Wapinzani wa Orexin1 katika tabia ya kulazimishwa na wasiwasi: iwezekanavyo matumizi ya matibabu (2014)

Mbele Neurosci. 2014; 8: 26.

PMCID: PMC3923148

Makala hii imekuwa imetajwa na makala nyingine katika PMC.

Nenda:

abstract

Miaka kumi na mitano baada ya ugunduzi wa hypocretin / orexin mwili mkuu wa ushahidi umekusanywa kuunga mkono jukumu lake muhimu katika mzunguko wa kazi kadhaa za udhibiti wa kisaikolojia. Wakati viwango vya kupunguzwa vya hypocretin / orexin vilikuwa vinahusishwa na dalili za kidini, viwango vya ongezeko vilikuwa vimeunganishwa katika miaka ya hivi karibuni kwa majimbo ya pathological ya hypervigilance na hasa kwa usingizi. Kufungua kwa FDA ya mpinzani wa shughuli za mbili ya orexin (DORA) suvorexant kwa dalili ya usingizi zaidi inathibitisha ukamilifu wa ushahidi huo. Hata hivyo, kama uangalizi mkubwa pia ni mfano wa matukio ya wasiwasi na hofu, pamoja na kujizuia na kutamani katika matatizo ya matumizi mabaya ya madawa ya kulevya. Katika tathmini hii tunazungumzia kwa ufupi ushahidi unaosaidia maendeleo ya wapinzani wa hypocretin / orexin 1 (OX1) kwa dalili hizi. Majaribio ya kutumia mshindani wa OX1 SB-334867 na panya ya mutant yamehusika na receptor ya OX1 katika kupatanisha uhamisho wa madawa ya kulevya kwa ethanol, nicotine, cocaine, cannabinoids na morphine. Hivi karibuni, data yamezalishwa na riwaya ya wapinzani wa OX1 GSK1059865 na ACT-335827 juu ya kukabiliana na tabia na moyo kwa wasiwasi na mawakala wa kuogopa katika wanyama. Kuhitimisha, wakati wa kusubiri kwa data ya pharmacologic kuwa inapatikana kwa wanadamu, hatari na faida kwa ajili ya maendeleo ya mpinzani wa OX1 receptor kwa ajili ya Binge Kula na matatizo ya wasiwasi kujadiliwa.

Keywords: utumiaji wa madawa ya kulevya, kurejesha tena, kula kwa binge, tabia ya kurudia, hisia, mpinzani wa OX1 receptor, GSK1059865

kuanzishwa

Hypocretin / orexin ni neuropeptidi ya hypothalamic iliyo na aina mbili, A na B, zenye 33 na 28 amino asidi, na zinamfunga kwa receptors mbili za kupatikana kwa protini, OX1 (au hcrt-1) na OX2 (au hcrt-2) ( de Lecea et al., 1998; Sakurai et al., 1998).

Peptidi ya hypocretin / orexin huzalishwa katika idadi ndogo ya neurons iko katika eneo la dpotomedial-perifornical hypothalamic (DMH / PeF) na kwenye kiini cha hypothalamic (LH) cha nyuma. Fiber nzuri za nyuzi na vituo vinaweza kupatikana katika maeneo kadhaa ya mfumo wa neva wa kati na wa pembeni, ikiwa ni pamoja na ujasiri wa vagus, kamba ya mgongo, ubongo, hypothalamus, thalamus, mfumo wa limbic, na mikoa ya cortical (Peyron et al., 1998; Heinonen et al., 2008). OX / hcrt receptors kuonyesha usambazaji wa kupanuliwa sawa (Marcus et al., 2001), akiwa na jukumu muhimu la hypocretins / orexins kama peptidi za udhibiti kwa kazi kadhaa zinazosimamia mfumo wa udhibiti (Johnson et al., 2012a,b; Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013; Tsujino na Sakurai, 2013).

Mpokeaji wa OX1 una asidi ya amino ya 425 wakati receptor ya OX2 ina XIUMX amino asidi na ulinganisho wa mlolongo kati ya mapokezi mawili ya 444% (Sakurai et al., 1998). Wakati receptors wote ni pamoja na Gq-protini, tu receptor OX1 ni pamoja na Gs-protini. Ushawishi wa receptor huongeza viwango vya kalsiamu za kioevu kupitia phospholipase C (PLC) ya Gq-imependwa-ongezeko la inositol-1,4,5-triphosphate (Lund et al., 2000) na diacylglycerol, na kusababisha uanzishaji wa fomu δ ya protini Kinase C, hatimaye kuhusisha ERK phosphorylation njia (Ekholm et al., 2007).

OX1 na OX2 receptors ni kusambazwa tofauti katika ubongo wa mamalia (Marcus et al., 2001), vinavyolingana usambazaji wa vituo vya hypocretin / orexin. Ushahidi wa ubaguzi wa kazi wa receptors mbili hivi karibuni ulipatikana kwa kutumia pharmacological resonance imaging imaging (phMRI) katika panya. Madhara ya kuamarisha ya amphetamini yalikuwa yamezuiliwa tofauti na matibabu kabla ya matibabu na mpinzani wa OX2 receptor antagonist JNJ-1037049 au kwa riwaya ya OX1 mhusika wa kupokea GSK1059865: JNJ-1037049 alizuia athari za amphetamini kwenye kamba ya mbele na thalamus, maeneo yaliyohusishwa katika kuamka, wakati GSK1059865 ilipunguza uanzishaji katika amygdala iliyopanuliwa, BNST na striatum ya ndani; maeneo yote ya ubongo yanayohusika katika dhiki na motisha (Gozzi et al., 2011). Tofauti hizi katika ramani za kazi, pamoja na tofauti katika maelezo ya tabia huunga mkono suala la kuchunguza dalili tofauti za matibabu ya riwaya ambayo hutafuta kwa makini OX1 au OX2 receptors. Hata hivyo, wakati jukumu la mpokeaji wa OX2 katika usingizi na kuamka hutumiwa sana na ushahidi wa majaribio unaopatikana (Gatfield et al., 2010), uwezekano wa matibabu ya kupinga uchaguzi wa OX1 receptor bado chini ya tathmini (Gotter et al., 2012).

Uelewa bora wa biolojia ya mfumo wa hypocretin / orexin umetangaza mipango ya ugunduzi wa madawa ya kulevya katika makampuni kadhaa ya dawa, na kusababisha mfululizo wa ruhusu na huchanganywa na kuchagua tofauti na vitro sifa (Faedo et al., 2012; Lebold et al., 2013). Kama ilivyoonyeshwa hapo juu, misombo fulani ilitumiwa kama zana za pharmacologic kuchunguza neurotransmission ya OX1-na OX2 katika vivo. Misombo michache ilifanyika kwa mafanikio kwa wanadamu, hususan mshindani wawili wa OX1-OX2 (DORA) almorexant (Hoever et al., 2012), SB-649868 (Bettica et al., 2012), na suvorexant (Herring et al., 2012). Msaidizi tu alikwenda kwa mafanikio kwa njia ya maendeleo ya Awamu ya 3 na ilitumwa Marekani kama matibabu mapya ya usingizi katika 2013.

