Hypocretins ya ubongo na mapokezi yao: wapatanishi wa msukumo wa allostatic (2009)

Curr Opin Pharmacol. Kitabu cha Mwandishi; inapatikana katika PMC 2013 Oktoba 7.

Imechapishwa katika fomu ya mwisho iliyopangwa kama:

Curr Opin Pharmacol. 2009 Februari; 9 (1): 39-45.

do: 10.1016 / j.coph.2008.12.018

PMCID: PMC3791851

NIHMSID: NIHMS468294

Matthew E. Carter, Jana Schaich Borg, na Luis de Lecea

Maelezo ya Mwandishi ► Taarifa ya Hakimiliki na Leseni ►

Toleo la mwisho la chapisho la mchapishaji linapatikana katika Curr Opin Pharmacol

Angalia makala nyingine katika PMC kuwa Anatoa makala iliyochapishwa.

abstract

Hycretini (zilizofupishwa "Hcrts" -iyo pia huitwa "orexins") ni nyuzi mbili zilizofichwa pekee na idadi ndogo ya neurons katika hypothalamus ya nyuma. Hizi peptidi zinafunga kwenye vipokezi viwili vilivyomo katika ubongo katika nuclei zinazohusishwa na kazi mbalimbali za utambuzi na kisaikolojia. Awali, mfumo wa HCrt ubongo ulionekana kuwa na jukumu kubwa katika udhibiti wa usingizi / mabadiliko yake. Uchunguzi wa hivi karibuni unaonyesha Hcrts inaweza kuwa na jukumu katika kazi zingine za kisaikolojia, ikiwa ni pamoja na ulaji wa chakula, kulevya, na matatizo. Kuchukuliwa pamoja, tafiti hizi zinaonyesha jukumu la jumla la Hkrts katika kupatanisha ufufuo, hasa wakati kiumbe lazima kukabiliana na wasiwasi na wasiwasi zisizotarajiwa katika mazingira.

kuanzishwa

Imekuwa miaka kumi tangu ugunduzi wa hypocretins (Hcrts), na katika kipindi cha miaka kumi iliyopita tumejifunza mengi juu ya kujieleza, muundo, na kazi yao. Karibu mara baada ya ugunduzi wao, jukumu muhimu la Hkrts katika kudumisha ufufuo liliripotiwa katika aina nyingi ikiwa ni pamoja na binadamu [1-5]. Miaka inayofuata imesisitiza tu ushahidi kwamba Hcrts ni muhimu kwa wote kudumisha na kutosha kushawishi, na sasa kwa ujumla wanaonekana kuwa "petidi za kuinua-kukuza [6-7]. Hivi karibuni, Hrrrr pia zimehusishwa katika kazi za kisaikolojia na tabia nyingine zaidi ya kuamka. Katika tathmini hii, tunatoa maelezo ya jumla ya HCrts za ubongo na mapokezi yao na kuchunguza masomo ya hivi karibuni yanayohusisha jukumu la Hkrts katika kazi hizi tofauti za kisaikolojia. Katika kujaribu kuunganisha masomo haya, tunashauri kwamba kazi mbili za Hkrts ni kupatanisha ufufuo na msukumo wa allostatic.

Hypocretins

Hcrts ziligunduliwa kwa kujitegemea na makundi mawili katika 1990 marehemu [8,9]. Wao hujumuisha jozi la peptidi zilizofichwa, hypocretin-1 na hypocretin-2 (Hcrt1 na Hcrt2; pia inajulikana kama "orexin A" na "orexin B", kwa mtiririko huo). Peptidi hizi hutumiwa kutoka kwa mchungaji huo wa maumbile, "preprohypocretin" (ppHcrt) na huonyeshwa pekee katika eneo la ubongo [8,9]. Hctrs na mapokezi yao pia yanaelezwa katika pembezoni [10], lakini katika tathmini hii tunazingatia Hctrs ya mfumo mkuu wa neva.

Neurons ya ubongo hupokea makadirio tofauti kutoka kwa nuclei nyingi katika hypothalamus, allocortex, claustrum, kiini cha kitanda cha terminalis ya stria, kijivu cha periaqueductal, kijiko cha raphe ya dorsal, na kiini cha parabrachial cha nyuma [11]. Neurons ya Hcrt hupokea pembejeo kutoka kwa GABAergic, glutamatergic, na neurons cholinergic [12]. Aidha, vitro masomo ya elektronisi yanaonyesha neurotransmitters kadhaa / neuromodulators huongeza neurons ya Hcrt (pamoja na corticotropin ikitoa sababu, ghrelin, neurotensin, vasopressin, na oxytocin) au kuzuia hemoni za Hcrt (pamoja na serotonin, noradrenalin, dopamine, neuropeptide Y, na leptin) [13].

Kwa upande wake, neuroni ya Hcrt inachukua sehemu tofauti za mfumo mkuu wa neva, pamoja na makadirio maarufu kwa eneo la ujazo la oradrenergic locusule (LC), histaminergic tuberomammilary nucleus (TMN), eneo la sehemu ya mzunguko wa serotoninergic, eneo la dopaminergic ventral tegmental (VTA), cholinergic pedunculopontine tegmental tegmental teule (PPT) na eneo la msingi wa kizazi (LDT), na kiini cha galainergic ventrolateral preoptic (VLPO) [14]. Mishipa ya Hcrt pia inafanya kazi vyema kwenye kizimba cha ubongo. Hcrts ni peptides za kusisimua na kwa hivyo kufuru malengo yao bora [8,9].

Ikizingatiwa, masomo haya ya anatomiki na ya elektroni yanaonyesha kwamba neurons ya Hcrt inajumuisha ishara tofauti za nyumbani kutoka mfumo mkuu wa neva na pembeni, na mradi kwa mikoa kadhaa ya ubongo, ambayo inaelezea neuromodulators zingine na zina uwezo wa kudhibiti kazi na tabia tofauti za kitolojia.Kielelezo 1).

