Eur J Neurosci. 2019 Apr 9. Nenda: 10.1111 / ejn.14418.
Kawa AB1, Valenta AC2, Kennedy RT2, Robinson TE1.
abstract
Mfano wa muda wa matumizi ya madawa ya kulevya (pharmacokinetics) una athari kubwa juu ya uwezo wa cocaine binafsi inayotumiwa ili kuzalisha tabia ya kulevya kama vile panya, na kubadili ubongo. Ili kukabiliana na suala hili, tulilinganisha matokeo ya utawala wa kibinafsi wa Long Access (LgA) wa cocaine, ambayo hutumiwa sana kutengeneza mzunguko wa kulevya, na Upatikanaji wa Intermittent (IntA), ambao unafikiriwa vizuri kuonyesha mfano wa matumizi ya madawa ya kulevya kwa wanadamu, juu ya uwezo wa sindano moja ya kujitegemea ya cocaine ili kuongeza dopamine (DA) kuongezeka katika msingi wa kiini kukusanya (kutumia microdialysis vivo), na kuzalisha tabia ya kulevya. Uzoefu wa IntA ulikuwa mzuri zaidi kuliko LgA katika kutoa tabia kama ya ulevi - ongezeko la tegemezi la uzoefu wa madawa ya kulevya kwa motisha ya cocaine iliyotathminiwa kwa kutumia taratibu za kiuchumi za tabia, na urejeshwaji uliosababishwa - licha ya utumiaji mdogo wa dawa za kulevya.. Hakukuwa na tofauti kati ya vikundi katika viwango vya msingi vya DA katika dialysate [DA], lakini sindano moja ya udhibiti wa IV ya cocaine iliongezeka [DA] katika msingi wa kiini accumbens kwa kiasi kikubwa katika panya zilizo na uzoefu wa IntA kabla ya wale walio na Uzoefu wa LgA au Limited (LimA), na makundi mawili ya mwisho hayakuwa tofauti. Aidha, msukumo mkubwa wa cocaine ulihusishwa na majibu ya juu [DA]. Hivyo, IntA, lakini si LgA, ilitoa motisha na uhamasishaji wa DA. Hii ni thabiti na dhana ya kuwa mfumo wa dopaminergic wa majibu huweza kuchangia mabadiliko kutoka kwa kawaida ya matumizi ya madawa ya kulevya kwa mifumo tatizo ambayo hufafanua utata. Makala hii inalindwa na hakimiliki. Haki zote zimehifadhiwa.
Keywords: utata; cocaine; dopamine; upatikanaji wa muda mfupi; uhamasishaji
PMID: 30968487
DOI: 10.1111 / ejn.14418
FUNGA
Kusudi la utafiti huu kulikuwa kulinganisha uwezo wa LgA na muda wa Inta cocaine binafsi utawala wa uzoefu ili kuzalisha tabia ya kulevya (sawa na Sh), na jinsi hii ilivyoshawishi uwezo wa cocaine ya kujitegemea kubadilisha viwango vya DA ya ziada kiini hukusanya msingi katika vivo. Matokeo kuu yalikuwa: 1. Kama ilivyovyotarajiwa, LgA ilisababisha matumizi makubwa ya cocaine kuliko IntA. 2. Wote IntA na LgA zilizalisha uongezekaji wa ulaji na kuongezeka kwa uzoefu wa kujitegemea utawala. 