Chombo cha kwanza cha pharmediki kilichotumiwa kama mpinzani wa mpokeaji wa OX1 ilikuwa SB-334867 (Jones et al., 2001; Smart et al., 2001). Hivi karibuni, misombo mengine imependekezwa: GSK1059865 (Alvaro et al., 2009; Gozzi et al., 2011), Piperidini za substituted 2,5 (Jiang et al., 2012) na ACT-335827 (Steiner et al., 2013).

Katika tathmini hii tunashughulikia ushahidi, hususan zilizokusanywa na zana za pharmacologic, kwa jukumu la kupendeza la utoaji wa neurotransmission ya OX1 katika tabia ya kulazimisha, hususan kuhusiana na kulevya na kunywa binge, na katika wasiwasi.

Hypocretin / orexin na receptor ya OX1 katika dawa za kulevya na tabia za kula kulazimishwa

Matokeo kadhaa yaliyoelezea yalionyesha ushirikishwaji wa mfumo wa hypocretin / orexin katika tabia ya kulazimisha na kurudia tena na pia katika udhibiti wa tabia ya lengo. Mapitio mazuri ya hivi karibuni ni ushahidi uliokusanywa katika makala zaidi ya mia moja ya kuthibitisha kwamba mfumo wa hypocretin / orexin katika hypothalamus ya nyuma (Harris et al., 2005) huhusishwa na uharibifu wa tabia za kulevya unaosababishwa na ugonjwa wa cocaine, amphetamine, morphine, heroin, nikotini, ethanol na cannabinoids katika panya (Espana et al., 2011; Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013; Flores et al., 2013), pamoja na ulaji mkali wa chakula cha kuvutia kinachohusiana na kula kwa binge (Tsujino na Sakurai, 2013).

Takwimu zinazounga mkono uingizaji wa hypocretin / orexin katika madhara ya madawa ya kulevya ulipatikana awali kwenye panya zilizo na uchangamfu wa null (KO) wa peptide ya hypocretin / orexin, kuonyesha dalili zilizopunguzwa za kujiondoa kutoka morphine (Georgescu et al., 2003). Baadaye, hali ya kupoteza mahali pa morphine (Narita et al., 2006) na kwa nikotini (Plaza-Zabala et al., 2012) ilionyeshwa katika panya. Hivi karibuni, tafiti katika panya za KO na kufutwa kwa receptor ya OX1 ilionyesha kupunguzwa kwa cocaine na udhibiti wa kibinadamu wa kibinadamu na uzuiaji wa kurejeshwa kwa madawa ya kulevya baada ya kujizuia (Hollander et al., 2012; Flores et al., 2013), kuonyesha jukumu muhimu kwa watoaji wa OX1 katika kupatanisha upyaji wa kutafuta madawa ya kulevya.

Katika panya SB-334867, mpinzani wa kupendeza wa OX1, kupitishwa kwa kupunguzwa, tabia ya kutafuta madawa ya kulevya na syndrome ya uondoaji katika panya zilizo wazi kwa ethanol, nikotini, morphine, na cocaine. Matokeo haya na mengine yalielezewa sana katika ukaguzi wa hivi karibuni (Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013). Ya riba ni ukweli kwamba SB-334867 mara kwa mara ilizuia tabia ya kulazimishwa inayohusishwa na kurejeshwa kwa kutafuta madawa ya kulevya, kutokana na shida kali au cues zilizohusishwa hapo awali na kuchukua madawa ya kulevya, jambo lililoonekana kwa ethanol, nicotine, cocaine, cannabinoids na morphine.

Hivi karibuni, mtejaji wa OX1 receptor sana GSK1059865 (5-Bromo-N - [(2S, 5S) -1- (3-fluoro-2-methoxybenzoyl) -5-methylpiperidin-2-yl] methyl-pyridini-2-amine ) ilikuwa na sifa ndani ya ukusanyaji wa GSK (Alvaro et al., 2009). GSK1059865 kwa dozi ya 25 mg / kilo ip (inakadiriwa kumiliki kikamilifu wapokeaji wa OX1 katika ubongo wa panya) tu ilibadilika usingizi wa kisaikolojia wa panya, na kuonyesha athari dhaifu ya hypnotic (Gozzi et al., 2011; Piccoli et al., 2012) na kuthibitisha tofauti dhidi ya blockade ya receptor ya OX2 (Mieda et al., 2011). Kinyume chake, katika 10 na 30 mg / kg kiwango ip, GSK1059865 kwa kiasi kikubwa kupambana na athari ya cocaine katika mazingira conditioned mahali pa kupendeza (Gozzi et al., 2011). Matokeo haya yanaendana na jukumu linalopendekezwa la kupinga upinzani wa OX1 receptor katika kuzuia kurudia kwa kutafuta madawa ya kulevya lakini sio kushawishi usingizi.

Wapokeaji wa OX1 pia walihusika hivi karibuni katika kupatanisha matukio ya binge ya kula kulazimishwa (Avena na Bocarsly, 2012), pia hufafanuliwa kama "dawa za kulevya," tabia nyingine ya kulazimisha inazidi kawaida kati ya watu wengi (Volkow na Hekima, 2005; Pedram et al., 2013). Ingawa hapo awali ilionyeshwa kuwa uongozi wa kati wa orexin-A unasisitiza tabia ya kulisha kwa kutenda kwenye circuits maalum za hypothalamic (Friederich et al., 2013), hypocretin / orexin-induced ulaji wa chakula inaonekana kuwa na ushawishi na sababu nyingine kadhaa, ikiwa ni pamoja na palatability ya chakula, usawa wa nishati, ngazi ya kuamka na hali ya kihisia (Yamanaka et al., 2003; Zheng et al., 2007; Choi et al., 2010; Tsujino na Sakurai, 2013). Hii inaonyesha kwamba mfumo wa hypocretin / orexin unaweza kuamsha mwelekeo wa tabia mbaya zaidi kuliko ongezeko pekee la ulaji wa chakula (Mahler et al., 2012). Kwa kweli, uchunguzi wa hivi karibuni unaonyesha uwezekano wa ushiriki wa hypocretin / orexin dysregulation kwa ulaji wa kulazimishwa wa chakula cha kuvutia (Smith na Robbins, 2013).

