Nucleus accumbens dopamine inapatanisha uharibifu wa amphetamini wa kuunganishwa kwa jamii katika aina ya fimbo yenye mimba (2010)

Matumizi ya dawa za kulevya, kama vile ulaji wa ponografia, huajiri mpango wa dhamana ya jozi kupitia dopamine ya ziadaNyuklia hukusanya dopamine mediates amphetamine iliyochochea kuharibika kwa dhamana ya kijamii katika spishi za monogamous

Proc Natl Acad Sci US A. Jan 19, 2010; 107 (3): 1217-1222.

Iliyotangaza mtandaoni Desemba 29, 2009. do:  10.1073 / pnas.0911998107

PMCID: PMC2824263

Neuroscience

Makala hii imekuwa imetajwa na makala nyingine katika PMC.

Nenda:

abstract

Mkutano wa sifa (Microtus ochrogaster) ni spishi ya aina ya monogamous ya kijamii ambayo huunda vifungo baada ya kuoana, tabia ambayo dopamine kuu (DA) imeingizwa. Hapa, tulitumia voles za adume ya kiume kuchunguza athari za mfiduo wa dawa za kulevya kwenye bonding na mzunguko wa neural unaohusiana. Katika jaribio letu la kwanza, tabia ya kutiwa motisha ya amphetamine (AMPH) ilichunguzwa kwa kutumia upendeleo wa mahali pa kupendelea (CPP) na ilionyeshwa kupatanishwa na uanzishaji wa receptors za D1-kama DA. Ifuatayo, tukachunguza athari za kufichua mara kwa mara kwa AMPH juu ya dhamana. Wanaume wenye nguvu na wenye nguvu wa kudhibitiwa walio na nguvu ya saline walionyesha matakwa ya mwenzi anayeshawishi, wakati wanaume walijifanya na AMPH kwenye kipimo cha kushawishi CPP walishindwa kuonyesha matakwa ya mpenzi anayeshawishi. Tiba kama hiyo ya AMPH pia iliboresha D1, lakini sio D2, usemi wa receptor wa DA katika mkusanyiko wa nukta (NAcc). Kwa kuongezea, kizuizi cha kifua kikuu cha receptors za D1 kama DA katika NAcc iliyookoa matakwa ya mwenzi anayeshawishiwa katika wanaume waliotibiwa na AMPH. Pamoja, data zetu zinaonyesha kuwa mfiduo wa kurudiwa wa AMPH kunaweza kupunguza tabia ya tabia ya safari za waume kupitia mfumo maalum wa receptor katika NAcc, kusababisha uharibifu wa malezi ya vifungo vya jozi.

Keywords: vole, CPP, D1 Receptor

Inakubaliwa sana kuwa tabia ya motisha na ya kihemko ambayo inakuza usawa wa mwili inadhibitiwa na mzunguko wa tuzo za ubongo pamoja na mfumo wa mesolimbic dopamine (DA) (1, 2). Ingawa mfumo huu mara nyingi unahusishwa na ulaji wa chakula na tabia ya kingono (3, 4), imeathiriwa pia kwa tabia zingine zinazotokea za asili, kama mchezo wa kijamii kati ya vijana na uhusiano wa kijamii kati ya mzazi na watoto (5-9). Mara nyingi huwasilishwa katika utafiti ni vifungo vya kijamii vinavyoundwa kati ya wenzi wazima, yaani, vifungo vya jozi. Uchunguzi wa hivi karibuni ukitumia spishi ya jamii ya monogamous panya, mkoa wa prairie (Microtus ochrogaster) (10-12), zinaonyesha kuwa sehemu kubwa ya kanuni ya msingi ya dhamana ya malezi na matengenezo hufanyika ndani ya mkusanyiko wa kiini (NAcc) (13-15) - eneo la ubongo wa mesolimbic muhimu kwa upatanishi wa tabia za kuhamasisha (1, 2, 16).

Ingawa uhamasishaji wa motisha ulitokea kukuza tabia ya kuongeza usawa kama vile kulisha, kupandisha, na kifungo cha kijamii (1, 17), ina hatari ya kuchukua ushuru wa bandia na dawa za kulevya (8). Kwa mfano, usimamizi wa dawa za psychostimulant za unyanyasaji, kama vile cocaine na amphetamine (AMPH), husababisha mabadiliko yanayoendelea ya shughuli za mesolimbic DA (18, 19). Athari kubwa kwenye mzunguko huu na hizi na dawa zingine zilizopendekezwa imependekezwa kupunguza thamani inayotambuliwa ya motisha za asili (20), pamoja na ile ya asili ya kijamii (8). Ingawa inajulikana kuwa walevi wa dawa za kulevya huonyesha tabia mbaya ya kijamii (21), kanuni ya neural ya mwingiliano kati ya uzoefu wa dawa na kiambatisho cha kijamii haueleweki. Hii ni kwa sababu, kwa sehemu, maingiliano kama haya ni ngumu kuiga katika panya za jadi za maabara ambazo hazionyeshi dhamana ya kijamii kati ya washauri wazima.

Neurobiolojia ya kiambatisho cha kijamii kama hicho, haswa dhamana kati ya watu wazima, imesomwa sana katika eneo la sifa (10-12), na hivi karibuni, spishi hii imeanzishwa kama kielelezo bora cha kuchunguza thamani ya motisha ya AMPH (22). Kwa kuongezea, malezi ya dhamana zote mbili na uimarishaji wa AMPH hupatanishwa, angalau kwa sehemu, na maambukizi ya DA ndani ya NAcc (14, 15, 23). Kwa hivyo, utafiti uliopo ulitumia kielelezo kizuri cha sifa ya kuanzisha kielelezo cha tabia ya kusoma athari za utaftaji wa dawa za kulevya kwenye dhamana ya kijamii na ililenga mfumo wa ishara wa NAcc DA kufunua utaratibu wa neural unaosababisha athari hizi za kitabia.

Matokeo

Upendeleo wa Nafasi Iliyosimamishwa ya Nafasi ya AMPH (CPP) Imepatanishwa na DA katika Mbinu Maalum ya Receptor.

