Receptors ya Orexin: Pharmacology na Fursa ya Matibabu (2012)

Annu Rev Pharmacol Toxicol. Kitabu cha Mwandishi; inapatikana katika PMC 2012 Feb 10.

Imechapishwa katika fomu ya mwisho iliyopangwa kama:

PMCID: PMC3058259

NIHMSID: NIHMS277744

Toleo la mwisho la chapisho la mchapishaji linapatikana katika Annu Rev Pharmacol Toxicol

Angalia makala nyingine katika PMC kuwa Anatoa makala iliyochapishwa.

Nenda:

abstract

Orexin-A na -B (pia inayojulikana kama hypocretin-1 na -2) ni neuropeptides zilizozalishwa katika hypothalamus iliyosababishwa ambayo inalenga mambo mengi ya kuamka kwa kupitia OX1 na OX2 receptors. Kwa kweli, ni muhimu kwa kuongezeka kwa kawaida, kama upotevu wa neurons zinazozalisha orexin husababisha narcolepsy katika binadamu na panya. Hii imetoa riba kubwa katika kuendeleza antagonists ndogo ya molekuli ya orexin receptor kama tiba ya riwaya kwa ajili ya matibabu ya usingizi. Wapinzani wa Orexin, hususan wale ambao huzuia OX2 au wapokeaji wa OX1 na OX2, husisitiza wazi usingizi katika wanyama, na matokeo ya kliniki yanahimiza: Misombo kadhaa ni katika majaribio ya Awamu III. Kama mfumo wa orexin inalenga sana kuchochea, misombo hii mpya itaweza kuboresha usingizi bila kuingilia madhara mengi yanayokutana na dawa za sasa.

Keywords: hypocretin, usingizi, hypnotic, sedative, narcolepsy, matumizi mabaya ya madawa ya kulevya

UTANGULIZI

Katika 1998, vikundi viwili vinavyotafuta molekuli mpya za kutia saini viligundua kujitegemea neuropeptides ya orexin na mapokezi yao. Sakurai, Yanagisawa, na wenzake (1) aitwaye peptides orexin-A na -B kwa sababu walikuwa awali walidhani kukuza kulisha (neno orexin linatokana na orexis, neno la Kigiriki la kula chakula). Timu iliyoongozwa na Lecea na Sutcliffe (2) jina lake peptidi hypocretin-1 na -2 kwa sababu zinazalishwa katika hypothalamus na zinafanana na familia ya incretin ya peptides. Katika kipindi cha miaka kumi iliyopita, imebainika kuwa ingawa peptidi za orexin zina ushawishi mdogo tu juu ya kulisha na hamu, madhara yao juu ya kuamka na usingizi ni makubwa. Kwa kweli, narcolepsy, mojawapo ya sababu za kawaida za usingizi, husababishwa na kupoteza kwa neuroni zinazozalisha orexin, na hii imetoa shauku kubwa katika kuendeleza wapinzani wa orexin kama mbinu mpya ya kukuza usingizi na kutibu usingizi.

Karibu wote hypnotics kutumika katika kliniki kuimarisha asidi γ-aminobutyric (GABA) au kubadilisha signal monoamine, lakini hizi neurotransmitter huathiri kazi nyingi za ubongo, ambayo inaweza kusababisha madhara kama vile unsteady gait na machafuko. Kwa upande mwingine, wapinzani wa orexin wanatarajiwa kukuza usingizi na madhara madogo, na masomo ya hivi karibuni, makubwa ya kliniki yanaahidi kuahidi. Katika makala hii, tunapitia upimaji wa neurobiolojia ya uashiria wa orexin, masomo ya hivi karibuni na ya kliniki na wapinzani wa orexin, na matumizi ya madawa haya kwa ajili ya matibabu ya usingizi na matatizo mengine.

MAELEZO YA KUFUNA KUFANYA OREXIN

Peptides ya Orexin

Orexin-A na -B zinatokana na usafi wa prepro-orexin (1, 2). Orexin-A ina asidi 33 asidi na madaraja mawili ya disulfide, na orexin-B ni peptidi ya mstari ya asidi ya amino ya 28 ambayo huenda huunda heli mbili za alpha (3). Kila peptide imefungwa kwenye terminus ya C, na N terminus ya orexin-A pia hupigwa kwa mabaki ya pyroglutamyl. Peptidi ni vifurushi katika vidonda vya msingi vyenye na vinaweza kutolewa kwa kiasi kikubwa (2). Kidogo haijulikani kuhusu kinetics ya orexins, lakini orexin-A inaonekana kusababisha madhara ya tabia ya muda mrefu, labda kwa sababu ya marekebisho ya baada ya kutafakari (1, 4). Peptidi ya orexini huhifadhiwa sana kati ya wanadamu na panya, na mfululizo sawa wa orexini-A na mbadala mbili za amino asidi katika orexin-B (1). Vidonda vingi vingi ikiwa ni pamoja na zebrafish pia huzalisha orexins, lakini invertebrates wanaonekana hawana peptidi kama orexin.

Peptidi ya orexini huzalishwa na nguzo ya neurons katika hypothalamus inayozunguka fimbo na inakua kwenye hypothalamus iliyosababishwa. Ubongo wa binadamu una Neurons 50,000-80,000 zinazozalisha orexini (5, 6), na seli hizi zina makadirio makubwa kwa maeneo mengi ya ubongo (7). Baadhi ya makadirio makubwa zaidi ni kiini ambacho kinatawala kuchochea na msukumo, ikiwa ni pamoja na neurons ya noradrenergic ya coeruleus ya locus, neurons ya histaminergic ya kiini cha tuberomammillary (TMN), neurons ya serotonergic ya kiini cha raphe, na neurons ya dopaminergic ya upepo mkali eneo (VTA) (Kielelezo 1). Neurons ya orexin pia ni neurons isiyo ya kawaida ya kiini na ya noncholinergic katika forebrain ya msingi na mradi moja kwa moja kwenye kamba. Kupitia makadirio haya, mfumo wa orexin umewekwa vizuri ili kuratibu uanzishaji wa mifumo mingi ya neural inayohusika katika mambo mbalimbali ya kuamka.

Kielelezo 1 

Mfumo wa orexin husaidia kuunganisha ishara zinazohamasisha katika majibu ya kuchochea. Mpango huu unafupisha muhtasari wa njia za kuweka njia ambazo ni ishara zinazohusiana na usingizi, shida, motisha, na njaa kuamsha neurons za orexin kuendesha nyanja mbalimbali za kuamka. ...

Neurons ya orexin pia inapatikana vizuri ili kukabiliana na ishara mbalimbali za neural (8, 9). Wanapokea pembejeo za nguvu kutoka mikoa ya ubongo ambazo hupatanisha majibu ya shida na sauti ya uhuru kama vile amygdala na cortex ya siri, na pia kutoka nuclei ambazo zinatawala malipo na motisha kama vile kiini accumbens na VTA. Taarifa kuhusiana na dalili za circadian na wakati wa kuamka zinaweza kuathiri neurons za orexin kupitia kiini cha doreomedial cha hypothalamus (DMH) (10). Kwa kuunganisha habari kutoka kwa pembejeo hizi tofauti, neurons za orexin zinaweza kukuza kuamka katika hali mbalimbali. Ingawa bado haijaonyeshwa, uanzishaji sahihi wa neurons za orexini usiku unaweza kusababisha usingizi kwa sababu watu wenye usingizi mara nyingi huonyesha ishara za uhaba kama vile kiwango cha metabolic kikubwa na sauti ya huruma (11, 12).

Receptors ya Orexin

Peptidi za orexini zinamfunga kwa uwakilishi wa OX1 na OX2 (OX1R na OX2R, inayojulikana kama HCRTR1 na HCRTR2) (1). Hizi ni G receptors ya protini-mchanganyiko ambayo ina 7-transmembrane domains na sawa kufanana na receptors nyingine neuropeptide. OX1R na OX2R huhifadhiwa sana kwa wanyama, na 94% utambulisho katika utaratibu wa asidi ya amino kati ya binadamu na panya (1).

OX1R hufunga orexin-A yenye ushirikiano mkubwa (IC50 20 nM katika uchunguzi wa kisheria wa ushindani), lakini ina ushirika mdogo sana kwa orexin-B (IC50 420 nM) (Kielelezo 2). Uteuzi huu wa orexin-A unaonekana zaidi katika kipimo cha kalisiamu ya seli za CHO zilizoambukizwa na OX1R (EC50 30 nM kwa orexin-A versus 2,500 nM kwa orexin-B) (1). OX2R hisa 64% amino acid homology na OX1R, lakini haipungui, hufunga wote orexin-A na -B na mshikamano mkubwa (IC50 38 nM na 36 nM, kwa mtiririko huo) (1). Ingawa wana ufananishaji wa miundo na receptors nyingine ya neuropeptide, wala OX1R wala OX2R ina uhusiano wowote muhimu kwa neuropeptide Y, secretin, au peptides sawa (1, 13).

Kielelezo 2 

Mipangilio ya kusafirisha Orexin. Orexin-A ishara kwa njia ya OX1R na OX2R, wakati orexin-B inaashiria hasa kupitia OX2R. Cascades intracellular mediated na protini za G zinaongeza calcium ya kioevu na kuamsha mchanganyiko wa sodiamu / kalsiamu, ambayo hutenganisha ...

OX1R na OX2R mRNA inavyoelezwa sana katika ubongo katika mfano sawa na ule wa vituo vya neva vya orexin (14). Baadhi ya kiini kama vile cousuleus ya locus huelezea tu OX1R mRNA, na wengine kama vile TMN inaonyesha tu MXNA ya OX2R. Mikoa mingi kama vile nyuzi ya rafu, VTA, amygdala, na cortex huzalisha receptors wote, lakini ikiwa OX1R na OX2R huonyeshwa na neurons hiyo haijulikani. Mapitio ya kuaminika zaidi ya ramani ya orexin receptors yamechunguza usambazaji wa mRNA; tafiti kwa kutumia immunostaining kuchunguza orexin receptor protini inapaswa kutazamwa kwa makini kwa sababu wengi wa antisera ya sasa inaweza kuzalisha stainless uharibifu.

Utafiti zaidi umesisitiza ubongo, lakini kiasi kidogo cha orexini na mapokezi yao yanaweza kutolewa mahali pengine. Majaribio yana kiasi cha wastani cha mRNA ya prepro-orexin, lakini kujieleza kwa mpokeaji huonekana chini (1, 15). Orexin na OX2R mRNA zimegunduliwa katika kamba ya adrenal (15, 16). Neurons zinazozalisha Orex pia zimeelezewa katika plexuses ndogo na myenteric ya tumbo na utumbo mdogo (17), lakini madai haya ni ya utata kwa sababu inaweza kuwakilisha peptide kama vile orexini ambayo inakabiliwa na antisera ya orexin (18). Kama orexin msemo wa peptide nje ya ubongo inaonekana kuwa duni, wapinzani wa orexini hawatakuwa na madhara makubwa ya pembeni.

Njia za Ishara za Receptor za Orexin

Masomo mengi yameonyesha kwamba orexins hupunguza neurons na kuongeza msamaha na kiwango cha kurusha kwa dakika nyingi (19-22). Kwa ujumla, OX1R inadhaniwa kuwa wanandoa kwa Gq, na OX2R inaweza kuashiria kupitia Gq au Gi/Go, lakini mifumo ya kuunganisha inaonekana kuwa tofauti na aina ya kiini na haijatibiwa vizuri katika neurons (16, 23).

Madhara ya papo hapo ya orexins yanaingiliana na taratibu nyingi za ionic. Neurons fulani huweza kuvutia zaidi kwa njia ya kuzuia njia za potasiamu, ikiwa ni pamoja na njia za GIRK (G protini-iliyowekwa ndani ya kurejesha)24). Kwa kuongeza, kuashiria kwa njia ya receptors ya orexin kunaweza kuongezeka kwa haraka na endelevu kuongezeka kwa calcium intracellular kwa njia ya voltage-gated njia za calcium, kwa njia ya muda mfupi receptor uwezo, au kutoka maduka intracellular (1, 25-27). Hatimaye, uanzishaji wa mchanganyiko wa sodiamu / kalsiamu unaweza kuchangia msisimko wa neurons za lengo (28, 29). Mbali na madhara haya ya postsynaptic, orexins inaweza kutenda presynaptically juu ya vituo vya ujasiri ili kuleta kutolewa kwa GABA au glutamate, hivyo kuzalisha athari zaidi ngumu kwenye neurons chini (21, 25). Ishara ya Orexin inaweza pia kuongezeka kwa ongezeko la kudumu katika upungufu wa neuronal: Katika VTA, orexins huongeza idadi ya N-methyl-D-aspartate (NMDA) katika membrane ya seli, na kufanya neurons zaidi msikivu na madhara ya excitatory ya glutamate kwa saa kadhaa (30, 31). Kupitia njia hizi, orexins hufikiriwa kwa ujumla kuchochea neurons zinazohamasisha mambo mengi ya kuamka.