Kula kwa kulazimishwa kunaweza kuingizwa katika panya kwa kupitisha vipindi vya upatikanaji wa kawaida wa chakula na vipindi vya kizuizi cha chakula kwa wiki chache, suala la hali ngumu ambalo linaweza kuzalisha matukio ya binge wakati kiasi kikubwa cha chakula kinachofaa kinapatikana ghafla. Mfano huo ulithibitishwa kwa pharmacologically katika panya, kuonyesha athari ya kuzuia ya topiramate juu ya kula chakula kulazimishwa (Cifani et al., 2009) sawa na yale yaliyotajwa katika wanyama wanaofanya binge (McElroy et al., 2003). Ingawa data kuhusu ushirikishwaji wa njia ya hypocretin / orexin katika utaratibu huu wa majaribio ya kula kwa binge haukupatikana, tulijifunza athari za GSK1059865 kama chombo cha kutathmini umuhimu wa wapokeaji wa OX1 (Piccoli et al., 2012). Kushangaza, GSK1059865, kwa vipimo vya 10 na 30 mg / kg, haikuweza kuzuia ulaji wa vyakula bora sana kwa kudhibiti wanyama (bila kuzingatia kizuizi cha chakula cha mzunguko), kuthibitisha athari ndogo ya blockade ya receptor ya OX1 juu ya malipo ya asili wakati inatokea chini ya hali ya kisaikolojia. Kinyume chake, GSK1059865 ilizuia vyema tabia ya kula kulazimishwa katika panya zilizotajwa na shida ya kudumu / chakula (Piccoli et al., 2012). Cha kushangaza, ulaji wa chakula mara kwa mara ulizuiliwa na mshindani wa OX1 SB-334867 katika panya zilizosababishwa na fetma lakini si katika panya za kudhibiti (White et al., 2005). Matokeo haya yalithibitisha jukumu la maambukizi ya kupitishwa kwa mpokeaji wa OX1 kwa kuzuia gari nyingi zinazozalishwa na tamaa inayohusishwa na dhiki ambayo pia ilionekana na madawa ya kulevya.

Cha kushangaza kula chakula cha binge pia kilizuiliwa na DORA SB-649868, lakini si kwa mtetezi wa kupokea OX2 receptor JNJ-10397049, akionyesha kwamba madhara ya SB-649868 huenda kutokana na sehemu ya OX1 ya utaratibu wake wa utendaji (Piccoli et al. , 2012). Kwa kushangaza, ukosefu wa athari ya almorexant katika wanyama ulioonyeshwa kwa dhiki kali tu ilipendekeza kwamba utaratibu wa vipindi vingine vya uzuiaji wa chakula ni muhimu kwa ushirikiano wa mfumo wa hypocretin / orexin katika kukuza chakula cha kulazimishwa kwa chakula cha kuvutia sana (Funabashi et al., 2009; Pankevich et al., 2010). Uchunguzi huu unaonyesha kuwa katika dhana hii DORA na wapinzani wa OX1 hafanyi kazi hasa kupitia athari za kupambana na matatizo. Hii haishangazi, kutokana na jukumu tata ya hypocretin / orexin katika matengenezo ya usawa wa nishati na uelewa wa neurons ya hypocretin / orexin kwa moja kwa moja kukabiliana na mabadiliko ya viwango vya kusambaza kwa glucose na ishara za mwisho za kondokini (Tsujino na Sakurai, 2013).

Kwa ujumla, matokeo yaliyopatikana na GSK1059865 yanathibitisha kwamba kupinga upinzani wa OX1 kupinga sio moja kwa moja inayoathiri njia za malipo zinazohusika katika hedonic kula, lakini badala ya kusaidia jukumu katika hali ya kulazimishwa ya ulaji wa chakula, wale ambao labda wanajibika kwa maendeleo na kuendelea kwa kula isiyo ya kawaida tabia katika wasiwasi wa binge na, labda, katika wagonjwa wa bulimic. Kwa kuongeza, data hizi zinaonyesha haja ya kupima upya maelezo ya kupambana na ufumbuzi wa OX1 ya kupokea, hadi sasa inategemea zaidi SB-334867 (Haynes et al., 2000), kiwanja ambacho chagua kwa kiwango kikubwa na utulivu kimejadiliwa (Hollander et al., 2012; McElhinny et al., 2012).

Hadi sasa idadi ndogo ya masomo ya biomarker ya kibinadamu husaidia jukumu la mfumo wa hypocretin / orexin katika uharibifu wa tabia unaojulikana na madawa ya kulevya, na hakuna hata mmoja wao aliyewatumia mawakala wa pharmacologic. Mabadiliko ya viwango vya hypocretin / orexin katika damu yalionekana katika ulevi wakati wa uondoaji wa pombe, kuonyesha ushirikiano mzuri na alama za dhiki (von der Goltz et al., 2011), wakati ushirikiano mbaya ulizingatiwa na alama za kutamani kwa watu wasio na sigara (von der Goltze et al., 2010). Kuongezeka kwa kujieleza kwa viwango vya hypocretin / orexin pia vilipatikana katika damu ya pembeni ya wasumbu wa sigara na wasumbuzi wa bangi (Rotter et al., 2012). Wakati ufafanuzi wa matokeo haya bado haujulikani, masomo yanayoathiriwa na narcolepsy yalijifunza kwa dhima yao ya kulevya na matumaini ya kupata matokeo zaidi ya taarifa. Kwa hiyo, narcolepsy huhusishwa na mutations katika gene ya hypocretin / orexin (Peyron et al., 1998), na kusababisha upungufu mkubwa wa peptide, sawa na ile iliyopatikana katika panya ya hypocretin / orexin KO. Tofauti za hila katika usindikaji wa malipo na tabia ya kuchukua hatari ziliripotiwa katika masomo ya narcoleptic, lakini kuenea kwa sigara ya tumbaku kwa wagonjwa hawa haikuwa tofauti na ile ya kawaida ya watu (Bayard na Dauvilliers, 2013). Kuna matokeo yanaweza kuonekana kinyume na ushahidi wa madhara ya kupunguzwa kwa madawa ya kulevya katika panya hypocretin / orexin KO (kwa ajili ya mapitio angalia Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013). Kushangaza, masomo ya narcoleptic yaliyotumiwa kwa kutumia sigara ya sigara na patches za nikotini kama dawa za kibinafsi ili kupunguza usingizi na kuongeza kuongezeka (Ebben na Krieger, 2012). Kwa ujumla, matokeo hayo yanaonyesha utata katika uhusiano kati ya tabia za addictive na mfumo wa hypocretin / orexin usio na kazi katika wanadamu, na kuunga mkono haja ya masomo ya ziada ya kutafsiri zaidi.

Hypocretin / orexin na receptor ya OX1 katika wasiwasi

Vitabu vya physiolojia huelezea maeneo ya nyuma na ya mzunguko wa hypothalamus kama sehemu ya mzunguko wa limbic ambao hudhibiti "athari za kupigana-au-kukimbia" kwa kukabiliana na tishio la karibu (Hess na Akert, 1955). Kama ilivyoelezwa hapo juu, neurons zinazozalisha hypocretin / oirexin ziko katika eneo la pembe (Peyron et al., 1998) na mradi wa wengi wa miundo ya ubongo ya limbic zinazohusika katika mzunguko wa hofu, dhiki na wasiwasi (Shin na Liberzon, 2009), akionyesha nafasi inayowezekana ya hypocretin / orexin katika kudhibiti si tu kuamka na kuamka, lakini pia hofu, wasiwasi, na jibu la majibu (Johnson et al., 2012a; Sears et al., 2013).

Hiyo hypothesis ilifuatiwa zaidi ya miaka na kufupishwa katika makala ya karibuni na kitaalam (Bisetti et al., 2006; Mathew et al., 2008; Johnson et al., 2010, 2012a). Katika michango hii wasomaji wanaopendezwa wanaweza kupata ushahidi unaounga mkono jukumu la hypocretin / nereons ya orexin katika kuanzisha uhuru, upoovu, mioyo ya mishipa na tabia ya mkazo wa kusisitiza na hofu.