Uundaji wa CPP ulifafanuliwa na ongezeko kubwa la wakati uliotumiwa katika ngome iliyochorwa-AMPH wakati wa kuzaa, baada ya siku za 3 za hali ya AMPH, ikilinganishwa na udanganyifu. Sio sindano za saline wala chumvi iliyo na kipimo cha chini cha AMPH iliyopimwa (0.1 na 0.5 mg / kg) upendeleo uliobadilishwa wa ngome (Mtini. 1A). Walakini, wanaume walikuwa na kipimo cha kiwango cha juu cha AMPH, pamoja na 1.0 (t = 2.87, P <0.01), 3.0 (t = 3.63, P <0.01), au 5.0 mg / kg (t = 3.03, P <0.01), imeonyeshwa CPP (Mtini. 1A).

Mtini. 1.

(A) Wanaume ambao walipokea sindano za ip ya chumvi au kipimo cha chini cha AMPH (0.1 au 0.5 mg / kg) wakati wa siku za 3 za hali haikuonyesha CPP. Walakini, wanaume walikuwa na AMPH kwa kipimo cha juu (1.0, 3.0, na 5.0 mg / kg) walitumia wakati mwingi zaidi ...

Kwa sababu AMPH inaongeza sana neurotransuction ya DA katika voles za prairie (24), na DA inaingilia uimarishaji wa AMPH katika spishi zingine (23), tukaangalia tena sheria ya receptor ya DA (DAR) ya CPP iliyochochewa katika vichochoro vya wanaume wa kiume. Vipengee vilidanganywa katika dhana ya CPP, kutibiwa na saline au saline iliyo na kipimo tofauti cha upinzani wa DAR antagonist (haloperidol) kabla ya sindano za AMPH (1.0 mg / kg) wakati wa siku za 3, na kisha kupimwa kwa CPP katika kipindi cha baadae. Masomo yaliyotibiwa na saline (t = 2.69, P <0.01) au salini iliyo na dozi mbili za chini kabisa za haloperidol (0.1 mg / kg; t = 3.62, P <0.01; 1.0 mg / kg; t = 3.89, P <0.01) kabla ya hali ya AMPH kuonyeshwa CPP iliyosababishwa na AMPH, wakati haloperidol kwa 5.0 mg / kg ilizuia CPP iliyosababishwa na AMPH, ikionyesha ushiriki wa DAR katika athari za tabia za AMPH (Mtini. 1B). Ili kubaini ni DPNUMX ndogo iliyoingiliana na AMP iliyoingiliana na PCP, baadaye tumesimamia ama D1-kama mpinzani fulani (SCH23390) au mpinzani maalum wa D2-kama antxonist (eticlopride) kabla ya sindano za AMPH wakati wa sharti. Upinzani kama D2-haikuzuia CPP iliyochochewa na AMPH (t = 3.15, P <0.01 kwa 0.5 mg / kg na t = 2.60, P <0.05 kwa 5.0 mg / kg eticlopride) lakini kizuizi cha vipokezi kama D1 vimeondoa CPP iliyosababishwa na AMPH (Mtini. 1B), inayoonyesha kuwa CPP iliyochochewa na AMPH imeingiliwa na uanzishaji wa D1-kama, lakini sio D2-kama, receptors katika voles za kiume za watu.

Uboreshaji wa uzoefu wa AMPH Ulinganishaji wa Mpangilio wa Washirika.

Ingawa CPP iliyochochewa na AMPH inahitajika uanzishaji wa receptors za D1-kama (Mtini. 1B), tumeonyesha hapo awali kuwa uanzishaji wa receptors za D1-kama huzuia malezi ya vifungo vya jozi ya kupandisha (14). Kwa hivyo, tulibaini kuwa upendeleo wa AMPH ungeingilia kati na kushawishi uhusiano wa jozi wa kupeana katika voles za kiume za watu wa kiume. Wanaume wamegawanywa katika vikundi vinne ambavyo havipokea sindano (intact), sindano za saline, au sindano za 1.0 au 5.0 mg / kg AMPH kwa siku 3 (paradigm ya sindano ya kutosha kushawishi CPP). Katika siku ya nne, wanaume wote walikuwa wamechorwa na mwanamke anayepokea ngono kwa 24 h na kisha akapimwa kwa upendeleo wa mwenzi. Kuhusiana na masomo ya zamani (14, 25-27), wanaume na wanaume ambao hawakupata sindano za saline kwa siku 3 kabla ya kuoana walionyesha matakwa ya mwenzi anayeshawishi (wanaume wazuri; t = 3.05, P <0.01, wanaume wenye sindano ya chumvi; t = 3.21, P <0.01; Mtini. 2A). Walakini, wanaume ambao walionekana kuwa na kipimo chochote cha AMPH kwa siku 3 kabla ya kukomaa walishindwa kuonyesha upendeleo wa mshirika.Mtini. 2A). Kwa maana, uchukuzi wa AMPH haukuathiri masafa ya kupandisha wakati wa kupendeza (F(3, 26) = 0.26, P = 0.85; Mtini. 2B) au shughuli za wakati wa jaribio la upendeleo wa mwenzi (F(3, 26)= 2.34, P = 0.10; Mtini. 2C), kuonyesha kwamba AMPH imeingilia moja kwa moja matakwa ya mwenzi anayeshawishi.

Mtini. 2.

(A) Baada ya 24 h ya kupandisha, wanaume dhabiti walionyesha matakwa ya mwenzi kwa kutumia muda mwingi zaidi katika mawasiliano ya pembeni na mwenzi anayemjua dhidi ya mwanamke wa ajabu. Upendeleo wa mwenzi anayeshawishi wa kupandikiza pia ulionyeshwa na wanaume ambao walipokea ...

Uzoefu wa AMPH Upandisha D1 Receptors katika NAcc.