3. IntA (lakini si LgA) imeongezeka motisha kwa cocaine, kama ilivyoonyeshwa na kupungua kwa α na kuongezeka kwa Ua. 4. Panya za IntA zilionyesha zaidi ya kukataa-ikiwa ni pamoja na urejeshaji wa kutafuta kocaini kuliko panya za LgA. 5. LgA (lakini si IntA) uzoefu uzoefu kuongeza kiwango preferred ya cocaine ulaji wakati hakuna juhudi ilihitajika (Q0). 6. Hakukuwa na tofauti kati ya vikundi katika viwango vya msingi vya DA katika dialysate, lakini sindano moja ya udhibiti wa IV ya cocaine iliongezeka DA katika msingi wa kiini accumbens kwa kiasi kikubwa katika panya na uzoefu wa awali wa IntA kuliko wale walio na uzoefu wa LgA au ShA, na makundi mawili ya mwisho hayakuwa tofauti. 7. Katika makundi yote ya msukumo mkubwa wa cocaine ulihusishwa na jibu kubwa la DA. 8. Hakukuwa na tofauti ya kikundi katika viwango vya dialysate ya glutamate, GABA, ACh, DOPAC au HVA, ingawa cocaine iliongezeka 3-MT kwa kiasi kikubwa katika IntA kuliko panya ShA au LgA, sawa na madhara kwa DA.Uzoefu wa IntA ulikuwa na ufanisi zaidi katika kuzalisha tabia kama vile LgA uzoefu
Tangu kuanzishwa kwake mnamo 1998 (Ahmed & Koob, 1998) utaratibu wa LgA umepitishwa sana kuiga mabadiliko ya ulevi wa cocaine katika panya, kwa sababu ilifikiriwa kuwa na ufanisi haswa katika kutoa tabia kadhaa za kulevya, kulingana na ShA (kwa hakiki angalia, Ahmed, 2012; Edwards na Koob 2013). Katika jarida lao la 1998 Ahmed na Koob waliripoti kwamba LgA, lakini sio ShA, ilisababisha kuongezeka kwa ulaji. Tangu wakati huo pia iliripotiwa kuwa, kulingana na ShA, panya walio na uzoefu wa LgA wanahamasishwa zaidi kutafuta cocaine (Paterson & Markou, 2003; Wee et al., 2008), kuchukua cocaine zaidi katika uso wa matokeo mabaya (Xue et al., 2012; Bentzley et al., 2014; pia angalia Vanderschuren & Everitt, 2004), na onyesha urejeshwaji zaidi wa tabia ya kutafuta kokeini kufuatia kutoweka (Mantsch et al., 2004, 2008; Ahmed na Cador, 2006; Kippin et al., 2006). Kama inavyoonyeshwa na kifungu kilichotajwa katika Utangulizi kutoka kwa Ahmed (2012), imeelezwa kuwa jambo muhimu muhimu kwa kuongezeka kwa kupanda na tabia nyingine ya kulevya ni kiasi ya madawa ya kulevya hutumiwa. Kama ilivyowekwa na Edwards na Koob (2013), "uwezekano wa kutosha kwa madawa ya kulevya bado ni kipengele muhimu kinachosababisha maendeleo ya kulevya". Hata hivyo, matokeo yaliyotolewa hapa yanaongeza maandiko yanayoongezeka yanayoonyesha kwamba hii sio kesi.