The hypothesis kazi inaashiria kuwa uchochezi (au viwango vya mwisho vya wagombezi wa anxiogenic) huongeza shughuli kwenye hypocretin / orexin neurons, ambazo zitasaidia zaidi hypocretin / orexin katika mashamba yao ya terminal yaliyo katika maeneo ya ubongo ya ubongo ambayo hudhibiti hisia na majibu ya dhiki . Kisha hypocretin / orexin itabadili kiwango cha kuanzishwa kwa mzunguko wa hofu, dhiki na wasiwasi kuelekea ngazi ya juu ya kuamka, ambayo inajumuisha mimea, endocrine na matukio ya tabia ya kawaida ya hali ya wasiwasi na hofu. Kuendelea kutofautiana kwa kutolewa kwa kiasi kikubwa cha hypocretin / orexin kunaweza kuonekana kama jambo muhimu katika matengenezo ya kuongezeka kwa wasiwasi na wasiwasi, pamoja na dhima ya kurudia katika sura za hofu katika watu waliojitokeza, na kuashiria uwezekano wa muhimu wa pathophysiological kwa wasiwasi.

Takwimu katika wanadamu ilionyesha kutolewa kwa hypocretin / orexin ya ziada ya damu inayoendeshwa na uchochezi wa kihisia katika amygdala ya masomo yaliyotokana na kifafa ya kifafa ya kisasa ya lobe ambayo ilikuwa imezalishwa na probes microdialysis (Blouin et al., 2013). Katika utafiti huu ngazi ya hypocretin / orexin iliongezeka wakati wa kuamka na ilipungua wakati wa usingizi, lakini kilele cha juu kilichukuliwa wakati wa uanzishaji wa kihisia wa valence mbili na chanya. Amygdala inachukuliwa kuwa ni muundo muhimu kwa usindikaji ujasiri na hisia mbaya, ambayo inahusishwa na wasiwasi wa ugonjwa. Katika panya microinjection ya hypocretin / orexin ndani ya amygdala huongeza tabia ya wasiwasi (Avolio et al., 2011). Kushangaza, viwango vya kawaida vya kawaida vya hypocretin / orexini vilipatikana katika maji ya cerebro-spinal (CSF) ya wagonjwa wenye shida za wasiwasi za hofu, huku wakionyesha hali inayowezekana ya kuathirika (Johnson et al., 2010). Katika jitihada nyingine iliongezeka viwango vya hypocretin / orexin zilipimwa katika damu ya pembeni ya masomo yenye ugonjwa usio na uvimbe wa mapafu (COPD), hali inayohusishwa na hypercapnia, acidosis na hatari ya 10 ya kuongezeka kwa hofu ya mashambulizi (Zhu et al., 2011).

Kubadilisha matokeo huonyesha kwamba mali za anxiogenic za hypocretin / orexin zinazingatiwa hasa na ushiriki wa wapokeaji wa OX1. Katika panya majibu ya kujitegemea na tabia ya mkazo yalikuwa yamezuiliwa na matibabu ya awali na wapinzani wa OX1 receptor, kama vile SB-334867 (Johnson et al., 2010, 2012b), GSK 1034865 (Gozzi et al., 2011) na ACT-335827 (Steiner et al., 2013), au kwa DORA, kama vile almorexant (Steiner et al., 2012). Uzuiaji mkubwa wa majibu kama wasiwasi ulikuwa umeonekana katika vielelezo ikiwa ni pamoja na hali ya hofu (Sears et al., 2013; Steiner et al., 2013), infusion ya lactate ya panicogen (Johnson et al., 2010), hypercapnia (Li et al., 2010; Johnson et al., 2012b), utawala wa FG-7142 (Johnson et al., 2012a), kiwango cha juu cha nikotini (Plaza-Zabala et al., 2010), na yohimbine (Richards et al., 2008). Ushahidi wa hivi karibuni unaotumia OX1 na OX2 KO panya ulionyesha jukumu muhimu la wapokeaji wa OX1 katika eneo la locus katika kupatanisha mafunzo ya hali ya hofu na malezi ya kumbukumbu ya tishio (Sears et al., 2013; Soya et al., 2013).

Ushahidi kwamba neurons ya hypocretin / orexini hupokea pembejeo kutoka kwa neuroni nyingine zinazozalisha sababu ya neva ya peptidi ya corticotropini iliyotolewa na CRF na kwamba miradi ya hypocretin / orexin kwa mikoa ya ubongo ya CRF ilipendekeza uwezekano wa kuwa mifumo miwili ya peptidergic inakabiliwa na udhibiti ya majibu ya dhiki (Ida et al., 2000; Pañeda et al., 2005). Hata hivyo, ikiwa hypothesis hii ni sahihi, mali ya anxiolytic ya wapinzani wa CRF-1 (Zorrilla na Koob, 2004) na wale wa wapinzani wa OX1 wataingiliana, kuonyesha maelezo sawa. Inashangaza, uchunguzi wa hivi karibuni unaotumia phMRI katika panya unaonyesha kuwa ushiriki wa CRF-1 na OX1 katika majibu ya dhiki unaweza kugawanywa kwa kazi. Katika jaribio hili ramani ya ubongo ya uongozi wa phMRI ilifanywa kwa panya na yohimbine kwenye vipimo vinavyojulikana kuzalisha madhara ya wasiwasi. Matibabu ya awali na CP-154,526, mhusika mkuu wa CRF-1 (Seymour et al., 2003), au mshindani wa OX1 mpokeaji GSK1059865 (Gozzi et al., 2011) yalifanyika. Ramani ya ubongo ya uendeshaji ya yohimbine ilikuwa imeshughulikiwa na CP-154,526 katika motor, cingulate, retrosplenial, kando ya upendeleo wa kortex, sehemu za dorsal ya caudate-putamen, na katika amygdala. Mbalimbali, GSK1059865 ilizuia ramani ya uendeshaji wa yohimbine katika kiini cha kukusanya, septum, thalamus ya dorsal, amygdala, hippocampus ya ventral, orbitofrontal, prefrontal, insular, cingulate retrosplenial, na piriform cortex (Gozzi et al., 2013). Kwa ujumla, mpinzani wa OX1 receptor alifanya athari kubwa zaidi juu ya mzunguko wa hofu, dhiki na wasiwasi kuliko mgongano CRF1, kuzuia uanzishaji wa mikoa ya mfumo wa dopaminergic mesolimbic. Kwa mujibu wa uchunguzi huo wa mwisho, uharibifu ulipatikana kati ya madhara ya wapinzani wa OX1 na CRF-1 kwenye mfumo wa macho ya panya macholimbic dopamine katika cocaine ya dhiki (Wang et al., 2009) na nicotine kutafuta (Plaza-Zabala et al., 2012).

Kwa kushangaza, katika baadhi ya tafiti za wapinzani wa OX1 na DORAs haukuonyesha madhara ya wasiwasi katika vipimo maalum vya kimaadili (kwa mfano, pamoja na maze ya juu) (Steiner et al., 2012; Rodgers et al., 2013). Takwimu hizi zinalingana na hypothesis kwamba wapinzani wa receptor wa hypocretin / orexin hawapaswi viwango vya wasiwasi vya basal katika panya, lakini hujumuisha mali kama wasiwasi wakati viwango vya wasiwasi vimeongezeka kwa muda mrefu na uchochezi wenye nguvu kama acidosis / hypercapnia.

