Histone deacetylase inhibitors huwezesha malezi ya upendeleo wa mpenzi katika hifadhi ya kike ya kike (2013)

Nat Neurosci. Kitabu cha Mwandishi; inapatikana katika PMC Jan 1, 2014.

Imechapishwa katika fomu ya mwisho iliyopangwa kama:

PMCID: PMC3703824

NIHMSID: NIHMS477621

Toleo la mwisho la chapisho la mchapishaji linapatikana katika Nat Neurosci

Angalia makala nyingine katika PMC kuwa Anatoa makala iliyochapishwa.

Nenda:

abstract

Katika prairie ya kikabila ya kijiografia,Microtus ochrogaster), kuunganisha inasababisha vifungo viwili vya kudumu vilivyoanzishwa na upendeleo wa upendeleo wa mpenzi na umewekwa na aina mbalimbali za neurotransmitters ikiwa ni pamoja na oxytocin, vasopressin, na dopamine. Hapa sisi kuchunguza mifumo potential epigenetic kupatanisha kanuni mbili-dhamana. Tunaonyesha kwamba inhibitors ya histone deacetylase soyrate ya sodiamu na TrichoStatin A (TSA) huwezesha malezi ya upendeleo wa mpenzi katika hifadhi ya kijiji cha wanawake bila kutokuwepo. Hii ilihusishwa na kanuni maalum juu ya oktotocin (OTR) na vasopressin V1a receptors (V1aR) katika kiini accumbens, kwa kuongezeka kwa acetylation ya histone kwa promoter yao husika. Zaidi ya hayo, upendeleo wa mpenzi wa TSA ulizuiwa na OTR au V1aR blockade katika kiini accumbens. Muhimu, upendeleo wa mpenzi uliohusishwa na mating uliosababisha udhibiti wa epigenetic wa OTR na V1aR waendelezaji wa kiini kama TSA. Uchunguzi huu unaonyesha kwamba TSA na kuzingatia kuwezesha upendeleo wa mpenzi kupitia matukio ya epigenetic, kutoa ushahidi wa kwanza wa moja kwa moja kwa udhibiti wa epigenetic wa mshikamano.

kuanzishwa

Ushirikiano wa kijamii ni tabia muhimu ya tabia za kibinadamu na upungufu wa utambuzi wa jamii ni sifa za kawaida katika matatizo mengi ya ugonjwa wa neuropsychiatric ikiwa ni pamoja na ugonjwa wa schizophrenia na ugonjwa wa wigo wa autism, pamoja na kulevya na unyogovu1. Mizinga ya jamii ya kijiji (Microtus ochrogaster) imeonekana kama mfano wa kuvutia sana kwa uchunguzi wa misingi ya neurobiological ya ushirika wa kijamii, kama maabara na watu wanaoishi huru huweka vifungo vya muda mrefu wa jozi2-4, ambayo ni ya kwanza iliyoanzishwa na uundaji wa tabia za ushirikiano wa kuchagua kwa mpenzi, anayeitwa upendeleo wa mpenzi5. Uundaji huu wa upendeleo wa mpenzi unahusisha aina mbalimbali za neurotransmitters na mifumo ya homoni, ikiwa ni pamoja na neuropeptides oxytocin na vasopressin (AVP) na macholimbic dopamine5.

IUrekebishaji wa upendeleo wa mpenzi unaunganishwa kwa njia ya neurotransmission ya AVP kwenye pallidum ya mviringo na ya septum ya ndani (LS) kwa wanaume, na oxytocin neurotransmission katika kiini accumcums (NAcc) na prelimbic cortex katika mizinga ya kijiji cha wanawake6-8.

Kawaida kushiriki katika malipo ya asili kama vile kuunganisha, dopamine pia hufanya kama mpatanishi muhimu wa upendeleo wa mpenzi katika milima ya milima. Utekelezaji wa dopamine ya receptors ya aina ya D2 (D2R) katika vifaa vya NAcc wakati uanzishwaji wa dopamine D1-aina ya receptors (D1R) inhibitisha upendeleo wa mpenzi katika mimba zote za kiume na za kike9-11.

Muhimu sana, tofauti kati ya kujieleza kwa jeni ya oktotodi na AVP V1a receptors, OTR na V1aR, kwa mtiririko huo, wanaweza wenyewe kuathiri upendeleo wa mpenzi. Katika ndege ya kijiji cha kijiji, kwa mfano, uzito mkubwa wa OTR katika NAcc huwezesha upendeleo wa mpenzi bila kutokuwepo12-14.

Zaidi ya udhibiti wa kuunganisha jozi, oxytocin na AVP pia huhusishwa na tabia mbalimbali za kijamii, ikiwa ni pamoja na utambuzi wa kijamii, ukatili, na huduma ya uzazi15, 16. Hasa, kuharibika kwa tabia ya mwisho katika panya hufanya neuroadaptations ya muda mrefu kwa njia ya epigenetic, ikiwa ni pamoja na methylation DNA ya estrogen receptor alpha17 na jeni za AVP18, pamoja na upungufu wa histone wa mtetezaji wa glucocorticoid receptor19. Aidha, inhibitors za histone deacetylase (HDAC), kuimarisha kujieleza kwa jeni kwa kuongezeka kwa acetylation ya histone katika ubongo wa fimbo20, inaweza kubadilisha mabadiliko haya19, na kuathiri moja kwa moja tabia za kijamii kama upokeaji wa ngono21. Muhimu, katika mstari wa saratani ya mapafu ya mapafu, HDAC inhibitor trichostatin A (TSA) inaboresha moja kwa moja usajili wa OTR kwa kukuza eneo la acone22.

Kwa hiyo, msingi wa epigenetic katika malezi ya upendeleo wa mpenzi katika milima ya pembe inaweza kupendekezwa. Ili kuchunguza hypothesis hii, sisi kwanza tathmini ya athari za mbili HDAC inhibitors, sodium butyrate (NaB) na TSA, juu ya malezi ya upendeleo wa mpenzi katika vijana wa kijiji voles voles. Baadaye, sisi kuchunguza mifumo ya molekuli kupatanisha madhara ya TSA katika inducing upendeleo wa mpenzi katika milima ya kijiji voles. Hatimaye, tulitaka kujua kama mabadiliko ya epigenetic yaliyotokana na TSA wakati wa cohabitation pia yalitolewa na kuzingatia.

Matokeo

TSA matibabu inasaidia upendeleo wa mpenzi

Vita vya kike vya kike vya ngono vilikuwa vya sindano intracerebroventricularly (icv.) na CSF au CSF yenye 0.08, 0.4 au 4 ng ya TSA mara moja kabla ya ushirikiano wa saa 6 na kiume bila kuzingatia, na upendeleo wao wa mpenzi kisha ukajaribiwa. Masaa sita ya cohabitation na kiume bila mating haina kushawishi mapenzi ya mpenzi maamuzi katika hifadhi ya kike ya wanawake4 na hivyo dhana hii ya tabia imetumiwa sana kutathmini madhara ya madawa mbalimbali kwa kuwezesha malezi ya upendeleo wa mpenzi5.

Wanyama waliosaidiwa na CSF walionyesha kuwasiliana kwa upande wa karibu na mpenzi au mgeni kufuatia masaa ya 6 ya cohabitation bila mating (t15= 0.76, P = 0.46; Kielelezo 1a). Hata hivyo, wanyama walioshughulikiwa na TSA kwa vipimo vyote vilijaribiwa walitumia wakati wa kupendeza zaidi na mpenzi kuliko wa mgeni (t8= 4.35, P = 0.002 kwa TSA 0.08 ng kundi; t15= 3.63, P = 0.002 kwa TSA 0.4 ng kundi; na t8= 2.58, P = 0.03 kwa TSA 4 ng kundi). Muhimu, hakuna tofauti za kikundi zilizopatikana katika shughuli za uendeshaji (F3,46 = 1.25, P= 0.30, Kielelezo 1b) na hakuna tabia ya ukatili kwa mwanamke mtihani kwa ama mgeni au mpenzi alizingatiwa, akionyesha kwamba madhara ya TSA yalikuwa maalum kwa upendeleo wa kijamii, badala ya kuwa sekondari kwa mabadiliko ya kukata tamaa au uasi wa kijamii kwa mgeni.