Kwa kuzingatia kwamba upendeleo wa upungufu wa wazi wa upungufu wa mkojo wa AMPH na CPP zote zilizochochewa na AMP (tazama hapo juu) na dhamana ya jozi (14) zimedhibitiwa na NAcc DA, tulidokeza kwamba AMPH ingebadilisha sana mzunguko wa DA ya mesolimbic katika voles za kiume za watu. Akili za masomo kutoka kwa jaribio la tabia lililotajwa hapo juu zilishughulikiwa kwa kuweka alama ya alama za mRNA za DA. Wanaume waliotibiwa na AMPH (1.0 mg / kg) walionyesha ongezeko kubwa la receptor ya D1 (D1R; t = 3.06, P <0.01), lakini sio kipokezi cha D2 (D2R), kuandikishwa kwa mRNA ndani ya NAcc, ikilinganishwa na wanaume wanaopata matibabu ya chumvi mapema (Mtini. 3 A-C). Walakini, hakuna tofauti za kikundi zilizopatikana katika wiani wa uandikishaji wa mRNA kwa tyrosine hydroxylase (TH), msafirishaji wa DA (DAT), au D2Rs ndani ya eneo la sehemu ya ndani (VTA) - mkoa wa ubongo ambao hutoa pembejeo ya msingi ya dopaminergic kwa NAcc (Mtini. 3 D-G). Kuongezeka kwa kujieleza kwa D1Rs katika NAcc kulithibitishwa zaidi na kufutwa kwa Magharibi (t = 1.90, P <0.05; Mtini. 3 H na I). Kwa pamoja, data hizi zinaonyesha kuwa mfiduo wa AMPH una athari za receptor- na maalum kwenye mfumo wa mesolimbic DA wa voles prairie ya kiume-kuongeza kiwango cha D1Rs katika NAcc.

Mtini. 3.

Picha za picha zinazoonyesha katika kuweka lebo ya D1R (A) na D2R (B) mRNA katika NAcc na putamen (CP) ya voes prairie voles ambayo ilipata sindano za ip ya saline au AMPH (1.0 mg / kg) kwa siku za 3. Matibabu ya AMPH iliongezeka kwa kiasi kikubwa wiani wa ...

D1 Receptors katika NAcc Mediate AMPH Uharibifu wa Mapendeleo ya Mshirika.

Hapo awali tumeonyesha kuwa, katika voles za kiume za kiume, uanzishaji wa D1Rs ndani ya NAcc ilizuia malezi ya upendeleo wa mpenzi (14), na utafiti wa sasa unaonyesha kuwa mfiduo wa AMPH unasimamia D1Rs katika NAcc (Mtini. 3). Kwa hivyo, tulijaribu nadharia ya kwamba uharibifu wa vichocheo vya AMPH-upendeleo wa upendeleo wa mwenzi hupatanishwa na D1Rs ndani ya NAcc. Wanaume walipokea cannulation ya sumu kwa lengo la pande zote kwenye ganda la NAcc (Mtini. 4A). Maji bandia ya cerebrospinal (CSF) peke yake au CSF iliyo na kipimo tofauti cha D1-kama receptor antagonist SCH23390 iliingizwa ndani ya NAcc kabla ya sindano za AMPH (1.0 mg / kg) wakati wa siku za 3. Baada ya hapo, masomo yalipakwa jozi na kike kwa 24 h na kisha ikajaribiwa kwa matakwa ya mwenzi. Kama ilivyo kwa jaribio hapo juu (Mtini. 2), Mfiduo wa AMPH ulizuia matakwa ya mwenzi anayeshawishi ya kupandikiza katika wanaume waliopokea sindano za intra-NAcc za CSF au kipimo cha chini cha SCH23390 (Mtini. 4B). Walakini, wanaume ambao waliingizwa na kipimo cha juu cha SCH23390 (100 ng / kg) walionyesha mapendeleo ya mshirika ((t = 2.55, P <0.05), ikionyesha kuwa kizuizi cha D1R katika NAcc kiliondoa upungufu wa AMPH wa malezi ya upendeleo wa wenzi (Mtini. 4B). Hakuna tofauti za kikundi zilizopatikana katika mzunguko wa kuogelea wakati wa shughuli za kufanya mazoezi ya pamoja au shughuli za wakati wa jaribio la upendeleo wa mwenzi.

Mtini. 4.

(A) Picha ya picha na picha ya kuchora inayoonyesha tovuti ya sindano katika NAcc ya akili ya kiume ya uwanja wa kiume. Tulilenga kwenye ganda la NAcc kwa sababu upeanaji maalum wa upatanishi unaopendelea matakwa ya mpenzi. (B) Wanaume ambao walipata intra-NAcc ...

Majadiliano

Katika utafiti huu, tunarudisha ugunduzi wetu wa hapo awali kuwa mfiduo wa AMPH huchochea CPP katika vichochoro vya wanaume wa sifa ((22) na kuonyesha kuwa uanzishaji wa D1R katika NAcc ni muhimu kwa tabia hii, matokeo sanjari na tafiti katika spishi zingine za panya (28). Utaftaji huu, pamoja na tafiti za zamani, unaonyesha kuwa mifumo tofauti ya DAergic katika NAcc inasimamia tabia ya AMPH- na tabia inayochochewa na mshirika: Tabia ya kuhamasishwa na AMPH (CPP) inaingiliana na D1R, wakati tabia inayochochewa na mwenzi (upendeleo wa mwenzi) imewezeshwa na D2R uanzishaji na imezuiliwa na uanzishaji wa D1R ndani ya NAcc (13-15). [Ni muhimu kutambua kuwa, katika uanzishaji wa NAcc, D2R inaingiliana na CPP iliyochochewa na dawa chini ya hali fulani (29) na uanzishaji wa D1R unahusika katika tabia zingine zinazochochewa na kijamii, kama zile zinazoelekezwa kwa watoto (7, 30)].

Tofauti ya Udhibiti wa DAergic ya CPP na malezi ya upendeleo wa mshirika unawezekana sana na tofauti katika kiwango cha mkusanyiko-kichocheo cha mkusanyiko wa DA-activation subtypes tofauti za DAR. Kwa sababu ya tofauti katika ushirika wa kisheria, mwinuko wa nguvu katika mkusanyiko wa DA inahitajika kuamsha ushirika wa chini wa D1R, wakati kuongezeka kwa kiwango cha juu kwa viwango vya DA kwa upendeleo kuamsha ushirika wa hali ya juu wa D2R (31). Katika safari za sifa, AMPH huamsha ongezeko kubwa zaidi katika mkusanyiko wa DA (24) ikilinganishwa na ile iliyosababishwa na kupandishwa (15, 25). Hizi data zinaonyesha kuwa kuongezeka kwa wastani kwa mkusanyiko wa DA wakati wa mwingiliano wa kijamii (15, 25) ruhusu uanzishaji maalum wa D2Rs za ushirika na hivyo kuwezesha malezi ya dhamana. Kinyume chake, kuongezeka kwa nguvu kwa mkusanyiko wa DA kufuatia utawala wa AMPH kunawezekana kuamsha ushirika wa chini wa D1R, na hivyo kuwezesha CPP iliyochochewa na AMPH.

