vituo vya Dopamine axon. J Neurosci. 1993; 13: 266-275. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Madawa ya kulevya: hedonic homeostatic dysregulation. Sayansi. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
Millan EZ, Marchant NJ, McNally GP. Kuondolewa kwa kutafuta madawa ya kulevya. Behav Ubongo Res. 2011; 217: 454-462. [PubMed]
Oleson EB, Richardson JM, Roberts DC. Nadharia ya IV cocaine utaratibu wa utawala binafsi katika panya: athari tofauti za dopamine, serotonin, na dawa ya dawa ya GABA kabla ya matumizi ya cocaine na bei ya kulipwa. Psychopharmacology (Berl) 2011; 214: 567-577. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
Oleson EB, Roberts DC. Tathmini ya kiuchumi ya bei ya bei na matumizi ya cocaine baada ya historia ya uongozi wa kibinafsi inayozalisha ukuaji wa uwiano wa mwisho au ulaji. Neuropsychopharmacology. 2009; 34: 796-804. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
Oleson EB, Roberts DC. Cocaine binafsi utawala katika panya: taratibu za kizingiti. Njia Mol Biol. 2012; 829: 303-319. [PubMed]
Ostlund SB, Leblanc KH, Kosheleff AR, Wassum KM, Maidment NT. Phasic macholimbic dopamine ishara inaelezea kuwezesha motisha motisha zinazozalishwa na mara kwa mara cocaine yatokanayo. Neuropsychopharmacology. 2014; 39: 2441-2449. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
Parsons LH, Jaji JB., Jr Serotonin na uhamasishaji wa dopamini katika kiini cha kukusanyiko, eneo la ventral, na kiini cha raphe cha ufuatiliaji kinachofuata uongozi wa cocaine mara kwa mara. J Neurochem. 1993; 61: 1611-1619. [PubMed]
Pierce RC, Kalivas PW. Mfano wa mzunguko wa kujieleza kwa uhamasishaji wa tabia kwa vijana kama psychostimulants kama amphetamine. Ubongo Res Brain Res Rev. 1997; 25: 192-216. [PubMed]
Chapisha RM. Kutofautiana dhidi ya kusisimua ya kuendelea: athari ya muda wa muda juu ya maendeleo ya uhamasishaji au uvumilivu. Maisha Sci. 1980; 26: 1275-1282. [PubMed]
Prisciandaro JJ, Joseph JE, Myrick H, McRae-Clark AL, Henderson S, Pfeifer J, et al. 2014Uhusiano kati ya miaka ya matumizi ya cocaine na uanzishaji wa ubongo kwa cocaine na kukabiliana na cues kuzuia utata (katika vyombo vya habari). [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
Robinson TE, Becker JB. Uhamasishaji wa tabia unaambatana na kuimarishwa kwa kutolewa kwa dopamini ya amphetamine kutoka kwa tishu za kuzaa vitro. Eur J Pharmacol. 1982; 85: 253-254. [PubMed]
Robinson TE, Becker JB. Kuendeleza mabadiliko katika ubongo na tabia zinazozalishwa na utawala wa amphetamine sugu: mapitio na tathmini ya mifano ya wanyama ya psychosis ya amphetamine. Resin ya ubongo. 1986; 396: 157-198. [PubMed]
Robinson TE, Jurson PA, Bennett JA, Bentgen KM. Kuhamasishwa kwa kuendelea na dopamine neurotransmission katika striral (ventucleus accumbens) zinazozalishwa na uzoefu wa awali na (+) - amphetamine: utafiti wa microdialysis katika panya kwa uhuru kusonga. Resin ya ubongo. 1988; 462: 211-222. [PubMed]
Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Mfano wa kurejesha tena wa madawa ya kulevya: historia, mbinu na matokeo makubwa. Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 3-20. [PubMed]
Siciliano CA, Calipari ES, Ferris MJ, Jones SR. Mipangilio ya biphasic ya hatua ya amphetamine kwenye terminal ya dopamine. J Neurosci. 2014; 34: 5575-5582. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
Venton BJ, Seipel AT, Phillips PE, Wetsel WC, Gitler D, Greengard P, et al. Cocaine huongeza kutolewa kwa dopamine kwa kuhamasisha pwani ya hifadhi ya kutegemea sambamba. J Neurosci. 2006; 26: 3206-3209. [PubMed]
Vezina P, Leyton M. Cues zilizowekwa na uelewa wa kuhamasisha kwa wanyama na wanadamu. Neuropharmacology. 2009; 56 (Suppl 1: 160-168. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
Zimmer BA, Oleson EB, Roberts DCS. Kichocheo cha kujitunza kinaongezeka baada ya historia ya kiwango cha ubongo cha cocaine. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 1901-1910. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]