Kielelezo 1  

Sindano ya papo hapo ya trichostatin A (TSA) inawezesha malezi ya upendeleo wa mpenzi katika hifadhi ya kijiji cha wanawake bila kutokuwepo. (a) Wanawake waliosaidiwa na cerebrospinal (CSF) waliyofunuliwa kwa kiume kwa masaa 6 kwa kutokuwepo kwa mating walionyesha yasiyo ya kuchagua ...

Ili kuchunguza kama TSA inaongeza acetylation ya histone katika miundo ya ubongo inayohusika katika malezi ya upendeleo wa mpenzi, kundi tofauti la wanawake lilijeruhiwa na kipimo cha kati cha TSA (0.4 ng) na ameishiana na kiume bila kutokuwepo wakati wa 30 min, saa 2 au 9. Kwa dhahiri, hakuna tofauti kubwa katika ngazi za kimataifa za histone H3 asidi (Lys14) zinaweza kugunduliwa kwa wakati wowote katika kioo NAcc na caudate putamen (P > 0.05 kwa vikundi vyote, Mtini. 1c & d). Hii inaonyesha kwamba TSA inasababisha uundaji wa upendeleo wa mpenzi bila kutokuwepo, hata likiathiri historia ya kimataifa ya histone H3 katika NAcc au caudate putamen.

Muhimu sana, butyrate ya sodiamu pia iliwezesha upendeleo wa mpenzi katika ndege za kijiji baada ya kukabiliana na mume kwa saa za 6 bila kuzingatia, zinazohusishwa na ongezeko la hali ya hewa ya histone H3 (Lys14) katika NAcc (Kielelezo cha ziada cha 1). Athari za TSA kwenye uundaji wa upendeleo wa mpenzi zinaweza kuzaliwa tena na kizuizi kingine cha HDAC, kinachoonyesha kuhusishwa kwa kuzuia HDAC, badala ya athari zisizo maalum za TSA katika kuwezesha upendeleo wa mpenzi. Kwa kuzingatia kwamba TSA ni darasa maalum zaidi na la mafanikio la darasa I / II HDAC inhibitor23, 24, na kwamba madhara ya tabia ya TSA yalijulikana zaidi kuliko NaB, tulichagua kutumia TSA juu ya NaB kwa kuchunguza correlates maalum ya molekuli katika sehemu zifuatazo za utafiti.

Mahusiano ya molekuli ya upendeleo wa mpenzi wa TSA

Kama tofauti katika viwango vya kujieleza kwa jeni katika NAcc ya pembe zimehusishwa na mikakati tofauti ya kuunganisha kati ya voles ya kiume na isiyo ya kike, na kwa kubadili uundaji wa upendeleo wa mpenzi katika milima ya mahindi hasa12, 13, 25, 26, tathmini kama uundaji wa upendeleo wa mpenzi wa TSA ulihusishwa na tofauti za kujieleza kwa jeni katika NAcc.

Tiba ya TSA (0.4 ng, icv.) imeongeza ongezeko la viwango vya MTRA ya OTR katika masaa ya baada ya 2 ya coccitation ya NAcc ikilinganishwa na udhibiti wa kutibiwa kwa CSF (t10 = 2.38, P = 0.038, Kielelezo 2a), ambayo ilikuwa ikiendelezwa baada ya masaa 9 ya cohabitation (t9 = 2.17, P = 0.058, Kielelezo 2b). Ingawa ongezeko la kidogo lakini lisilo kubwa la V1aR mRNA linaweza kuzingatiwa katika masaa ya NAcc ya 2 ifuatayo sindano ya TSA, hakuna tofauti nyingine za kundi ziligunduliwa kwa wakati wowote kwa hatua yoyote ya mRNA iliyo kipimo, ikiwa ni pamoja na D1R au D2R (P > 0.05, Kielelezo 2a, b). Muhimu sana, hakuna tofauti za kikundi zilizingatiwa katika kuwekaji ya caudate kwa wakati wowote na kwa mRNA yoyote kipimo (P > 0.05 kwa vikundi vyote, Kielelezo 2c, d), wakidai kuwa ongezeko la MRNA ya OTR lililoonekana katika wanyama waliosaidiwa na TSA ilikuwa maalum kwa NAcc. Zaidi ya hayo, udhibiti huo ulikuwa unafuatilia tu ushirikiano na kiume, kama viwango vya OTR na V1aR mRNA katika NAcc hazibadilishwa masaa 2 baada ya sindano ya TSA bila cohabitation (OTR: 100.0% ± 11.70 kwa CSF kikundi, 86.7% ± 12.11 kwa TSA kikundi, t12 = 0.79, P = 0.444; V1aR: 100.0% ± 26.24 kwa kundi la CSF, 92.3% ± 13.75 kwa kikundi cha TSA, t9 = 0.27, P = 0.791).

Kielelezo 2  

Tiba ya TSA (0.4 ng) upasuaji oxtocin (OTR) na vasopressin (V1aR) receptors katika maziwa ya kijiji voles wakati wa cohabitation na kiume bila kutokuwepo. OTR mRNA (a, b) na viwango vya protini (e, f) vilikuwa vimeongezwa kufuatia 2 (a, e) na masaa ya 9 ...

Kulingana na viwango vya juu vya OTR mRNA, wanyama waliosaidiwa na TSA pia walionyesha viwango vya juu vya protini za OTR katika pointi zote mbili za NAcc (masaa ya 2: t10 = 2.34, P = 0.041; Masaa ya 9: t10 = 3.16, P = 0.01, Kielelezo 2e, f), lakini sio ufumbuzi (t10 = 0.41, P = 0.69, Kielelezo 2g, h). Kushangaza, wakati hakuna mabadiliko makubwa ya viwango V1aR mRNA yanaweza kuonekana katika NAcc saa 2 au 9 masaa baada ya sindano ya TSA (Kielelezo 2a, b), viwango vya protini vya V1aR viliongezeka kwa kiasi kikubwa saa za 9, ikilinganishwa na wanyama waliohusika na CSF, katika NAcc (t9 = 3.46, P = 0.007, Kielelezo 2f) lakini si caudate putamen (t10 = 0.98, P = 0.35, Kielelezo 2h). Ingawa kwa aina tofauti, viwango vya protini vya D1R na D2R katika kijiko cha NAcc na caudate hazikuathirika sana na utawala wa TSA (P > 0.05, Kielelezo 2e-h).

TSA inawezesha historia acetylation ya oxtr na avpr1a

Ongezeko la mRNA na viwango vya protini kwa OTR zifuatazo cohabitation baada ya matibabu ya TSA ilipendekeza kwamba TSA uwezekano wa kuongeza transcription ya oxtr, jeni coding kwa OTR, badala ya kubadilisha tafsiri au mauzo ya protini. Aidha, viwango vya protini vya V1aR vilikuwa vikubwa katika NAcc, vinahusishwa na ongezeko la kidogo lakini lisilo kubwa katika ngazi za mRNA zifuatazo matibabu ya TSA (Mtini. 2). Kuzingatia kuwa TSA ni darasa la nguvu la I na II HDAC inhibitor23, 24, 27, sisi walidhani kwamba TSA iliongeza histone acetylation katika oxtr na avpr1a wahamasishaji katika NAcc, baada ya hapo kuimarisha transcription yao. Kundi mpya la wanyama lilipata icv. sindano ya TSA (0.4 ng) na mara moja waliishiana na kiume bila kuunganisha kwa muda wa dakika 30 kabla ya kutolewa sadaka. Dirisha la muda wa muda wa 30 lilichaguliwa kwa kuzingatia taarifa za awali za kazi uongezekaji wa juu wa acetylation ya histone baada ya sindano ya ndani ya TSA kwenye panya na panya28, 29. H3K14 asilimia katika oxtr na avpr1a Wafuasi walikuwa kisha kuchambuliwa na chromatin immunoprecipitation.