Usimamizi wa IntA husababisha matumizi ya cocaine kiasi kidogo kuliko LgA. Hata kama ilivyoripotiwa hapa, IntA pia ilizalisha uongezekaji wa ulaji na ulikuwa na ufanisi zaidi kuliko LgA katika kuongezeka kwa motisha kwa cocaine na katika kuzalisha cue-ikiwa reinstatement ya tabia ya kutafuta cocaine. Matokeo haya ni sawa na tafiti kadhaa za hivi karibuni ambazo pia zinaripoti IntA huzalisha uongezekaji wa ulaji, uhamasishaji ulioimarishwa kwa cocaine, ukiendelea kutafuta mkaa kwa sababu ya matokeo mabaya, ukiendelea kutafuta ukodishaji wakati haupatikani, imesababisha upya (Zimmer et al., 2012; Kawa et al., 2016; Allain & Samaha, 2018; Allain et al., 2018; James et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018; Mwimbaji et al., 2018). Kwa pamoja, tafiti hizi zimethibitisha kwamba matumizi ya kiasi kikubwa cha cocaine inayohusishwa na LgA sio lazima kwa maendeleo ya tabia kama vile madawa ya kulevya na mambo mengine ya pharmacokinetic yanaonekana kuwa muhimu zaidi (Allain et al., 2015). Kushindwa kwa uzoefu wa LgA kuongeza msukumo wa cocaine katika utafiti wa sasa hauhusiani na tafiti kadhaa zilizopita kutumia viashiria sawa vya kiuchumi vya tabia
Uzoefu wa IntA ulikuwa na ufanisi zaidi katika kuzalisha tabia kama vile LgAuzoefu
Tangu kuanzishwa kwake mnamo 1998 (Ahmed & Koob, 1998) utaratibu wa LgA umepitishwa sana kuiga mabadiliko ya ulevi wa cocaine katika panya, kwa sababu ilifikiriwa kuwa na ufanisi haswa katika kutoa tabia kadhaa za kulevya, kulingana na ShA (kwa hakiki angalia, Ahmed, 2012; Edwards na Koob 2013). Katika jarida lao la 1998 Ahmed na Koob waliripoti kwamba LgA, lakini sio ShA, ilisababisha kuongezeka kwa ulaji. Tangu wakati huo pia iliripotiwa kuwa, kulingana na ShA, panya walio na uzoefu wa LgA wanahamasishwa zaidi kutafuta cocaine (Paterson & Markou, 2003; Wee et al., 2008), kuchukua cocaine zaidi katika uso wa matokeo mabaya (Xue et al., 2012; Bentzley et al., 2014; pia angalia Vanderschuren & Everitt, 2004), na onyesha urejeshwaji zaidi wa tabia ya kutafuta kokeini kufuatia kutoweka (Mantsch et al., 2004, 2008; Ahmed na Cador, 2006; Kippin et al., 2006). Kama inavyoonyeshwa na kifungu kilichotajwa katika Utangulizi kutoka kwa Ahmed (2012), imeelezwa kuwa jambo muhimu muhimu kwa kuongezeka kwa kupanda na tabia nyingine ya kulevya ni kiasi ya madawa ya kulevya hutumiwa. Kama ilivyowekwa na Edwards na Koob (2013), "uwezekano wa kutosha kwa madawa ya kulevya bado ni kipengele muhimu kinachosababisha maendeleo ya kulevya". Hata hivyo, matokeo yaliyotolewa hapa yanaongeza maandiko yanayoongezeka yanayoonyesha kwamba hii sio kesi.
Usimamizi wa IntA husababisha matumizi ya cocaine kiasi kidogo kuliko LgA. Hata kama ilivyoripotiwa hapa, IntA pia ilizalisha uongezekaji wa ulaji na ulikuwa na ufanisi zaidi kuliko LgA katika kuongezeka kwa motisha kwa cocaine na katika kuzalisha cue-ikiwa reinstatement ya tabia ya kutafuta cocaine. Matokeo haya ni sawa na tafiti kadhaa za hivi karibuni ambazo pia zinaripoti IntA huzalisha uongezekaji wa ulaji, uhamasishaji ulioimarishwa kwa cocaine, ukiendelea kutafuta mkaa kwa sababu ya matokeo mabaya, ukiendelea kutafuta ukodishaji wakati haupatikani, imesababisha upya (Zimmer et al., 2012; Kawa et al., 2016; Allain & Samaha, 2018; Allain et al., 2018; James et al., 2018; Kawa & Robinson, 2018; Mwimbaji et al., 2018).