Neurons zinazozalisha orexini pia zinazalisha glutamate, dynorphin, na labda neuropeptides nyingine inayotokana na prepro-dynorphin (32, 33). Kiasi kidogo kinachojulikana kuhusu majukumu ya wasio na neurotransmitter hizi au masharti ambayo hutolewa, lakini inaweza kuwa muhimu kiroho. Kwa mfano, orexins huchea neurons TMN, na uongozi wa dynorphin pia hupunguza uwezekano wa kuzuia uwezekano wa postsynaptic, kwa kuongeza synergistically msisimko wa neurons TMN (34). Aidha, ikilinganishwa na panya ambazo hazipatikani peptidi za orexini, panya zisizo na neuroni za orexini zina tamaa kali za kunenea fetma na uharibifu wa harakati za haraka za macho (REM) usingizi (35, 36). Hivyo wapinzani wa orexini wanaweza kuzuia athari za orexini, lakini wasiwasi wa neurotransmitters wa msingi wanaweza bado kuwa na athari za physiologic.

FUNCTIONS ZA MFANO WA OREXIN

Orexins na Udhibiti wa Kulala na Kuamka

Orexins hufanya baadhi ya madhara yao ya tabia ya juu juu ya kuamka na kulala (Kielelezo 1). Ukosefu wa orexini-A au -B katika ubongo wa panya huongeza kuongezeka kwa masaa kadhaa, labda kwa kusisimua moja kwa moja ya neurons katika locus coeruleus, TMN, raphe nuclei, forebrain ya basal, na cortex (4, 20, 37-40). Neurons ya orexin ni kazi ya kimwili wakati wa kuamka-hasa kukimbia kwa shughuli za magari-na kisha kuanguka kimya wakati wa usingizi usio na REM na usingizi wa REM (41-43). Kwa hiyo, viwango vya ziada vya orexini-A ni za juu wakati wa kazi, wakinguka katika panya na kuanguka kwa karibu nusu ya kiwango cha kilele wakati wa usingizi (44). Mfano sawa unaonekana katika nyani za squirrel; viwango vya juu hutokea mwishoni mwa siku na kubaki juu kama tumbili inakaa macho usiku45). Hivyo orexini huweza kukuza kuamka wakati wa kawaida wa kazi katika panya zote mbili na nyanya. Kwa wanadamu, tofauti ya diurnal katika viwango vya orexini ya cerebrospinal (CSF) inaonekana ndogo sana (46, 47), lakini labda kwa sababu CSF inakusanywa kwa ujumla kutoka eneo la lumbar, mbali na maeneo makubwa ya kutolewa.

Umuhimu wa orexins katika udhibiti wa kuongezeka kwa kawaida ni dhahiri kwa watu na panya zisizo na orexini ishara. Watu walio na narcolepsy wana ugonjwa wa muda mrefu, mara nyingi kali, na wale walio na dalili kamili ya narcolepsy wana upungufu wa 90% wa neurons zinazozalisha orexin pamoja na kupunguza alama katika kiwango cha CSF cha orexin-A (5, 33, 48, 49). Kichujo cha pembezi cha peptidi pia kinaonekana kuwa na usingizi mkali, na kukosa uwezo wa kudumisha muda mrefu wa kuamka wakati wa kipindi cha kazi (50, 51). Kushangaza, panya hizi zina jumla ya kawaida ya kuongezeka, lakini matukio yao ni mfupi sana kuliko ya kawaida, na hubadilishana haraka kutoka kuamka ndani ya kulala (52). Panya na mbwa ambazo zimeathiriwa alama ya orexin pia zina tabia kama hiyo, na machafuko mafupi ya kuamka yanaingiliwa na muda mfupi wa usingizi (53, 54). Uchunguzi huu hutoa ushahidi wenye nguvu kwamba peptidi za orexini ni muhimu kwa matengenezo ya kawaida na utulivu wa kuamka.

Mbali na usingizi wa siku za mchana, dalili za dalili zinazalisha dalili ambazo huenda zinaonyesha dysregulation ya usingizi wa REM. Kwa kawaida, usingizi wa REM hutokea tu wakati wa usingizi wa kawaida, lakini kwa watu na wanyama walio na narcolepsy, REM kulala kunaweza kutokea wakati wowote wa siku (Kielelezo 3) (36, 55, 56). Kwa kuongeza, watu wanaoishi narcoleptic mara nyingi huwa na maonyesho mazuri ya dalili au ugonjwa wa kupooza kwa dakika moja au mbili wakati wa kupoteza au juu ya kuamka, ingawa dalili hizi zinaweza pia kutokea kwa watu wa kawaida ambao wamepunguzwa usingizi. Kwa kushangaza zaidi, watu wenye narcolepsy mara nyingi wana matukio mafupi ya ulemavu inayojulikana kama cataplexy ambayo yalisababishwa na hisia kali, nzuri kama vile zinazohusishwa na kucheka au kusikia utani. Vipande vidogo vinaweza kuonyesha kama udhaifu wa siri au uso ulio na sekunde chache tu, lakini katika vipindi vikali, mtu anaweza kuanguka chini na kubaki immobile ingawa anafahamu kikamilifu hadi dakika moja au mbili (57). Panya na mbwa walio na uharibifu wa maambukizi ya orexini husababishwa pia na matukio ya ghafla ya kamba katikati ya kuamka (50, 51, 54). Takriban nusu ya watu wote wenye ugonjwa wa narcolepsy hawana uwezo, na mara nyingi huwa na hisia ndogo za hypnagogic na ugonjwa wa kupooza. Wengi wa watu hawa walioathiriwa na viwango vya kawaida vya CSF vya orexini, wakidai kuwa wanaweza kuwa na madhara makubwa kwa neuroni zinazozalisha orexin (49, 58). Utafiti zaidi wa kliniki unahitajika ili kuamua kama wapinzani wa orexini wanaweza kusababisha uharibifu, kupooza, au dalili nyingine za kulala kwa uvimbe wa REM kwa sababu blockade kali ya uashiriaji wa orexini inaweza kuwa na athari tofauti na yale yanayotokea kupoteza kwa muda mrefu wa peptidi ya orexin.

Kielelezo 3 

Wastani wa kiasi cha harakati za jicho haraka (REM) kulala katika udhibiti na masomo ya narcoleptic kwenye mapumziko ya kitanda cha kuendelea kwa 24 h. Maandishi yalianza kati ya 7 na 8 AM, na masomo waliruhusiwa kulala ad lib (n = 10 katika kikundi kila). Iliyotokana na Kumbukumbu ...

Chini kinajulikana kuhusu majukumu maalum ya OX1R na OX2R ili kudhibiti kuamka na usingizi. Uondoaji wa maumbile wa OX1R katika panya hauna athari ya wazi juu ya kuamka na kulala (59), lakini uharibifu wa OX2R hutoa usingizi wa wastani usio na kamba (60). Panya ambazo hazipatikani mapokezi yote yana usingizi mkali sawa na ule ulioonekana katika panya ya mto wa peptidi ya orexin, na pia huonyesha baadhi ya kamba (61). Ukizingatiwa pamoja, uchunguzi huu unaonyesha kuwa madawa ya kulevya ambayo yanazuia OX2R inapaswa kuwa na ufanisi zaidi katika kukuza usingizi, na madawa ya kulevya ambayo kuzuia OX1R na OX2R inapaswa kuwa yenye ufanisi sana.

Orexins na Udhibiti wa Mapato, Mshahara, na Vipengele Vingine

Kama jina lake linamaanisha, peptidi za orexin pia zinadhaniwa kuwa na jukumu fulani katika udhibiti wa hamu. Wakati unasimamiwa wakati wa kipindi cha mwanga, orexini huongeza ulaji wa chakula katika panya, ingawa majibu ni ndogo sana kuliko yaliyoonekana na peptidi za kichocheo vya kupendeza hamu ya chakula kama vile neuropeptide Y (1, 62). Hata hivyo, wakati orexini-A inapewa wakati wa giza ambapo panya kawaida hula, haitoi ulaji wa chakula, unaonyesha kuwa ongezeko la kulisha wakati wa mwanga linaweza kutokea kutokana na ongezeko la kuamka (63). Hata hivyo, neurons ya orexin hujibu wazi kwa ishara za hamu: Masomo kadhaa yameonyesha kwamba siku za 1-2 za kufunga huwashawishi neurons za orexin na takriban mara mbili kabla ya orexin mRNA (1, 64). Kwa upande mwingine, ishara hizi za kula huweza kuingiliana na pembejeo za neural kutoka kwa kiini cha arcuate na ventromedial ya hypothalamus (8, 9). Aidha, neurons ya orexin hujibu moja kwa moja kwa ishara za kimetaboliki: Wao hufurahi na viwango vya ghrelin au chini ya glucose (dalili ya njaa) na kuzuiwa na leptin (kiashiria cha maduka mengi ya nishati) (65-67). Wakati kunyimwa kwa chakula kwa zaidi ya 12 h, panya zina shughuli nyingi za kuamka na kupangisha, ambazo zinaweza kuwa jibu la njaa inayotayarisha. Hata hivyo, panya zisizo na neurons za orexin zinaonyesha majibu madogo sana wakati chakula kitakapoachwa, ikidai kuwa ishara zinazohusiana na njaa hufanya kupitia neurons za orexin kuendesha gari za kuchochea, kulazimisha, na tabia nyingine zinazofaa (66).

Kuamka kwa kukabiliana na njaa inaweza kuwa sehemu ya jukumu kubwa zaidi ya mfumo wa orexin katika kujibu kwa msukumo wa kutosha na uwezekano wa kuridhisha. Neurons ya dopaminergic ya VTA yenye nguvu ya neuroni ya kiini kikijumuisha, na njia hii ya macholi ina jukumu kuu la kulevya kwa madawa ya kulevya wengi. Njia hii inaweza pia kuchangia hedonic na kuhamasisha mambo ya shauku ya kila siku kama vile chakula na tabia ya ngono. Neurons ya orexin imeanzishwa na tuzo kama vile chakula au morphine (64, 68), na orexins huhamasisha moja kwa moja neurons ya VTA na kiini accumbens kupitia OX1R na OX2R (69, 70). Orexins pia hufanya neurons VTA kuwavutia zaidi kwa kuongeza ongezeko la receptors NMDA kwenye uso wa seli kwa saa nyingi (30, 31). Aina hii ya uwezekano wa muda mrefu inaweza kuimarisha uhamasishajiji wa kupatikana kwa panya zilizobiwa mara kwa mara na cocaine, kama majibu yote mawili yanaweza kuzuiwa kwa kupambana na maambukizi na mshtakiwa wa OX1R (30, 71). Kwa hiyo orexini inaweza kukuza shughuli nyingi kwa muda mrefu na kwa muda mrefu katika njia zinazohamasisha wanyama kutafuta dawa, chakula, au tuzo nyingine.

Neurons ya orexin pia inaweza kuchangia majibu ya tabia na uhuru kwa baadhi ya aina ya dhiki (72). Vikwazo vikali kama vile mshtuko wa mguu kuamsha neurons ya orexin, uwezekano mkubwa kupitia kinga ya corticotropin-kutolewa (73). Wakati wanakabiliwa na mkazo wa panya ya intruder katika ngome yao, panya ya orexin ya kugonga petidi ina ongezeko ndogo katika shinikizo la damu na locomotion kuliko panya ya aina ya WT (74). Kwa kuongeza, mhusika mkuu wa OX1R / OX2R hupunguza majibu ya uhuru kwa wasiwasi mbalimbali, hasa wale wanaohitaji kiwango cha juu cha uangalifu (75). Hata hivyo, kuna ushahidi mdogo kwamba wapinzani wa orexin husababisha wasiwasi, na bado ni swali wazi ikiwa orexini hutawala majibu ya kusisitiza kwa kujitegemea madhara yao juu ya kuamka.

Peptidi za orexin pia huathiri udhibiti wa uhuru na kimetaboliki. Orexins huhamasisha moja kwa moja neurons ambazo zinatawala sauti ya uhuru (76, 77), na orexins huongeza shinikizo la damu, kiwango cha moyo, sauti ya huruma, na norepinephrini ya plasma (78). Chini ya hali ya kawaida, orexini huwa na ushawishi mdogo juu ya sauti ya msingi ya uhuru na kiwango cha metabolic kwa sababu panya za mkojo wa peptidi za peptidi zina shinikizo la damu kidogo, na panya zisizo na neuroni za orexini zina matumizi ya chini ya nishati wakati wa mapumziko na ni nyepesi zaidi (35, 79, 80). Kwa kweli, watu wengi wenye narcolepsy ni overweight upole licha ya kula chini ya kawaida (81, 82). Hii inaweza kusababisha kiwango cha chini cha kimetaboliki au shughuli za chini ya kimwili, kama panya ya mkojo wa peptide ya orexin ina shughuli ndogo zaidi ya kupoteza kuliko kawaida (51, 83).

Kuzingatiwa pamoja, madhara haya ya tabia na kisaikolojia yanaonyesha kuwa neuropeptides ya orexin huratibu mambo mengi ya kuamka. Vidogo vya kukuza na kuimarisha kuamka, kuzuia na kusimamia usingizi wa REM, na kuongeza kuongezeka na sauti ya huruma. Uwezekano mkubwa zaidi, mfumo wa orexini unahusishwa wakati wa kuamka, na inaweza kuwa kazi hasa wakati unaendeshwa na ishara za ndani kama vile dhiki au ishara za nje kama vile matumaini ya malipo. Uchunguzi huu pamoja na mapungufu ya matibabu ya sasa hutoa sababu kuu ya kuendeleza wapinzani wa orexin kama njia ya riwaya na ya kuchagua kwa kupunguza ufufuo na kuboresha usingizi.