Udhibiti maalum wa tabia ya receptor na DA unaambatana na masomo ya nje ya elektroni ya seli katika panya zinazoenda kwa uhuru zinazoonyesha kuwa dawa za kulevya na msukumo wa asili zinashughulikiwa na idadi tofauti ya neuronal ndani ya NAcc (32). Ingawa masomo kama haya ya elektroni hayawezi kutambua ujasusi wa vipokezi vya DA vilivyoonyeshwa kwenye neuroni za mtu binafsi, tafiti za kiakili zinaonyesha kuwa NAcc inajumuisha neuroni za makadirio ambazo zinaonyesha ama D1R au D2R na uvumilivu mdogo sana (33). Psychostimulants hiari ya kwanza kuamsha njia za kuashiria za ndani za chini kutoka D1Rs (kama ilivyoamuliwa na phosphorylation iliyoongezeka ya molekuli za kuashiria) (34) na tumeonyesha hapo awali kuwa ongezeko la uanzishaji wa njia hizi za kuashiria huzuia malezi ya upendeleo wa washirika (35). Kwa hivyo, ingawa uwasilishaji wa DA ndani ya NAcc unachukua jukumu muhimu katika kukabiliana na AMPH na malezi ya upendeleo wa mwenzi, tabia hizi zinaweza kupatanishwa kupitia sehemu ndogo ndogo ambazo zinajumuisha mifumo ya makadirio ya dharura (33, 36). Hii ni ya kuvutia sana kwa sababu malezi ya dhamana ya jozi hupatanishwa na uanzishaji wa neuron zinazoonyesha D2R zinazoonyesha kuwa projekiti ya provenal pallidum (33), mkoa mwingine wa ubongo muhimu kwa dhamana ya jozi (26).

Katika utafiti huu, tunatoa uthibitisho kwamba uzoefu wa AMPH huzuia dhamana ya kupandikiza kupatika. Wakati majaribio ya upendeleo wa mwenzi katika majaribio haya yalifanywa 48 h baada ya udhihirisho wa mwisho wa AMPH (ie, baada ya dawa hiyo kutengenezewa kabisa), data hizi zinaonyesha athari inayoendelea ya AMPH juu ya dhamana ya kijamii. Utaratibu mmoja uwezo, sambamba na athari za AMPH katika spishi zingine (37, 38), ambayo AMPH inaweza kudhoofisha dhamana ya jozi ni kupitia kuongezeka kwa usemi wa D1R ndani ya NAcc. Wazo hili linaungwa mkono na jukumu la kupingana la NAcc D1Rs katika malezi ya upendeleo wa washirika (14, 24) na kwa data ya sasa inayoonyesha uokoaji wa upendeleo wa kushawishi wa kupandisha na kupeana kwa ndani na NAcc D1R blockade katika wanyama waliotibiwa na AMPH (Mtini. 4). Kwa kufurahisha, tumeonyesha hapo awali kuwa, katika voles za heshima za kiume, kanuni za NAcc D1Rs baada ya wiki za 2 za kuunganishwa kwa jozi kuwezesha uhasama wa kuchagua kwa wageni wasiowajua, pamoja na wanawake wanaokubali ngono, na kupendekeza kwamba upendeleo huu wa neural ni utaratibu uliobadilishwa ambao voles za kiume kudumisha vifungo vya jozi tayari (14). Utafiti wa sasa unaonyesha kuwa AMPH inasababisha kwa hiari ugonjwa huu, na kusababisha uharibifu wa jozi ya AMPH. Inawezekana pia kuwa wanaume wanaotibiwa na AMPH wanaweza kumshirikisha kike na hali ya kujiondoa ya kujiondoa kwa AMPH, na kwa hivyo ushirika huu hasi unaweza kusababisha udhalilishaji wa AMPH wa dhamana ya jozi. Utafiti uliopita ulionyesha kwamba kujiondoa kutoka kwa ratiba inayoongezeka ya tabia ya d-amphetamine iliyoharibika katika tabia ya kijinsia (39). Katika masomo yetu, hata hivyo, barua kutoka kwa vikundi tofauti vya matibabu zilionyesha njia zingine za kupandikiza (Mtini. 2B), kuonyesha kwamba labda hawakuwa katika hali ya kujiondoa kutoka kwa amphetamine. Walakini, uwezekano huu unahakikisha uchunguzi zaidi.

Imeundwa vizuri kuwa ujumuishaji wa neural wa neural unaosababishwa na dawa ni muhimu kwa madawa ya kulevya (40). Wanasaikolojia hubadilisha sana uboreshaji wa muundo katika mfumo wa mesolimbic DA (41) na kuna ushahidi kupendekeza kuwa mabadiliko kama haya yanavumilia zaidi katika D1 inayoelezea neurons (37). Kwa kuongezea, tafiti za elektroni zimeonyesha kuwa uzoefu wa cocaine unaweza kupunguza neuroplasticity inayofuata ndani ya NAcc (42). Hakika, ujanibishaji wa neural uliosababishwa na madawa ya kulevya unapata muundo wa kawaida wa asili kufuatia kufichua riwaya katika mazingira magumu (43). Kwa hivyo, ingawa madawa ya kulevya hutambuliwa sana kama shida ya kujifunza na kumbukumbu (1, 40, 44), mara nyingi haifahamiki kwamba upotezaji unaosababishwa na dawa za kulevya kwa uwezekano wa mabadiliko zaidi katika duru za mesolimbic pia unaweza kuwa muhimu kwa ulevi. Kupunguzwa kama kwa plastiki kunaweza kuweka kikomo cha tabia kwa utaftaji wa dawa za kulevya. Kwa hivyo haishangazi kwamba voles zilizotibiwa na AMPH zilionyesha tabia iliyopunguzwa ya dhamana. Athari za sasa za mfiduo wa AMPH juu ya dhamana ya kuoana ni sawa na tafiti za zamani zinaonyesha athari za kisaikolojia juu ya tabia zingine za kijamii, pamoja na tabia ya mama (45-47) na kucheza kwa kijamii (48-50). Pamoja, kazi kama hii inatoa ahadi kwamba uchunguzi wa jinsi madawa ya kulevya na uchochezi wa kijamii unavyoingiliana katika ubongo zinaweza kupanua uelewa wetu wa maingiliano madhubuti kati ya tabia ya kijamii na utumiaji wa dawa za kulevya kwa wanadamu (21).