Makadirio mabaya ya neuroni ya hypocretin na usemi wa receptors za hypocretin

Vipokezi vya hypocretin

Peptides zote mbili za Hcrt zinafunga na aina tofauti za siri kwa receptors mbili za Hcrt, hypocretin receptor 1 (Hcrtr-1-pia inaitwa "OxR1") na 2 (Hcrtr-2- pia inaitwa "OxR2")8,9]. Hcrt-r1 inafunga Hcrt1 na ushirika wa hali ya juu na kumfunga Hcrt2 na 100 hadi ushirika wa chini wa 1000 [9,15]. Hcrt-r2 ina ushirika wa hali ya juu kwa Hcrt1 na Hcrt2 (Kielelezo 2).

Kielelezo 2

Hypocretins za ubongo na receptors zao

Vipokezi vya Hcrt ziko kwenye vituo vya postynaptic katika muundo unaoendana na makadirio ya anterogade ya neurons ya hypocretin iliyoelezewa hapo juu.Takwimu 1 na Na2) 2) [6,8,9,14]. Hcrt-r1 mRNA hugunduliwa ndani ya hypothalamus, LC, kortini ya ubongo, na mishipa kadhaa ya ubongo. Kwa kulinganisha, Hcrt-r2 mRNA imeonyeshwa katika kiini cha cholinergic kwenye mfumo wa ubongo, eneo la kuvunjika kwa vurugu, na TMN, pamoja na maelezo ya juu ya Hcrt-r1 kwenye hypothalamus. Kwa sehemu kutokana na ukosefu wa wapinzani maalum (Box 1), inajulikana kidogo juu ya kazi tofauti za Hcrt-r1 na Hcrt-r2. Walakini, wanyama wa Hcrt-r2 walibisha-nje, lakini sio panya wa Hcrt-r1, wanaonyesha hisia mbaya, na kwa hivyo kusaidia jukumu maarufu kwa receptor hii katika utulivu wa hali ya juu.

Box 1

Utaftaji wa kitamaduni wa mfumo wa Hcrt

Kwa kuzingatia jukumu muhimu la Hcrts katika kulala na shida zingine za neva, kampuni nyingi za dawa wamejaribu mawakala wa kukuza lengo la mfumo wa Hcrt katika vivo [49]. Mpinzani anayetumiwa sana Hcrt kwenye fasihi ni SB-334867 [50]. Mpinzani huyu anaweza kuingizwa kwa utaratibu na kuzima vizuizi vya Hcrtr-1, ingawa haijulikani wazi ikiwa inaathiri pia Hcrtr-2. SB-334867 imetumika katika nyingi vitro masomo ya neurons ya Hcrt lakini pia kwa zaidi ya 100 + katika vivo masomo, kuonyesha wazi jukumu la Hcrts katika tabia nyingi ikiwa ni pamoja na ulaji wa chakula, kulala, mafadhaiko, na ulevi.

Mpinzani mpya wa mpokeaji wa Hcrt receptor, ACT-078573 ("Almorexant") [51], inaweza kushughulikiwa kwa mdomo, kwa urahisi kuvuka kizuizi cha ubongo-damu, na kuzuia tena vipokezi vyote vya Hcrt na ushirika wa hali ya juu. Labda muhimu zaidi, katika majaribio ya awali kiwanja hiki haitoi msukumo mkubwa (licha ya kile kinachoweza kutabiriwa kutoka kwa mpinzani mzuri kwa receptors zote za Hcrt), na kuifanya kuwa matarajio ya kupendeza ya matibabu ya usingizi. Kwa hivyo, ACT-078573 inaweza kuwa somo la masomo mengi ya siku za usoni, katika benchi la maabara na kliniki.

Hivi sasa hakuna agonists hatari za Hcrt ambazo zinaweza kutumika katika vivo zaidi ya peptides mbili za Hcrt zenyewe. Katika utafiti wa wanyama, peptidi hizi mara nyingi huingizwa moja kwa moja kwenye maeneo ya ubongo duni au huingiza intracerebroventricularly ndani ya mfumo wa mwili wa ubongo. Walakini, kwa wanadamu na wanyama, peptidi za Hcrt hazifanikiwa wakati zinaingizwa kwa utaratibu [52]. Kwa hivyo, narcolepsy au dalili za cataplexy mara nyingi hutendewa kwa kutumia misombo inayolenga mifumo mingine ya ubongo. Kwa mfano, Modafinil imepitishwa na FDA kwa matibabu ya ugonjwa wa narcolepsy na shida zingine za kulala. Kiwanja hiki cha kukuza wake labda kinazuia usafirishaji wa dopamine, lakini utaratibu halisi wa hatua haujulikani [52].

Kwa kuzingatia majukumu yaliyopatikana mpya ya mfumo wa Hcrt katika ulaji wa chakula, usindikaji wa malipo, mkazo, umakini, na unyogovu, inashawishi kubashiri kwamba kudanganywa kwa mfumo wa Hcrt kunaweza kuwa muhimu kwa matibabu ya shida kama vile kunona, madawa ya kulevya, wasiwasi, shida ya upungufu wa macho, au unyogovu. Angalau baadhi ya chaguzi hizi za matibabu zinazowezekana zinawezekana, kwa sababu ya maendeleo ya wapinzani wapya wa receptor wapya na waboreshaji wa Hcrt ilivyoelezwa hapo juu.