INSOMNIA

Maelezo ya usingizi

Usingizi ni shida ya kliniki ya kawaida ambayo ina athari nyingi kwa watu binafsi na jamii. Watu wenye usingizi mara nyingi wana shida kuanzisha au kudumisha usingizi, na matokeo ya mchana ni pamoja na uchovu, kutokuwa na wasiwasi, na shida na shule au kazi. Watu wengi wamepata usingizi wa muda mrefu kuhusiana na dhiki, ugonjwa, au mabadiliko katika ratiba, lakini 10-20% ya watu wana ugonjwa wa usingizi wa muda mrefu-yaani, shida inayoendelea kukaa zaidi ya usiku wa 3 kila wiki (84, 85). Watu wenye usingizi mara nyingi hupata uchovu wa mchana, hali mbaya, na hali mbaya ya maisha kwa kiwango kinachofanana na watu walio na kushindwa kwa moyo wa moyo au unyogovu (86). Watu wenye usingizi pia wamepunguza tija, viwango vya juu vya kazi kukosa, na hatari kubwa ya kuendeleza unyogovu au matumizi mabaya ya madawa ya kulevya (87, 88). Katika 1995, gharama za moja kwa moja zilizosababishwa na usingizi nchini Marekani zilihesabiwa kwa dola bilioni 14 kwa mwaka, na $ 2 bilioni alitumia kwenye dawa (89), na gharama sasa ni za juu sana.

Usingizi ni ugonjwa ambao mtu anaweza kukabiliana na usumbufu usingizi, na mambo mbalimbali yanaweza kudhuru kulala (90). Usingizi unaenea zaidi kwa wanawake na wazee wazima na ni kawaida kwa watu walio na unyogovu, wasiwasi, ugonjwa wa akili, matumizi mabaya ya madawa ya kulevya, na matatizo mengine ya akili. Tabia za kutosababishwa kama vile matumbo ya kawaida, matumizi ya caffeine nzito, na utegemezi wa pombe mara nyingi huchangia. Usingizi pia hutokea kwa matatizo ambayo huharibu usingizi kama vile maumivu, apnea ya usingizi, syndrome ya miguu isiyopumzika, na matatizo ya dalili ya circadian ambayo saa ya ndani ya mwili si nje ya synchrony na wakati wa kulala unayotaka. Mara kwa mara, usingizi hauna sababu ya dhahiri ya matibabu au ya akili na inachukuliwa kuwa usingizi wa msingi. Kwa hivyo waganga wengi huzingatia kwanza juu ya kutibu ugonjwa wa mgonjwa, tabia za kuzuia, au mambo mengine yanayoathirika (91), lakini njia hizi wakati mwingine hazitoshi au haziwezekani, na wagonjwa wengi hufaidika na dawa za kulala.

Matibabu ya Sasa kwa Usingizi

Waganga mara nyingi huchukua usingizi na agonists ya benzodiazepine receptor (BzRAs), ambayo ni chanzo cha watendaji wa GABAA ishara inayozuia sana shughuli za neuronal. Nonbenzo-diazepines (kwa mfano, zolpidem, zaleplon) hutofautiana katika muundo kutoka kwa benzodiazepini za jadi (kwa mfano, lorazepam, diazepam), na baadhi ya upendeleo hufunga α1 subunit ya GABAA receptor. Jinsi ya kukuza usingizi haijulikani, lakini inaweza kuongeza uzuiaji wa GABAergic wa neurons zinazoinua wake na kimataifa kupunguza shughuli za cortical. Mara nyingi BRA zinaharakisha usingizi wa usingizi, kupunguza idadi ya wasiwasi kutoka usingizi, na inaweza kuongeza kiasi cha usingizi. Masomo machache pia yameonyesha maboresho katika tahadhari ya mchana na ustawi (92). Kuhimili kwa BzRA si kawaida, na tafiti mbili za nonbenzodiazepines zimeonyesha ufanisi mzuri kwa miezi 6 (92, 93).

Vidonge vya kupambana na matatizo kama vile trazodone, amitriptyline, na doxepin pia hujulikana kwa kutibu usingizi, labda kwa sababu wanaweza kuboresha unyogovu wa kuchanganya na inaweza kuwa na uwezekano mdogo wa kusababisha uvumilivu na utegemezi. Jinsi madawa haya yanakuza usingizi haijulikani vizuri, lakini wanaweza kufanya hivyo kwa kuzuia madhara ya kuimarisha neurotransmitter kama vile serotonin, histamine, norepinephrin, na acetylcholine. Ingawa wale wanaopinga magumu ni miongoni mwa watu wengi maarufu, kuna utafiti mdogo wa kliniki juu ya ufanisi wao na usalama kwa usingizi (94).

Madawa mengine ya dawa hutumiwa kutibu usingizi. Melatonin na ramelteon ya melatonin ya agonist ni bora sana katika kuboresha usingizi wa kulala na kuwa na madhara machache badala ya maumivu ya kichwa mara kwa mara (95). Ramelteon haijawahi kuagizwa kwa kiasi kikubwa kama inavyotarajiwa, labda kwa sababu maboresho ya usingizi ni ya kawaida na wagonjwa hupata uzoefu mdogo wa sedation inayotolewa na BzRAs. Antipsychotics kama vile olanzapine inaweza kuwa sedation sana, lakini zina madhara makubwa ya madhara. Antihistamine diphenhydramine inajulikana katika vituo vya usingizi zaidi, lakini kama ilivyo na wale wanaopinga magumu, tafiti chache zimeelezea ufanisi wa kliniki na usalama wa dawa hii na nyingine za zamani.

Ukomo wa Hypnotics ya sasa

Dawa nyingi za kutumika kwa ajili ya kutibu usingizi husababisha neurotransmission katika GABA sana, mifumo monoaminergic, na cholinergic, hivyo ukweli kwamba dawa hizi zinaweza kusababisha madhara mbalimbali si ajabu (Meza 1). GABA ni neurotransmitter inhibitisho ya msingi katika ubongo, na inathiri karibu kila mfumo wa tabia, ikiwa ni pamoja na wale wanaoongoza utambuzi, gait, usawa, na hisia. BRA nyingi kwa ujumla huvumiliwa, lakini sedation na fogginess ya asubuhi inaweza kuwa magumu, hasa na mawakala wa muda mrefu. Mara kwa mara, wagonjwa wanaweza kuwa na amnesia kwa ajili ya matukio karibu wakati wa dosing, na mara kwa mara, BzRAs inaweza kusababisha sleepwalking na tabia sawa. Baada ya BzRA kusimamishwa, usingizi wa upungufu wa usiku mmoja au mbili unaweza kutokea, hasa kwa dawa za muda mfupi. Unyogovu wa kupumua sio wasiwasi wa kawaida na vipimo vya kawaida, lakini hizi zinaweza kuumiza zaidi apnea ya usingizi. Kwa watu wazima wazee, huanguka, kuumia, na kuchanganyikiwa ni kawaida zaidi na BzRA zote mbili na vikwazo vya kupambana na vikwazo (96, 97). Utegemezi na unyanyasaji wa BRA unaweza kuwa na wasiwasi, hasa kwa wagonjwa wenye historia ya unyanyasaji wa madawa ya kulevya (98, 99).

Meza 1 

Madhara mabaya ya hypnotics ya kawaida na madhara ya watetezi wa orexin. Madhara ya madawa ya kulevya yanaonyeshwa vizuri, lakini kidogo hujulikana kuhusu madhara ya kliniki ya wapinzani wa orexin. Baadhi ya madhara kama sedation ya asubuhi ...

Madaktari wengine wanaona wanadharau kuwa salama kuliko BRA, lakini kwa ujumla, madhara ni ya kawaida zaidi na ya zamani. Kama ilivyo na BzRA, madhara yanaweza kujumuisha sedation ya mchana na kuchanganyikiwa. Vikandamizaji vikali na mali za anticholinergic vinaweza kusababisha kinywa kavu au uhifadhi wa mkojo, na wale ambao kuzuia noradrenergic ishara mara kwa mara husababisha hypotension orthostatic. Faida ya uzito na arrhythmias pia ni wasiwasi. Antipsychotics inaweza kuzalisha hypotension, kupata uzito, na athari za extrapyramidal, na antihistamini zinaweza kusababisha sedation ya kupungua, utambuzi usioharibika, na kupata uzito.

Kwa sababu mfumo wa orexin husisitiza hasa kuamka, wapinzani wa orexini wana uwezo wa kuchagua kukuza usingizi na kusababisha madhara madogo. Utegemezi na unyanyasaji lazima iwe chini ya wasiwasi, kama tafiti za wanyama zimeonyesha kuwa wapinzani wa orexin kweli hutafuta kutafuta madawa ya kulevya (69, 100-102). Ukosefu na maporomoko haipaswi kuwa tatizo, kwa sababu hakuna ushahidi kwamba mfumo wa orexin unaathiri uwiano au gait moja kwa moja. Matokeo ya overdose haipaswi kuwa pia juu, kama antagonists orexin haipaswi sana kwa kiasi kikubwa kupumua kupumua au kuathiri shinikizo la damu. Madhara ya uwezekano wa wapinzani wa orexin, ikiwa ni pamoja na kuzuia usingizi wa REM usingizi, yanajadiliwa hapa chini, lakini kwa ujumla, watafiti wengi wanatarajia kuwa dawa hizi zinapaswa kuendeleza usingizi bila madhara mengi yanayohusiana na dawa za sasa. Pia, kwa sababu wapinzani wa orexini wana utaratibu wa riwaya wa vitendo, wana uwezo wa kuboresha usingizi kwa wagonjwa ambao wamegundua mawakala wengine hawafanyi kazi. Utafiti wa kliniki unaendelea sasa unapaswa kufafanua vizuri faida na mapungufu ya wapinzani wa orexin receptor.

PHARMACOLOGY YA OREXIN ANTAGONISTS

Makundi kadhaa yameendeleza haraka na kutambua wapinzani wa orexini ndogo (kwa ajili ya kitaalam, ona Marejeo 103-106). Wingi wa misombo hii huongeza usingizi kwa kuongezeka kwa panya na mbwa, na wapinzani wa OX1R / OX2R wanaojumuisha na MK-4305 hutaza kulala kwa wanadamu (107, 107a).

Pharmacology Preclinical

Mara tu baada ya ugunduzi wa orexins, GlaxoSmithKline (GSK) ilianza kuendeleza wapinzani, ikiwa ni pamoja na mfululizo wa misombo ya urea ya heterocyclic (108-110). Miongoni mwao, mshindani wa OX1R SB-334867 amejifunza sana kwa sababu ina pharmacokinetics nzuri inayofaa na inapatikana kwa urahisi (Meza 2). Ushirika wake kwa OX1R ni ~ 50 juu kuliko kwa OX2R, lakini zingine katika masomo ya vivo kutumia dozi kubwa zinapaswa kutazamwa kwa uangalifu kwa sababu kipimo hicho kinaweza kuzuia vipokezi vyote. Kwa kuongezea, GSK imeelezea wapinzani wengine wanaochagua, pamoja na SB-408124 na SB-410220, ambazo zina uteuzi wa mara 50 kwa OX1R ya binadamu katika masomo ya kujifunga, na SB-674042, ambayo ni> chaguzi mara 100 (108, 109, 111, 112). Katika 2009, GSK ilitangaza kuwa SB-649868, mshirika wa mbili wa OXXUMUM / RXXUMUM, alisisitiza REM na yasiyo ya REM kulala katika panya na marmosets (113). Takwimu za kina za dawa za dawa ya juu ya molekuli haijachapishwa, lakini SB-649868 imeingia masomo ya kliniki ya Awamu ya II (114).