Vifaa na mbinu

Mada.

Masomo yalikuwa maonyesho ya kijinsia ya kiume ya kijeshi kutoka koloni la maabara la uzazi. Masomo yalipishwa kwa umri wa miaka 21 na kuwekwa katika jozi za ndugu wa jinsia moja katika mabwawa ya plastiki (12 × 28 × 16 cm) mahali ambapo maji na chakula vilitolewa. Sifi zote zilitunzwa chini ya 14: Mzunguko wa-giza wa 10, na hali ya joto ilikuwa takriban 20 ° C. Masomo yote yalikuwa juu ya siku za 90 za umri wakati wa kujaribiwa. Ugunduzi wa kizuizi na uingizwaji maalum wa dawa za DA zimeelezewa kwa undani mahali pengine (14).

Upimaji wa Maadili.

Upimaji wa CPP ulifanywa kama ilivyoelezwa hapo awali (22) isipokuwa zifuatazo. Upendeleo wa ngome ya kwanza kwa kila somo imedhamiriwa kwa ujanja wa 30-min siku ya 1. Vitu vilikuwa vimerudishwa, wakati wa vikao vya dakika za 40, na AMPH kwa ngome isiyosafirishwa na saline kwa ngome inayopendelea (sindano zote za AMPH na sindano zilipewa siku hiyo hiyo, 6 h mbali) kwa siku za 3 mfululizo (siku 2-4). Baada ya hapo, masomo yalipimwa (baada ya hapo) kwa uwepo wa CPP siku ya 5.

Upimaji wa upendeleo wa mwenzi ulifanywa kama ilivyoelezwa hapo awali (14). Kwa kifupi, vifaa vya upimaji vilikuwa na ngome ya kati (12 × 28 × 16 cm) iliyojumuishwa na zilizopo mashimo (7.5 × 16 cm) kwa mabweni mawili yanayofanana kila nyumba ya mnyama wa kichocheo. Wanyama wa kichocheo walikuwa "mwenzi" anayejulikana (mwenzi wa kike wa somo) na "mgeni" (mwanamke ambaye hakuwa amekutana na mada hiyo hapo awali) ambaye alitumbuliwa kwa urahisi ndani ya ndizi zao tofauti bila kuwasiliana moja kwa moja. Mwanzoni mwa jaribio la 3-h, masomo yamewekwa ndani ya ngome kuu na kuruhusiwa kusonga kwa uhuru wakati wote wa vifaa. Tabia ilirekodiwa kwa kutumia mfumo wa kurekodi video unaowacha wakati. Wataalam waliopuuzwa na ujanja walipitia mkanda huo na kurekodi tabia ya mada hiyo. Upendeleo wa mshirika ulifafanuliwa kama mada inayotumia wakati mwingi katika mawasiliano ya upande na mshirika kuliko mgeni, kama inavyoonyeshwa na sampuli za jozi. t mtihani (27).

Katika Maongezi ya Situ na Utunzaji wa Magharibi.

Mbinu maalum za antisense (Meza 1) zilitumika kwa D1R, D2R, TH, na DAT katika kuweka lebo ya mRNA. Kuweka alama iliendeshwa na 35Uchunguzi ulio na majina na udhibiti wa mRNA kwa kila alama ya DA kama ilivyoelezewa hapo awali (51). Kwa uchanganuzi wa Magharibi, proteni ya DAR ilitolewa kutoka kwa nguvu ya kukwepa tishu za NAcc na kudorora kama ilivyoelezwa hapo awali (52).

Jedwali 1.

cDNA inataka alama ya mRNA ya DA ya kuweka kwenye ubongo wa viri vya prairie

Utaratibu wa Takwimu na Uchambuzi.

Mapendeleo ya CPP na mpenzi yalidhamiriwa na sampuli za paired t vipimo. Tofauti za kikundi katika mateka ya kupandisha wakati wa kwanza wa 6 h ya kuoana na maingilio ya kike na ya ngome wakati wa jaribio la upendeleo wa mpenzi zilichambuliwa na ANOVA. Vipimo vya macho ya D1R na D2R mRNA iliyo na NACC na vile vile, hesabu ya D, na D2R mRNA iliyo kwenye VTA ilifukuzwa kutoka kwa vitorolii kwa kutumia programu ya picha ya kompyuta (NIH IMAGE 1.64). Takwimu ziliwasilishwa kama mabadiliko ya asilimia ya maana ya kikundi cha udhibiti wa saline na tofauti za kikundi zilichambuliwa na t vipimo. Mwishowe, msongamano wa macho wa D1R na D2R uliowekwa kwenye filamu ya x-ray kutoka kwa majaribio ya blotting Western yalichambuliwa na t vipimo.

Ubunifu wa Majaribio.

Jaribio la 1a lilianzisha Curve ya majibu-ya kipimo kwa CPP iliyochochewa na AMPH. Masomo yalidanganywa katika vifaa vya CPP siku ya 1, ilipewa kwa nasibu moja ya vikundi sita vya majaribio ambayo ilipata sindano ya ip (ip) ya chumvi iliyo na viwango tofauti vya AMPH [0 (n = 12), 0.1 (n = 8), 0.5 (n = 9), 1.0 (n = 12), 3.0 (n = 12), au 5.0 mg / kg (n = 13)] wakati wa siku za 3 (siku 2-4) ya hali, na kisha kupimwa kwa CPP katika siku za nyuma za 5.