Kulingana na ongezeko la mrna ya OTR na viwango vya protini vilivyotambuliwa hapo awali, wanyama waliosaidiwa na TSA walionyesha ongezeko la juu sana (+ 460%) katika historia ya hekta ya Hone ya H3 kwenye oxtr gene promoter, ikilinganishwa na udhibiti wa kutibiwa kwa CSF, katika NAcc (t10 = 5.88, P = 0.0002), lakini si cassate putamen (t9= 0.31, P = 0.76, Kielelezo 3a). Aidha, histone H3 acetylation katika avpr1a mtetezaji ulipanuliwa kwa kiasi kikubwa 30 min kufuatia utawala wa TSA (+ 196%) katika NAcc (t10 = 3.12, P = 0.01) lakini si cassate putamen (t9= 0.38, P = 0.71), ikilinganishwa na udhibiti wa kutibiwa kwa CSF (Kielelezo 3b). Kwa hiyo, TSA iliongeza tovuti historia ya acetylation hasa katika NAcc mapema baada ya dakika ya 30 baada ya mwanzo wa ushirikiano na kiume.

Kielelezo 3  

Tiba ya TSA inaboresha acetylation ya historia ya oxtr na avpr1a watetezi wakati wa kukabiliana na mwanamume bila kutokuwepo. Histone H3 asilimia (Lys14) saa oxtr (a) na avpr1a (b) waendelezaji waliongezeka katika kiini accumbens (NAcc) lakini si ...

TSA huwezesha upendeleo wa mpenzi kupitia OTR na V1aR

Kutoka kwa jaribio la awali la majaribio, mfano wa molekuli wa hatua unatokea, ambapo wakati wa ushirikiano, TSA inawezesha historia acetylation kwenye oxtr na avpr1a wafuasi, baada ya hapo kuimarisha transcription yao na kusababisha viwango vya juu vya OTR na V1aR hadi masaa 9 baada ya mwanzo wa kipindi cha ushirikiano. Muhimu, athari hii ya TSA ni tovuti maalum kama kuwekaji ya caudate haijaathiriwa. Hapa tulijaribiwa ikiwa ongezeko hili la TSA-induced katika OTR na V1aR linahusishwa na kuwezesha uundaji wa upendeleo wa mpenzi. Vikondo vya kijiji vilipata sindano ya intra-NA ya TSA (0.04ng kwa kila upande) au bila sindano kabla (30minutes kabla ya sindano ya TSA, 0.5ng kwa kila upande) wa CSF au CSF iliyo na mmoja wa wapinzani wawili wa OTR, OTA (B) na OTA (T), au mpinzani wa V1aR (V1aRA). Mara baada ya sindano ya TSA, wanawake walikuwa wamekaa na mume kwa masaa 6 bila kuzingatia, ikifuatiwa na mtihani wa upendeleo wa mpenzi.

Wanyama waliosaidiwa na CSF hawakuonyesha upendeleo wa mpenzi (t5 = 0.17, P = 0.87, Kielelezo 4a). Hata hivyo, wanyama waliosaidiwa na TSA walitumia muda mwingi zaidi katika mawasiliano ya karibu na "mpenzi" kuliko "mgeni", wakidai kuwa sindano moja ya TSA moja kwa moja kwenye NAcc inatosha kuwezesha malezi ya upendeleo bila mpenzi (t5 = 7.04, P = 0.0009). Kushangaza, blockade ya OTR au V1aR kwa kabla ya matibabu na OTA (B), OTA (T), au V1aRA ilizuia madhara ya TSA (P > 0.05 kwa vikundi vyote). Kwa kuwa hakuna tofauti za kikundi zilizopatikana katika shughuli za wafanyikaziF4,32 = 1.89, P = 0.14, Kielelezo 4b), data hizi zinaonyesha kwamba TSA katika NAcc inawezesha malezi ya upendeleo wa mpenzi kupitia njia za OTR- na V1aR kwa njia maalum.

Kielelezo 4  

Upendeleo wa mpenzi unaosaidiwa na TSA inahitaji oxytocin- (OTR) na vasopressin (V1aR) ya neurotransmission ya wapokeaji wa kihisia katika kiini kike accumbens. (a) TSA hufanya upendeleo wa mpenzi wakati umeingizwa ndani ya kiini accumbens (0.04 ng kila upande), ...

Mating inducta neuroadaptations sawa kama TSA

Kufuatilia uchunguzi wetu uliopita, tulianzisha kuwa uwezekano mkubwa wa upungufu wa oxytocin na vasopressin neurotransmission katika NAcc ya kike ilikuwa ya kutosha ili kuwezesha malezi ya upendeleo wa mpenzi bila kutokuwepo. Ili kuchunguza kama hizi vipimo vya neuroadaptations pia hutokea wakati wa malezi ya asili ya upendeleo wa mpenzi, wanawake volitue voles walikuwa pamoja na kiume wakati wa masaa 24 mbele ya mating, ambayo induces mpenzi favorite4, na sadaka. Tuliona ongezeko la mchanganyiko wa OTR na V1aR na viwango vya protini katika NAcc, ikilinganishwa na wanawake wa kijinsia (OTR: + 38%, t10 = 2.68, P = 0.02 kwa mRNA, na + 58%, t8 = 3.05, P = 0.01 kwa protini; V1aR: + 89%, t14= 2.53, P = 0.02 kwa mRNA, na + 26%, t20 = 2.23, P = 0.037 kwa protini, Kielelezo 5a, b).

Kielelezo 5  

Kukabiliana na kuunganisha kunawezesha upungufu wa oktotocin (OTR) na vasopressin (V1aR) receptors katika kiini accumbens (NAcc) ya milima ya kijiji voles. Kukabiliana na 24h na kiume na kuunganisha-inatawala OTR (a) na V1aR (b) mRNA na protini ...

Kwa kuwa mRNA zote na viwango vya protini kwa OTR na V1aR ziliongezeka kwa ushirikiano na kuunganisha, sisi baadaye tuliona kama kanuni hii ya juu ilihusishwa na kuimarishwa kwa epigenetic ya oxtr na avpr1a jeni transcription. Kundi jipya la wanawake lilikuwa limeishi na mume kwa masaa ya 6 na kuunganisha na asidi ya H3K14 kwenye oxtr na avpr1a wafuasi wanaopimwa na chromatin immunoprecipitation. Kulingana na OTR na V1aR mRNA na viwango vya protini, ndege za kijiji huonyesha kiwango cha juu cha H3K14 kwa oxtr na avpr1a wahamasishaji katika NAcc, ikilinganishwa na wanawake wa kijinsia (oxtr: t9 = 2.64, P = 0.02; avpr1a: t9 = 2.91, P = 0.017 Kielelezo 5c, d). Takwimu hizi zinasema kwamba mihadhara ya ushirikiano ambayo hutegemea uaminifu wa mpenzi katika hifadhi ya kijiji cha kike hufanya udhibiti wa OTR na V1aR katika NAcc kupitia njia za epigenetic, kama ilivyozingatiwa baada ya matibabu ya TSA.

Majadiliano

Katika somo la sasa, tunarudia kwa mara ya kwanza udhibiti wa epigenetic wa malezi ya upendeleo wa mpenzi. Kwanza, tulionyesha kwamba kuongezeka kwa asidi ya histone katika NAcc kwa udhibiti wa kizuizi cha HDAC huwezesha malezi ya upendeleo wa mpenzi katika ndege za watu wazima wa kijiji bila kutokuwepo. THuku, tulifunua ushahidi wa moja kwa moja kwamba malezi ya upenzi wa wanawake katika wanawake ni epigenetically inaendeshwa, kama ushirikiano na ushirikiano na kiume uliongezeka oxtr na avpr1a jeni kujieleza kwa njia ya kuimarisha histone acetylation katika NAcc. Utawala wa TSA katika upendeleo wa mpenzi wa NAcc na umesababisha viwango vya juu vya MRNA ya OTR na protini katika NAcc. Aidha, ingawa histone ya kimataifa H3 asidi haikuathiriwa katika wanawake waliotendewa na TSA, utajiri mkubwa wa hekima ya histone kwenye oxtr mtetezi katika NAcc aliona mapema baada ya dakika 30 kufuatia utawala wa TSA. Hatimaye, kuzuia OTR katika NAcc ilikuwa ya kutosha kuzuia upendeleo wa mpenzi wa TSA. Tangu marekebisho yanayofanana na epigenetically yaligunduliwa yanafuatilia ushirikiano na ushirikiano, chini ya taratibu zinazojulikana kushawishi upendeleo wa mpenzi, data zetu zinaonyesha mfano wa udhibiti wa tabia ya kijamii. Dkuunganisha na kiume, TSA, au kuunganisha, kwa haraka inasababisha historia maalum ya histone H3 katika oxtr mtetezi katika NAcc ambayo inaboresha transcription yake, na kusababisha high OTR mRNA na viwango vya protini, ambayo baadaye kuwezesha mapenzi mpenzi malezi.