Meza 2 

Miundo ya baadhi ya wapinzani wa orexin kubwa na mafanikio yao kwa watokezi wa OX1 na OX2

Katika 2007, Actelion ilichapisha maelezo ya kina ya almorexant (ACT-078573), mpinzani mzuri wa orexini ya receptor, na IC50 maadili ya 13 nM na 8 nM katika majaribio ya msingi ya kiini kwa OX1R ya binadamu na OX2R, kwa mtiririko huo (103, 107). Almorexant inaonekana kuwa mpinzani wa ushindani wa OX1R na mshtakiwa asiye na uwezo wa OX2R (115). Ni kuchagua sana na ushirika mdogo kwa zaidi ya malengo mengine ya 90; ni ~ 99% protini iliyofungwa katika panya na binadamu; ina kiwango cha chini cha kutosha bioavailability na dosing ya mdomo kwenye panya (8-34%) na mbwa (18-49%); na huingilia ubongo vizuri. Almorexant ina ngozi nzuri kwa mbwa (Tmax = 0.5-2 h) na uondoaji wa nusu ya maisha ya 8-9 h. Usimamizi wa mdomo wa almorexant katika panya-kutegemewa kwa panya hutegemea kulala yasiyo ya REM na usingizi wa REM unapopewa wakati wa kazi, bila kupoteza ufanisi zaidi ya usiku wa matibabu ya 5 (107, 116). Kwa upande mwingine, panya zilizotumiwa na ajpidem zilikuwa na usingizi zaidi usio wa REM lakini usingizi wa REM usio na uvumilivu uliopungua kwa siku kadhaa za dosing (107). Hata hivyo, wakati almorexant ilitolewa wakati wa kipindi cha mapumziko, ilikuwa na athari ndogo juu ya usingizi, ikidai kwamba madawa ya kulevya ni yenye ufanisi wakati orexin sauti na gari yake ni juu (107, 117) (lakini pia angalia Kumbukumbu 112). Madhara ya almorexant juu ya sauti ya uhuru ni ndogo; katika panya kuruhusiwa kuchunguza, ilipungua kiwango cha moyo na shinikizo la damu kidogo, lakini ilikuwa na athari kidogo katika kipindi cha mapumziko (75). Katika mbwa, imepunguza shughuli za locomotor bila athari kubwa juu ya joto la mwili, shinikizo la damu, au kiwango cha moyo (107). Kwa pharmacology hii nzuri na madhara yenye nguvu ya kukuza usingizi kwa wanyama, Actelion kisha akafuatilia masomo ya kliniki ya almorexant, ambayo yanaelezwa hapo chini.

Merck ameunda wasaidizi wa aina ya orexin receptor katika madarasa kadhaa tofauti ya miundo (104, 105, 118, 119). DORA-1 ni mshikamano mkali, mshirika wa orexini wa receptor kutoka kwa proline bis-amide mfululizo (120). Ina mali nzuri ya dawa za wanyama katika wanyama, ina uhusiano wa juu kwa OX1R na OX2R, ina ubongo mzuri wa kupenya, na hupatikana kwa kiasi kikubwa katika panya. Kwa kawaida, DORA-1 inazuia ongezeko la kukimbia kutokana na orexin na kutegemea dozi kukuza usingizi katika panya (121). Mwingine mgongano wa orexini wa mpokeaji wa dalili, DORA-5, hutoka N, N-disubstituted-1,4-diazepane scaffold (118, 122). Kiwanja hiki ni kikubwa katika majaribio ya kiini-kiini na inakabiliana na orexin-A-ikiwa ni neuronal kurusha katika rat pete rafu neurons. DORA-5 pia imepunguza shughuli za kukodisha panya na kupunguzwa kwa ufanisi wake wakati wa kuongeza usingizi wa REM na yasiyo ya REM (122). MK-4305 ni mpinzani mzuri na mteule wa mpinzani wa orexini wa mfululizo kutoka kwenye mfululizo wa diazepane, akionyesha antagonism ya nanomolar katika majaribio ya kiini (OX1R IC50 = 50 nM, OX2R IC50 = 56 nM) na> uteuzi mara 6,000 dhidi ya jopo la vipokezi 170 na Enzymes. Kiwanja hiki haipatikani kwa mdomo, kina uingiliaji mzuri wa ubongo, na inaonyesha upokeaji wa kipokezi cha orexin kwenye ubongo wa panya. Katika masomo ya usingizi wa panya, kipimo cha MK-4305-kinategemea kupunguza kuamka kwa kazi na kuongezeka kwa usingizi wa REM na isiyo ya REM wakati unasimamiwa kwa mdomo kwa 10, 30, na 100 mg kg−1. Inasaidiwa na matokeo haya ya kuhimiza, MK-4305 imehamia maendeleo ya kliniki (123).

Hoffmann-La Roche ameunda mpinzani hodari wa OX2R anayejulikana kama EMPA anayeonyesha> chaguzi mara 900 kwa kumfunga OX2R juu ya OX1R (124). Kipengee hiki hupunguza kupungua kwa papo hapo na kuzuia ongezeko la kukimbia kutokana na kipande cha orexini-B, lakini madhara yake ya kukuza usingizi hayajafunuliwa.

Watafiti wa Johnson & Johnson walielezea mbadala yenye nguvu ya 4-phenyl- [1,3] na> chaguzi 800 za kupingana na OX2R (125). Kundi hili hivi karibuni liliripoti kwamba JNJ-10397049 (mshindani wa OX2R) na almorexant kwa kiasi kikubwa imeongeza REM na yasiyo ya REM usingizi na kupunguzwa kazi yake (112). Kwa upande mwingine, mgongano wa OX1R SB-408124 hakuwa na madhara makubwa juu ya usingizi katika panya, akiunga mkono uchunguzi wa jumla kuwa madhara ya kuamka ya orexini yanaingiliana na OX2R au mchanganyiko wa OX1R na OX2R.

Makampuni mengine yamegundua wapinzani wa orexin, lakini data zilizopo ni mdogo hasa kwa sifa ya vitro (tazama Marejeleo 105 na 106 kwa hakiki). Taasisi ya Utafiti ya Banyu Tsukuba imeelezea safu kadhaa za miseto ya tetrahydroisoquinoline na 45- kwa 250-kuchagua kwa OX2R juu ya OX1R, na umumunyifu mzuri na uteuzi dhidi ya jopo la> vipokezi 50 na Enzymes (126). Sanofi-Aventis iliwasilisha ruhusa kwa wapinzani kadhaa na kuchagua kutoka 20- hadi 600 mara kwa OX1R, pamoja na wapinzani wengi wenye usawa na 5- kwa 20 mara ya selectivity kwa OX1R juu ya OX2R. Taarifa ya Biovitrum inajumuisha vidonge vinavyotokana na 30 nM hadi 2 mM kwa OX1R.

Clinical Pharmacology

Hakuna wasaidizi wa mpokeaji wa orexini wamewasilishwa kwa kupitishwa na mashirika ya udhibiti, lakini Actelion, GlaxoSmithKline, na Merck kila mmoja wameripoti maendeleo ya kliniki ya wapinzani wa orexin kwa usingizi.

Actelion iliwasilisha kuhamasisha data ya Awamu ya I juu ya madhara ya kukuza usingizi wa almorexant katika 2007 (107). Katika vijana walio na afya nzuri, almorexant ilikuwa imevumiliwa hadi mgonjwa wa 1000 bila matukio mabaya mabaya (107). Kipengee kilionyeshwa kwa haraka haraka (Tmax = 1.0 kwa masaa ya 2.3) na ongezeko la kawaida katika ufikiaji kulingana na kipimo cha plasma AUC kwa vipimo kutoka kwa 100 mg hadi 1000 mg. Almorexant alikuwa na kinetics ya kuondoa biphasic, na nusu ya maisha ya 6.1 hadi saa 19.0. Kipimo cha 200 hadi mgonjwa wa 1000 kimepungua kasi ya kulala usingizi usio na REM, iliongeza kiasi cha usingizi, na kuongezeka hisia za ubongo (107).

Katika Awamu ya II, utafiti wa mara mbili-kipofu wa wagonjwa wa 147 wenye usingizi wa msingi, 200 au 400 mg almorexant iliyotolewa tu kabla ya kipindi cha usingizi wa dozi-kutegemeana kuongezeka kwa ufanisi wa usingizi kutoka kwa msingi wa ~ 75% hadi ~ 85% ya usiku (127). Kiwango hicho pia kilikuwa na tabia ya kuboresha wake baada ya usingizi kuanzia na dakika ya 35-55 na kufupisha utulivu wa kulala usingizi. Hisia za kujitegemea za usingizi wa latency na kiasi cha usingizi pia zilitengenezwa. Kama inavyotarajiwa, ufikiaji wa kulala usingizi wa REM ulifupishwa kidogo, na kiasi cha usingizi wa REM uliongezeka kidogo. Tangu 2008, Actelion imekuwa ikifanya masomo ya Awamu ya III na Almorexant kwa kiwango cha mgongo wa 100 na 200 mg.

GlaxoSmithKline iliripoti kuwa mhusika wao wa OX1R / OX2R SB-649868 hutegemea kiwango cha usingizi katika 10 na 30 mg katika mfano wa usingizi ambapo usingizi wa wajitolea wenye afya ulivunjika kwa kelele (113). Kiwanja hiki pia kilionekana kukosa ukosefu wowote wa asubuhi ya asubuhi. Uchunguzi wa wagonjwa wa usingizi ulionyesha kuwa SB-649868 imepunguza ushindi wa kulala na kuendelea baada ya usingizi, na kuongezeka kwa muda wa usingizi (114). Kwa sababu ya sumu isiyosababishwa ya sumu, maendeleo ya SB-649868 yaliwekwa kwenye mwishoni mwa 2007 lakini kwa sasa imeorodheshwa kuwa katika maendeleo ya Awamu ya II (128). GSK imeunganishwa na Actelion katika 2008 ili kuendeleza almorexant kwa usingizi.

MK-4305 ni mpinzani wa OX1R / OX2R unaotengenezwa na Merck kwa ajili ya matibabu ya usingizi. Kiwanja hiki kina mali nzuri ya pharmacokinetic na ufanisi mzuri wa preclinical (123). Katika 2009, Merck alifanya masomo ya Awamu ya II na MK-4305 katika wagonjwa wa usingizi, na katika 2010, walitangaza kuwa MK-4305 imeingia katika maendeleo ya Awamu III.

Maboresho haya katika uanzishaji na matengenezo ya usingizi na wapinzani wa orexin hutoa msaada muhimu kwa ajili ya maendeleo ya wapinzani wa orexin kama matibabu mapya ya usingizi. Mara nyingi misombo ya maendeleo yenye kujitegemea inaonyesha athari sawa, na ongezeko la usingizi usio na REM na REM ambayo ni tofauti na muundo unaoonekana na hypnotics ya kawaida.

Athari mbaya za uwezekano

Hadi sasa, habari ndogo hupatikana kwa umma kwa madhara mabaya ya wapinzani wa orexin, lakini kwa msingi wa ushahidi unaopatikana na madhara yaliyotabiriwa ya blockade ya orexin, mtu anaweza kutarajia kuwa wapinzani wa orexini watakuwa na wasifu mbaya zaidi wa tukio kuliko wengi wanaopatikana sasa wa hypnotics (Meza 1). Wapinzani wa Orexin wanaweza kuwa na wasiwasi wao wa pekee, na data za kliniki zinahitajika. Hata hivyo, tofauti na BzRA, wanapaswa kuwa na uwezo mdogo wa matumizi mabaya au msimamo usio na ustadi, na tofauti na kupinga magonjwa ya kulevya, hawawezi kusababisha athari za uhuru kama vile orthostasis.

Usingizi wa asubuhi au wa mchana unaweza kuwa na wasiwasi wa madawa ya kulevya ambayo yanaendelea kuzuia ishara ya orexini juu ya kuamka. Inawezekana, usingizi huu utawasilisha tofauti na jinsi unavyoonyesha kwa BzRA kwa kuwa watu wenye narcolepsy mara nyingi wanahisi macho juu ya kuamka na kisha kulala baadaye mchana. Hivyo, katika majaribio ya kliniki, itakuwa muhimu kufuatilia usingizi wakati wa siku nzima, sio tu asubuhi.

Tofauti na hisia zingine, wapinzani wa orexini huweza kusababisha uharibifu fulani wa usingizi wa REM kama unavyokutana na dhuluma. Mazoezi ya uhuishaji na kupooza kulala inaweza kutokea karibu na mwanzo wa usingizi au juu ya kuamka, ingawa hawajaaripotiwa. Kwa ujumla, dalili hizo zinachanganyikiwa lakini zinazotokea, na zinapaswa kusimamia na elimu ya mgonjwa na kupunguza dozi. Uwezo wa kondoo ni wasiwasi mkubwa kwa sababu kuanguka kwa ghafla kunaweza kuumiza, lakini watu wanao na narcolepsy mara chache huwa na kiba wakati wa usingizi wao, na hakuna ngozi iliyoonekana na almorexant katika panya, mbwa, na binadamu licha ya viwango vya juu vya blockade ya receptor (107). Hata hivyo, masomo haya yanaweza kupuuzwa na tabia ya kamba kwa sababu kawaida husababishwa na hisia kali, kwa mfano, hukucheka kwa mcheka mkubwa) na ni vigumu kuingia kwenye maabara (57, 129). Kwa kuongeza, wanyama na masomo waliruhusiwa kulala katika tafiti nyingi, ambazo zinaweza kuficha tabia yoyote ya kuelekea kamba. Uwezekano mkubwa zaidi, kijivu kitakuwa na wasiwasi tu katika hali isiyo ya kawaida kinyume na matumizi ya kliniki yaliyotarajiwa, kama vile mgonjwa akiwa macho-na macho baada ya kuchukua kiwango cha juu cha mshtakiwa wa orexin.

Kwa kuzingatia kwamba orexins huzaa kuamka na kuondokana na usingizi wa REM, mtu anaweza kupata ni isiyo ya ajabu na ya kushangaza kwamba baadhi ya watu wenye narcolepsy wanaweza kuwa na usingizi wa kawaida wa usingizi, usingizi wakati wa usingizi usio wa REM, na harakati wakati wa usingizi wa REM unaojulikana kama ugonjwa wa usingizi wa REM (130). Inawezekana, dalili hizi ni matokeo ya upungufu wa orexini sugu au kuumiza kwa neurons zaidi ya wale orexins zinazozalisha. Kama dalili hizi ni ngumu kuelezea na mifano ya sasa, kutabiri ikiwa inaweza kutokea na wapinzani wa orexin ni vigumu. Hata hivyo, kwa mbwa, almorexant iliongezeka kuongezeka kwa sehemu za mbali za viungo wakati wa usingizi (107), na masomo ya kliniki lazima kufuatilia harakati au matatizo mengine ya usingizi.