Jukumu muhimu la hypocretins katika utulivu wa mwili

Uthibitisho wa kina unaonyesha kuwa Hcrts inakuza na kudumisha hali ya kuamka, kama inavyoelezewa kabisa katika hakiki zingine bora [6-7,13]. Ushahidi mkubwa unatokana na ugunduzi wa awali kwamba uharibifu wa mfumo wa Hcrt husababisha shida ya kulala katika panya, mbwa na wanadamu [1-5]. Nasibu nyingi za wanadamu zimepungua kiwango cha Hcrt katika giligili ya zao la ubongo, na uchambuzi wa postmortem unaonyesha kupunguzwa kwa neuroni ya Hcrt katika akili za narcoleptic za binadamu.4,5]. Kwa kupendeza, mfumo wa Hcrt pia ni muhimu kwa kuibuka kwa kawaida kutoka kwa anesthesia ya jumla [16]. Sindano ya Intracerebroventricular (icv) ya Hcrt1 na / au Hcrt2 huongeza muda uliotumika macho na hupunguza wakati unaotumika katika wimbi-polepole na kulala kwa REM katika aina ya spishi za aina ya vertebrate [17-18]. Kwa kuongezea, kuchochea bandia ya neurons ya Hcrt kwa kutumia kituo cha kueneza kilicho na mwanga wa taa, Channelrhodopsin-2, huongeza uwezekano wa mabadiliko kutoka kwa usingizi hadi kuamka wakati wa usingizi wa polepole na kulala kwa REM [19]. Kwa hivyo, sasa kuna uthibitisho thabiti kwamba Hcrts ni muhimu kudumisha na ya kutosha kuhamasisha macho.

Kazi zingine zinazoweza kutokea za mfumo wa hypocretin

Hcrts ni muhimu kwa kazi nyingi za kisaikolojia zaidi ya kudumisha wake. Kwa mfano, jina mbadala la Hcrts, "orexins", liliteuliwa kwa sababu uingizwaji wa icv wa Hcrts uliongeza ulaji wa chakula kwenye panya [9]. Matokeo haya sasa yanachukuliwa kuwa athari zisizo za moja kwa moja za athari za kukuza-Hcrts, lakini hii bado ni eneo la uchunguzi. Microinjection ya Hcrts ndani ya kiini cha arcuate huchochea neuroni ya orexigenic GABAergic na inhibits neurons ya anorexigenic POMC. Hcrts pia inazuia neurons katika hypothalamus ya ventromedial, kituo cha satiety kilichoanzishwa [20]. Kwa hivyo, Hcrts hufanya kwa njia ya kurudisha kwa leptin ya satiety katika mikoa muhimu ya nishati ya nyumbani ya hypothalamus.

Hivi karibuni, jukumu la kupendeza la Hcrts limeanzishwa katika kutafuta thawabu na ulevi. Uanzishaji wa neurons ya Hcrt umeunganishwa na vitu vinavyohusiana na thawabu ya dawa na thawabu ya chakula. Kuchochea kwa neurons ya Hcrt au microinjection ya Hcrt1 ndani ya VTA au ventrikali hurejeshea tabia za zamani za kutafuta dawa, na athari hizi zimezuiwa na mpinzani wa Hcrtr-1 [21,22]. Masomo haya ya semina yameibua utafiti unaokua haraka ambao unathibitisha kurudia usindikaji wa Hcrts [23].

Shawishi inayoongeza arousal / wakeness pia mara nyingi huongeza mafadhaiko na wasiwasi. Kwa hivyo, uwezo wa Hcrts kukuza kuamka unaonyesha kuwa peptides hizi zinaweza kuchukua jukumu la kuongeza tabia na tabia ya kiakili ya dhiki. Kwa kuunga mkono dhana hii, sindano ya icv ya Hcrt1 inasababisha tabia nyingi zinazohusiana na dhiki [17,24]. Kuongeza shughuli za Hcrt pia kunaambatanishwa na michakato kadhaa ya kujumuisha inayohusiana na dhiki, kama vile kuongezeka kwa shinikizo la damu la arterial, kiwango cha moyo, matumizi ya oksijeni, na joto la mwili [25-27]. Kwa kuongezea, nyuzi za Hcrt zinafanya mradi wa kutolewa kwa corticotropin (CRF) ndani ya kiini cha mafuta ya mwili (PVN) [28-29], neurons zinazoamsha majibu ya kiini cha hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) kwa mafadhaiko. Matumizi ya kuoga ya Hcrt1 inasababisha kufifia na kuongezeka kwa masafa ya spike katika seli hizi za CRF [28]. Ushahidi huu unaonyesha kwamba Hcrts inaweza kuingiliana na mifumo ya CRF kuu ili kuamsha mhimili wa HPA na michakato mingine inayohusiana na mfadhaiko.

Mbali na ulaji wa chakula, madawa ya kulevya, na mafadhaiko, Hcrts pia zimeathiriwa katika mifano ya panya ya tahadhari [30] na tabia ya kijinsia ya kiume [31]. Hcrts pia amekadiriwa kuchukua jukumu la dalili za ugonjwa wa Parkinson [32], schizophrenia [33-34], na unyogovu [35-36]. Kwa jumla, tafiti za mfumo wa Hcrt zimeendelea zaidi kuliko ugunduzi wa awali wa ushiriki wa Hcrts katika kulala na kuamka. Masomo haya yanauliza swali: Je! Hcrts anawezaje kuchukua jukumu katika safu ya tofauti ya tabia inayoanzia kuamka kwa ulaji wa chakula, ulevi, mkazo, umakini, na hata tabia ya kijinsia? Hapo chini, tunatoa majibu ya mwanzo ya swali hili.