Ukomo na hitimisho

Mtazamo wa kuzingatia mapokezi ya OX1 kama lengo iwezekanavyo katika hali kama vile Matatizo ya wasiwasi, Madawa ya kulevya, na Kula Binge ilipitiwa. Kulingana na ujuzi wa sasa juu ya utaratibu wa hatua, wapinzani wa OX1 receptor wanapaswa kuwa na hatari ndogo za maendeleo kuliko DORA. Kama ilivyoonyeshwa na Scammell na Winrow (2011) na Boutrel et al. (2013) kwa DORAs, kizuizi cha kudumu cha wakati mmoja wa receptors hypocretin / orexin kinaweza uwezekano: (1) kushawishi dalili za narcoleptic, kama vile catalepsy; (2) huharibu malengo yaliyotokana na uamuzi wa lengo; (3) kupunguza radhi inayohusishwa na shughuli za malipo; (4) hushawishi majibu, usingizi na uharibifu wa kukabiliana na majibu chini ya dharura ya dharura au dhiki; (5) athari juu ya kimetaboliki ya msingi na uzito wa mwili. Hata hivyo, hadi sasa uzoefu wa kibinadamu na DORAs suvorexant, SB-649868 na almorexant huwahimiza sana, kuonyesha tukio ndogo ya matukio mabaya yaliyotajwa hapo juu na, hasa, hakuna induction ya ooisodes ya narcoleptic au uharibifu wa utendaji wa maamuzi wakati wa kupimwa ndani ya Kipimo cha dozi sasa kinapendekezwa. Hata hivyo, data zaidi juu ya idadi kubwa na dozi za juu zinahitajika kufikia hitimisho la mwisho.

Kwa kushangaza, matibabu na watetezi wa OX1 hawatarajiwi kushiriki hatari sawa za DORAs tangu tu mpokeaji wa OX2 huhusishwa na narcolepsy ambayo ilionyeshwa kwa mbwa wanaobadilisha mabadiliko ya maumbile ya receptor hii (Wu et al., 2011). Faida ya ziada ya mshindani wa OX1 ni pamoja na: (1) Profaili ya wasiwasi ya wasiwasi ambayo hufautisha kutoka benzodiazepines, inhibitors ya serotonin-uptake, na wapinzani wa CRF-1; (2) Uwezo wa kupunguza mataifa yenye nguvu ya kuchanganyikiwa yanahusishwa na matukio ya wasiwasi kali na kali na dalili zinazofaa za kimwili, kama vile mashambulizi ya hofu au kuondokana na madawa ya kulevya; (3) Uzuiaji wa tabia za kulazimisha na za kurudia zinazohusishwa na uhamasishaji, kupunguza matatizo, au kutafuta madawa ya kulevya; (4) Ukosefu wa madhara juu ya tamaa ya malipo ya asili, na (5) ukosefu wa athari za kulala.

Masuala haya yanategemea daktari mdogo wa masomo ya kimazingira, hivi karibuni tu uliofanywa na kizazi kipya cha misombo ya kuchagua. Uchunguzi wa suala la dosing haupo na kwa hiyo habari za hatari na muda mrefu hazipatikani. Kwa kuongeza, hakuna wapinzani wa OX1 wa receptor ambao wamejaribiwa kwa wanadamu hadi sasa na kizuizi cha kutafsiri bado haijulikani. Hata hivyo, uwezo wa kuahidi wa matibabu katika hali ya wasiwasi na tabia ya kulazimisha ni kuchochea uchunguzi zaidi wa msingi na inatia moyo uwekezaji wa kampuni za dawa.

Migogoro ya taarifa ya riba

Emilio Merlo Pich ni mfanyakazi wa muda mrefu wa F. Hoffman-La Roche. Mwandishi mwingine anasema kuwa utafiti ulifanyika bila kutokuwepo na uhusiano wowote wa biashara au wa kifedha ambao unaweza kuitwa kama mgogoro wa maslahi.