Ishara ya Orexin inaonekana kuimarisha shughuli katika njia za macho ambazo zinatawala malipo na msukumo, na shughuli zilizopunguzwa katika mfumo huu zinaweza kuwa mbaya zaidi au motisha. Watu wenye narcolepsy wanaweza kuwa na maambukizi makubwa ya unyogovu (131), ingawa haijulikani ikiwa hii ni matokeo ya moja kwa moja ya kupunguzwa kwa orexini au kuitikia shida ya kuwa na ugonjwa sugu. Vinginevyo, usingizi bora kwa wagonjwa walio na unyogovu unaweza kuboresha hisia. Wagonjwa wengi wenye usingizi wana unyogovu, waganga wanapaswa kuangalia mabadiliko yoyote katika hisia.

BRA zinaweza kuvuruga kupumua na kupungua kwa ugonjwa wa kupumua ugonjwa wa mapafu au ugonjwa wa mapafu kali, na overdose inaweza kuwa mbaya, hasa ikiwa hutumiwa pamoja na pombe au sedatives nyingine. Kama panya ya orexin kikwazo ina kawaida ya uingizaji hewa msingi (132), inaonekana uwezekano kwamba wapinzani wa orexini watapunguza gari la kupumua kwa kiasi kikubwa. Hata hivyo, wanaweza kupunguza majibu kwa hypercarbia. Viwango vya juu vya CO2 kuongeza kiwango cha kupumua na kiasi cha sauti, na wapinzani wa orexini wanaweza kusisitiza jibu hili, hasa wakati wa kuamka (132, 133). Hivyo inaweza kuwa na hekima kuchunguza kwa karibu wageni wa orexin kwa wagonjwa wenye hypercarbia, kama vile watu binafsi wenye ugonjwa wa mapafu ya kupumua sugu (COPD) au udhaifu wa kupumua.

Ikiwa orexini huathiri hamu au kimetaboliki katika binadamu bado haijulikani, lakini watu na panya walio na narcolepsy huwa na overweight kidogo licha ya kula chini ya kawaida (35, 80, 81). Hivyo upungufu wa orexini unaweza kupunguza kiwango cha metabolic, na wapinzani wa orexini wanaweza kukuza uzito wa uzito ikiwa unasimamiwa sugu. Katika mazoezi, wapinzani wa orexini watapewa hasa wakati wa usiku, na kawaida ya orexini ishara wakati wa mchana inapaswa kupunguza marudio yoyote katika kimetaboliki au njaa usiku.

BRA na kupambana na magonjwa ya kulevya huweza kuzalisha ghafula, kizunguzungu, na kuanguka, lakini haya huwezekana kuwa na wasiwasi na wapinzani wa orexin kama kiini cha cerebellum na vestibular kimsingi hawana nyuzi za orexin na receptors (7, 14). Kichulio cha pigo cha Orexin kinakimbia kwa kasi ya kawaida (51, 83), na panya zilizohusika na EMPA au usawa wa almorexant vizuri kwenye fimbo inayozunguka (124, 134). Masomo ya majaribio ya almorexant kwa wanadamu yameonyesha ongezeko ndogo tu katika mwili wa mwili 1-3 h baada ya dosing (135), hivyo inaonekana kuwa haitoshi kwamba wapinzani wa orexini wataongeza hatari ya kuanguka.

Wapinzani wa Orexin wanapaswa kuepukwa kwa wagonjwa walio na narcolepsy kwa sababu wanaweza kuwa mbaya zaidi ya dalili za wagonjwa. Misombo hii pia inaweza kuwa na hatari kubwa ya kuzalisha madhara ya narcolepsy wakati wa mchana katika matatizo mengine ambayo neurons zinazozalisha orexin hujeruhiwa, kama vile ugonjwa wa Parkinson na kuumia kwa ubongo kali (136-138). Hivyo kwa wagonjwa hao, waganga wanaweza kufikiria kuanzisha matibabu na dozi za chini.

Watafiti wengine wamejiuliza ikiwa kuna thamani katika kuzalisha athari za tabia kama ilivyo na dhuluma (139), lakini kwa jumla, inaonekana kwamba wapinzani wa orexini wanapaswa kuhamasisha kulala na madhara madogo na madhara zaidi kuliko hypnotics nyingi za sasa. Majaribio ya kliniki yanayoendelea yanaangalia karibu kwa dalili yoyote zinazohusiana na uharibifu wa usingizi wa REM, na kuangalia usingizi wa kulala, harakati wakati wa usingizi, na hali ya kuongezeka huwa muhimu. Upangaji wa mchana haufai kuwa na wasiwasi sana kwa misombo na kinetics nzuri ambayo inaruhusu kawaida ya orexin ishara wakati wa mchana.

MAENDELEO YAKATI

Ni wagonjwa wapi wa usingizi ambao wanaweza kufaidika sana na mshtakiwa wa orexin? Hatujui ushahidi wowote kwamba watu wenye usingizi wana sauti ya juu ya orexin (49), lakini chini ya hali nyingi, kupunguza yoyote ya ishara ya orexini inapaswa iwe rahisi kulala na kurudi kulala. Dawa hizi zinaweza kuwa na ufanisi hasa katika wafanyakazi wa kuhamisha au watu wenye jet ambao wanajaribu kulala wakati wa kazi zao za kibiolojia wakati sauti ya orexin iko juu. Wanaweza pia kusaidia katika wagonjwa wengi wa usingizi ambao wana sauti kubwa ya huruma (11) kwa sababu sauti ya huruma ya ucheleweshaji huchelewesha usingizi wa usingizi (140) na uanzishaji wa huruma inaweza kukuza kuchochea kwa kusisimua neurons ya orexin. Hasa katika masomo ya wazee, BZRA zinaweza kusababisha usawa na kuchanganyikiwa (141), hivyo wapinzani wa orexini wanaweza kuwa chaguo nzuri kwa wagonjwa wengine wazee kwa sababu wanaweza kuwa na uwezekano mdogo wa kusababisha madhara hayo. Kwa upande mwingine, madawa ya kulevya ambayo huzuia orexini ishara inaweza kuwa duni katika watu wanaosumbuliwa na usingizi unaosababishwa na wasiwasi au maumivu; hakuna ushahidi kwamba wapinzani wa orexin husababisha wasiwasi au kuongeza vizingiti vya hisia kama benzodiazepines.

Wapinzani wa Orexin pia wanaweza kutoa njia ya riwaya ya kutibu madawa ya kulevya na matatizo ya kula kama vile bulimia na usiku kwa sababu wanaweza kupunguza shughuli katika mfumo wa malipo ya macholimbic. Katika panya, uongozi wa cocaine, pombe, au nikotini hupunguzwa na mgongano wa OX1R SB-334867 (100-102). Upendeleo wa mahali uliowekwa (kuhamia kwenye tovuti ya utawala wa madawa) kwa morphine umepunguzwa sana katika panya zisizo na neuroni za orexin na kwenye panya zinazohusika na SB-334867 (69). Kazi ya hivi karibuni pia inaonyesha kwamba SB-334867 inapunguza msukumo wa kufanya kazi kwa ajili ya malipo, muhimu kama vile cocaine au chakula cha juu cha mafuta (142). Wapinzani wa Orexin pia wanaweza kusaidia na uondoaji wa madawa ya kulevya na kwa kudumisha kujizuia kwa sababu dalili za uondoaji wa morphine hupunguzwa katika panya zilizohusika na SB-334867 na katika panya ya mkojo wa peptidi ya orexin (143, 144). Katika wanyama ambako kutafuta madawa ya kulevya imekwisha kuzimwa, kurejeshwa kwa kutafuta madawa ya kulevya kwa dhiki au vikwazo vingine ni kupunguzwa na mshtakiwa wa OX1R (68, 145). SB-334867 pia inapunguza ulaji wa chakula cha kawaida na cha juu katika panya, labda kwa kuzuia njia sawa za malipo (146, 147). Inaweza pia kuboresha satiety na hata kukuza kupoteza uzito katika panya (148). Ikiwa OX1R ina jukumu sawa kwa wanadamu, basi mhusika anayechagua OX1R anaweza kupunguza tamaa ya madawa ya kulevya au chakula bila sedation sana.

Kinyume chake, maendeleo ya wagonists wa orexini inaweza kuwa na manufaa sana kwa watu binafsi wenye usingizi wa mchana, hasa wale walio na dalili za kidunia. Maendeleo ya agonist ndogo ya molekuli ya orexin inaweza kuwa vigumu, lakini uzalishaji wa modulators za allosteric ambazo zinaweza kuongeza uashiria wa orexini zinaweza iwezekanavyo. Ikiwa OX2R inachangia shughuli ndogo, basi kiwanja kinachoongeza kiashiria cha OX2R kinaweza kukuza kuongezeka kwa uwezo mdogo wa kulevya.

Ugunduzi wa mfumo wa orexin umetoa ufahamu zaidi katika neurobiolojia ya kuamka na usingizi, na tafiti za hivi karibuni za wapinzani wa orexin katika wanyama na wanadamu hutia moyo. Katika miaka michache ijayo, tunatarajia kujifunza mengi zaidi juu ya ufanisi wa misombo hii, usalama wao, na ambayo wagonjwa wenye usingizi watafaidika zaidi.

Shukrani

Kuandika kwa tathmini hii iliungwa mkono na misaada ya Taifa ya Afya ya NS055367 na HL095491. Waandishi hufurahia maoni ya mawazo ya T. Mochizuki, JK Walsh, na JJ Renger juu ya maandiko.

Faharasa

  • TMN
  • kiini cha tuberomammillary
  • VTA
  • eneo la kikanda
  • DMH
  • kiini cha doreomedial cha hypothalamus
  • Kituo cha GIRK
  • G ya protini iliyowekwa ndani ya kituo cha kurekebisha
  • NMDA
  • N-methyl-D-washiriki
  • Mwendo wa haraka wa jicho (REM) usingizi
  • hatua ya usingizi unaojulikana na ndoto wazi, uanzishaji wa ubongo wa ubongo, harakati za macho ya saccadic, na kupooza kwa ujumla wa misuli ya mifupa
  • Usingizi wa Non-REM
  • hatua ya kulala na mawazo yasiyo wazi au kukosa ufahamu kamili, na shughuli ndogo za korofa
  • CSF
  • cerebrospinal maji
  • Maonyesho ya hypnagogic
  • hotuba za ndoto kama mwanzo au mwisho wa usingizi
  • Kulala kupooza
  • kutokuwa na uwezo wa kuinua juu ya kuamka au wakati wa kufuta
  • Tupu
  • upungufu wa sehemu au kamili na ufahamu uliohifadhiwa kudumu sekunde chache hadi dakika chache; mara nyingi hutokea kwa hisia kali nzuri kama kicheko
  • Uhamasishaji wa locomotor
  • ongezeko la kiasi cha kukimbia kwa kukabiliana na kipimo sawa cha madawa ya kulevya
  • Usingizi wa msingi
  • usingizi ambao hautoi kutokana na sababu ya dhahiri ya akili au matibabu
  • BRA
  • benzodiazepine receptor agonists
  • Kulala ufanisi
  • asilimia ya wakati katika kitanda kilicholala
  • Ondoka baada ya kulala
  • kiasi cha muda kilichokaa baada ya usingizi kuanza

Maelezo ya chini

TAARIFA YA MAFUNZO

TES imeshauriana juu ya mada ya wapinzani wa orexin kwa Merck & Co, GlaxoSmithKline (GSK), Hoffmann-La Roche, na Actelion. CJW ni mfanyakazi wa Merck Sharp & Dohme Corp. inamiliki hisa na inashikilia chaguzi za hisa katika kampuni.