Katika majira ya kike ya kike, masaa ya 6 ya cohabitation na kiume bila mating haina kushawishi mpenzi upendeleo malezi4, na dhana hii ya tabia imetumika kuchunguza madhara ya matumizi ya pharmacological juu ya uingizaji wa upendeleo wa mpenzi5. Katika utafiti wetu, wakati udhibiti wa chumvi - au udhibiti wa CSF haukukuza upendeleo wa mpenzi, hifadhi za kike za kike zinazohusika na NaB au TSA. Kwa kuwa hakuna NaB au TSA haiathiri uharibifu wa jumla, matokeo yao kwa upendeleo wa mpenzi yalionekana kuwa ya tabia maalum badala ya madhara ya sekondari kwenye uendeshaji. Athari hii maalum ya TSA ilikuwa imethibitishwa zaidi na uchunguzi wetu wa Masi. Hakika, ingawa unasimamiwa icv., tumeweza kuchunguza mabadiliko maalum ya kielelezo cha jeni katika NAcc lakini si katika muundo wa karibu, kuweka chunu. Kwa kuongeza, hata ndani ya NAcc, D1R na D2R mRNA na viwango vya protini hazikuathirika. Umaarufu huo unaonekana kuwa wa kushangaza kwa kizuizi cha HDAC kikubwa kama TSA kinachoathiri wote wa darasa la I na II HDAC. Hata hivyo, TSA imeripotiwa kuathiri maonyesho ya ndogo ndogo ya jeni kwenye genome ya mamalia30-32, ikiwa ni pamoja na panya20.

Tulionyesha hapa kwamba acetylation ya histone H3 kwenye Lys14 kwenye oxtr mtetezi, marekebisho yanayohusiana na urekebishaji wa jeni ulioimarisha ikiwa ni pamoja na wakati wa plastiki ya ubongo33, 34, inasisitiza kiwango cha juu cha OTR mRNA na viwango vya protini. Kwa kukabiliana na TSA, historia ya acetylation katika oxtr mtetezaji huongeza na kuwezesha uanzishaji wa nakala yake katika mstari wa kiini cha binadamu22, kuunga mkono kutafuta yetu oxtr inaweza kudhibitiwa kwa upepo. Kwa kuwa blockade ya ndani ya OTR katika NAcc ilikuwa ya kutosha kuzuia madhara ya tabia ya TSA, data yetu zinaonyesha kuwa kujieleza kwa TSA-induced ya OTR katika NAcc wakati cohabitation mediated uwezekano wa mpenzi upendeleo malezi. Zaidi ya hayo, masaa ya 24 ya ushirikiano na kuunganisha, utaratibu unaojulikana kwa kutegemea kwa uaminifu upendeleo wa mpenzi katika hifadhi ya kijiji cha wanawake, iliongeza ongezeko kama hilo katika uelekeo wa OTR katika NAcc ya kike. Hii ni mkataba kamili na ushirikishwaji unaojulikana wa oktotocin na receptor yake katika neurobiolojia ya uundaji wa upendeleo wa mpenzi katika voles ya kike. Mating inasababisha ongezeko la viwango vya extracellular oxytocin katika NAcc25, na infusion ya ndani ya oxytocin ndani ya NAcc inawezesha malezi ya upendeleo wa mpenzi bila kutokuwepo8. Aidha, wapinzani wa OTR huzuia malezi ya upenzi wa mpenzi ikiwa ni pamoja na utawala wa oktotocin au ushirikiano8, 35. Muhimu, uhaba mkubwa wa virusi wa OTR katika NAcc ya kike ni wa kutosha ili kuwezesha uundaji wa upendeleo wa mpenzi12, 13.

Mbali na kuimarisha jukumu la OTR, matokeo yetu pia hutoa ushahidi wa kuanzishwa kwa kujieleza kwa jeni la OTR kupitia njia za kijivu wakati wa kuchangamana na kiume bila kutokuwepo. Kwa hakika, ingawa haitoshi kushawishi upendeleo wa mpenzi, ushirikiano huo bila kuzingatia kwa muda mfupi unaleta taratibu za neurobiological chini ya uundaji wa upendeleo wa mpenzi. Kwa mfano, masaa mawili ya kutolewa bure kwa kiume husababisha upeo mdogo lakini usio muhimu katika kutolewa kwa oxytocin katika NAcc ya kike25. Kwa hiyo inaweza kupendekezwa kuwa TSA au NaB zinaweza kukuza neuroadaptations ikiwa na cohabitation na kiume, na kuwezesha maendeleo ya upendeleo wa mpenzi. Kushangaza, uwezekano huo tayari umearipotiwa katika panya ambapo darasa la I na II HDAC inhibitors, ikiwa ni pamoja na NaB na TSA, huwezesha kuimarisha tukio la kujifunza ambalo halitokana na malezi ya kumbukumbu ya muda mrefu katika wanyama wa kudhibiti36, 37. Kwa kuunga mkono dhana hii, vipindi vya muda mrefu vya cohabitation (mfano., 48hours) inaweza kushawishi upendeleo wa mpenzi hata bila kutokuwepo4. Pia ni muhimu kutambua kuwa ushirikiano na mating yalisababishwa katika udhibiti wa kike wa kike wa Umoja wa Kike wa OTR na V1aR kupitia njia kama hizo za upepo kama ambazo zimezingatiwa baada ya kukabiliana na matibabu ya TSA, ambayo inaonyesha kuwa TSA na mating huathiri njia sawa za kukuza uundaji wa upendeleo wa mpenzi. Muhimu, TSA haipatii upregulation wa OTR na V1aR katika kike NAcc kwa kutokuwa na ushirikiano na kiume. Kwa ujumla, hii inasaidia dhana kwamba TSA inawezesha uundaji wa upendeleo wa mpenzi kupitia uwezekano wa neuroadaptations endogen kawaida asili kutokana na cohabitation na kiume, badala ya kuanzisha kwa wenyewe au neuroadaptations tofauti.

OUchunguzi wa ur pia unaonyesha jukumu muhimu la V1aR ya NA katika malezi ya mpenzi wa kike, kama wanyama waliosaidiwa na TSA wanaonyesha kiwango cha juu cha V1aR, ambao blockade ilizuia uundaji wa upendeleo wa mpenzi wa TSA. Zaidi ya hayo, madhara haya yalihusishwa na upungufu wa historia ya histone katika avpr1a mtetezi, licha ya upungufu mkubwa wa V1aR mRNA uwezekano kutokana na muda usiofaa. Ingawa hatuwezi kutawala udhibiti wa utulivu wa protini na TSA kwa njia ya acetylation ya protini zisizo za histone38, uchunguzi huu unaonyesha kwamba, sawa na oxtr mtetezi, TSA inaweza kukuza avpr1a transcription kupitia aconelation ya historia ya ndani. Wakati mchango wa AVP katika mshikamano wa jozi wa kiume umeelezwa5, jukumu lake katika tabia ya mwanamke bado ni utata. Kwa upande mmoja, a icv. Vidokezo vya AVP huwezesha malezi ya upendeleo wa mpenzi katika voles wote wa wanaume na wa kike, ambayo huzuiwa na blockade ya V1aR au OTR39. Kwa upande mwingine, a icv. sindano ya mpinzani wa V1aR huzuia upendeleo wa mpenzi katika mume, lakini sio wa kike, mchungaji40. Hata hivyo, tafiti hizi zote zilizotumiwa icv. sindano, kuzuia ufahamu wowote zaidi katika miundo inayohusika. Hapa, sisi hutoa ushahidi wa kwanza kwamba AVP neurotransmission ndani ya NAcc inaweza kushiriki katika upendeleo mpenzi malezi katika voles wanawake, wakati wengi wa maandiko inaelezea ushiriki wake katika maeneo mbalimbali kama palralum ventral, septum lateral, kiini kitanda cha stalis terminalis, na amygdala katika wanaume5. Kwa hiyo inakuwa ya kuvutia kutambua kwamba blockade ya OTR au V1aR katika NAcc ya kike ilikuwa ya kutosha kuzuia malezi ya upendeleo wa mpenzi kufuatia matibabu ya TSA, na kuonyesha kwamba uundaji wa upendeleo wa mpenzi unahitaji uanzishaji wa V1aR na OTR. TKutafuta kwake ni kulingana na, na inasaidia, uchunguzi wa mapema katika mifugo ya kiume ya kiume kwamba upatikanaji wa wakati wote kwa OTR na V1aR katika LS ni muhimu kwa upendeleo wa mpenzi wa AVP6. Aidha, uchunguzi wa ongezeko maalum katika viwango vyote vya OTR na V1aR katika wanyama waliosaidiwa na TSA inasaidia zaidi mahitaji ya kuanzishwa kwa wakati mmoja wa AVP na neurotransmissions ya oktotocin kwa ajili ya kuunganisha jozi.

