Nat Med. Kitabu cha Mwandishi; inapatikana katika PMC 2011 Mar 16.
Imechapishwa katika fomu ya mwisho iliyopangwa kama:
PMCID: PMC3058782
NIHMSID: NIHMS277755
Mungu wa Kirumi Janus huonyesha nyuso mbili, moja kuangalia nyuma na nyingine kuelekea nini liko mbele. Kama Janus, tunaweza kuangalia nyuma juu ya miaka kadhaa iliyopita na kufahamu kiasi gani tumejifunza juu ya majukumu ya orexin neuropeptides katika udhibiti wa kuamka na usingizi, udhibiti wa uzito wa mwili na kimetaboliki, na udhibiti wa motisha na kulevya1. Kuangalia mbele, tunaweza kuona upatikanaji wa uvumbuzi huu kwa mazoezi ya kliniki.
Katika suala hili, Brisbare-Roch et al. kuelezea riwaya, madawa ya kulevya yaliyotumiwa na mdomo ambayo hutoa usingizi kwa njia ya kuzuia kizuizi cha ishara ya orexini2. Kwa kawaida, dawa hii inaweza kuwa na manufaa kliniki kwa kukuza usingizi, na, kwa kuimarisha mzunguko wa malipo, inaweza kuwa matibabu ya riwaya ya madawa ya kulevya.
Orexin-A na orexin-B (pia inayojulikana kama hypocretin-1 na hypocretin-2) huzalishwa na kikundi cha neurons katika posterior hypothalamus posterior (Mtini. 1). Neurons ya orexin husaidia kukuza na kuendeleza kuamka kwa kutoa gari la kusisimua kwenye maeneo mbalimbali ya ubongo ambayo huongoza kuamka na uangalifu. Kwa kuongeza, orexins ni wasimamizi muhimu wa usingizi wa REM, hatua ya usingizi inayojulikana kwa ndoto wazi na kupooza kwa karibu misuli yote.
Umuhimu wa orexin ni wazi sana kwa watu wenye narcolepsy. Watu hawa wanapoteza upungufu wa neuroni zinazozalisha orexini, ambayo husababisha usingizi wa muda mrefu na uingizivu wa kutosha wa matukio kama ya kulala kama REM, ikiwa ni pamoja na maelekezo kama ya ndoto na machafuko (matukio ya kihisia yaliyotokana na udhaifu wa misuli sawa na kupooza kwa REM usingizi3-5).
Brisbare-Roch et al. iligundua kuwa mshindi mpya wa orexin (ACT-078573) ameacha vyema wote orexin receptors (OX1 na OX2) katika viwango vya nanomolar, lakini ilikuwa na ushirika mdogo kwa watumiaji wengine wa G-receptors2. Dawa ya kulevya ilifanya kazi kwa sauti na imeingia kwa ubongo haraka. Ilipotolewa kwa panya wakati wa kazi yao, iliongeza REM na yasiyo ya REM kulala kwa angalau masaa ya 12, na mbwa waliotumiwa na hiyo walitumia muda zaidi katika mkazo wa kulala kama inavyoonyeshwa na uchambuzi wa video. Katika idadi ndogo ya watu waliotumiwa na dawa wakati wa mchana, wengi walihisi usingizi, na, wakati wa kuruhusiwa nap, walilala haraka. Vipindi vingi vinaweza kuleta hisia za ulevi au unsteadiness, lakini madhara haya na mengine yalikuwa yasiyo ya kawaida na mshtakiwa wa orexini.
Usingizi uliozalishwa na madawa ya kulevya huthibitisha kwamba orexins hutuliza kuongezeka kwa watu, kama ilivyopendekezwa na utafiti wa wanyama wengi. Muhimu zaidi, dawa hii inaweza kuwa na maombi kadhaa ya kliniki muhimu.
Kwa mtazamo wa kwanza mtu anaweza kufikiria kuwa mshtakiwa wa orexini anaweza kuwa ni muhimu zaidi kwa uteuzi wa dawa za sasa kwa usingizi. Dawa nyingi za sasa zinazotumiwa kuendeleza usingizi, kama vile benzodiazepines na mawakala wa karibu kama vile zolpidem, kuongeza uashiria kupitia GABAA receptors. Uchaguzi mwingine ni pamoja na GABAB agonists, antihistamines na agonists wa melatonin, lakini wagonjwa wakati mwingine hupata madawa ya kulevya ya sasa hayana ufanisi au madhara yanayoteseka.