Marejeo

  1. Alvaro G., Amantini D., Stasi L. (2009). Derivatives ya Pyridine Iliyotumika Kutibu Matatizo Yanayohusiana na Orexin. WO 2009124956. PCT Int. Appl.
  2. Avena NM, Bocarsly ME (2012). Dysregulation ya mifumo ya ubongo ya ubongo katika matatizo ya kula: habari za neurochemical kutoka kwa mifano ya wanyama ya kula kwa binge, bulimia nervosa, na anorexia nervosa. Neuropharmacology 63, 87-96 10.1016 / j.neuropharm.2011.11.010 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  3. Avolio E., Al R. R., Carelli A., Canonaco M. (2011). Uingiliano wa urekebishaji wa Gbaergic wa Amygdalar hudhibiti mwenendo wa wasiwasi wa hamster ya dhahabu ya Siria. Behav. Resin ya ubongo. 218, 288-295 10.1016 / j.bbr.2010.11.014 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  4. Bayard S., Dauvilliers YA (2013). Tabia za tabia za mshahara na usindikaji wa kihisia katika mwanadamu aliye na saratani. Mbele. Behav. Neurosci. 7: 50 10.3389 / fnbeh.2013.00050 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  5. Bettica P., Squassante L., Zamuner S., Nucci G., Danker-Hopfe D., Ratti E. (2012). Mshindani wa orexin SB-649868 inalenga na kudumisha kulala kwa wanaume na usingizi wa msingi. Kulala 35, 1097-1104 10.5665 / kulala.1996 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  6. Bisetti A., Cvetkovic V., Serafin M., Bayer L., Machard D., Jones BE, et al. (2006). Hatua ya kusisimua ya hypocretin / orexin kwenye neurons ya katikati ya amygdala. Neuroscience 142, 999-1004 10.1016 / j.neuroscience.2006.07.018 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  7. Blouin AM, Fried I., Wilson CL, Staba RJ, Behnke EJ, Lam HA, et al. (2013). Hycretin ya binadamu na viwango vya homoni vinavyozingatia melanini huhusishwa na hisia na mahusiano ya kijamii. Nat. Jumuiya. 4, 1547-1553 10.1038 / ncomms2461 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  8. Boutrel B., Steiner N., Halfon O. (2013). Hypocretins na kazi ya malipo: tumejifunza nini hadi sasa? Mbele. Behav. Neurosci. 7: 59 10.3389 / fnbeh.2013.00059 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  9. Choi DL, Davis JF, Fitzgerald ME, Benoit SC (2010). Jukumu la orexin-A katika msukumo wa chakula, tabia ya kulisha mshahara wa malipo na uanzishaji wa neuronal katika panya. Neuroscience 167, 11-20 10.1016 / j.neuroscience.2010.02.002 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  10. Cifani C., Polidori C., Melotto S., Ciccocioppo R., Massi M. (2009). Mfano wa usawa wa kula kwa binge uliosababishwa na ulaji wa yo-yo na mfiduo unaosababishwa na chakula: athari ya sibutramine, fluoxetine, topiramate, na midazolam. Psychopharmacology (Berl) 204, 113-125 10.1007 / s00213-008-1442-y [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  11. de Leaa L., Kilduff TS, Peyron C., Gao XB, Foye PE, Danielson PE, et al. (1998). Hysthalaini: peptidi maalum ya hypothalamus na shughuli za neuroexcitatory. Proc. Natl. Chuo. Sci. USA 95, 322-327 10.1073 / pnas.95.1.322 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  12. Ebben MR, AC Krieger (2012). Upelevu wa kijivu na kijiko kilichofunikwa na matumizi ya nikotini. J. Clin. Kulala Med. 8, 195-196 10.5664 / jcsm.1780 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  13. Ekholm ME, Johannson L., Kukkonen JP (2007). Uthibitishaji wa kujitegemea wa IP3 wa orexin OX1 / receptor ya hypocretin kwa CaxNUMX + mafuriko na ERK. Biochem. Biophys. Res. Jumuiya. 2, 353-475 480 / j.bbrc.10.1016 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  14. Espana RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). Hypocretin 1 / orexin A katika eneo la upeo wa nguvu huongeza majibu ya dopamine kwa cocaine na inakuza cocaine kujitegemea utawala. Psychopharmacology (Berl) 214, 415-426 10.1007 / s00213-010-2048-8 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  15. Faedo S., Perdonà E., Antolini M., wa Fabio R., Merlo Pich E., Corsi M. (2012). Masomo ya kinetic ya kazi na ya kisheria yanatoa tofauti kati ya wapinzani wa OX XUMUMX na OX1 orexin receptor. Eur. J. Pharmacol. 2, 692-1 9 / j.ejphar.10.1016 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  16. Flores A., Maldonado R., Berrendero F. (2013). Mpokeaji wa hypocretin / orexin-1 kama lengo la riwaya la kutengeneza malipo ya cannabinoid. Biol. Psychiatry 3223, 590-598 10.1016 / j.biopsych.2013.06.012 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  17. Friederich HC, Wu M., Simon JJ, Herzog W. (2013). Neurocircuit kazi katika matatizo ya kula. Int. J. kula. Matatizo. 46, 425-432 10.1002 / kula.22099 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  18. Funabashi T., Hagiwara H., Mogi K., Mitsushima D., Shinohara K., Kimura F. (2009). Tofauti za kijinsia katika majibu ya neurons ya orexin katika eneo la hypothalamic la nyuma na tabia ya kula kwa kufunga. Neurosci. Barua. 463, 31-34 10.1016 / j.neulet.2009.07.035 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  19. Gatfield J., Brisbare-Roch C., Jenck F., Boss C. (2010). Wapinzani wa Receior ya Orexin: dhana mpya katika matatizo ya CNS? ChemMedChem 5, 1197-1214 10.1002 / cmdc.201000132 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  20. Georgescu D., Zachariou V., Barrot M., Mieda M., Willie JT, Eisch AJ (2003). Kuhusishwa kwa orexin ya peptide ya peptide iliyosababishwa katika ufuatiliaji wa morphine na kwa kuchora. J. Neurosci. 23, 3106-3111 10.1002 / micr.10128 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  21. Gotter AL, Roecker AJ, Hargreaves R., Coleman PJ, WinJ CJ, Renger JJ (2012). Vipokezi vya Orexin kama malengo ya madawa ya kulevya. Pembeza. Resin ya ubongo. 198, 163-188 10.1016 / B978-0-444-59489-1.00010-0 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  22. Gozzi A., Lepore S., Vicentini E., Merlo-Pich E., Bifone A. (2013). Tofauti tofauti ya orexin-1 na CRF-1 upinzani juu ya circuits stress: utafiti fMRI katika panya na mfadhaiko pharmacological yohimbine. Neuropsychopharmacology 38, 2120-2130 10.1038 / npp.2013.109 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  23. Gozzi A., Turrini G., Piccoli L., Massagrande M., Amantini D., Antolini M., et al. (2011). Imaging resonance magnetic kazi inaonyesha tofauti substrates neural kwa madhara ya orexin-1 na orexin-2 receptor wapinzani. PLoS ONE 6: e16406 10.1371 / journal.pone.0016406 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  24. Harris GC, Wimmer M., Aston-Jones G. (2005). Jukumu la neurons ya orexin ya hypothalamic katika ufuatiliaji wa malipo. Hali 437, 556-559 10.1038 / asili04071 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  25. Haynes AC, Jackson B., Chapman H., Tadayyon M., Johns A., Porter RA, et al. (2000). Mtegemezi wa orexin-1 mpokeaji hupunguza matumizi ya chakula katika panya za kiume na wa kike. Regul. Pept. 96, 45-51 10.1016 / S0167-0115 (00) 00199-3 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  26. Heinonen MV, Purhonon AK, Makela KA, Herzig KH (2008). Kazi za orexini katika tishu za pembeni. Acta Physiol. (Oxf.) 192, 471-485 10.1111 / j.1748-1716.2008.01836.x [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  27. Herring WJ, Snyder E., Budd K., Hutzelmann J., Snavely D., Liu K., et al. (2012). Ugomvi wa uvumilivu wa Orexin kwa matibabu ya usingizi: jaribio la kliniki randomized ya suvorexant. Neurology 79, 2265-2274 10.1212 / WNL.0b013e31827688ee [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  28. Hess WR, Akert K. (1955). Takwimu za majaribio juu ya jukumu la hypothalamus katika utaratibu wa tabia ya kihisia. AMA Arch. Neurol. Psychiatry 73, 127-129 10.1001 / archneurpsyc.1955.02330080005003 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  29. Hoever P., Dorffner G., Bene H., Penzel T., Danker-Hopfe H., Barbanoj MJ, et al. (2012). Upinzani wa uvumilivu wa Orexin, mtazamo mpya wa usingizi wa kulala: dhana ya kliniki ya dhana ya kuthibitisha. Kliniki. Pharmacol. Ther. 91, 975-985 10.1038 / clpt.2011.370 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  30. Hollander JA, Pham D., CD Fowler, Kenny PJ (2012). Vipokezi vya Hypocretin-1 hutawala athari za kuimarisha na zawadi ya cocaine: ushahidi wa maumbile ya dawa na tabia. Mbele. Behav. Neurosci. 