Pamoja na oxtocin na AVP, dopamine neurotransmission katika mfumo wa NAcc katika malezi ya upendeleo wa mpenzi katika voles ya kike9. Ingawa kuunganisha kunawezesha kutolewa kwa dopamini katika NAcc9, tofauti katika viwango vya receptor huzingatiwa tu baada ya muda mrefu zaidi kuliko 24h- ​​ya kukabiliana na kuunganisha, muhimu kwa matengenezo ya kuunganisha jozi10. Kwa mujibu wa uchunguzi huu, mazao ya kike ya kike yaliyotendewa na TSA yalionyesha upendeleo wa mpenzi bila tofauti kubwa katika dopamine D1R na receptors D2R. Kwa hiyo, ukosefu huu wa kanuni ya receptor ya dopamini hutoa ushahidi mwingine kwa uwazi wa TSA.

Ripoti yetu ya data kwa mara ya kwanza sehemu ya epigenetic katika neurobiolojia ya kuunganishwa kwa jozi, na zinaonyesha kwamba TSA inasababisha "hali ya kuruhusu" katika milima ya kijiji cha wanawake, na kusababisha uwezekano wa kukabiliana na molekuli ya molekuli kwa ushirikiano, na kukuza uundaji wa ushirikiano wa nguvu wa jamii inayoongoza kwa upendeleo wa mpenzi. Kwa hivyo kunajaribu kudhani kwamba upendeleo wa mpenzi wa TSA unaweza kuimarishwa zaidi na kusababisha dhamana inayoendelea. Ingawa mahsusi maalum ya HDAC yanayohusika yanabakia kutambuliwa, hivyo itakuwa ya kuvutia zaidi kuchunguza madhara ya TSA kwa tabia nyingine zinazohusiana na mkakati wa maisha ya kiume katika milima ya pembe, kama vile ukatili wa kuchagua na bi-wazazi. Kuzingatia umuhimu wa milima ya milima katika mfano wa mifumo ya neurobiological ya kuunganisha jozi kwa wanadamu5, na inhibitors HDA ya ahadi tayari katika majaribio ya kliniki24, 41, 42, data yetu hupa njia ya uwezekano wa uwezekano mpya wa pharmacological kushawishi tabia za kijamii.

Mbinu

Masomo

Vurugu vya ngono za kike za kijinsia (Microtus ochrogaster) kutoka koloni ya uzazi wa maabara walipona kunyonyesha katika siku za 21 na kuketi katika jozi za ndugu za jinsia moja katika mabwawa ya plastiki (12 × 28 × 16 cm) na maji na chakula kilichotolewa ad libitum. Mabwawa yote yalihifadhiwa chini ya 14: 10 h mwanga-giza mzunguko, na joto ilikuwa karibu 20 ° C. Wanyama wote walitumiwa kwa makusudi katika vikundi vya majaribio wakati walifikia umri wa siku 70-90. Idadi ya wanyama kutumika kutumika kulingana na masomo ya awali katika uwanja na kundi letu na wengine, pamoja na uchambuzi wa nguvu. Taratibu za majaribio ziliidhinishwa na Kamati ya Huduma za Mifugo na Taasisi ya Chuo Kikuu cha Florida State.

Madawa ya kulevya

Sodium butyrate (NaB), iliyokatwa katika saline, na Trichostatin A (TSA), iliyofanywa katika carrier ya maji ya kibavu (CSF, BioFluids, Rockville, MD) zote zilizonunuliwa kutoka Sigma-Aldrich (St Louis, MO). NaB ilikuwa injected intraperitoneally (ip) kwa kiwango cha 600 mg / kg, ambayo inajulikana kushawishi ya historia ya aconi katika miundo kadhaa ya ubongo katika panya43, 44. Vile vile, kipimo cha kipimo cha TSA kilikuwa kinatokana na kazi ya awali ya kuamua ufanisi wake katika kuhamasisha matukio ya historia ya acetylation ya ndani na tofauti katika jenereta ya jeni katika panya19, 20. Mchapishaji wa V1aR mpokeaji wa V1aRA, d(CH2)5[Tyr (Me)] AVP, na mpinzani wa OTR OTA (B), [d(CH2)5, Tyr (Me)2, Thr4, Tyr-NH29] -OVT), zilipatikana kutoka Bachem (Torrance, CA). A pili, zaidi ya kuchagua OTR antagonist, OTA (T), dGly-NH2-d(CH2)5 [Tyr (Me)2, Thr4] OVT45, ilitolewa kwa dhati na Dk. Maurice Manning (Chuo Kikuu cha Toledo, OH). Wapinzani hawa na viwango vya kutumika vilichaguliwa kulingana na masomo ya awali yaliyoonyesha kuchagua yao kwa V1aR ama OTR, kwa mtiririko huo35, 39, 46-49.

Stereotaxic canning na microinjection

Wanawake walikuwa wakionyeshwa na sodium pentobarbital (1mg / 10g uzito wa mwili), na XnUMX chuma cha pua cha kuongoza cannulae (Plastics One, Roanoke, VA) walikuwa na stereotaxically zilizowekwa, kwa lengo la ventricle ya nyuma (unilaterally; bar ya pua katika -26 mm, 2.5 mm mstari wa 0.6, na 1.0 mm ventral kwa bregma) au tovuti-hasa kwa NAcc (bilaterally; pua bar katika -2.6 mm, 2.5 mm rostral, ± 1.7 mm katikati, na 1.0 mm ventral kwa bregma). Baada ya siku 4.5 ya kurejesha, masomo yalipokea microinjections ya ama CSF au CSF yenye viwango tofauti vya TSA. Wakati wachaguzi wa OTR au V3aR walitumiwa, walitumia dakika 1 kabla ya TSA. Majeraji yalifanywa na sindano ya 30 ya sindano ambayo iliongeza 33 mm chini ya mwongozo wa mwongozo katika eneo lenye lengo, kwa kiasi cha sindano cha 1 nL kwenye ventricle ya baadaye (icv.) au 200 nL kwa upande wa NAcc. Siri liliunganishwa na Siri ya Hamilton (Hamilton, Reno, NV) kupitia tubuni ya polyethilini-20 na unyogovu wa pungumano ulifanyika polepole, unahitaji dakika ya 1 kwa sindano. Mwishoni mwa jaribio, masomo yote yalitolewa kwa kupigwa haraka na ubongo ulioondolewa ili kuthibitisha uwekaji wa cannulae na mwangalizi kipofu kwa hali ya majaribio. Wajumbe waliokuwa na cannulae zilizosababishwa hawakuhusishwa na uchambuzi wa data.