Matokeo ya mwanzo na mshirika wa orexini huonyesha kwamba inaweza kukuza usingizi, lakini sio kila mtu aliye na matatizo ya usingizi anaweza kupata ufanisi. Waandishi wanaonyesha kiwanja hiki kilikuwa na ufanisi mkubwa katika kukuza usingizi wakati wa kutolewa kwa panya na mbwa wakati wa kipindi cha kazi, lakini, kwa kulinganisha kinyume na sedative za jadi, hakuwa na athari wakati wa kutolewa wakati wa mapumziko yao. Orexins hutolewa wakati wa kuongezeka kwa kazi lakini sio wakati wa usingizi6-8, hivyo dawa hii haiwezi kuwasaidia watu wengi na usingizi. Kwa upande mwingine, inaweza kuwa na ufanisi sana katika wafanyakazi wa kuhama au watu wenye jet lag kujaribu kulala wakati saa yao ya kibiolojia inaashiria kuamka.
Katika panya, panya, mbwa na watu, kuchanganyikiwa alama ya orexini husababishia sababu za kuambukizwa na kamba3-5,9-11. Ingawa mpinzani mpya wa orexin huzuia kabisa orexin kuashiria na hutoa usingizi, kwa kushangaza haionekani kuzalisha kamba. Kwa sehemu hii, hii inaweza kuwa na matokeo ya ufafanuzi wa waandishi wa kitambaa ambacho hutofautiana na masomo ya awali katika panya za narcoleptic (ambayo muundo wa EEG wakati wa cataplexy inafanana na ulioonekana katika usingizi wa REM; angalia refs. 10,12). Lakini hata wakati dawa hii ilitolewa kwa watu, hakuna ngozi ya dhahiri iliyotokea.
Ukosefu huu wa kitambaa inaweza kuwa kutokana na hali ya majaribio: huwa katika watu mara nyingi husababishwa na kicheko, na furaha ya moyo ni vigumu sana kuingia katika maabara. Inawezekana pia kwamba kijiji kinakua tu na upotevu wa muda mrefu wa ishara ya orexini, kwa hiyo itakuwa muhimu kuchunguza kwa makini ikiwa cataplexy inakua baada ya wiki za matibabu na mpinzani.
Matumizi mengine ya mshtakiwa wa orexini hupendekezwa na kazi mpya inayoonyesha kwamba neurons ya orexin hufanya jukumu muhimu katika kuimarisha njia za malipo13. Kutoa faida kama vile cocaine, morphine na kutolewa kwa chakula cha dopamini kutoka kwa makadirio ya dopamine ya macho, na shughuli nyingi katika njia hii zinaweza kusababisha kulevya. Orexins kuongeza kuashiria katika mtandao huu wa malipo, na panya kukosa orexins si tu kula kidogo lakini pia kuonyesha tabia kidogo ya addictive na morphine au amphetamines14,15. Kwa hiyo, kwa kupunguza shughuli katika njia za malipo, mshtakiwa wa orexin anaweza kuwa na manufaa katika kutibu fetma au kulevya madawa ya kulevya kwa kupunguza ulaji wa chakula au madawa ya kulevya na hatari ya kurudi tena. Hata hivyo, hii inaweza kuwa si rahisi kama inavyoonekana: panya na mbwa zilizotibiwa na mshindi wa orexin walikuwa wavivu na wakiongozwa chini karibu na mabwawa yao. Haijulikani kama walihamia chini kwa sababu walikuwa wamelala au kwa sababu njia zao za malipo zilitiwashwa (kupunguza uhamasishaji wao wa kusonga).
Kwa hiyo, mshtakiwa wa orexini anaweza kuwasaidia watu wasiwasi na madawa ya kulevya tu ikiwa wanaweza kutolewa kwa kipimo ambacho kinapunguza shughuli katika njia za malipo bila kuzalisha sedation nyingi au ukosefu wa jumla wa motisha.
Utajiri wa utafiti wa wanyama umeonyesha umuhimu wa orexini katika kukuza kuamka, kusimamia malipo na hamu ya kuendesha gari, na mpinzani mpya hutoa fursa ya kuelewa vizuri kazi za orexins katika tabia ya binadamu. Matokeo ya awali na madawa haya yanatia moyo, lakini mengi yanahitajika kufanyika kabla ya kuletwa kliniki. Kwanza, itakuwa muhimu kufafanua wagonjwa ambao wanaweza kufaidika na vitendo vya kudanganya vya dawa hii; basi, kulala rekodi itahitaji kuchunguza kwa undani ili kuhakikisha kuwa matumizi ya papo hapo na ya muda mrefu ya mhusika anazalisha usingizi mzuri bila kushawishi wakati wagonjwa wanapoamka. Inaweza pia kuwa na manufaa kupima mshtakiwa kama tiba ya riwaya kwa ajili ya matibabu ya matumizi mabaya ya madawa ya kulevya.
Hata hivyo, kama nyuso mbili za Janus, itakuwa muhimu wakati wa kutathmini wapinzani wa orexin kuwa na wasiwasi wa madhara ya uso wao mwingine: kupunguza msukumo ambao ni zest ya maisha.
Marejeo
;