Jaribio la 1b lilifunua majukumu ya receptors za DA katika CPP iliyochochewa na AMPH. Masomo yalibadilishwa katika vifaa vya CPP na kupewa kwa nasibu katika moja ya vikundi nane vya majaribio ambavyo vilipokea sindano ya sc (sc) ya chumvi (n = 10) au saline iliyo na viwango tofauti vya mpinzani wa upokezi wa receptor DA [haloperidol; 0.1 (n = 8), 1.0 (n = 8), au 5.0mg / kg (n = 8)], au maalum kama D1 (SCH23390; 0.5 (n = 7) au 5.0 mg / kg (n = 7)] au D2-kama maalum receptor antagonist [eticlopride; 0.5 (n = 8) au 5.0 mg / kg (n = 8)]. Dakika thelathini baadaye, kipimo cha kizingiti cha AMPH (1.0mg / kg), ambacho kilichochea CPP katika Jaribio la 1a, kilitumiwa kwa hali ya AMPH. Baada ya siku za 3 za hali ya AMPH, masomo yote yalipata posttest ya CPP.

Jaribio la 2 limechunguza ikiwa uzoefu wa AMPH uliingiliana na dhamana ya jozi. Masomo yaligawiwa nasibu katika moja ya vikundi vitatu vya majaribio ambayo walipokea sindano za ip ya saline (n = 8) au chumvi iliyo na 1.0 mg / kg (n = 8) au 5.0 mg / kg (n = 7) AMPH mara moja kwa siku kwa siku 3 mfululizo - paradigm ambayo ilisababisha CPP katika voles za kiume za prairie. Siku ya nne, masomo yalipakwa rangi ya kike na primed ya kike ya 24 h (14), na kisha walijaribiwa katika jaribio la upendeleo la mpenzi wa 3-h. Ili kudhibiti athari inayoweza kutokea ya sindano kwenye kufungwa kwa jozi, kikundi cha majaribio cha nne cha wanaume ambao hawakupokea sindano yoyote (n = 6) iliratibiwa na wanawake walio na estro-primed kwa 24 h na kisha ikajaribiwa kwa upendeleo wa mwenzi. Vipimo vyote vya tabia viligongwa kwa video ya uhakiki wa kupandana. Muda wa masomo ya mawasiliano ya upande na mpenzi na mgeni yalipunguzwa. Kwa kuongezea, masafa ya kupungua kwa kasi wakati wa kwanza wa 6 h ya kuoanisha na shughuli za injini (iliyoonyeshwa na kuvuka kwa ngome) wakati wa jaribio la upendeleo wa mpenzi wa 3-h ulifutwa. Baada ya mtihani wa upendeleo wa mwenzi, masomo mara aliuawa. Akili zote zilivunwa, waliohifadhiwa kwenye barafu kavu, na kuhifadhiwa kwa −80 ° C kwa alama ya mseto ya mseto wa alama za DA.

Jaribio la 3 lilichunguza ikiwa dhamana ya jozi ya AMPH-iliyoharibika inahusishwa na mabadiliko katika shughuli za mesolimbic DA. Wabongo kutoka kwa masomo ambayo walipokea saline (n = 8) au 1.0 mg / kg AMPH (n = 8) katika Jaribio la 2 lilikatwa kwenye cryostat kuwa sehemu za coronia (unene wa 14 μm) ambao ulipowekwa kwenye slaidi za Superfrost / plus (Fisher kisayansi). Sehemu za ubongo katika vipindi vya 98-μm zilichakatwa kwa kuweka alama ya mseto ya D1R, D2R, TH, na mRNA. Kwa sababu voles zilizopatikana na 1.0 mg / kg AMPH zilionyesha kuongezeka kwa D1R, lakini sio D2R, lebo ya mRNA katika NAcc, ikilinganishwa na udhibiti wa sindano ya saline, vikundi viwili vya ziada vya masomo vilitolewa vilivyopokea sindano za saline (n = 6) au 1.0 mg / kg AMPH (n = 6), 24 h ya kupandisha, na kisha upimaji wa upendeleo wa mshirika, kama ilivyoelezwa hapo juu. Vipengee viliamuliwa na akili zilikatwa kwenye kilio cha unene wa 300 μm. Vipuli vya mateke vilivyochukuliwa pande zote kutoka NAcc vilishughulikiwa kwa D1R na D2R Western blotting.

Jaribio la 4 lilichunguza ikiwa uanzishaji wa receptors za aina ya D1 katika NAcc ulikuwa na jukumu la uharibifu wa AMPH wa bonding jozi. Vitu viliingizwa kwa mwongozo wa cannulae biliveally kwa lengo la ganda la Nacc. Baada ya siku za kupona 3, walipewa kwa nasibu katika moja ya vikundi vitatu vya majaribio ambayo walipokea sindano za intra-NAcc za CSF (200 nL / upande, n = 11), au CSF iliyo na 0.4 (n = 6) au 100 ng / upande (n = 7) SCH23390. Dakika thelathini baadaye, walipokea sindano za ip za 1.0 mg / kg AMPH. Utaratibu huu ulirudiwa kwa siku za 3 mfululizo. Katika siku ya nne, masomo yalipakwa rangi ya kike na iliyopangwa kwa estrojeni kwa 24 h na kisha ikajaribiwa kwa matakwa ya mwenzi.

Shukrani

Waandishi wanamshukuru Kyle Gobrogge, Claudia Lieberwirth, Kelly Lei, na Melissa Martin kwa kusoma kwa kina maandishi haya. Kazi hii iliungwa mkono na Taasisi za Kitaifa za Ruzuku ya Afya MHR01-58616, DAR01-19627, na DAK02-23048 hadi ZW

Maelezo ya chini

Waandishi hutangaza hakuna mgongano wa maslahi.

Makala hii ni Uwasilishaji wa PNAS moja kwa moja.