Hypocretins: wasimamizi wa kuamka na allostasis

Jukumu la mfumo wa hypocretin katika kukuza kuamka mara nyingi huelezewa kama jukumu la "kumfufua." Ufufuo wa jumla umewekwa na shughuli za magari ya kuongezeka na kuimarisha ufanisi kwa uchochezi wa hisia na hisia [37-40]. Chini mara nyingi hukazia, hata hivyo, ni kwamba mifumo ya kuamka inahusishwa katika mengi zaidi kuliko kusimamia mzunguko wa kulala / wake, kama vile tahadhari, wasiwasi, na dalili za matatizo mengi ya akili [41]. Muhimu sana, miundo ya ubongo inahusishwa na kufufuliwa kwa ujumla, ikiwa ni pamoja na malezi ya redio ya medulla na pons, midbrain, na kibadala, dorsomedial, na lateral hypothalamic nuclei [42], pata makadirio kutoka kwa neurons za Hcrt. Tunapendekeza kwamba ikiwa Hcrts inaweza kuimarisha mtandao huu wa kuamka, pia wana uwezo wa kuimarisha tabia zilizowekwa na mtandao huu. Kwa kuzingatia ufufuo wa jukumu unajulikana kwa kucheza katika tabia kama hizo zilizojifunza nje ya uwanja wa usingizi, wachunguzi wanaweza kufanya riwaya inayozidi bado ni mawazo maalum juu ya kazi ya Hkrts katika tabia zisizolala. Kwa mfano, ripoti za hivi karibuni ambazo Hkrts hupenda tabia katika mifano ya murine ya unyogovu [35-36] inaeleweka na hata kutarajia katika uso wa miaka ya utafiti wa akili kuonyesha kwamba usindikaji wa kusisimua hauharibikani kwa wanadamu wenye unyogovu [43].

Hctrs wanaonekana kuwa na athari kubwa zaidi wakati wa kuamka inahitajika ili kudhibiti matatizo ya msingi ya homeostatic kama njaa, wasiwasi, au gari la ngono. Kwa hiyo, tunapendekeza kwamba Hrrr ni muhimu sana kwa allostasis. Tofauti na homeostasis, allostasis ina utulivu katika viwango vya nje ya aina ya kawaida na inafanikiwa kwa kutofautiana katikati ya ndani ili kufanana na mahitaji na mazingira yaliyotarajiwa [44,45]. Kwa mfano, fikiria uchunguzi wa hivi majuzi wa madhara ya kizuizi cha kalori kwenye dhiki na unyogovu [46]. Kazi inayounganisha shida na unyogovu inaonyesha kuwa panya ya kikwazo cha preprohypocretin na hiti ya HCrt-iliyobichiliwa panya hupunguza majibu ya dhiki kwa wasiwasi kali na sugu [47]. Hata hivyo, baadhi ya majibu ya dhiki yanahifadhiwa, wote kwa shida kali sana kutokana na mtihani wa kuogelea wa kulazimishwa na shida ya muda mrefu ikiwa ni kushindwa kwa kawaida kwa jamii. Mkazo huu husababisha dalili za unyogovu [46]. Kwa kushangaza, chini ya shinikizo la allostatic, HCrts inaweza kweli kuzuia dhiki-ikiwa ni dalili za kuumiza, kurejesha "homeostatic" udhibiti wa ubongo arousal. Panya zenye vikwazo vya kalori hufanya vizuri zaidi katika mtihani wa kuogelea kulazimishwa (kuwa na latencies ndefu ya kuimarishwa na kutoweka kwa kiwango cha chini) na usionyeshe upungufu wa mahusiano ya kijamii ikilinganishwa na ad libitumpanya--fed. Hcrt null panya hazionyeshe ama moja ya faida hizi za kizuizi. Aidha, idadi ya neurons ya C-Fos nzuri ya HCrt inayotokana na kizuizi cha kalori inahusiana sana na kuboresha kwenye mtihani wa maingiliano ya kijamii [46]. Hii inaonyesha kwamba neurons za Hcrt zinasaidia kukabiliana na mkazo wa kisaikolojia wa kikaboni na kizuizi cha kalori ambacho huruhusu mnyama kushinda dalili za kuumia za ugonjwa unaosababishwa na shida ya kudumu. Vivyo hivyo, ingawa Hkrts haipaswi kuchochea ulaji wa chakula kwa hali ya kawaida, katika hali ya kizuizi cha calorie, Hrrr ni muhimu kwa ongezeko la kuongezeka kwa tabia ya chakula -48]. Uchunguzi huu unaonyesha zaidi kwamba neurons za Hcrt zinahusiana mabadiliko ya allostatic katika tabia, katika kesi hii kuhakikisha kwamba wanyama watasimama na kuwahamasisha kupata chakula wakati wa muda mdogo inapatikana. Wakati utafiti zaidi unahitajika kuelewa kazi za Hkrts katika aina tofauti za changamoto za mazingira, mifano hizi zinaonyesha jinsi kazi za kisaikolojia za Hkrts zitafunuliwa kikamilifu wakati tunaposhukuru nafasi ya Hctrs katika homeostasis na allostasis.

Hitimisho

Katika miaka kumi tangu ugunduzi wao, tumejifunza mengi kuhusu mfumo wa HCrt ya ubongo. Hakika, jukumu la Hkrts katika kukuza kuamka ni halali. Tathmini hii inaonyesha mfumo wa kufikiri juu ya jukumu la jumla kwa Hkrts katika tabia nyingine pia. Ingawa utafiti zaidi unahitajika ili kufafanua kazi sahihi za Hkrts, pengine jukumu la mfumo wa Hcrt litatambuliwa kikamilifu katika mazingira ya homeostasis na allostasis. Kwa ujuzi mpya wa kisasa na teknolojia ya optogenetic, miaka kumi ijayo bila shaka ina maendeleo ya kuendelea katika ufahamu wetu wa mfumo huu wa kuvutia wa ubongo wa ubongo.