6: 47 10.3389 / fnbeh.2012.00047 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  31. Ida T., Nakahara K., Murakami T., Hanada R., Nakazato M., Murakami N. (2000). Ushiriki uwezekano wa orexini katika majibu ya mkazo katika panya. Biochem. Biophys. Res. Jumuiya. 270, 318-323 10.1006 / bbrc.2000.2412 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  32. Jiang R., Maneno ya X., Bali P., Smith A., Bayona CR, Lin L., et al. (2012). Piperidines zilizosababishwa na nguvu kama wapinzani wa kupatikana kwa orexin (hypocretin). Bioorg. Med. Chem. Barua. 12, 3890-3894 10.1016 / j.bmcl.2012.04.122 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  33. Johnson PL, Molosh A., Fitz SD, Truitt WA, Shekhar A. (2012a). Orexin, stress, na wasiwasi / hofu inasema. Pembeza. Resin ya ubongo. 198, 133-161 10.1016 / B978-0-444-59489-1.00009-4 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  34. Johnson PL, BC, BC, Fitz SD, Federici LM, Hammes N., MC ya awali, et al. (2012b). Vipokezi vya Orexin 1 ni lengo la riwaya la kutatua majibu ya hofu na mtandao wa ubongo wa hofu. Physiol. Behav. 107, 733-742 10.1016 / j.physbeh.2012.04.016 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  35. Johnson PL, Truitt W., Fitz SD, Minick PE, Dietrich A., Sanghani S., et al. (2010). Jukumu muhimu kwa orexini katika hofu ya wasiwasi. Nat. Med. 16, 111-115 10.1038 / nm.2075 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  36. Jones DNC, Gartlon J., Parker F., Taylor SG, Routledge C., Hemmati P., et al. (2001). Athari za orexin-B na orexin-A iliyosimamiwa katikati ya nchi: jukumu la orexin-1 receptors katika uharibifu wa orexini-B unaosababishwa. Psychopharmacology 153, 210-218 10.1007 / s002130000551 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  37. Lebold TP, Bonaventure P., Shireman BT (2013). Wapiganaji wa chombo cha orexini cha kuchagua. Bioorg. Med. Chem. Barua. 223, 4761-4769 10.1016 / j.bmcl.2013.06.057 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  38. Li Y., Li S., Wei C., Wang H., Sui N., Kirouac GJ (2010). Orexins katika kiini cha mviringo cha thalamus hupatanisha majibu kama wasiwasi katika panya. Psychopharmacology 212, 251-265 10.1007 / s00213-010-1948-y [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  39. Lund PE, Sariatari Madari R., Uustare A., Detheux M., Parmentier M., Kukkonen JP (2000). Orexin OX1 receptor inawezesha njia mpya ya pembejeo ya CA2 + inayohitajika kwa kuunganisha phospholypase CJ Biol. Chem. 275, 30806-30812 10.1074 / jbc.M002603200 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  40. Mahler SV, Smith RJ, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. (2012). Majukumu mengi ya orexini / hypocretin katika kulevya. Pembeza. Resin ya ubongo. 198, 79-121 10.1016 / B978-0-444-59489-1.00007-0 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  41. Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB, Yanagisawa M., et al. (2001). Ufafanuzi tofauti wa receptors orexin 1 na 2 katika ubongo wa panya. J. Comp. Neurol. 435, 6-25 10.1002 / cne.1190 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  42. Mathew SJ, Bei RB, Charney DS (2008). Mafanikio ya hivi karibuni katika neurobiolojia ya matatizo ya wasiwasi: matokeo kwa matibabu ya riwaya. Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 148C, 89-98 10.1002 / ajmg.c.30172 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  43. McElhinny CJ, Jr., Lewin AH, Mascarella SW, Runyon S., Brieaddy L., Carroll FI (2012). Ukosefu wa maji ya hidrojeni ya muhimu orexin 1 mpinzani mhusika SB-334867: inawezekana kuharibu madhara juu ya katika vivo na vitro tafiti. Bioorg. Med. Chem. Barua. 22, 6661-6664 10.1016 / j.bmcl.2012.08.109 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  44. McElroy SL, Arnold LM, Shapira NA, Keck PE, Jr., Rosenthal NR, Karim MR, et al. (2003). Usikilize juu ya matibabu ya ugonjwa wa binge unaohusishwa na fetma: jaribio lenye kudhibitiwa na random, lililowekwa na placebo. Am. J. Psychiatry 160, 255-261 10.1176 / appi.ajp.160.2.255 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  45. Mieda M., Hasegawa E., Kisanuki YY, Sinton CM, Yanagisawa M., Sakurai T. (2011). Majukumu tofauti ya receptor ya orexin-1 na -2 katika udhibiti wa usingizi usio na REM na usingizi wa REM. J. Neurosci. 31, 6518-6526 10.1523 / JNEUROSCI.6506-10.2011 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  46. Narita M., Nagumo Y., Hashimoto S., Khotib J., Miyatake M., Sakurai T. (2006). Ushiriki wa moja kwa moja wa mifumo ya orexinergic katika uanzishaji wa njia ya dopamine ya macholi na tabia zinazohusiana na morphine. J. Neurosci. 26, 398-405 10.1523 / JNEUROSCI.2761-05.2006 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  47. Pañeda C., Winsky-Sommerer R., Boutrel B., wa Lecea L. (2005). Sababu ya corticotropini-ikitoa-uhusiano wa hypocretin: matokeo katika majibu ya mkazo na kulevya. Watazamaji wa Habari za Madawa. 18, 250-255 10.1358 / dnp.2005.18.4.908659 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  48. Pankevich DE, Teegarden SL, Hedin AD, Jensen CL, Bale TL (2010). Uzoefu wa kizuizi wa Caloric husababisha shida na dhamana za orexigenic na kukuza kula kwa binge. J. Neurosci. 30, 16399-16407 10.1523 / JNEUROSCI.1955-10.2010 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  49. Pedram P., Wadden D., Amini P., Gulliver W., Randell E., Cahill F., et al. (2013). Madawa ya chakula: kuenea kwake na ushirikiano mkubwa na fetma kwa idadi ya watu. PLoS ONE 8: e74832 10.1371 / journal.pone.0074832 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  50. Peyron C., Tighe DK, van den Pol AN, de Leaa L., Heller HC, Sutcliffe JG, et al. (1998). Neurons zenye mradi wa hypocretin (orexin) kwa mifumo mingi ya neuronal. J. Neurosci. 18, 9996-10015 [PubMed]