Marejeo

1. Kelley AE. Kumbukumbu na kulevya: Pamoja mzunguko wa neural na mifumo ya Masi. Neuron. 2004; 44: 161-179. [PubMed]
2. Nestler EJ. Je! Kuna njia ya kawaida ya Masi kwa ajili ya kulevya? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
3. Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM. Dopamine inafanya kazi kama simulizi ndogo ya utaftaji wa chakula. J Neurosci. 2004; 24: 1265-1271. [PubMed]
4. Becker JB, Rudick CN, Jenkins WJ. Jukumu la dopamini katika kiini cha kukusanyiko na striatum wakati wa tabia ya ngono katika panya ya kike. J Neurosci. 2001; 21: 3236-3241. [PubMed]
5. Champagne FA, et al. Tofauti katika kiini hujumlisha dopamine inayohusishwa na tofauti za mtu binafsi katika tabia ya mama katika panya. J Neurosci. 2004; 24: 4113-4123. [PubMed]
6. Niesink RJ, Van Ree JM. Ushirikishwaji wa mifumo ya opioid na dopaminergic katika upeanaji-uliowekwa wa nje na ustadi wa kijamii wa panya wachanga. Neuropharmacology. 1989; 28: 411-418. [PubMed]
7. Numan M, et al. Athari za D1 au D2 dopamine receptor antagonism katika eneo la kutabirika kwa medial, pallidum ya ventral, au mkusanyiko wa msongo juu ya majibu ya kurudisha kwa mama na mambo mengine ya tabia ya mama katika panya. Behav Neurosci. 2005; 119: 1588-1604. [PubMed]
8. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. jukumu la mifumo ya kihemko ya ubongo katika ulevi: Mtazamo wa mabadiliko ya neuro na mtindo mpya wa 'ripoti ya wanyama'. Ulevi. 2002; 97: 459-469. [PubMed]
9. Vanderschuren LJ, Niesink RJ, Van Ree JM. Neurobiolojia ya tabia ya kucheza kijamii katika panya. Neurosci Biobehav Rev. 1997; 21: 309-326. [PubMed]
10. Getz LL, Carter SC, Gavish L. Mfumo wa kupandana kwa vori ya mkoa, Microtus ochrogaster: Ushibitishaji wa shamba na maabara kwa dhamana. Behav Ecol Sociobiol. 1981; 8: 189-194.
11. Carter CS, DeVries AC, Getz LL. Sehemu ndogo za kisaikolojia za monogamy ya mamalia: Mfano wa njia ya kifahari. Neurosci Biobehav Rev. 1995; 19: 303-314. [PubMed]
12. Young LJ, Wang Z. The neurobiology ya jozi bonding. Nat Neurosci. 2004; 7: 1048-1054. [PubMed]
13. Liu Y Wang ZX. Nuksi hujilimbikiza oxytocin na dopamine huingiliana ili kudhibiti malezi ya dhamana ya jozi katika voles za kike za prairie. Neuroscience. 2003; 121: 537-544. [PubMed]
14. Aragona BJ, et al. Nucleus accumbens dopamine differentially mediates malezi na matengenezo ya vifungo jozi mke. Nat Neurosci. 2006; 9: 133-139. [PubMed]
15. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Dopamine D2 receptors katika kiini accumbens ni muhimu kwa ajili ya kujiunga na jamii katika mizinga ya kike ya kike (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci. 2000; 114: 173-183. [PubMed]
16. Berridge KC, Robinson TE. Kuongeza thawabu. Mwenendo Neurosci. 2003; 26: 507-513. [PubMed]
17. Nguruwe TR. Je, uhusiano wa kijamii ni ugonjwa wa addictive? Physiol Behav. 2003; 79: 351-357. [PubMed]
18. Aragona BJ, et al. Uongezaji wa upendeleo wa maambukizi ya dopamine ndani ya ganda ya mkusanyiko wa kokeini inasababishwa na kuongezeka kwa moja kwa moja kwa matukio ya kutolewa kwa dopamine ya phasic. J Neurosci. 2008; 28: 8821-8831. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
19. Nesse RM, KC Berridge. Matumizi ya madawa ya kulevya katika mtazamo wa mabadiliko. Sayansi. 1997; 278: 63-66. [PubMed]
20. Grigson PS, Twining RC. Cocaine iliyosababisha ulaji wa ulaji wa saccharin: Mfano wa kushuka kwa thamani ya dawa za tuzo za asili. Behav Neurosci. 2002; 116: 321-333. [PubMed]
21. Dk Knight, Wallace GL, Joe GW, Logan SM. Mabadiliko katika mahusiano ya kisaikolojia na mahusiano ya kijamii kati ya wanawake katika matibabu ya unyanyasaji wa madawa ya kulevya. J Subst Abuse. 2001; 13: 533-547. [PubMed]
22. Aragona BJ, Detwiler JM, Wang Z. Amphetamine malipo katika monogamous prairie vole. Neurosci Lett. 2007; 418: 190-194. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
23. Ventura R, Cabib S, Alcaro A, Orsini C, Puglisi-Allegra S. Norepinephrine kwenye gamba la utangulizi ni muhimu kwa tuzo zilizosababishwa na amphetamine na kutolewa kwa dafamine ya juu. J Neurosci. 2003; 23: 1879-1885. [PubMed]
24. Curtis JT, Wang Z. Amphetamine athari katika panya microtine: Utafiti kulinganisha kutumia spishi monogamous na tabia mbaya. Neuroscience. 2007; 148: 857-866. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
25. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. Jukumu muhimu kwa nucleus accumbens dopamine katika malezi ya wapenzi-upendeleo katika mimba ya kiume. J Neurosci. 2003; 23: 3483-3490. [PubMed]
26. Lim MM, et al. Upendeleo wa mshirika ulioimarishwa katika spika mbaya kwa kudhoofisha usemi wa jini moja. Asili. 2004; 429: 754-757. [PubMed]
27. Winslow JT, Hastings N, Carter CS, Harbaugh CR, Insel TR. Jukumu la vasopressin ya kati katika kuunganisha jozi katika milima ya kijiji kikubwa. Hali. 1993; 365: 545-548. [PubMed]
28. Liao RM. Maendeleo ya upendeleo wa mahali palipo na hali ya kusukumwa na infusion ya ndani ya amphetamine imewekwa kwa kuingiliana kwa dopamine D1 na wapinzani wa receptor wa D2. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 89: 367-373. [PubMed]