â € <

Box 2

Maswali yasiyotatuliwa kuhusu mfumo wa hypocretin

Je! Kuna vipindi vya kazi ndani ya kiini cha Hcrt? Imependekezwa kuwa kuna angalau idadi ya watu wawili wenye kazi ya neurons ya Hcrt: idadi ya wakazi wanaoishirikiana na jukumu katika ulaji wa chakula na kulevya, na idadi kubwa zaidi ya watu wanaohusika katika kuamka na kusisitiza [53]. Masomo ya baadaye yanahitajika ili kupima hypothesis hii.
Je! Hukumu hizi mbili za Hcrt zinaweka tofauti tofauti za kazi za kisaikolojia na tabia? Je, wote wawili ni muhimu kwa ajili ya kusimamia tabia, au ni moja ya receptor ya kutosha?
Je, neurons Hcrt kukuza kuongezeka kwa kujifungua kwa maeneo mengi katika ubongo, au wachache tu watu muhimu ya neurons? Mifano kadhaa za usingizi / wake wa mzunguko, kama mfano wa flip / flop wa usingizi, zinaonyesha kuwa Hcrt huongeza hali ya hali ya hewa kwa kuelekeza vituo vingine vya kumfufua kama vile LC, TMN, na dhoruba raphe nuclei [7]. Hata hivyo, vidonda vya viini hivi havikuongoza kwenye phenotype imara na kuongezeka kwa kawaida huhifadhiwa, hata wakati viini hivi vyote vimeingizwa katika mnyama mmoja [54]. Kwa hiyo, tovuti za postsynaptic zinazohitajika ili kupatanisha hatua ya neurotransmission ya Hcrt bado haijulikani.
Je! Shida gani za allostatic zinahitajika au zinaweza kutosha kuhamasisha HCrt-mediated arousal? Je! Shida za mazingira zinatafsirije katika kuanzishwa kwa mfumo wa Hcrt?

Shukrani

MEC na JSB zinasaidiwa na Tuzo za Uzamili za Utafiti kutoka Chuo cha Taifa cha Sayansi. MEC pia inasaidiwa na Tuzo la Taifa la Huduma za Utafiti kutoka Taasisi za Taifa za Afya. LDL inasaidiwa na misaada kutoka Taasisi ya Taifa ya Dhuluma ya Dawa, DARPA na NARSAD.

Marejeo

* 1. Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W, Lin X, Qiu X, Jong PJ, Nishino S, Mignot E. Ugonjwa wa usingizi wa nguruwe husababishwa na mutation katika jeni la hypocretin (orexin) 2 gene . Kiini. 1999; 98: 365-376. [PubMed]

* 2. Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, Lee C, Richardson JA, Williams SC, Xiong Y, Kisanuki Y, et al. Kupigwa kisaikolojia katika panya ya orexin kinoko: genetic molecular ya ulalaji kanuni. Kiini. 1999; 98: 437-451. Masomo haya yalikuwa ya kwanza kuonyesha kwamba uharibifu wa mfumo wa Hcrt ni wa kutosha kusababisha saratani. Machapisho haya ya semina yaliongeza sana uelewa wetu wa sababu ya matatizo ya kulala na kulala na pia kugundua jukumu muhimu kwa Hkrts katika matengenezo ya kuamka na kuamka. [PubMed]

3. Hara J, Beuckmann CT, Nambu T, Willie JT, Chemelli RM, Sinton CM, Sugiyama F, Yagami K, Goto K, Yanagisawa M, et al. Utoaji wa maumbile wa neurons ya orexin katika panya husababisha uharibifu wa dalili, hypophagia, na fetma. Neuron. 2001; 30: 345-354. [PubMed]

4. Nishino S, Ripley B, Overeem S, Lammers GJ, Mignot E. Hypocretin (orexin) ukosefu wa upungufu wa binadamu. Lancet. 2000; 355: 39-40. [PubMed]

5. Tannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, Aldrich M, Cornford M, Siegel JM. Kupunguza idadi ya neurons ya hypocretin katika narcolepsy ya binadamu. Neuron. 2000; 27: 469-474. [PubMed]

* 6. Sakurai T. Mzunguko wa neural wa orexin (hypocretin): kudumisha usingizi na kuamka. Mapitio ya Hali Neuroscience. 2007; 8: 171-181. Mapitio bora juu ya mfumo wa Hcrt na jukumu muhimu la Hkrts katika kupatanisha usingizi / mabadiliko yake. [PubMed]

* 7. Saper CB, Scammell TE, Lu J. Hypothalamic udhibiti wa usingizi na circadian rhythms. Hali. 2005; 437: 1257-1263. Mapitio mazuri juu ya kanuni ndogo ya usingizi na dalili za circadian na nuclei ya ubongo na hypothalamic. Mfano unapendekezwa, mfano wa "flip / flop" wa kanuni ya usingizi, na neurons za Hcrt zina jukumu muhimu katika kudumisha kuamka. [PubMed]

** 8. Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao XB, Foye PE, Danielson PE, Fukuhara C, Battenberg ELF, Gautvik VT, Bartlett FS, II, et al. Hysthalaini: peptidi maalum za Hypothalamus na shughuli za neuroexcitatory. Mahakama ya Chuo cha Taifa cha Sayansi. 1998; 95: 322-327. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]

** 9. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S, et al. Vipokezi vya Orexin na Orexin: Familia ya Neuropeptidi ya Hypothalamic na Receptors za G-Protected-Coupled ambazo zinatawala Tabia ya Kulisha. Kiini. 1998; 92: 573-585. Masomo haya mawili yalikuwa ya kwanza kugundua mfumo wa Hcrt, kutambua peptides, kujieleza kwao katika hypothalamus ya nyuma, mapokezi yao, na shughuli zao za neuroexcitatory. [PubMed]

10. Heinonen MV, Purhonen AK, Mäkelä KA, Herzig KH. Kazi za orexini katika tishu za pembeni. Acta Physiologica. 2008; 192: 471-485. [PubMed]

11. Yoshida K, McCormack S, Espana RA, Crocker A, Scammell TE. Kuhusiana na neurons ya orexin ya ubongo wa panya. Journal ya Neurology Kulinganisha. 2006; 494: 845-861. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]

12. Henny P, Jones BE. Uhifadhi wa orexin / neurons ya hypocretin na gABAergic, glutamatergic au cholinergic basal forebrain vituo vinavyothibitishwa na immunostaining kwa presynaptic vesicular transporter na postsynaptic protini scaffolding. Journal ya Neurology Kulinganisha. 2006; 499: 645-661. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]