LITERATURE CITED

1. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, et al. Orexins na receptors ya orexin: familia ya neuropeptidi ya hypothalamic na G receptors ya protini iliyounganishwa ambayo hudhibiti tabia ya kulisha. Kiini. 1998; 92: 573-85. [PubMed]
2. de Leaa L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, et al. Hysthalaini: peptidi maalum ya hypothalamus na shughuli za neuroexcitatory. Proc Natl Acad Sci USA. 1998; 95: 322-27. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
3. Lee JH, Bang E, Chae KJ, Kim JY, Lee DW, Lee W. Solution muundo wa neuropeptide mpya ya hypothalamic, hypocretin ya binadamu-2 / orexin-B. Eur J Biochem. 1999; 266: 831-39. [PubMed]
4. España RA, Baldo BA, Kelley AE, Berri CW. Kuzidi kuamsha na kulala kwa njia ya hypocretin (orexin): maeneo ya msingi ya utendaji. Neuroscience. 2001; 106: 699-715. [PubMed]
5. Tannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, et al. Kupunguza idadi ya neurons ya hypocretin katika narcolepsy ya binadamu. Neuron. 2000; 27: 469-74. [PubMed]
6. Fronczek R, Lammers GJ, Balesar R, Unmehopa UA, Swaab DF. Idadi ya neva ya hypocretin (orexin) neurons haipatikani katika ugonjwa wa Prader-Willi. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 5466-70. [PubMed]
7. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, et al. Neurons zenye mradi wa hypocretin (orexin) kwa mifumo mingi ya neuronal. J Neurosci. 1998; 18: 9996-10015. [PubMed]
8. Yoshida K, McCormack S, Hispania RA, Crocker A, Scammell TE. Kuhusiana na neurons ya orexin ya ubongo wa panya. J Comp Neurol. 2006; 494: 845-61. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
9. Sakurai T, Nagata R, Yamanaka A, Kawamura H, Tsujino N, et al. Input ya nerexin / neurons ya hypocretin iliyofunuliwa na mchezaji wa kijiografia iliyosababishwa na maumbile katika panya. Neuron. 2005; 46: 297-308. [PubMed]
10. Chou TC, Scammell TE, Gooley JJ, Gaus SE, Saper CB, Lu J. Jukumu muhimu ya kiini cha dpotomedial hypothalamic katika aina mbalimbali za tabia za circadian. J Neurosci. 2003; 23: 10691-702. [PubMed]
11. Bonnet MH, Arand DL. Kubadilishana kwa kiwango cha moyo katika insomniacs na kuendana na usingizi wa kawaida. Psychosom Med. 1998; 60: 610-15. [PubMed]
12. Bonnet MH, Arand DL. Usingizi, kiwango cha metaboli na kurejesha usingizi. J Intern Med. 2003; 254: 23-31. [PubMed]
13. Holmqvist T, Akerman KEO, Kukkonen JP. Upeo wa juu wa receptors ya orexini ya binadamu kwa orexini juu ya neuropeptide Y na neuropeptides nyingine. Neurosci Lett. 2001; 305: 177-80. [PubMed]
14. Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB, et al. Ufafanuzi tofauti wa receptors orexin 1 na 2 katika ubongo wa panya. J Comp Neurol. 2001; 435: 6-25. [PubMed]
15. Johren O, Neidert SJ, Kummer M, Dendorfer A, Dominiak P. Mipira ya Prepro-orexin na orexin ya mreja huelezwa tofauti katika tishu za pembeni za panya za kiume na wa kike. Endocrinology. 2001; 142: 3324-31. [PubMed]
16. Randeva HS, Karteris E, Grammatopoulos D, Hillhouse EW. Ufafanuzi wa orexin-A na utendaji wa aina ya orexin aina ya 2 katika adrenals ya watu wazima: matokeo ya kazi ya adrenal na homeostasis ya nishati. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 4808-13. [PubMed]
17. Kirchgessner AL, Liu M. Orexin awali na majibu katika gut. Neuron. 1999; 24: 941-51. [PubMed]
18. Baumann CR, Clark EL, Pedersen NP, Hecht JL, Scammell TE. Je, neurons za enteric hufanya hypocretin? Regul Pept. 2008; 147: 1-3. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
19. Hagan JJ, Leslie RA, Patel S, Evans ML, Wattam TA, et al. Orexin A inachukua locus coeruleus kiini kurusha na huongeza kuamka katika panya. Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96: 10911-16. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
20. Bourgin P, Huitron-Resendiz S, Spier AD, Fabre V, Morte B, et al. Hypocretin-1 hupunguza harakati za jicho haraka kwa kuanzishwa kwa neurons za locus coeruleus. J Neurosci. 2000; 20: 7760-65. [PubMed]
21. Liu RJ, van den Pol AN, Aghajanian GK. Hypocretins (orexins) hutawala neurons za serotonini katika kiini cha raphe ya doramu kwa vitendo vya moja kwa moja vya kuzuia moja kwa moja na vizuizi. J Neurosci. 2002; 22: 9453-64. [PubMed]
22. Arrigoni E, Mochizuki T, Scammell TE. Activation ya forebrain ya basal na nerexini / neuroni za hypocretin. Acta Physiol. 2010; 198: 223-35. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
23. Karteris E, Randeva HS, Grammatopoulos DK, Jaffe RB, Hillhouse EW. Ufafanuzi na sifa za kupatanisha ya CRH na orexin aina ya receptors 2 katika adrenals ya kibinadamu. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 4512-19. [PubMed]
24. Hoang QV, Bajic D, Yanagisawa M, Nakajima S, Nakajima Y. Athari za orexin (hypocretin) kwenye vituo vya GIRK. J Neurophysiol. 2003; 90: 693-702. [PubMed]
25. van den Pol AN, Gao XB, Obrietan K, Kilduff TS, Belousov AB. Vitendo vya Presynaptic na postsynaptic na uboreshaji wa neva ya neuroendocrine na peptidi mpya ya hypothalamic, hypocretin / orexin. J Neurosci. 1998; 18: 7962-71. [PubMed]
26. Kohlmeier KA, Inoue T, Leonard CS. Hypocretin / orexin peptide inayoashiria katika mfumo wa kuinua unaoinuka: uinuko wa calcium ya kioevu ya ndani katika rafu ya dorsal rafu na laterodorsal tegmentum. J Neurophysiol. 2004; 92: 221-35. [PubMed]
27. Peltonen HM, Magga JM, Bart G, PM ya Turunen, Antikainen MS, et al. Uingizaji wa njia za TRPC3 katika oscillations ya kalsiamu iliyoidhinishwa na OX1 orexin receptors. Biochem Biophys Res Commun. 2009; 385: 408-12. [PubMed]
28. Burdakov D, Liss B, Ashcroft FM. Orexin inakaribisha neuroni za kibaya za kiini kikubwa kwa kuimarisha mchanganyiko wa sodiamu-kalsiamu. J Neurosci. 2003; 23: 4951-57. [PubMed]
29. Acuna-Goycolea C, van den Pol AN. Neuronic neoponomelanocortin neurons ni msisimko na hypocretin / orexin. J Neurosci. 2009; 29: 1503-13. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
30. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexin A katika VTA ni muhimu kwa induction ya syntaptic plastiki na uhamasishaji wa tabia kwa cocaine. Neuron. 2006; 49: 589-601. [PubMed]
31. Borgland SL, Dhoruba E, Bonci A. Orexin B / hypocretin 2 huongeza maambukizi ya glutamatergic kwa neurons ya eneo la ndani. Eur J Neurosci. 2008; 28: 1545-56. [PubMed]
32. Chou TC, Lee CE, Lu J, Elmquist JK, Hara J, et al. Orexin (hypocretin) neurons zina dynorphin. J Neurosci. 2001; 21: RC168. [PubMed]
33. Crocker A, España RA, Papadopoulou M, Saper CB, Faraco J, et al. Upungufu wa dynorphin, NARP, na orexini katika uvunjaji wa dalili. Neurology. 2005; 65: 1184-88. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
34. Eriksson KS, Sergeeva OA, Selbach O, Haas HL. Orexin (hypocretin) / dynorphin neurons kudhibiti GABAergic pembejeo kwa tuberomammillary neurons. Eur J Neurosci. 2004; 19: 1278-84. [PubMed]
35. Hara J, Yanagisawa M, Sakurai T. Tofauti katika utumbo wa fetma kati ya panya ya orexin-knockout na panya ya orexin ya upungufu wa neuron yenye asili ya asili ya maumbile na mazingira ya mazingira. Neurosci Lett. 2005; 380: 239-42. [PubMed]
36. Kantor S, Mochizuki T, Janisiewicz AM, Clark E, Nishino S, Scammell TE. Neurons ya Orexin ni muhimu kwa udhibiti wa circadian wa usingizi wa REM. Kulala. 2009; 32: 1127-34. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
37. DC Piper, Upton N, Smith MI, Hunter AJ. Nadharia ya neuropeptide ya ubongo, orexin-A, hupunguza mzunguko wa kulala wa panya. Eur J Neurosci. 2000; 12: 726-30. [PubMed]
38. Kohlmeier KA, Watanabe S, Tyler CJ, Burlet S, Leonard CS. Vitendo vya orexin mbili juu ya rafu ya dorsal na neurons laterodorsal tegmentum: cation kelele sasa uanzishaji na kuchagua ya Ca2+ vipindi vinavyotumiwa na njia za L-kalsiamu. J Neurophysiol. 2008; 100: 2265-81. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
39. Bayer L, Serafin M, Eggermann E, Saint-Mleux B, Machard D, et al. Utekelezaji wa kipekee wa hypocretin-orexin kwenye neurons ya cortic ya sublayer ya 6b. J Neurosci. 2004; 24: 6760-64. [PubMed]
40. Eriksson KS, Sergeeva O, Brown RE, Haas HL. Orexin / hypocretin inasisimua neurons ya histaminergic ya kiini cha tuberomammillary. J Neurosci. 2001; 21: 9273-79. [PubMed]
41. Estabrooke IV, McCarthy MT, Ko E, Chou TC, Chemelli RM, et al. Ufafanuzi wa Fos katika neurons ya orexin hutofautiana na hali ya tabia. J Neurosci. 2001; 21: 1656-62. [PubMed]
42. Lee MG, Hassani OK, Jones BE. Kuondolewa kwa orexini / neurons ya hypocretin katika mzunguko wa kulala. J Neurosci. 2005; 25: 6716-20. [PubMed]
43. Mileykovskiy BY, Kiyashchenko LI, Siegel JM. Tabia inayohusiana na shughuli katika neurons zilizofichwa hypocretin / orexin. Neuron. 2005; 46: 787-98. [PubMed]
44. Yoshida Y, Fujiki N, Nakajima T, Ripley B, Matsumura H, et al. Kupungua kwa hypocretin-1 (orexin A) ngazi katika panya kuhusiana na mzunguko wa giza-mwanga na shughuli za kulala. Eur J Neurosci. 2001; 14: 1075-81. [PubMed]
45. Zeitzer JM, Buckmaster CL, Parker KJ, Hauck CM, Lyons DM, Mignot E. Circadian na udhibiti wa nyumba-ostatic ya hypocretin katika mfano wa primate: maana ya kuimarisha kuongezeka. J Neurosci. 2003; 23: 3555-60. [PubMed]
46. Grady SP, Nishino S, Czeisler CA, Hepner D, Scammell TE. Tofauti ya Diurnal katika CSF orexin-A katika masomo ya kiume. Kulala. 2006; 29: 295-97. [PubMed]
47. Salomon RM, Ripley B, Kennedy JS, Johnson B, Schmidt D, et al. Mchanganyiko wa diurali ya viungo vya hypocretin-chumvi-1 (Orexin-A) katika maswala ya kudhibiti na huzuni. Biol Psychiatry. 2003; 54: 96-104. [PubMed]
48. Peyron C, Faraco J, Rogers W, Ripley B, Overeem S, et al. Mchanganyiko katika kesi ya mwanzo wa mwanzo wa narcolepsy na ukosefu wa jumla wa peptides ya hypocretin katika akili za narcoleptic za binadamu. Nat Med. 2000; 6: 991-97. [PubMed]
49. Mignot E, Lammers GJ, Ripley B, Okun M, Nevsimalova S, et al. Jukumu la kipimo cha hypocretin ya cerebrospinal maji katika utambuzi wa narcolepsy na hypersomnias nyingine. Arch Neurol. 2002; 59: 1553-62. [PubMed]
50. Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, et al. Kupigwa kisaikolojia katika panya ya orexin kinoko: genetic molecular ya ulalaji kanuni. Kiini. 1999; 98: 437-51. [PubMed]
51. Mochizuki T, Crocker A, McCormack S, Yanagisawa M, Sakurai T, Scammell TE. Hali ya kutokuwa na hali ya hali katika panya za orexin za kuacha. J Neurosci. 2004; 24: 6291-300. [PubMed]
52. Diniz Behn CG, Klerman EB, Mochizuki T, Lin SC, Scammell TE. Usingizi usio wa kawaida / mienendo yake katika panya ya orexin ya kubisha. Kulala. 2010; 33: 297-306. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