  51. Piccoli L., Micioni Di Bonaventura MV, Cifani C., Costantini VJ, Massagrande M., Montanari D., et al. (2012). Jukumu la utunzaji wa orexin-1 juu ya matumizi ya chakula cha kulazimishwa katika mfano wa kula kwa binge katika panya za kike. Neuropsychopharmacology 37, 1999-2011 10.1038 / npp.2012.48 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  52. Plaza-Zabala A., Flores A., Maldonado R., Berrendero F. (2012). Hypocretin / Orexin ishara katika kiini hypothalamic paraventricular ni muhimu kwa kujieleza kwa uondoaji wa nikotini. Biol. Psychiatry 71, 214-223 10.1016 / j.biopsych.2011.06.025 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  53. Plaza-Zabala A., Martín-García E., wa Lecea L., Maldonado R., Berrendero F. (2010). Viboko hudhibiti madhara ya ugonjwa wa nikotini na husababisha kurejesha tabia ya kutafuta nicotine. J. Neurosci. 30, 2300-2310 10.1523 / JNEUROSCI.5724-09.2010 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  54. Richards JK, Simms JA, Steensland P., Taha SA, Borgland SL, Bonci A., et al. (2008). Vikwazo vya orexin-1 / hypocretin-1 receptors inhibitisha ohimbine-induced reinstatement ya ethanol na sucrose kutafuta katika panya muda evans. Psychopharmacology (Berl) 199, 109-117 10.1007 / s00213-008-1136-5 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  55. Rodgers RJ, Wright FL, Snow NF, Taylor LJ (2013). Upinzani wa Orexin-1 hauwezi kupunguza tabia kama wasiwasi katika panya au zaidi-maze-naïve au plus-Maze-uzoefu. Behav. Resin ya ubongo. 243, 213-219 10.1016 / j.bbr.2012.12.064 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  56. Rotter A., ​​Bayerlein K., Hansbauer M., Weiland J., Sperling W., Kornhuber J., et al. (2012). Orexin Maneno na mchanganyiko wa methylation kwa wagonjwa wenye utegemezi wa cannabari kwa kulinganisha na wasichana wa sigara wanaotii sigara na wasio na wasiwasi. Neuropsychobiology 66, 126-133 10.1159 / 000339457 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  57. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M., Matsuzaki I., Chemelli RM, Tanaka H., et al. (1998). Orexins na receptors ya orexin: familia ya neuropeptidi ya hypothalamic na G receptors ya protini iliyounganishwa ambayo hudhibiti tabia ya kulisha. Kiini 92, 573-585 10.1016 / S0092-8674 (00) 80949-6 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  58. Kutafuta TE, Winrow CJ (2011). Receiors ya Orexin: dawa za dawa na fursa za matibabu. Annu. Mchungaji Pharmacol. Toxicol. 51, 243-266 10.1146 / annurev-pharmtox-010510-100528 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  59. Sears RM, Fink AE, Wigestrand MB, Farb CR, de Lecea L., Ledoux JE (2013). Orexin / mfumo wa hypocretin hupunguza hali ya kujifunza ya tishio la amygdala kwa njia ya locer coeruleus. Proc. Natl. Chuo. Sci. USA 110, 20260-20265 10.1073 / pnas.1320325110 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  60. Seymour PA, Schmidt AW, Schulz DW (2003). Pharmacology ya CP-154,526, mpinzani asiye na peptidi wa receptor CRH1: mapitio. Msaada wa Madawa ya CNS 9, 57-96 10.1111 / j.1527-3458.2003.tb00244.x [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  61. Shin LM, Liberzon I. (2009). Neurocircuitry ya shida, shida, na matatizo ya wasiwasi. Neuropsychopharmacology 35, 169-191 10.1038 / npp.2009.83 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  62. Smart D., Sabido-David C., Brough SJ, Jewitt F., Johns A., Porter RA, et al. (2001). SB-334867-A: mteule wa kwanza wa orexin-1 mpokeaji. Br. J. Pharmacol. 132, 1179-1182 10.1038 / sj.bjp.0703953 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  63. Smith DG, Robbins TW (2013). Msingi wa neurobiological ya fetma na kula kwa binge: suala la kupitisha mtindo wa madawa ya kulevya. Biol. Psychiatry 73, 804-810 10.1016 / j.biopsych.2012.08.026 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  64. Soya S., Shoji H., Hasegawa E., Hondo M., Miyakawa T., Yanagisawa M., et al. (2013). Rekodi ya Orexin-1 katika coeruleus ya locus ina jukumu muhimu katika kuimarisha kumbukumbu ya hofu ya kumbukumbu ya hofu. J. Neurosci. 33, 14549-14557 10.1523 / JNEUROSCI.1130-13.2013 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  65. Steiner MA, Gatfield J., Brisbare-Roch C., Dietrich H., Treiber A., ​​Jenck F., et al. (2013). Utambuzi na utambulisho wa ACT-335827, kupatikana kwa mdomo, ubongo unaopata orexin receptor aina1 anayechagua mpinzani. ChemMedChem 8, 898-903 10.1002 / cmdc.201300003 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  66. Steiner MA, Lecourt H., Jenck F. (2012). Mfumo wa orexin wa ubongo na mfumo wa almorexant katika athari za mshtuko wa hali ya hofu katika panya. Psychopharmacology (Berl) 223, 465-475 10.1007 / s00213-012-2736-7 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  67. Tsujino N., Sakurai T. (2013). Jukumu la orexin katika kuimarisha, kumlea, na motisha. Mbele. Behav. Neurosci. 7: 28 10.3389 / fnbeh.2013.00028 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  68. Volkow ND, Mwenye hekima RA (2005). Je, dawa za kulevya zinaweza kutusaidia kuelewa fetma? Nat. Neurosci. 8, 555-560 10.1038 / nn1452 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  69. von der Goltz C., Koopmann A., Dinter C., Richter A., ​​Grosshans M., Fink T., et al. (2011). Ushiriki wa orexini katika udhibiti wa shida, unyogovu na malipo katika utegemezi wa pombe. Horm. Behav. 60, 644-650 10.1016 / j.yhbeh.2011.08.017 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  70. von der Goltz C., Koopmann A., Dinter C., Richter A., ​​Rockenbach C., Grosshans M., et al. (2010). Orexin na leptin huhusishwa na nia ya nikotini: kiungo kati ya sigara, hamu na malipo. Psychoneuroendocrinology 35, 570-577 10.1016 / j.psyneuen.2009.09.005 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  71. Wang B., Wewe ZB, RA Mwenye busara (2009). Kufufua tena kwa cocaine kutafuta hypocretin / orexin katika sehemu ya eneo la uhuru: uhuru kutoka kwa mtandao wa eneo la corticotropin-releasing factor. Biol. Psychiatry 65, 857-862 10.1016 / j.biopsych.2009.01.018 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  72. White CL, Ishii Y., Mendoza T., Upton N., Stasi LP, Bray GA, et al. (2005). Athari ya mgombea wa OX1R aliyechagua juu ya ulaji wa chakula na uzito wa mwili katika panya mbili za panya ambazo hutofautiana kwa kuathiriwa na fetma. Peptides 26, 2331-2338 10.1016 / j.peptides.2005.03.042 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  73. Wu MF, Nienhuis R., Maidment N., Lam HA, Siegel JM (2011). Wajibu wa receptor 2 (Hcrt-r2) ya hypocretin (orexin) katika udhibiti wa kiwango cha hypocretin na cataplexy. J. Neurosci. 31, 6305-6310 10.1523 / JNEUROSCI.0365-11.2011 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  74. Yamanaka A., Beuckmann CT, Willie JT, Hara J., Tsujino N., Mieda M., et al. (2003). Neurons ya orexin ya hypothalamic inaongoza kuamka kulingana na usawa wa nishati katika panya. Neuron 38, 701-713 10.1016 / S0896-6273 (03) 00331-3 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  75. Zheng H., Patterson LM, Berthoud HR (2007). Urembo wa Orexin katika eneo la uharibifu wa kijiji unahitajika kwa hamu ya juu ya mafuta ikiwa ni kuchochea opioid ya kiini accumbens. J. Neurosci. 27, 11075-11082 10.1523 / JNEUROSCI.3542-07.2007 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  76. Zhu LY, Summah H., Jiang HN, Qu JM (2011). Viwango vya orexin-viwango vya wagonjwa wa COPD wenye kushindwa kwa kupumua kwa hypercapnic. Wapiganaji Inflamm. 2011, 754847 10.1155 / 2011 / 754847 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]
  77. Zorrilla EP, Koob GF (2004). Uwezekano wa matibabu wa wapinzani wa CRF1 kwa wasiwasi. Mtaalam Opin. Kuchunguza. Madawa ya kulevya 13, 799-828 10.1517 / 13543784.13.7.799 [PubMed] [Msalaba wa Msalaba]