13. Ohno K, Sakurait T. Orexin neuronal circuitry: jukumu katika mzunguko wa usingizi na kuamka. Mipaka katika Neurodendocrinology. 2008; 29: 70-87. [PubMed]

* 14. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Leaa L, Heller HC, Sutcliffe JG, Kilduff TS. Neurons Ina Mradi wa Hypocretin (Orexin) kwa Mipangilio Mingi ya Neuronal. Journal ya Neuroscience. 1998; 18: 9996-10015. Utafiti huu ulitumia immunohistochemistry ili kupima makadirio yaliyothibitisha ya neurons inayoonyesha Hcrt. Kulingana na makadirio yaliyoenea kwa nuclei mbalimbali, waandishi wanasema kuwa Hrrr lazima inashiriki katika kazi nyingi za kisaikolojia, hasa jukumu katika usingizi / mzunguko wake. [PubMed]

15. Lang M, Bufe B, De Pol S, Reiser O, Meyerhof W, Beck-Sickinger AG. Mali ya miundo ya orexins kwa uanzishaji wa mapokezi yao. Journal ya Sayansi ya Peptide. 2006; 12: 258-266. [PubMed]

* 16. Kelz MB, Sun Y, Chen J, Cheng Meng Q, Moore JT, Veasey SC, Dixon S, Thornton M, Funato H, Yanagisawa M. Jukumu muhimu kwa orexins katika kuonekana kwa anesthesia ya jumla. Mahakama ya Chuo cha Taifa cha Sayansi. 2008; 105: 1309-1314. Utafiti huu unaonyesha kwamba Hrrr ni muhimu kwa kuibuka kawaida kutokana na upotevu baada ya utawala wa anesthetics ya kawaida isofluorane na sevofluorane. Hii inaonyesha kwamba kujitokeza kwa anesthesia inategemea usingizi / wake wa circuitry na kwamba mfumo wa Hcrt ni mchezaji muhimu. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]

17. Espana RA, Baldo BA, Kelley AE, Berri CW. Kuzidi kuamsha na kulala kwa njia ya hypocretin (orexin): maeneo ya msingi ya utendaji. Neuroscience. 2001; 106: 699-715. [PubMed]

18. DC Piper, Upton N, Smith MI, Hunter AJ. Nadharia ya neuropeptide ya ubongo, orexin-A, hupunguza mzunguko wa kulala wa panya. Journal ya Ulaya ya Neuroscience. 2000; 12: 726-730. [PubMed]

** 19. Adamantidis AR, Zhang F, Aravanis AM, Deisseroth K, ya Lecea L. Neural substrates ya kuamka inayotumiwa na kudhibiti optogenetic ya neurons ya hypocretin. Hali. 2007; 450: 420-424. Teknolojia ya Optogenetic inatumiwa kwa mfumo wa Hcrt, kuonyesha kwamba kuchochea kwa neurons ya Hcrt inatosha kuongeza uwezekano wa tukio la kuamsha wakati wa kulala-wimbi-usingizi au usingizi wa REM. Athari hii imefungwa katika panya za HCrt KO na mbele ya mshtakiwa wa Hcrtr-1, akionyesha kuwa peptides ya Hcrt, na sio ya neurotransmitter nyingine, ni muhimu kwa madhara ya kukuza ya neurons ya Hcrt. [PubMed]

20. Muroya S, Funahashi H, Yamanaka A, Kohno D, Uramura K, Nambu T, Shibahara M, Kuramochi M, Takigawa M, Yanagisawa M, et al. Orexins (hypocretins) moja kwa moja yanahusiana na neuropeptide Y, POMC na neurons ya majibu ya majibu ya kudhibiti Ca²⁺ kuonyesha kwa njia ya usahihi kwa leptin: njia za neuronal za neuronal katika hypothalamus mediobasal. Journal ya Ulaya ya Neuroscience. 2004; 19: 1524-1534. [PubMed]

** 21. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Jukumu la neurons ya orexin ya hypothalamic katika kutafuta kutafuta. Hali. 2005; 437: 556-559. [PubMed]

** 22. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Leaa L. Wajibu wa hypocretin katika kukabiliana na upungufu wa mkazo wa tabia ya kutafuta cocaine. Mahakama ya Chuo cha Taifa cha Sayansi. 2005; 102: 19168-19173. Masomo haya yalikuwa ya kwanza kuonyesha jukumu muhimu kwa mfumo wa Hcrt katika tabia ya kutafuta malipo, sehemu ya kazi ya utafiti wa madawa ya sasa. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]

* 23. Aston-Jones G, Smith RJ, Moorman DE, Richardson KA. Wajibu wa neurons ya hypothalamic orexin katika usindikaji wa malipo na madawa ya kulevya. Neuropharmacology. Nakala ya 2008 katika vyombo vya habari (inapatikana mtandaoni) Mapitio bora juu ya utafiti wa hivi karibuni juu ya jukumu la Hkrts katika tabia za kutafuta malipo. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]

* 24. Winsky-Sommerer R, Boutrel B, de Leaa L. Stress na kuamka: sababu corticotrophin-kutolewa / circuitry hypocretin. Neurobiolojia ya Masi. 2005; 32: 285-294. Mapitio ambayo inachunguza kuwa Hcrts huwa na jukumu muhimu katika kusimamia kuongezeka kwa kuongezeka kwa kuhusishwa na jibu kwa wasiwasi wa mazingira. [PubMed]

25. Chen CT, Hwang LL, Chang JK, Dun NJ. Athari za waandishi wa habari za orexini zilizoingizwa ndani na kwa medalla ya njia ya ndani ya panya isiyo na nguvu. Jarida la Amerika la Saikolojia - Fiziolojia ya Udhibiti, Ujumuishaji na kulinganisha. 2000; 278: R692-697. [PubMed]

26. Samson WK, Gosnell B, Chang JK, Resch ZT, Murphy TC. Matendo ya udhibiti wa mishipa ya hypocretins katika ubongo. Utafiti wa Ubongo. 1999; 831: 248-253. [PubMed]