Ushauri wa ushirikiano na upendeleo

Mara baada ya kufuatia ip., icv., au sindano ya ndani ya Nacc ya madawa ya kulevya, wanawake walikuwa wamekaa na mume kwa masaa 6 bila mating. Kutokuwepo kwa mating ilihakikishwa kwa kuchunguza tabia ya video. Kwa uchunguzi wa neuroadaptations uliosababishwa na cohabitation na mating, wanawake estrogen-primed (2μg kwa siku, ip., kwa siku za 3) zilifanyika na kiume wakati wa masaa ya 6 au 24, na kuwepo kwa mating ilihakikishwa baada kwenye videotape (kuanzia 6 hadi 11 matoleo wakati wa masaa ya kwanza ya 6 ya cohabitation).

Mtihani wa upendeleo wa mpenzi ulifanyika mara moja baada ya ushirikiano wa saa 6, kama ilivyoelezwa hapo awali11. Kwa kifupi, vifaa vya upimaji vya vyumba vitatu vilikuwa na ngome ya upande wowote iliyounganishwa na mabwawa mawili yanayofanana, kila moja inamhifadhi mnyama wa kuchochea - "mgeni" asiyejulikana wa kiume au "mwenzi" wa kiume anayetumiwa wakati wa kukaa pamoja. Masomo ya kike walikuwa huru kusonga kwenye vifaa wakati wa upimaji wa saa 3, na wanaume wa kichocheo walikuwa wamefungwa ndani ya mabwawa yao, bila kuruhusu mawasiliano ya moja kwa moja. Kipindi chote kilipigwa picha za video na muda wa mawasiliano ya somo kwa kando na mwenzi au mgeni baadaye ilihesabiwa na jaribio lililofunzwa lisilojua vikundi vya kibaolojia. Upendeleo wa mwenzi ulifafanuliwa kama masomo yanayotumia wakati mwingi katika mawasiliano ya mwili na mwenzi dhidi ya mgeni, kama inavyoamuliwa na jozi, mkia miwili t-taka. Zaidi ya hayo, vifaa vya chumba cha tatu vilikuwa na vifaa vya picha za kupiga picha, kuruhusu uamuzi wa shughuli za kupiga simu zinaonyeshwa na idadi ya kuingizwa kwa mwanamke ndani ya vyumba vya kuchochea. Kwa hiyo alama ya wapenzi hutuwezesha kudhibiti madhara ya sekondari ya madawa ya kulevya kwenye tabia ya wanawake, kama shughuli ya jumla, wasiwasi, au ubadilishaji wa mazingira ya riwaya, kama kawaida kutumika na kundi na wengine12.

RNA na upasuaji wa protini

Wanawake walipewa dhabihu kwa kupungua kwa haraka, na ubongo mara moja ukaondolewa na waliohifadhiwa kwenye barafu kavu. Sehemu za Coronal (200 μm) zilikatwa kwenye cryostat na baridi iliyowekwa kwenye slides za microscope. Vipande viwili vya tishu na kipenyo cha 1 mm vilichukuliwa kutoka kwenye kijiko kikuu cha NAcc na caudate putamen, sehemu ya mwisho ni eneo la udhibiti, na kuhifadhiwa kwenye -80 ° C hadi kusindika. Jumla ya RNA na protini ziliondolewa kwa kutumia itifaki ya TRI-Reagent kulingana na maagizo ya mtengenezaji (Kituo cha Utafiti wa Masi, Cincinnati, OH).

Uchambuzi wa kujieleza wa protini na Magharibi-blot

Kufuatia kutenganishwa kwenye gel ya 10% ya polyacrylamide (15% kwa historia), protini zilihamishiwa kwenye utando wa nitrocellulose na zimewekwa na antibodies zifuatazo za msingi: anti-OTR (sc-8102, 1: 1000), -V1aR (sc-18096, 1: 500), -D1R (sc-33660, 1: 1000), -D2R (sc-9113, 1: 1000, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), -actin (A2066, 1: 1000, Sigma Aldrich. St Louis, MO), au anti-acetyl histone H3 (Lys14, # 06-911, 1: 1000) na jumla ya H3 (# 05-928, 1: 1000, Millipore, Temecula, CA). Antibodies zote zinaidhinishwa kwa matumizi yao kwa wanadamu, panya, na panya, ambazo ndege za prairie hushiriki asilimia kubwa ya ushuhuda (kutoka 81 hadi 96%). Baada ya kuchanganywa na antibody ya sekondari ya HRP-conjugated, utando ulifunuliwa na ECL (ECL SuperSignal West Dura substrate, Pierce Biotechnologies, Rockford, IL) na wazi kwenye Fuji XAR filamu (Fuji Film, Tokyo, Japan). Quantification ilifanyika kwa kutumia programu ya AIS 6.0 Image (Uchunguzi wa Uchunguzi, St. Catharines, Ontario, Kanada), na ishara zote ziliwekwa kawaida katika membrane sawa na actin, isipokuwa kwa ishara ya acetyl-H3 ambayo ilikuwa ya kawaida kwa ishara ya histone H3. Takwimu za kawaida zinaelezwa kama asilimia ya wanyama waliohusika na CSF.

Semi-quantitative halisi wakati polymerase mnyororo majibu (RT-PCR)

0.5 μg ya jumla ya RNA ilitengenezwa kwa awali ya DNA ya awali, na kisha kuchambuliwa kama ilivyoelezwa hapo awali50 na normalization kwa nicotinamide adenine dinucleotide dehydrogenase (NADH) jeni. Hitilafu zote zilifanyika katika safari na utambulisho wao umehakikishwa na kutafakari uchambuzi wa kamba na kujitenga kwenye gel ya 2% ya Agarose. Utaratibu wa kwanza uliotumiwa ulikuwa kama ifuatavyo: 5'-TCCAAGGCCAAAATCCGCACGG-3 '(Fwd) na 5'-GGCAGAAGCTTCCTTGGGCGC-3' (Rev) ya OTR, 5'-GAGGTGAACAATGGCACTAAAACC-3 '(Kwa) na 5'-CCAGATGTGGTAGCAGATGAAGC-3' (Rev) kwa AVP1aR, 5'- TTAACAACAATGGGGCTGTG-3 '(Kwa) na 5'-GGCATGAGGGATCAGGTAAA-3' (Rev) ya D1R, 5'-GTGAAGGCGCTGTAGAGGAC-3 '(Kwa) na 5'-CGGTGTGTTCATCATCTGCT-3' (Rev ) kwa D2R, na 5'-CTATTAATCCCCGCCTGACC-3 '(Kwa) na 5'-GGAGCTCGATTTGTTTCTGC-3' (Rev) kwa NADH. Takwimu za kawaida zinaelezwa kama asilimia ya wanyama waliohusika na CSF.

Chromatin Immunoprecipitation

Histone H3 acetylation (Lys14) katika pembe za NAC na caudate putamen tishu ilipimwa kwa kutumia protini ya Magna ChIP G Kituni Kit (Millipore, Temecula, CA) kufuatia maelekezo ya mtengenezaji. Kwa kifupi, baada ya kuingilia kwa 1% formaldehyde, chromatin ilikuwa ikitengenezwa kwa kutumia Misonix XL-2000 kwa vipande vya 200-600 bp. Uharibifu wa immunoprecipitation wa histone H3 (Acyslated) H14 (Lys10) ilifanyika na 3μg ya anti-acetyl-H14 (Lys4) antibody (Millipore) mara moja katika 236 ° C. Baada ya majivu, uharibifu kutoka kwa misuli na urekebisho wa kiungo msalaba, DNA isiyosababishwa na damu ya damu imetakaswa na kuchambuliwa katika safari za RT-PCR kwenye jukwaa la iCycler (tazama hapo juu) na safu ya ndani ya ndani inayotokana na sampuli za INPUT zilizounganishwa. Vipande viliundwa ili kuongeza kanda ya XPUM-bp ya muda mrefu iko 128 bp ya juu ya coding ya kwanza ya pwani ya OTR (oxtr, Upatikanaji wa Genbank #AF079980), au eneo la bp-long 192 liko 141 bp upande wa kwanza wa coning ya kwanza ya pwani ya V1aR (avpr1a, Upatikanaji wa Genbank #AF069304). Utaratibu ulikuwa kama wafuatayo: 5'-CTCCGGAGCCGGGGCTAAGT-3 '(Fwd) na 5'-ACCGCTTCCCCGAGAGTAGGG-3' (Rev) kwa oxtr, na 5'-GGTGGACCAGCCAGACCCCA-3 '(Fwd) na 5'-TGCAGAGCCAGGCGCTTTCC-3' (Rev) kwa avpr1a. Sampuli ya kila mmoja ilikuwa ya kawaida kwa thamani ya INPUT husika, na data kisha huelezwa kama asilimia ya wanyama wa kutibu CSF.