53. Beuckmann CT, Sinton CM, Williams SC, Richardson JA, Nyundo RE, et al. Ufafanuzi wa poly-glutamine-ataxini-3 transgene katika neuron orexin induces narcolepsy-cataplexy katika panya. J Neurosci. 2004; 24: 4469-77. [PubMed]
54. Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W, et al. Ugonjwa wa ugonjwa wa kulala unasababishwa na mutation katika hypocretin (orexin) receptor 2 jeni. Kiini. 1999; 98: 365-76. [PubMed]
55. Gudewill S. PhD Thesis. Ludwig-Maximilians Univ; Munich: 1992. Der Zusammenhang zwischen Schlaf-Wach-Verhalten und Hormonsekretion bei Narkolep-siepatienten.
56. Dantz B, Edgar DM, Dement WC. Rangi ya Circadian katika narcolepsy: tafiti siku ya dakika ya 90. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1994; 90: 24-35. [PubMed]
57. Vetrugno R, D'Angelo R, Moghadam KK, Vandi S, Franceschini C, et al. Correlates ya tabia na neuro-kisaikolojia ya kikundi cha binadamu: utafiti wa video-polygraphic. Kliniki ya Neurophysiol. 2010; 121: 153-62. [PubMed]
58. Tannickal TC, Nienhuis R, Siegel JM. Upotevu wa seli za hypocretin (orexin) zilizopatikana ndani ya nchi bila ya kutosha. Kulala. 2009; 32: 993-98. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
59. Kisanuki YY, Chemelli RM, Sinton CM, Williams S, Richardson J, et al. Jukumu la aina ya receptor ya orexin-1 (OX1R) katika udhibiti wa usingizi. Iliyotolewa kwenye SLEEP 2000, 14th Annu. Kutana. Assoc. Prof. Sleep Soc; Juni 17-22; Las Vegas, Nev. 2000.
60. Willie JT, Chemelli RM, Sinton CM, Tokita S, Williams SC, et al. Syndromes tofauti za dalili za ndani orexin receptor-2 na orexin null panya: dissection ya maumbile ya maumbile ya michakato yasiyo ya REM na REM ya usingizi wa usingizi. Neuron. 2003; 38: 715-30. [PubMed]
61. Hondo M, Nagai K, Ohno K, Kisanuki Y, Willie JT, et al. Mpokeaji wa Historia-1 hauhitajiki kama athari ya chini ya receptor ya orexin-2 katika matengenezo ya hali za usingizi wa basal / wake. Acta Physiol. 2010; 198: 287-94. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
62. Edwards CMB, Abusnana S, Sunter D, Murphy KG, Ghatei MA, Bloom SR. Matokeo ya orexini juu ya ulaji wa chakula: kulinganisha na neuropeptide Y, homoni-kuzingatia hormone na galanin. J Endocrinol. 1999; 160: R7-12. [PubMed]
63. España RA, Plahn S, Berri CW. Matendo ya tabia ya kujitegemea ya Circadian na circadian ya hypocretin / orexin. Resin ya ubongo. 2002; 943: 224-36. [PubMed]
64. Johnstone LE, Fong TM, Leng G. Neuronal activation katika hypothalamus na brainstem wakati wa kulisha katika panya. Kiini cha Metab. 2006; 4: 313-21. [PubMed]
65. Moriguchi T, Sakurai T, Nambu T, Yanagisawa M, Goto K. Neurons zilizo na orexini katika eneo la upimaji wa pembe ya ubongo wa watu wazima hutolewa na hypoglycemia iliyosababishwa na insulini. Neurosci Lett. 1999; 264: 101-4. [PubMed]
66. Yamanaka A, Beuckmann CT, Willie JT, Hara J, Tsujino N, et al. Neurons ya orexin ya hypothalamic inaongoza kuamka kulingana na usawa wa nishati katika panya. Neuron. 2003; 38: 701-13. [PubMed]
67. Burdakov D, Gerasimenko O, Verkhratsky A. Mabadiliko ya kimwili katika glucose hutenganisha tofauti ya hyithalamic ya melanini inayozingatia homoni na neurons ya orexin katika situ. J Neurosci. 2005; 25: 2429-33. [PubMed]
68. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Jukumu la neurons ya orexin ya hypothalamic katika kutafuta kutafuta. Hali. 2005; 437: 556-59. [PubMed]
69. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, et al. Ushiriki wa moja kwa moja wa mifumo ya orexin-ergic katika uanzishaji wa njia ya dopamine ya macho na tabia zinazohusiana na morphine. J Neurosci. 2006; 26: 398-405. [PubMed]
70. Muschamp JW, Dominguez JM, Sato SM, Shen RY, EM Hull. Jukumu la hypocretin (orexin) katika tabia ya kiume ya kijinsia. J Neurosci. 2007; 27: 2837-45. [PubMed]
71. Quarta D, Valerio E, Hutcheson DM, Hedou G, Heidbreder C. Mshindani wa orexin-1 SB-334867 hupunguza amphetamini-kuondokana na dopamine outflow katika shell ya kiini accumbens na kupungua kwa kujieleza kwa uhamasishaji wa amphetamine. Neurochem Int. 2010; 56: 11-15. [PubMed]
72. Berridge CW, España RA, Vittoz NM. Hypocretin / orexin katika kuamka na kusisitiza. Resin ya ubongo. 2010; 1314: 91-102. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
73. Winsky-Sommerer R, Yamanaka A, Diano S, Borok E, Roberts AJ, et al. Kuingiliana kati ya mfumo wa sababu ya corticotropin-kutolewa na hypocretins (orexins): mzunguko wa riwaya unaoingilia majibu ya dhiki. J Neurosci. 2004; 24: 11439-48. [PubMed]
74. Kayaba Y, Nakamura A, Kasuya Y, Ohuchi T, Yanagisawa M, et al. Jibu la ulinzi na ulinzi mdogo wa shinikizo la damu katika panya ya orexin kogeni. Am J Physiol Regul Integr Comp Comp Physiol. 2003; 285: R581-93. [PubMed]
75. Furlong TM, Vianna DML, Liu L, Carrive P. Hypocretin / orexin huchangia kuelezea ya aina fulani lakini sio kila aina ya shida na kuamka. Eur J Neurosci. 2009; 30: 1603-14. [PubMed]
76. van den Juu M, Nolan MF, Lee K, Richardson PJ, Buijs RM, et al. Orexins inasababisha kuongezeka kwa msukumo na maingiliano ya neurones ya upendeleo wa panya ya preganglionic. J Physiol. 2003; 549: 809-21. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
77. Smith BN, Davis SF, van den Pol AN, Xu W. Kukuza uteuzi wa shughuli za synaptic ya excitatory katika kiini cha panya tractus solitarius na hypocretin 2. Neuroscience. 2002; 115: 707-14. [PubMed]
78. Shirasaka T, Nakazato M, Matsukura S, Takasaki M, Kannan H. Vidokezo vya moyo na mishipa ya orexini katika panya za ufahamu. Am J Physiol Regul Integr Comp Comp Physiol. 1999; 277: R1780-85. [PubMed]
79. Zhang S, Zeitzer JM, Sakurai T, Nishino S, Mignot E. Kulala / kugawanyika kwao kunapunguza kimetaboliki katika mfano wa panya wa narcolepsy. J Physiol. 2007; 581: 649-63. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
80. Hara J, Beuckmann CT, Nambu T, Willie JT, Chemelli RM, et al. Utoaji wa maumbile wa neurons ya orexin katika panya husababisha uharibifu wa dalili, hypophagia, na fetma. Neuron. 2001; 30: 345-54. [PubMed]
81. Msaada A, Hebebrand J, Geller F, Pollmacher T. Kuongezeka kwa nambari ya molekuli ya mwili kwa wagonjwa wanaosumbuliwa. Lancet. 2000; 355: 1274-75. [PubMed]
82. Lammers GJ, Pijl H, Iestra J, Langius JA, Buunk G, Meinders AE. Chakula cha kutosha cha chakula katika narcolepsy. Kulala. 1996; 19: 75-76. [PubMed]
83. España RA, McCormack SL, Mochizuki T, Scammell TE. Mbio inakuza kuamka na huongeza cataplexy katika panya ya orexin kikwazo. Kulala. 2007; 30: 1417-25. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
84. Ohayon MM. Epidemiology ya usingizi: nini tunajua na kile tunachohitaji bado kujifunza. Mjumbe wa Kulala Mchana 2002; 6: 97-111. [PubMed]
85. Taasisi za Afya za Taifa. Taarifa ya Mkutano wa Sayansi ya Taifa ya Taasisi za Afya kuhusu maonyesho na usimamizi wa usingizi wa muda mrefu kwa watu wazima, Juni 13-15, 2005. Kulala. 2005; 28: 1049-57. [PubMed]
86. Katz DA, McHorney CA. Uhusiano kati ya usingizi na ubora wa maisha yanayohusiana na afya kwa wagonjwa wenye magonjwa sugu. J Fam Pract. 2002; 51: 229-35. [PubMed]
87. Weissman MM, Greenwald S, Nino-Murcia G, Dement WC. Ugonjwa wa usingizi usio ngumu na ugonjwa wa akili. Gen hosp Psychiatry. 1997; 19: 245-50. [PubMed]
88. Chang PP, Ford DE, Mead LA, Cooper-Patrick L, Klag MJ. Usingizi wa vijana na uchungu wa baadae: Utafiti wa Johns Hopkins Precursors. Am J Epidemiol. 1997; 146: 105-14. [PubMed]
89. Walsh JK, Engelhardt CL. Gharama za moja kwa moja za kiuchumi za usingizi nchini Marekani kwa ajili ya 1995. Kulala. 1999; 22 (Suppl 2): S386-93. [PubMed]
90. Perlis M, Smith M, Pigeon W. Etiolojia na pathophysiolojia ya usingizi. Katika: Kryger MH, Roth T, Dement WC, wahariri. Kanuni na Mazoezi ya Madawa ya Kulala. Philadelphia: Elsevier; 2005. pp. 714-25.
91. Morin C. Tiba ya kisaikolojia na tabia ya usingizi wa msingi. Katika: Kryger MH, Roth T, Dement WC, wahariri. Kanuni na Mazoezi ya Madawa ya Kulala. Philadelphia: Elsevier; 2005. pp. 726-37.
92. Krystal AD, Walsh JK, Laska E, Caron J, Amato DA, et al. Ufanisi endelevu wa eszopiclone zaidi ya miezi ya 6 ya matibabu ya usiku: matokeo ya utafiti ulioongozwa na randomized, mara mbili-kipofu, kwa watu wazima wenye usingizi wa muda mrefu. Kulala. 2003; 26: 793-99. [PubMed]
93. Krystal AD, Erman M, GK Zammit, Soubrane C, Roth T. Ufanisi wa muda mrefu wa muda mrefu na usalama wa kutolewa kwa ajpidem 12.5 mg, unasimamiwa 3 usiku wa 7 kwa wiki kwa wiki 24, kwa wagonjwa wenye usingizi wa kawaida: 6- mwezi, randomized, mbili-kipofu, kudhibitiwa kwa placebo, kikundi sambamba, utafiti wa kila aina. Kulala. 2008; 31: 79-90. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
94. Walsh J, Erman M, Erwin CW, Jamieson A, Mahowald M, na al. Ufanisi wa kuzingatia hypnotic ya trazodone na zolpidem katika usingizi wa msingi wa DSMIII-R. Psychopharmacol Clin Exp. 1998; 13: 191-98.
95. Zammit G, Erman M, Wang-Weigand S, Sainati S, Zhang J, Roth T. Tathmini ya ufanisi na usalama wa ramelteon katika masomo yenye usingizi wa muda mrefu. J Clin Sleep Sleep. 2007; 3: 495-504. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
96. Ray WA, Thapa PB, Gideon P. Benzodiazepines na hatari ya kuanguka kwa wakazi wa nyumba za uuguzi. J Am Geriatr Soc. 2000; 48: 682-85. [PubMed]
97. Thapa PB, Gideon P, Gharama TW, Milam AB, Ray WA. Wanyanyasaji na hatari ya kuanguka kati ya wakazi wa nyumba ya uuguzi. N Engl J Med. 1998; 339: 875-82. [PubMed]
98. Busto U, EM wauzaji, Naranjo CA, Cappell HD, Sanchez-Craig M, Simpkins J. Sampuli za unyanyasaji na utegemezi wa benzodiazepine. Br J Addict. 2006; 81: 87-94. [PubMed]
99. Tan KR, Brown M, Labouebe G, Yvon C, Creton C, et al. Msingi wa Neural kwa ajili ya mali ya addictive ya benzodiazepines. Hali. 2010; 463: 769-74. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
100. España RA, Oleson EB, Locke JL, Brookshire BR, Roberts DC, Jones SR. Mfumo wa hypocretin-orexin inasimamia cocaine binafsi-utawala kupitia vitendo kwenye mfumo wa dopamine ya macholimbic. Eur J Neurosci. 2010; 31: 336-48. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
101. Lawrence AJ, Cowen MS, Yang HJ, Chen F, Oldfield B. Mfumo wa orexin unatawala pombe-kutafuta panya. Br J Pharmacol. 2006; 148: 752-59. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
102. Hollander JA, Lu Q, Cameron MD, Kamenecka TM, Kenny PJ. Uingizaji wa hypocretin ya insuli hudhibiti malipo ya nikotini. Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105: 19480-85. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
103. Boss C, Brisbare-Roch C, Jenck F. Biomedical matumizi ya orexin / hypocretin receptor ligands katika neuroscience. J Med Chem. 2009; 52: 891-903. [PubMed]