27. Shirasaka T, Nakazato M, Matsukura S, Takasaki M, Kannan H. Vidokezo vya moyo na mishipa ya orexini katika panya za ufahamu. Journal ya Marekani ya Physiolojia. 1999; 277: R1780-1785. [PubMed]

* 28. Winsky-Sommerer R, Yamanaka A, Diano S, Borok E, Roberts AJ, Sakurai T, Kilduff TS, Horvath TL, de Lecea L. Kuingiliana kati ya mfumo wa Factor Corticotropin-Release na Hypocretins (Orexins) . Journal ya Neuroscience. 2004; 24: 11439-11448. Utafiti huu unaonyesha ushahidi anatomical na electrophysiological kwamba neurons za Hcrt hupokea pembejeo ya msamaha kutoka kwa neurons zilizo na CRF na kwamba mzunguko huu unaweza kupatanisha ongezeko la kuamka lililohusishwa na majibu ya shida. [PubMed]

29. Samson W, Taylor M, Ferguson A. Waofiki / orexini na mhimili wa hypothalamo-pituitary-adrenal. Katika: ya Lecea L, Sutcliffe J, wahariri. Maonyesho: Washiriki wa Kazi za Kimwili. Springer; 2005. pp. 369-382.

30. Lambe EK, Olausson P, Horst NK, Taylor JR, Aghajanian GK. Hypocretini na Nikotini Hushangaa Same Synapses Thalamocortical katika Prefrontal Kortex: Uwiano na Kuboresha Tahadhari katika Panya. Journal ya Neuroscience. 2005; 25: 5225-5229. [PubMed]

* 31. Muschamp JW, Dominguez JM, Sato SM, Shen RY, EM Hull. Jukumu la Hypocretin (Orexin) katika Tabia ya Kiume ya Jinsia. Journal ya Neuroscience. 2007; 27: 2837-2845. Utafiti huu wa kuvutia unaonyesha kuwa Hrrr ni muhimu kwa ongezeko la kawaida la kuamka lihusishwa na tabia ya kiume ya kijinsia. Aidha, ushahidi wa electrophysiological unaonyesha kuwa Hcrts kuamsha mfumo wa dopaminergic wa macho, na kwamba mzunguko huu unaweza kuwezesha kufufua kwa malipo ya asili, kama vile ngono. [PubMed]

32. Fronczek R, Overeem S, Lee SYY, IM Hegeman, van Pelt J, van Duinen SG, Lammers GJ, Swaab DF. Hypocretin (orexin) kupoteza katika ugonjwa wa Parkinson. Ubongo. 2007; 130: 1577-1585. [PubMed]

* 33. Salomon RM. Hatua za Hypocretin katika Ugonjwa wa Psychiatric. Katika: Nishino S, Sakurai T, wahariri. Mfumo wa Orexin / Hypocretin. Press Humana; 2005. pp. 317-327. Sura hii inasisitiza ushahidi unaoonyesha kuwa mfumo wa HCrt unaweza kuwezesha dalili za magonjwa ya akili, kwa kuzingatia schizophrenia, unyogovu na matumizi mabaya ya madawa ya kulevya. Pia inapendekeza mbinu za kutumia mfumo wa Hcrt kutambua mifumo mingine ya ubongo inayohusika na dysfunction ya akili.

34. Deutch AY, Bubser M. Mishumaa / Haki na Ujasiri. Bulletin ya Schizophrenia. 2007; 33: 1277-1283. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]

35. Brundin L, Björkqvist M, Å Petersén, Träskman-Bendz L. Kupunguza viwango vya orexini katika maji ya chungu ya wagonjwa wa kujiua na shida kubwa ya shida. Ulaya Neuropsychopharmacology. 2007; 17: 573-579. [PubMed]

36. Feng P, Vurbic D, Wu Z, Hu Y, Strohl K. Mabadiliko katika viwango vya orexini za ubongo katika mfano wa panya wa unyogovu unaosababishwa na utawala wa neonatal wa clomipramine. Journal ya Psychopharmacology. 2008; 22: 784-791. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]

* 37. Pfaff D, Ribeiro A, Matthews J, Kow LM. Dhana na utaratibu wa Mfumo wa neva wa kawaida wa Arousal. Annals ya Chuo Kikuu cha Sayansi cha New York. 2008; 1129: 11-25. Karatasi hii ya kinadharia hutoa ushahidi wa kuwepo kwa mfumo wa kufufua wa jumla katika CNS, na kisha inapendekeza ufafanuzi wa kazi kuhusu jinsi ya kufuatilia mfumo huu. Inaelezea neuroanatomical, neurophysiological, na genomic utaratibu unaoelekea kuamka kwa ujumla, kuifanya kutoka kwa kuamka maalum. Pia huwafufua wazo la kuvutia kwamba mifumo maalum ya kuamka inaweza mgongano, kama vile wakati njaa inasababisha wanyama kuamka wakati wa mzunguko wa usingizi wa circadian. [PubMed]

38. Garey J, Goodwillie A, Frohlich J, Morgan M, Gustafsson JA, Smithies O, Kora KS, Ogawa S, Pfaff DW. Michango ya maumbile kwa kuchochea jumla ya ubongo na tabia. Mahakama ya Chuo cha Taifa cha Sayansi ya Marekani. 2003; 100: 11019-11022. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]

39. Levenson RW. Tofauti za mifumo ya neva ya mionzi kati ya hisia. Sayansi ya kisaikolojia. 1992; 3: 23-27.

40. Levenson RW. Damu, Suti, na Hofu. Annals ya Chuo Kikuu cha Sayansi cha New York. 2003; 1000: 348-366. [PubMed]

41. Bryant RA, Harvey AG, Guthrie RM, Molds ML. Utafiti unaofaa wa Maumbile ya Psychophysiological, Ugumu wa Mkazo wa Mkazo, na Ugonjwa wa Stress Posttraumatic. Journal ya Psychology isiyo ya kawaida. 2000; 109: 341-344. [PubMed]