Uchambuzi wa takwimu na usindikaji wa data

Kwa uchambuzi wa upendeleo wa mpenzi, wanyama walionyeshwa tabia za kuzingatia wakati wa kipindi cha cohabitation au kwa cannulae isiyosababishwa hawakuondolewa. Kwa uchambuzi mwingine wa Masi, kiwango cha juu cha data moja kwa kikundi cha kibaiolojia kilichaguliwa wakati unatambuliwa kama nje. Majaribio mengi yalitibiwa, isipokuwa wakati matokeo yalikuwa wazi. Wakati uliotumiwa kwa wasiliana kwa upande kwa upande na wanyama wa kichocheo wakati wa mtihani wa upendeleo wa mpenzi ulichambuliwa na kuunganishwa kwa mbili-tailed t-taka. Vigezo vya kupiga kura vilipatiwa kwa kutumia tani mbili t-taka (kwa vikundi viwili) au njia moja ya ANOVA (kwa zaidi ya vikundi viwili), na wakati sahihi, PLSD ya Fischer baada ya hoc vipimo vilifanyika kwa kizingiti cha umuhimu P <0.05. Baada ya uthibitishaji wa kawaida, data zingine zote zilichambuliwa na mkia miwili t-kuchukulia ulingano sawa au usawa kupimwa kabla. Uchambuzi wote wa takwimu ulifanyika kwa kutumia programu ya StatView (Taasisi ya SAS). Wakati data ni sawa na udhibiti wao (% ya CSF, Saline au Mating groups), uchambuzi wa takwimu ulifanyika kwenye data ghafi.

Vifaa vya ziada

Shukrani

Kazi hii iliungwa mkono na Taasisi ya Taifa ya Afya ya Kisaikolojia (NIMH) misaada ya MHR21-083128 kwa MK na ZW, na MHR01-058616 kwa ZW Pia tunawashukuru Dk Maurice Manning kwa zawadi ya ukarimu ya OTA (T).

Maelezo ya chini

 

Migogoro ya riba: Waandishi hutangaza hakuna mgongano wa maslahi.

Michango ya Mwandishi

HW, FD na YL walifanya majaribio. HW na FD walichambua data. HW, FD, ZW na MK iliunda utafiti. FD, ZW na MK waliandika karatasi. Waandishi wote walijadili matokeo na kutoa maoni juu ya maandishi.