Kwa pamoja, tafiti hizi zimethibitisha kwamba matumizi ya kiasi kikubwa cha cocaine inayohusishwa na LgA sio lazima kwa maendeleo ya tabia kama vile madawa ya kulevya na mambo mengine ya pharmacokinetic yanaonekana kuwa muhimu zaidi (Allain et al., 2015). Kushindwa kwa uzoefu wa LgA kuongeza msukumo wa cocaine katika utafiti wa sasa haukupingana na tafiti kadhaa zilizopita kutumia viwango hivyo vya kiuchumi vya ulaji huweza kuongezeka kwa wote LgA na IntA, lakini kwa sababu tofauti sana - kwa sababu ya uvumilivu wa athari ya taka ya cocaine katika kesi ya LgA na kuhamasisha motisha katika kesi ya IntA (Kawa et al., 2016; Kawa na Robinson, 2018). Kwa kweli, wazo kwamba tabia za kukomesha na za kusisimua za tabia ni kisaikolojia (na neurobiologically) haziwezi kujitenga zimetumika hapa (Zimmer et al., 2012; Bentzley et al., 2014) au vipimo vya Uwiano wa Maendeleo (PR) (Paterson & Markou, 2003; Wee et al., 2008). Hata hivyo, madhara ya LgA yaliyoripotiwa katika masomo haya mara kwa mara tu yalipimwa kwa wakati mmoja na ikilinganishwa na Sh, na haikuhusisha ndani ya kulinganishwa na somo. Katika masomo ambayo yalionyesha jinsi ya kusisitiza iliyopita na kuongeza uzoefu wa LgA (Bentzley et al., 2014) athari zilikuwa za kawaida kulingana na mabadiliko yanayotokea kufuatia IntA. Matokeo yetu yanaambatana na ripoti zingine kwamba uzoefu wa LgA hauongeza motisha kwa cocaine, kama inavyotathminiwa na metriki za kiuchumi (Oleson & Roberts, 2009) au majaribio ya PR (Liu et al., 2005; Quadros & Miczek, 2009; Willuhn et al., Ziada ya 2014). Kwa kuongeza, imearipotiwa kuwa mabadiliko katika motisha yaliyozalishwa na uzoefu wa LgA ni ya muda mfupi, ya kudumu kwa siku chache tu baada ya kipindi cha mwisho cha utawala (Bentzley et al., 2014; James et al., 2018), wakati msukumo ulioongezeka unaotokana na uzoefu wa IntA ni wa kudumu - bado unaonekana wazi baada ya siku 50 za kujizuia (James et al., 2018). Kwa muhtasari, ushahidi wa kuwa LgA huongeza msukumo wa cocaine umechanganywa, wakati IntA imeripotiwa kufanya hivyo.
Wakati inaruhusiwa kusimamia kokeini chini ya ratiba ya chini ya Uimarishaji uliowekwa (FR), panya kwa jumla huweka alama ya kujibu kwao ili kufikia mkusanyiko wa ubongo wa cocaine, ambayo hutetea kati ya kipimo anuwai (Gerber & Wise, 1989; Ahmed & Koob, 1999; Lynch & Carroll, 2001). Kiwango hiki cha matumizi kilichopendelewa kilihesabiwa hapa na kipimo cha Q0 - kiwango kinachopendelewa cha matumizi wakati gharama sio. Q0 labda inawakilisha kiwango cha ubongo cha cocaine ambayo hutoa athari inayofaa, kama kwamba hakuna zaidi au chini ya cocaine bora. Wengine wametaja Q0 kama "hedonic set-point" (Bentzley et al., 2013), ingawa "hatua ya kutulia" inaweza kuwa sahihi zaidi (angalia Berridge, 2004). Kwa kweli, haiwezekani kujua ikiwa Q0 kweli inaonyesha athari za kibinafsi za panya. Walakini, uzoefu wa LgA unaongeza kiwango kinachopendelewa cha matumizi ya kokeni, kama inavyoonyeshwa na kuongezeka kwa ulaji (Ahmed & Koob, 1998), na kwa kuongezeka kwa Q0, kama ilivyoripotiwa hapa na na wengine (Oleson & Roberts, 2009; Bentzley et al., 2014; James et al., 2018). Matokeo ya sasa yanaonyesha, kwa hivyo, kwamba uzoefu wa LgA hutoa uvumilivu kwa athari yoyote inayotakikana ya kokeni inatetewa kadri bei inavyoongezeka, bila mabadiliko yoyote kwa motisha ya cocaine. Kwa upande mwingine, IntA huongeza motisha kwa cocaine bila mabadiliko yoyote yanayofanana katika athari zinazotakikana za cocaine. Ingawa ni ya kubashiri sana, hii inaweza kuonyesha kutengana kati ya kokeni "kutaka" na "kupenda" (Robinson & Berridge, 1993; Berridge & Robinson, 2016). Pia inadokeza kwamba kokeni ilipendekezwa mara kwa mara (kwa mfano, Nicola & Deadwyler, 2000; Sharpe & Samson, 2001; Oleson et al., 2011; Guillem et al., 2014).