42. Kerman I. Shirika la mzunguko wa ubongo-wa huruma. Uchunguzi wa ubongo wa majaribio. 2008; 187: 1-16. [PubMed]

43. Moratti S, Rubio G, Campo P, Keil A, Ortiz T. Uharibifu wa Kutoka Wakati wa Kutoka Wakati wa Kupendeza Kihisia katika Unyogovu. Archives ya Psychiatry Mkuu. 2008; 65: 532-541. [PubMed]

* 44. McEwen B, Wingfield JC. Dhana ya allostasis katika biolojia na biomedicine. Horoni na Tabia. 2003; 43: 2-15. Utangulizi mkali kwa dhana ya allostasis na utaratibu wa kisaikolojia ambao huruhusu mwili kujibu shinikizo la allostatic. [PubMed]

* 45. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Kunywa kwa ethanol nyingi kufuatia historia ya utegemezi: mfano wa wanyama wa allostasis. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 581-594. Utafiti huu hutoa ushahidi wa kuunga mkono dhana kwamba mfumo wa allostatic unaweza kuelezea kurudia madawa ya kulevya, tabia inayoathiriwa na HCrt mfumo wa uanzishaji. [PubMed]

* 46. Lutter M, Krishnan V, Russo SJ, Jung S, McClung CA, Nestler EJ. Ishara ya Orexin inathibitisha uharibifu wa kisaikolojia. Journal ya Neuroscience. 2008; 28: 3071-3075. Utafiti huu wa hivi karibuni unaonyesha wazi jinsi baadhi ya kazi za mfumo wa Hcrt zinaweza kupatikana tu mbele ya shinikizo la allostatic. Katika mfano chini ya uchunguzi, njaa inaamsha mfumo wa Hcrt, ambayo pia inakabiliana na madhara ya shida ya shida ya kudumu. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]

47. Kayaba Y, Nakamura A, Kasuya Y, Ohuchi T, Yanagisawa M, Komuro I, Fukuda Y, Kuwaki T. Ametuliza majibu ya ulinzi na shinikizo la chini la damu kwenye panya za orexin. Jarida la Amerika la Fiziolojia - Udhibiti, Ushirikiano, na Fiziolojia ya Kulinganisha. 2003; 285: R581-593. [PubMed]

* 48. Akiyama M, Yuasa T, Hayasaka N, Horikawa K, Sakurai T, Shibata S. Kupunguza chakula cha kutarajia shughuli katika panya iliyosababishwa na maumbile. Journal ya Ulaya ya Neuroscience. 2004; 20: 3054-3062. Utafiti huu hutoa mfano mwingine wa jinsi baadhi ya kazi za mfumo wa Hcrt zinaweza kuzingatiwa tu wakati shinikizo la allostatic linatumika, tena kwa namna ya njaa. [PubMed]

* 49. Roecker A, Coleman P. Orexin receptor antagonists: kemia ya dawa na uwezekano wa matibabu. Mada ya sasa katika Kemia ya Matibabu. 2008; 8: 977-987. Mapitio haya yanaonyesha maendeleo ya sekta ya madawa ya kulevya katika mfumo wa dawa ya HCrt kwa ajili ya matibabu iwezekanavyo katika usingizi na matatizo mengine ya kifedha. [PubMed]

50. Smart D, Sabido-David C, Brough SJ, Jewitt F, Johns A, Porter RA, Ujerumani JC. SB-334867-A: mteule wa kwanza wa orexin-1 mpokeaji. British Journal ya Pharmacology. 2001; 132: 1179-1182. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]

* 51. Brisbare-Roch C, Dingemanse J, Koberstein R, Hoever P, Aissaoui H, Flores S, Mueller C, Nayler O, van Gerven J, de Haas SL, et al. Kukuza usingizi kwa kulenga mfumo wa orexin katika panya, mbwa na wanadamu. Madawa ya asili. 2007; 13: 150-155. Utafiti huu unaelezea mpinzani wa HCrt receptor ambayo inakusudia wote wapokeaji wa Hcrt, inaweza kuungwa mkono kwa sauti, kwa urahisi huvuka kizuizi cha damu-ubongo, na huzuia kazi ya HCrt kwa uwazi. [PubMed]

* 52. Zeitzer JM, Nishino S, Mignot E. Neurobiolojia ya hypocretins (orexins), narcolepsy na uhusiano kuhusiana na matibabu. Mwelekeo katika Sayansi ya Matibabu. 2006; 27: 368-374. Tathmini hii inaonyesha mbinu za kuchochea kuchochea kwa wagonjwa walio na dysregulation ya mfumo wa Hcrt, ama kujaribu kujaribu kuchochea HCrt neurons au viwango vya Hcrt, au kwa kuambukizwa dawa kwa njia nyingine za mfumo wa ubongo. [PubMed]

53. Harris GC, Aston-Jones G. Arousal na malipo: dichotomy katika orexin kazi. Mwelekeo katika Neurosciences. 2006; 29: 571-577. [PubMed]

54. Blanco-Centurion C, Gerashchenko D, Shiromani PJ. Athari za Vipu vya Saporini Zilizojitokeza za Watu Watatu wa Arousal kwenye Ngazi za Kila siku za Kulala na Kuka. Journal ya Neuroscience. 2007; 27: 14041-14048. Watu watatu wa neurons wanaopata makadirio makubwa ya maumbile kutoka kwa neurons ya Hcrt wanatengwa kwa mnyama mmoja ili kuamua umuhimu wao katika usingizi / wake wa mzunguko. Viwango vya kila siku vya usingizi na kuamka ni kawaida, vinaonyesha kuwa madhara ya HCrt ya kuamka ni kutokana na kiini cha ziada au kabisa ndani ya ubongo. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]