Marejeo

1. Bora E, Yucel M, Allen NB. Neurobiolojia ya tabia ya ubinafsi: maana ya shida ya akili. Maoni ya sasa katika Psychiatry. 2009; 22: 320-325. [PubMed]
2. Thomas JA, Birney EC. Utunzaji wa wazazi na mfumo wa kuunganisha wa milima ya pembe, (Microtus ochrogaster) Ekolojia ya Tabia na Sociobiolojia. 1979; 5: 171-186.
3. Getz LL, Hofmann JE. Shirika la kijamii katika hifadhi ya bure ya vijiji, (Microtus ochrogaster) Ekolojia ya Tabia na Sociobiolojia. 1986; 18: 275-282.
4. Williams JR, Catania KC, Carter CS. Maendeleo ya mapendekezo ya mpenzi katika hifadhi ya kijiji cha kike (Microtus ochrogaster): Jukumu la uzoefu wa kijamii na ngono. Horoni na Tabia. 1992; 26: 339-349. [PubMed]
5. Young KA, Gobrogge KL, Liu Y, Wang Z. Neurobiolojia ya kuunganishwa kwa jozi: ufahamu kutoka kwa mpenzi wa kiume. Mipaka katika Neuroendocrinology. 2011; 32: 53-69. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
6. Liu Y, Curtis JT, Wang Z. Vasopressin katika septum ya mwisho hutengeneza malezi ya dhamana ya jozi katika viboko vya kiume (Microtus ochrogaster) Tabia ya Neuroscience. 2001; 115: 910-919. [PubMed]
7. Lim MM, Young LJ. Viwanja vya neural vinavyotokana na Vasopressin vinavyojenga dhamana ya dhamana ya mshirika katika mlima wa kijiji kikubwa. Neuroscience. 2004; 125: 35-45. [PubMed]
8. Liu Y, Wang ZX. Nucleus accumbens oktotocin na dopamine huingiliana ili kudhibiti malezi ya dhamana ya jozi katika mizinga ya kijiji cha kike. Neuroscience. 2003; 121: 537-544. [PubMed]
9. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Dopamine D2 receptors katika kiini accumbens ni muhimu kwa ajili ya kujiunga na jamii katika mizinga ya kike ya kike (Microtus ochrogaster) Maarifa ya Neuroscience. 2000; 114: 173-183. [PubMed]
10. Aragona BJ, et al. Nucleus accumbens dopamine differentially mediates malezi na matengenezo ya vifungo jozi mke. Nat Neurosci. 2006; 9: 133-139. [PubMed]
11. Liu Y, et al. Nucleus accumbens dopamine inapatanisha uharibifu wa amphetamini unaosababishwa na kuunganishwa kwa jamii katika aina nyingi za fimbo. Mahakama ya Chuo cha Taifa cha Sayansi. 2010; 107: 1217-1222. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
12. Keebaugh AC, Young LJ. Kuongezeka kwa kujieleza kwa oksidicin ya receptor katika kiini cha kukusanya kabla ya pubertal kijiji cha mimba huongeza uamuzi wa alloparental na uundaji wa upendeleo wa wapenzi kama watu wazima. Horoni na Tabia. 2011; 60: 498-504. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
13. Ross HE, et al. Tofauti katika wiani wa Oxytocin Receptor katika Nucleus Accumbens Ina Athari tofauti juu ya Behaviors Affiliative katika Monogamous na Polygamous Voles. Journal ya Neuroscience. 2009; 29: 1312-1318. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
14. Pitkow LJ, et al. Uwezeshaji wa Ushirikiano na Uundaji wa Bondani ya Pair na Visa ya Vasopressin Receptor Transfer katika Ventral Forebrain ya Mto Monogamous. Journal ya Neuroscience. 2001; 21: 7392-7396. [PubMed]
15. Veenema AH. Kuelewa jinsi uzoefu wa kijamii wa mapema kubadilisha mabadiliko ya oktotocin na vasopressin. Horoni na Tabia. 2012; 61: 304-312. [PubMed]
16. Francis DD, Young LJ, Meaney MJ, Insel TR. Kwa kawaida hutofautiana katika utunzaji wa uzazi ni pamoja na Ufafanuzi wa Oxytocin na Vasopressin (V1a) Receptors: Tofauti za jinsia. Journal ya Neuroendocrinology. 2002; 14: 349-353. [PubMed]
17. Champagne FA, et al. Utunzaji wa uzazi unaohusishwa na Methylation ya Msaidizi wa α1b na Msaidizi wa Urejesho wa Estrojeni katika Uwanja wa Mbele wa Kike wa Kike. Endocrinology. 2006; 147: 2909-2915. [PubMed]
18. Murgatroyd C, et al. Dynamic DNA methylation mipango ya kuendelea madhara mabaya ya matatizo ya mapema-maisha. Nat Neurosci. 2009; 12: 1559-1566. [PubMed]
19. Weaver ICG, et al. Programu ya Epigenetic na tabia ya uzazi. Nat Neurosci. 2004; 7: 847-854. [PubMed]
20. Iaver ICG, Meaney MJ, Szyf M. Matumizi ya uzazi wa kike kwenye maandishi ya hippocampal na tabia ya wasiwasi katika watoto ambao hurejeshwa kwa watu wazima. Mahakama ya Chuo cha Taifa cha Sayansi ya Marekani. 2006; 103: 3480-3485. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
21. Bonthuis PJ, Patteson JK, Rissman EF. Upatikanaji wa Kukubaliana kwa Jinsia: Majukumu ya Chromatin Acetylation, Estrogen Receptor-α, na Hormones ya Ovari. Endocrinology. 2011; 152: 3172-3181. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
22. Zhong S, Fields CR, Su N, Pan YX, Robertson KD. Uzuiaji wa pharmacologic wa marekebisho ya epigenetic, pamoja na profiling gene expression, unafunua malengo ya riwaya ya methylation ya DNA isiyo na damu na deacetylation ya histone katika kansa ya mapafu. Oncogene. 2007; 26: 2621-2634. [PubMed]
23. Yoshida M, Horinouchi S, Beppu T. Trichostatin A na trapoxin: probes ya kemikali ya riwaya kwa ajili ya jukumu la acetylation ya histone katika muundo wa chromatin na kazi. Bioessays. 1995; 17: 423-430. [PubMed]
24. Monneret C. Histone deacetylase inhibitors. Journal ya Ulaya ya Kemia ya Matibabu. 2005; 40: 1-13. [PubMed]
25. Ross HE, et al. Ufafanuzi wa mfumo wa oktotocin udhibiti tabia ya ushirika katika ndege za kijiji. Neuroscience. 2009; 162: 892-903. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
26. Young LJ, Huot B, Nilsen R, Wang Z, Insel TR. Tofauti za aina katika Ufafanuzi wa Kiini Kati ya Oxytocin: Uchambuzi wa kulinganisha wa Utaratibu wa Promoter. Journal ya Neuroendocrinology. 1996; 8: 777-783. [PubMed]
27. Witt O, Deubzer HE, Milde T, & Oehme I. Familia ya HDAC: Je! Malengo ya saratani ni yapi? Barua za Saratani. 2009; 277: 8-21. [PubMed]
28. Vecsey CG, et al. Inhibitors ya Histone Deacetylase Kuongeza Ukumbusho na Synaptic Plasticity kupitia CREB: CBP-Inategemea Utekelezaji wa Transcriptional. Journal ya Neuroscience. 2007; 27: 6128-6140. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
29. Monsey MS, Ota KT, Akingbade IF, Hong ES, Schafe GE. Mabadiliko ya Epigenetic ni muhimu kwa Kuogopa Kumbukumbu Kuunganisha na Synaptic Plasticity katika Amygdala Baadaye. PLoS ONE. 2011; 6: e19958. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
30. Van Lint C, Emiliani S, Verdin E. Maneno ya sehemu ndogo ya jeni za seli hubadilishwa kwa kukabiliana na historia ya hyperacetylation. Ufafanuzi wa Gene. 1996; 5: 245-253. [PubMed]
31. Mariadason JM, Corner GA, Augenlicht LH. Urekebishaji wa Uzazi katika Njia za Kukusanya Kiini ya Coloni Iliyotokana na Machafu Machafu Machafu ya Mafuta: Kulinganisha na Trichostatin A, Sulindac, na Curcumin na Implications kwa Chemoprevention ya Kansa ya Colon. Utafiti wa Saratani. 2000; 60: 4561-4572. [PubMed]
32. Halsall J, Gupta V, O'Neill LP, Turner BM, Nightingale KP. Jeni Mara nyingi huhifadhiwa kutoka kwa Hyperacetylation ya Historia ya Ulimwengu Iliyosababishwa na Vizuizi vya HDAC. PLOS MOJA. 2012; 7: e33453. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
33. Ito K, Adcock I. historia ya uingiliano wa historia na uaminifu wa historia. Bioteknolojia ya Masi. 2002; 20: 99-106. [PubMed]
34. Molfese DL. Kuendeleza Neuroscience Kupitia Epigenetics: Mfumo wa Masi ya Kujifunza na Kumbukumbu. Maendeleo ya Neuropsychology. 2011; 36: 810-827. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
35. Young LJ, Lim MM, Gingrich B, Insel TR. Mfumo wa Mipangilio ya Kijamii. Horoni na Tabia. 2001; 40: 133-138. [PubMed]
36. Hawk JD, Florian C, Abel T. Baada ya mafunzo ya uzuiaji wa intrahippocampal ya darasa la kwanza la histone deacetylases huongeza kumbukumbu ya eneo la kitu cha muda mrefu. Kujifunza & Kumbukumbu. 2011; 18: 367-370. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
37. Stefanko DP, Barrett RM, Ly AR, Reolon GK, Wood MA. Mzunguko wa kumbukumbu ya muda mrefu kwa utambuzi wa kitu kupitia udhibiti wa HDAC. Mahakama ya Chuo cha Taifa cha Sayansi. 2009; 106: 9447-9452. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
38. Yang XJ, Seto E. Lysine Hali ya asili: Crosstalk iliyoandaliwa na Marekebisho mengine ya Baadaye. Kiini cha Masi. 2008; 31: 449-461. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
39. Cho MM, DeVries AC, Williams JR, Carter CS. Madhara ya oktotocin na vasopressin juu ya mapendekezo ya mpenzi katika ndege ya kiume na ya kike (Microtus ochrogaster) Maarifa ya Neuroscience. 1999; 113: 1071-1079. [PubMed]
40. Nguruwe TR, Hulihan TJ. Utaratibu maalum wa kijinsia kwa kuunganisha jozi: Oxytocin na uundaji wa upendeleo wa mpenzi katika voles ya kiume. Tabia ya Neuroscience. 1995; 109: 782-789. [PubMed]
41. Stimson L, La Thangue NB. Biomarkers kwa kutabiri majibu ya kliniki kwa inhibitors HDAC. Barua za Saratani. 2009; 280: 177-183. [PubMed]
42. Iannitti T, Palmieri B. Maombi ya Kliniki na Majaribio ya Sodium Phenylbutyrate. Dawa za kulevya katika R&D. 2011; 11: 227-249. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
43. Kumar A, et al. Ukarabati wa Chromatin Ni Mfunguo Mfunguo Chini ya Plastiki ya Kabaini-Iliyotokana na Striatum. Neuron. 2005; 48: 303-314. [PubMed]
44. Schroeder FA, Lin CL, Crusio WE, Akbarian S. Kupambana na Maambukizi-Kama Mchakato wa Histoni Deacetylase Mzuilizi, Soyrate ya sodiamu, katika Mouse. Psychiatry ya kibaiolojia. 2007; 62: 55-64. [PubMed]
45. Manning M, et al. Wafanyabiashara wa Peptide na wasiokuwa peptidi na wapinzani kwa Vasopressin na oxytocin V1a, V1b, V2 na OT receptors: zana za utafiti na mawakala waweza matibabu. Katika: Inga DN, Rainer L, wahariri. Maendeleo katika Utafiti wa Ubongo. Elsevier; 2008. pp. 473-512. [PubMed]
46. Witt DM, Insel TR. Mtegemezi wa Oxytocin wa Uchaguzi Anazuia Progesterone Uwezeshaji wa Tabia ya Jinsia ya Kike. Endocrinology. 1991; 128: 3269-3276. [PubMed]
47. Winslow JT, Hastings N, Carter CS, Harbaugh CR, Insel TR. Jukumu la vasopressin ya kati katika kuunganisha jozi katika milima ya kijiji kikubwa. Hali. 1993; 365: 545-548. [PubMed]
48. Insel T. Oxytocin-neuropeptide ya ushirika: ushahidi kutoka kwa tabia, receptor autoradiographic, na masomo ya kulinganisha. Saikolojia ya kisaikolojia. 1992; 17: 3-35. [PubMed]
49. Nguruwe T, Wang Z, Ferris C. Sampuli za usambazaji wa ubongo vasopressin receptor zinazohusishwa na shirika la kijamii katika panya za microtine. Journal ya Neuroscience. 1994; 14: 5381-5392. [PubMed]
50. Hollis F, Duclot F, Gunjan A, Kabbaj M. Tofauti tofauti katika matokeo ya kushindwa kwa jamii juu ya anhedonia na acetylation ya histone katika hippocampus ya panya. Horoni na Tabia. 2011; 59: 331-337. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]