Wala LgA wala uzoefu wa IntA hazibadilisha dopamine ya msingi
Kupungua kwa viwango vya DA basal imeripotiwa wakati upimaji ulifanyika mara tu baada ya kuacha kiwango cha juu na / au taratibu za uongozi wa kibinadamu (Mateo) et al., 2005; Ferris et al., 2011). Hata hivyo, katika utafiti wa sasa wala uzoefu wa LgA wala IntA ulikuwa na athari yoyote kwa DA basal katika dialysate. Pia, tulijumuisha dopamine ya 13C6 katika aCSF, ambayo ilituwezesha kuhesabu sehemu ya uchimbaji kwa kila sampuli, na kwa hiyo tunakisia kwa usahihi DA ya msingi. Hakukuwa na tofauti ya kikundi katika sehemu ya uchimbaji, hivyo kuimarisha hitimisho la yetu kuwa LgA wala IntA hazibadilika DA msingi (kuhusiana na Sh). Matokeo haya ni sawa na ripoti nyingine kwamba uzoefu wa LgA haubadili viwango vya msingi vya DA katika dialysate, kuhusiana na panya za Sh (Ahmed et al., 2003) au panya za madawa ya kulevya (Calipari et al., 2014). Aidha, viwango vya msingi vya DA havikuhusiana na hatua yoyote ya tabia ya kulevya, sawa na masomo mengine (Hurd et al., 1989; Ahmed et al., 2003).
IntA, lakini si LgA, inathibitisha dopamine ya cocaine-evoked inflow
Kumekuwa na masomo machache sana juu ya matokeo ya neurobiological ya uzoefu wa IntA, na wale wote wanaohusika ex vivo vipimo. Jambo muhimu zaidi katika utafiti wa sasa ni taarifa za Calipari et al. (2013, 2015) kwamba uzoefu wa IntA huhamasisha kutolewa kwa DA kutoka msingi wa kiini kukusanyiko katika vipande vya tishu, kuhusiana na panya na panya na na historia ya Sh, na pia huongeza uwezo wa cocaine kuzuia upunguzaji wa DA. Lengo kuu la jaribio la sasa lilikuwa ni kuamua kama uhamasishaji sawa wa ufumbuzi wa DA unapatikana kwa macho, panya tabia. Kufuatilia uzoefu wa muda mrefu wa IntA moja ya infusion ya cocaine iliyobuniwa binafsi, kutokana na kukosekana kwa cueine ya cocaine, ilitokeza ongezeko kubwa la DA ya ziada katika sehemu ya accumbens kuliko kufuata uzoefu wa LgA au ShA, na vikundi hivi viwili vya mwisho havikufautiana. Zaidi ya hayo, ukubwa wa jibu la DA ulielezea msukumo wa cocaine, kama inavyoonekana na hatua kadhaa, ikiwa ni pamoja na Punguzo, α, na kutafuta cocaine siku ya mtihani wa microdialysis. Aidha, jibu la DA kwa cocaine lilikuwa kubwa zaidi katika panya ambazo zilikutana na vigezo zaidi vya kulevya. Matokeo haya yanatambua kwamba IntA, utaratibu wa uendeshaji wa kibinadamu wa cocaine ambao ni muhimu sana katika kuzalisha kichocheo-uhamasishaji na tabia ya kulevya, pia inathibitisha majibu ya dopaminergic kwa cocaine. Hatimaye, IntA pia imearibiwa kuwa yenye ufanisi zaidi katika kuzalisha madhara mengine ya neurobiological kuhusiana na maendeleo ya tabia ya kulevya, kama vile uharibifu wa kazi ya mGluR2 / 3 receptor (Allain et al., 2017), kiwango cha BDNF kilichoinua (Gueye et al., 2018), na kuongezeka kwa shughuli katika orexin / neurons ya hypocretin (James et al., 2018).