104. Roecker AJ, Coleman PJ. Wapinzani wa receptor wa Orexin: kemia ya dawa na uwezekano wa matibabu. Curr Top Med Chem. 2008; 8: 977-87. [PubMed]
105. Coleman PJ, Renger JJ. Wapinzani wa Receior ya Orexin: mapitio ya misombo ya ahadi yenye hati miliki tangu 2006. Mtaalam Opin Ther Pat. 2010; 20: 307-24. [PubMed]
106. Cai J, Cooke FE, Sherborne BS. Wapinzani wa receptor ya orexin. Mtaalam Opin Ther Pat. 2006; 16: 631-46.
107. Brisbare-Roch C, Dingemanse J, Koberstein R, Hoever P, Aissaoui H, et al. Kukuza usingizi kwa kulenga mfumo wa orexin katika panya, mbwa na wanadamu. Nat Med. 2007; 13: 150-55. [PubMed]
107. Herring WJ, Budd KS, Hutzelmann J, Snyder E, Snavely D, et al. Ufanisi na uvumilivu wa mshirika wa mbili wa orexin receptor MK-4305 kwa wagonjwa wenye usingizi wa msingi: randomized, kudhibitiwa, adaptive crossover polysomnography utafiti. Iliyotolewa kwenye SLEEP 2010, 24th Annu. Kutana. Assoc. Prof. Sleep Soc; Juni 5-9; San Antonio, Tex. 2010.
108. Smart D, Sabido-David C, Brough SJ, Jewitt F, Johns A, et al. SB-334867-A: mteule wa kwanza wa orexin-1 mpokeaji. Br J Pharmacol. 2001; 132: 1179-82. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
109. Porter RA, Chan WN, Coulton S, Johns A, Hadley MS, et al. 1,3-Biarylureas kama wapinzani wasiokuwa peptidi wa receptor ya orexin-1. Bioorg Med Chem Lett. 2001; 11: 1907-10. [PubMed]
110. Rodgers RJ, JCG Halford, Nunes de Souza RL, Canto de Souza AL, DC Piper, et al. SB-334867, mpinzani wa orexin-1 receptor, huongeza satiety tabia na kuzuia athari hyperphagic ya orexin-A katika panya. Eur J Neurosci. 2001; 13: 1444-52. [PubMed]
111. Langmead CJ, Ujerumani JC, Brough SJ, Scott C, Porter RA, Herdon HJ. Tabia ya kisheria ya [3H] -SB-674042, mpinzani wa riwaya wa nonpeptidi, kwa mpokeaji wa orexin-1. Br J Pharmacol. 2004; 141: 340-46. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
112. Dugovic C, Shelton JE, Aluisio LE, Fraser IC, Jiang X, et al. Blockade ya receptors orexin-1 intenuates orexin-2 receptor antagonism-ikiwa kukuza usingizi katika panya. J Pharmacol Exp Ther. 2009; 330: 142-51. [PubMed]
113. Di Fabio R, Gerrard P, Porter R, Stemp G, Nash D, et al. Bis-amido derivatives ya piperidine kama in vitro na katika vivo nguvu mbili orexin receptor wapinzani. Imetolewa katika 238th ACS Natl. Mee; Agosti 16-20; Washington, DC 2009.
114. Ratti E. Psychiatry: bomba la ugunduzi wa madawa ya kulevya. 2007. http://www.gsk.com/investors/presentations/2007/neurosciences-seminar-dec07/emiliangelo-ratti.pdf.
115. Malherbe P, Borroni E, Pinard E, Wettstein JG, Knoflach F. Tabia za biochemical na electrophysiological sifa ya almorexant, mbili orexin receptor 1 (OX1 ) / orexin receptor ya 2 (OX2 ) mpinzani: kulinganisha na OX ya kuchagua1 na OX2 wapinzani. Mol Pharmacol. 2009; 76: 618-31. [PubMed]
116. Brisbare-Roch C, Clozel M, Jenck F. Athari za utawala wa mdomo mara kwa mara wa mpinzani wa orexin receptor almorexant katika panya na mbwa. Iliwasilishwa kwenye SLEEP 2008, 22nd Annu. Kutana. Assoc. Prof. Sleep Soc; Juni 7-12; Baltimore, Md. 2008.
117. Morairty S, Revel F, Moreau J, Silveira K, Malherbe P, et al. Tabia zaidi ya mpinzani wa hypocretin / orexin almorexant. Iliwasilishwa kwa Neuroscience 2009, Annu. Kutana. Soka. Neurosci; Oktoba 17-21; Chicago. 2009.
118. CD ya CD, McGaughey GB, Bogusky MJ, Whitman DB, Ball RG, et al. Uchunguzi wa Conformational N, N-sio-xisumu-1,4-diazepane orexin receptor wapinzani na maana kwa receptor kumfunga. Bioorg Med Chem Lett. 2009; 19: 2997-3001. [PubMed]
119. Coleman PJ, Schreier JD, McGaughey GB, Bogusky MJ, Cox CD, et al. Kubuni na usanifu wa conformationally imefungwa N, N1,4-diazepanes ambayo haijawahi kuwa wapinzani wa orexini. Bioorg Med Chem Lett. 2010; 20: 2311-15. [PubMed]
120. Bergman JM, Roecker AJ, Mercer SP, Watawala RA, Reiss DR, et al. Proline bis-amides kama wapinzani wawili wa orexini wenye uvumilivu. Bioorg Med Chem Lett. 2008; 18: 1425-30. [PubMed]
121. Winrow CJ, Tanis KQ, Reiss DR, Rigby AM, Uslaner JM, et al. Upinzani wa uvimbe wa Orexin huzuia plastiki ya transcriptional na tabia inayosababishwa na athari ya kuchochea. Neuropharmacology. 2010; 58: 185-94. [PubMed]
122. Whitman DB, CD ya CD, Breslin MJ, Brashear KM, Schreier JD, et al. Uvumbuzi wa mshindani mwenye nguvu, CNS-mpangilio wa orexin receptor msingi msingi N, N-disubstituted-1,4-diazepane scaffold ambayo inakuza usingizi katika panya. ChemMedChem. 2009; 4: 1069-74. [PubMed]
123. Coleman P, Cox C, Breslin M, Schreier J, Roecker A, et al. Uvumbuzi wa MK-4305: mpinzani wa riwaya ya mpokeaji wa orexin kwa matibabu ya usingizi. Imetolewa katika 239th ACS Natl. Kutana; Machi 21-25; San Francisco. 2010.
124. Malherbe P, Borroni E, Gobbi L, Knust H, Nettekoven M, et al. Tabia ya biochemical na tabia ya EMPA, riwaya ya juu-mshikamano, mpinzani wa kuchagua kwa OX2 receptor. Br J Phar-macol. 2009; 156: 1326-41. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
125. McAtee LC, Sutton SW, Rudolph DA, Li X, Aluisio LE, et al. Nambari mpya iliyobadilishwa 4-phenyl- [1,3] dioxanes: chombo cha orexin kikubwa na cha kuchagua 2 (OX2 R) wapinzani. Bioorg Med Chem Lett. 2004; 14: 4225-29. [PubMed]
126. Hirose M, Egashira S, Goto Y, Hashihayata T, Ohtake N, et al. N-acyl 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline: mpokeaji wa kwanza wa orexin-2 asiyechagua peptidi. Bioorg Med Chem Lett. 2003; 13: 4497-99. [PubMed]
127. Dingemanse J, Dorffner G, Hajak G, Benes H, Danker-Hopfe H, et al. Uthibitisho wa dhana katika wagonjwa wa usingizi wa msingi na almorexant (ACT-078573), mgongano wa wapokeaji wa orexini mbili. Iliwasilishwa kwenye WorldSleep07, 5th Int. Congr. Fedha ya Dunia. Usingizi. Kulala Med. Soc; Septemba 2-6; Cairns, Aust. 2007.
128. GlaxoSmithKline. Bomba la maendeleo ya bidhaa. 2010. http://www.gsk.com/investors/product_pipeline/docs/GSK-product-pipeline-Feb-2010.pdf.
129. Kutafuta TE, Willie JT, Guilleminault C, Siegel JM. Ufafanuzi wa makubaliano ya kondoo katika mifano ya panya ya narcolepsy. Kulala. 2009; 32: 111-16. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
130. Billiard M. REM ugonjwa wa usingizi wa tabia na narcolepsy. Matatizo ya Madawa ya Drug ya CNS Neurol. 2009; 8: 264-70. [PubMed]
131. Dauvilliers Y, Paquereau J, Bastuji H, Drouot X, Weil JS, Viot-Blanc V. Afya ya kisaikolojia katikati ya hypersomnias: Utafiti wa Harmony wa Kifaransa. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009; 80: 636-41. [PubMed]
132. Deng BS, Nakamura A, Zhang W, Yanagisawa M, Fukuda Y, Kuwaki T. Mchango wa orexin katika chemoreflex ya hypercapnic: ushahidi kutoka kwa uharibifu wa maumbile na wa pharmacological na masomo ya kuongeza kwa panya. J Appl Physiol. 2007; 103: 1772-79. [PubMed]
133. Dias MB, Li A, Nattie EE. Uchanganyiko wa receptor ya orexin-1 katika kiini cha retrotrapezoid inhibitisha majibu ya kupumua kwa hypercapnia kwa kiasi kikubwa katika kuamka. J Physiol. 2009; 587: 2059-67. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
134. Brisbare-Roch C, Feletti L, Koberstein R, Nayler O, Jenck F. Chini ya kuzuia orexin receptor induces kulala bila cataplexy katika panya. Iliwasilishwa kwenye WorldSleep07, 5th Int. Congr. Fedha ya Dunia. Usingizi. Kulala Med. Soc; Septemba 2-6; Cairns, Aust. 2007.
135. Hoever P, de Haas S, Chiossi E, van Gerven J, J. Dingemanse J. Pharmacokinetics nyingi za dawa, pharmacodynamics, usalama, na uvumilivu wa mpinzani wa orexini wa mpokeaji katika masomo ya afya. Iliwasilishwa kwenye SLEEP 2008, 22nd Annu. Kutana. Assoc. Prof. Sleep Soc; Juni 7-12; Baltimore, Md. 2008.
136. Fronczek R, Overeem S, Lee SY, Hegeman IM, van Pelt J, et al. Hypocretin (orexin) kupoteza katika ugonjwa wa Parkinson. Ubongo. 2007; 130: 1577-85. [PubMed]
137. Tannickal TC, Lai YY, Siegel JM. Ugonjwa wa Hypocretin (orexin) kupoteza ugonjwa wa Parkinson. Ubongo. 2007; 130: 1586-95. [PubMed]
138. Baumann CR, Bassetti CL, Valko PO, Haybaeck J, Keller M, et al. Upungufu wa hypocretin (orexin) neurons yenye kuumia kwa ubongo. Ann Neurol. 2009; 66: 555-59. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
139. Tafti M. Jibu kwa 'Kukuza usingizi kwa kulenga mfumo wa orexin katika panya, mbwa na wanadamu' Nat Med. 2007; 13: 525-26. [PubMed]
140. Krauchi K, Cajochen C, Werth E, Wirz-Jaji A. Miguu ya joto inakuza kulala kwa haraka. Hali. 1999; 401: 36-37. [PubMed]
141. Kioo J, Lanctot KL, Herrmann N, Sproule BA, Busto UE. Vidokezo vya kudharau kwa watu wakubwa wenye usingizi: meta-uchambuzi wa hatari na faida. BMJ. 2005; 331: 1169. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
142. Borgland SL, Chang SJ, Bowers MS, Thompson JL, Vittoz N, et al. Orexin A / hypocretin-1 inakuza kichocheo cha kuimarisha mazuri. J Neurosci. 2009; 29: 11215-25. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
143. Shaba R, Sarhan M, Dileone RJ. Orexin inashirikiana na uelewa wa uondoaji wa morphine uliokithiri na uanzishaji huo wa shell ya kikundi cha accumbens. Biol Psychiatry. 2008; 64: 175-83. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
144. Georgescu D, Zachariou V, Barrot M, Mieda M, Willie JT, et al. Kuhusishwa kwa orexin ya hypothalamic orexin iliyosimamiwa katika utegemezi wa morphine na uondoaji. J Neurosci. 2003; 23: 3106-11. [PubMed]
145. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Orexin / hypocretin ni muhimu kwa kutafuta kisheria inayotokana na mazingira. Neuropharmacology. 2010; 58: 179-84. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
146. Nair SG, Golden SA, Shaham Y. Madhara tofauti ya mpinzani wa hypocretin 1 receptor SB 334867 juu ya mafuta ya juu-mafuta ya utawala binafsi na kurejeshwa kwa chakula kutafuta panya. Br J Pharmacol. 2008; 154: 406-16. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
147. Haynes AC, Chapman H, Taylor C, Moore GBT, Cawthorne MA, et al. Shughuli ya anorectic, thermogenic na kupambana na fetma ya mpinzani wa orexin-1 receptor katika ob / ob panya. Regul Pept. 2002; 104: 153-59. [PubMed]
148. Ishii Y, Blundell JE, JCG Halford, Upton N, Porter R, et al. Anorexia na kupoteza uzito katika panya za kiume 24 h ifuatavyo matibabu ya dozi moja na mpinzani wa orexin-1 SB-334867. Behav Ubongo Res. 2005; 157: 331-41. [PubMed]
149. Huang ZL, Qu WM, Li WD, Mochizuki T, Eguchi N, et al. Athari ya Arousal ya orexin A inategemea kuanzishwa kwa mfumo wa histaminergic. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 9965-70. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
150. Schulz H, Brandenberger G, Gudewill S, Hasse D, Kiss E, et al. Shughuli ya raia ya plasma na muundo wa usingizi wa wagonjwa wa narcoleptic na masomo ya kudhibiti chini ya kitanda cha kuendelea. Kulala. 1992; 15: 423-29. [PubMed]