29. Fenu S, Spina L, Rivas E, Longoni R, Di Chiara G. Morphine-hali moja ya upendeleo wa jaribio la kwanza: Jukumu la nyuklia hukusanya mapokezi ya dopamine ya ganda katika upatikanaji, lakini sio kujieleza. Psychopharmacology (Berl) 2006; 187: 143-153. [PubMed]
30. Stolzenberg DS, et al. Dopamine D1 receptor ya receptor ya kiini cha mkusanyiko au eneo la kutabirika la medali inakuza mwanzo wa tabia ya mama katika panya zilizo na ujauzito. Behav Neurosci. 2007; 121: 907-919. [PubMed]
31. Richfield EK, Penney JB, Young AB. Hali ya anatomical na ubia kulinganisha kati ya dopamine D1 na receptors D2 katika mfumo mkuu wa neva. Neuroscience. 1989; 30: 767-777. [PubMed]
32. Carelli RM. Nyuklia hukusanya kurusha kwa seli wakati wa tabia inayoelekezwa kwa lengo la kuimarisha kokaini dhidi ya 'asili'. Fizikia Behav. 2002; 76: 379-387. [PubMed]
33. Lu XY, Ghasemzadeh MB, Kalivas PW. Uonyeshaji wa receptor ya D1, receptor ya D2, Dutu P na enkephalin messenger RNAs kwenye neurons zinazounda kutoka kwa mkusanyiko wa nucleus. Neuroscience. 1998; 82: 767-780. [PubMed]
34. Bateup HS, et al. Udhibiti maalum wa aina ya seli ya phosphorylation ya DARPP-32 na dawa za psychostimulant na antipsychotic. Nat Neurosci. 2008; 11: 932-939. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
35. Aragona BJ, Wang Z. kupinga sheria ya malezi ya vifungo vya jozi na kuashiria kwa CAMP ndani ya ganda la msongamano wa kiini. J Neurosci. 2007; 27: 13352-13356. [PubMed]
36. Gerfen CR, et al. D1 na D2 dopamine receptor iliyodhibitiwa ya gene ya striatonigral na striatopallidal neurons. Sayansi. 1990; 250: 1429-1432. [PubMed]
37. Lee KW, et al. Uundaji wa mgongo ulioandaliwa wa Cocaine iliyosababisha dendritic katika D1 na D2 dopamine receptor-inayo kati ya mishipa ya kati ya spiny katika kiini cha minofu. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 3399-3404. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
38. Nestler EJ. Mapitio. Njia za uandishi wa ulevi: Jukumu la DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
39. Barr AM, Fiorino DF, Phillips AG. Athari za kujiondoa kutoka kwa ratiba ya kipimo cha d-amphetamine juu ya tabia ya ngono katika panya wa kiume. Pharmacol Biochem Behav. 1999; 64: 597-604. [PubMed]
40. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Njia za Neural za ulevi: Jukumu la ujifunzaji unaohusiana na thawabu na kumbukumbu. Annu Rev Neurosci. 2006; 29: 565-598. [PubMed]
41. Robinson TE, Kolb B. Marekebisho ya kimuundo ya kudumu katika mkusanyiko wa kiini na neurons za msingi za cortex zinazozalishwa na uzoefu uliopita na amphetamine. J Neurosci. 1997; 17: 8491-8497. [PubMed]
42. Martin M, Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A. Utawala wa Cocaine kwa hiari husimamisha LTD katika msingi wa mkusanyiko wa kiini. Nat Neurosci. 2006; 9: 868-869. [PubMed]
43. Kolb B, Gorny G, Li Y, Samaha AN, Robinson TE. Amphetamine au cocaine hupunguza uwezo wa uzoefu wa baadaye kukuza muundo wa plastiki katika neocortex na mkusanyiko wa kiini. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100: 10523-10528. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
44. Berke JD. Mifumo ya kujifunza na kumbukumbu inayohusika katika utumiaji wa dawa ngumu na kurudi tena. Mbinu Mol Med. 2003; 79: 75-101. [PubMed]
45. Johns JM, Noonan LR, Zimmerman LI, Li L, Pedersen CA. Athari za matibabu ya kali ya papo hapo na ya papo hapo juu ya mwanzo wa tabia ya mama na uchokozi katika panya za Sprague-Dawley. Behav Neurosci. 1994; 108: 107-112. [PubMed]
46. Johns JM, Noonan LR, Zimmerman LI, Li L, Pedersen CA. Athari za kujiondoa kwa muda mfupi na muda mrefu kutokana na matibabu ya kokeini ya mwili kwenye tabia ya mama na uchokozi katika panya za Sprague-Dawley. Dev Neurosci. 1997; 19: 368-374. [PubMed]
47. Slamberova R, Charousova P, Pometlova M. Methamphetamine utawala wakati wa ujauzito huumiza tabia za mama. Dev Psychobiol. 2005; 46: 57-65. [PubMed]
48. Beatty WW, Costello KB, Berry SL. Kukandamiza kwa mapigano ya kucheza na amphetamine: Athari za wapinzani wa katekesi, waganga na wadudu wa asili. Pharmacol Biochem Behav. 1984; 20: 747-755. [PubMed]
49. Sutton ME, Raskin LA. Mchanganuo wa tabia ya athari za amphetamine kwenye shughuli za kucheza na fomati katika panya ya kuchomoka baada ya kuchomwa. Pharmacol Biochem Behav. 1986; 24: 455-461. [PubMed]
50. Vanderschuren LJ, et al. Methylphenidate inasumbua tabia ya kucheza ya kijamii katika panya za ujana. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 2946-2956. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
51. Dietz DM, Tapocik J, Gaval-Cruz M, Kabbaj M. Dopamine transporter, lakini sio tyrosine hydroxylase, inaweza kuhusishwa katika kuamua tofauti za kibinafsi katika uhamasishaji wa tabia kwa amphetamine. Fizikia Behav. 2005; 86: 347-355. [PubMed]
52. Krishnan V, et al. Marekebisho ya Masi ya msingi unaowezekana na upinzani wa kushindwa kwa kijamii katika mikoa ya malipo ya ubongo. Kiini. 2007; 131: 391-404. [PubMed]