Tofauti na uhamasishaji wa dopaminergic zinazozalishwa na uzoefu wa IntA, kuna ripoti kadhaa ambazo LgA hufanya kinyume - inapungua kazi ya DA, kuhusiana na Sh. Kwa mfano, ifuatayo LgA, au taratibu nyingine za juu za kocaini, uwezo wa cocaine kuzuia upunguzaji wa DA, au kwa kuchochea umeme ili kumfukuza DA kutolewa kwa msingi wa accumbens, imepungua kwa vipande vya tishu, kama vile cocaine-imeondolewa DA overflow kipimo na microdialysis katika vivo (Ferris et al., 2011; Calipari et al., 2013, 2014; Siciliano et al., 2016). Kwa hiyo, inaweza kuonekana kuwa ya kushangaza kuwa katika utafiti wa sasa, sindano moja ya IV ya cocaine ya kujitegemea imeongezeka iliongezeka kwa kiwango cha sawa kwa panya na uzoefu wa LgA au Sh - yaani, hakuna ushahidi wa uvumilivu. Haijulikani ni nini kinachosababisha tofauti - kwa mfano, ex vivo vs katika vivo hatua, majaribio ya majaribio ya IP ya cocaine dhidi ya sindano ya IV inayotumiwa binafsi, mbinu za kipimo, au tofauti nyingine za mbinu. Hata hivyo, matokeo ya sasa ni sawa na utafiti mwingine juu ya madhara ya uzoefu wa LgA juu ya DA kipimo na microdialysis katika vivo. Ahmed (2003) aliripoti kwamba, kuhusiana na Sh, LgA haikupunguza majibu ya DA katika kiini accumbens kwa majaribio ya IV ya majaribio ya cocaine, au cocaine selfa uendeshaji. Kwa hiyo, inaonekana kwamba uzoefu wa LgA hauzidi kupungua shughuli za DA. Inapaswa pia kuzingatiwa kuwa madhara yanaweza kutofautiana sana kama kazi ya muda gani baada ya kukomesha kwa panya za utawala binafsi kujaribiwa (kwa mfano, Ferrario et al., 2005; Siciliano et al., 2016). Aidha, Willuhn et al. (2014) iliripoti kuwa ukubwa wa jibu la DA la phasi lililoonekana lifuatayo baada ya pua ya maji ambayo ilileta cocaine ilipungua kwa kasi na uzoefu wa LgA unaozidi, kulingana na kipimo cha haraka cha voltammetry. Hata hivyo, jibu hili la DA lilipata karibu takriban 5 baada ya pua, ambayo ni haraka sana kutafakari madhara ya pharmacological ya cocaine (Stuber et al., 2005; Aragona et al., 2008), na kwa hiyo, inaweza kuwa sahihi kwa masomo yaliyojadiliwa hapo juu.
Saa moja baada ya sindano ya cocaine cue ambayo ilihusishwa na cocaine iliwasilishwa na tunatarajia kuona majibu ya DA yaliyopangwa. Lakini cueine cueine hakuwa na athari katika kundi lolote, juu ya kipimo yoyote neurochemical. Haielewi kwa nini hii ilikuwa kesi, kwa sababu cue shaka alikuwa na motisha mali, kama ilivyoonyeshwa na uchunguzi cue reinstatement. Hata hivyo, kama kulikuwa na ufupi mfupi (sekunde) na jibu ndogo sana huenda halikuweza kuonekana juu ya kipindi cha mchanga wa minara ya 3 kutumika hapa, na mbinu nyingine zinahitajika kujifunza madhara ya IntA kwenye majibu kama hayo.
Imependekezwa kuwa kulevya ni sifa ya Hypodopaminergic, hali ya anhedonic, na msukumo wa kulazimisha kutafuta na kuchukua dawa za cocaine kutokana na hamu ya kushinda upungufu huu wa DA (Dackis & Gold, 1985; Koob & Le Moal, 1997, 2001; Blum et al., 2015; Volkow et al., 2016). Ripoti ya kwamba LgA cocaine uzoefu wa utawala binafsi hupunguza kazi ya DA imetafsiriwa kama msaada kwa mtazamo huu, hasa kutokana na kwamba LgA ilifikiriwa kuwa na mabadiliko bora ya mfano katika ubongo na tabia ambayo husababisha mabadiliko kutoka kwa kawaida ya matumizi ya madawa ya kulevya kwa matumizi yaliyoongezeka sifa ya kulevya. Hata hivyo, kama ilivyopitiwa hapo juu, ushahidi kwamba LgA hutoa hali ya hypodopaminergic ni sawa, kama vile ushahidi huongeza msukumo wa cocaine. Kwa kuongeza, tafiti kwa kutumia utaratibu wa hivi karibuni wa maendeleo ya IntA binafsi unasaidia nadharia tofauti. Utaratibu wa IntA ulianzishwa awali kwa sababu inadhaniwa kuwa mwelekeo bora wa mfano wa matumizi ya cocaine kwa wanadamu, hasa wakati wa mabadiliko ya kulevya (Zimmer) et al., 2012; Allain et al., 2015). Sasa kuna ushahidi mkubwa kwamba IntA hutoa uhamasishaji wa motisha, na ni bora zaidi kuliko LgA katika kuzalisha tabia ya kulevya (Kawa et al., 2016; Allain et al., 2017, 2018; Allain & Samaha, 2018; James et al., 2018; Kawa na Robinson, 2018). Ingawa ushahidi ni mdogo, na kazi zaidi inahitajika, ushahidi uliopo unaonyesha kuwa uzoefu wa IntA pia unahamasisha kazi ya DA (Calipari et al., 2013, 2015), ikiwa ni pamoja na uwezo wa cocaine kuongeza DA ya ziada katika vivo, kama ilivyoripotiwa hapa.
Kwa kumalizia, tafiti za kutumia utaratibu wa IntA zinalingana zaidi na mtazamo kwamba msukumo wa patholojia kutafuta na kuchukua cocaine katika kulevya ni kutokana, angalau kwa sehemu, kwa hyper-hali msikivu ya dopaminergic, inayoambatana na maoni ya kuhamasisha uhamasishaji wa ulevi (Robinson & Berridge, 1993; Berridge & Robinson, 2016). Kwa kweli, ugonjwa ngumu kama ulevi hautabadilika kwa mabadiliko katika mfumo mmoja wa mfumo wa neva, au hata mchakato mmoja wa kisaikolojia, na inabakia kuonekana ni kazi gani zingine za kisaikolojia hubadilishwa na uzoefu wa IntA (kwa mfano, Allain et al., 2017; Gueye et al., 2018; James et al., 2018). Hata hivyo, ushahidi unaoongezeka kuhusu umuhimu wa mambo ya pharmacokinetic katika kukuza maendeleo ya madawa ya kulevya unaonyesha kwamba hizi zinahitajika kuzingatiwa zaidi katika mifano ya kupindukia ya kulevya (Allain et al., 2015).
;