Jussi Jokinen, Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana M. Ciuculete, Katarina Görts Öberg, John N. Flanagan, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
Mambo muhimu
- Wagonjwa wenye ugonjwa wa hypersexual walikuwa wamepunguza viwango vya methylation katika locus ya jenasi la CRH.
- Wagonjwa walio na shida ya hypersexual walikuwa na viwango vya juu (TNF) -cy ikilinganishwa na watu waliojitolea wenye afya.
abstract
Tatizo la Hypersexual (HD) hufafanuliwa kama shida ya hamu ya kijinsia isiyo na paragilic na vifaa vya kulazimisha, kuingiza nguvu na tabia ya tabia, na inapendekezwa kama utambuzi katika DSM 5, inashiriki huduma zinazoingiliana na shida ya utumiaji wa dutu ikiwa ni pamoja na mifumo ya kawaida ya neurotransmitter na dysregured hypothalamic-pituitary -adrenal (HPA) kazi ya mhimili. Katika utafiti huu, unajumuisha wagonjwa wa kiume wa 67 HD na wajitolea wa kiume wa 39, tulilenga kutambua maeneo ya HPA-axis pamoja na tovuti za CpG, ambamo marekebisho ya wasifu wa epigenetic yanahusishwa na hypersexuality.
Mfano wa upanaji wa methylation uliopimwa kwa damu nzima umepimwa kwa damu nzima kwa kutumia Illumina infinium Methylation EPIC BeadChip, kupima hali ya methylation ya zaidi ya tovuti za 850 K CpG. Kabla ya uchambuzi, muundo wa methylation wa Duniani ulitengenezwa mapema kulingana na itifaki za kawaida na kubadilishwa kwa heterogeneity ya seli nyeupe ya damu. Tulijumuisha tovuti za CpG zilizoko ndani ya 2000 bp ya tovuti ya kuanza ya nakala ya HPA-axis ifuatayo: Corticotropin ikitoa homoni (CRH), corticotropin ikitoa proteni inayofunga kiini cha seli (CRHBP), corticotropin ikitoa seli ya receptor 1 (CRHR1). receptor 2 (CRHR2), FKBP5 na glucocorticoid receptor (NR3C1). Tulifanya mifano mingi ya kumbukumbu ya methylation M-viwango tofauti za ujanibishaji, kurekebisha kwa unyogovu, dexamethasone hali isiyo ya kukandamiza, jumla ya dodoso la Uzozaji wa Mtoto alama ya jumla na kiwango cha plasma cha TNF-alpha na IL-6
Kati ya tovuti 76 za CpG zilizojaribiwa, nne zilikuwa muhimu sana (p <0.05), zinazohusiana na jeni CRH, CRHR2 na NR3C1. Cg23409074 – iko 48 bp mto wa tovuti ya kuanza gene ya CRH - ilionyeshwa kwa kiasi kikubwa kwa wagonjwa wenye hypersexual baada ya marekebisho ya upimaji mwingi kwa kutumia njia ya FDR. Viwango vya kipimo cha cg23409074 viliunganishwa vyema na usemi wa jeni la CRH katika jopo la wahusika walio huru wa masomo ya kiume ya 11. Viwango vya methylation kwenye wavuti ya CRH iliyotambuliwa, cg23409074, viliunganishwa kwa kiasi kikubwa kati ya damu na sehemu nne za ubongo.
CRH ni kiunganishi muhimu cha majibu ya mkazo wa neuroendocrine katika ubongo, na jukumu muhimu katika michakato ya ulevi. Matokeo yetu yanaonyesha mabadiliko ya epigenetic katika jeni la CRH inayohusiana na shida ya hypersexual kwa wanaume.
Majadiliano
Katika utafiti huu, tuligundua kuwa wagonjwa wa kiume walio na shida ya hypersexual walikuwa wamepunguza kiwango cha methylation kwenye tovuti ya methylation locus (cg23409074) iko 48 bp juu ya eneo la kuanza kwa chapisho la jeni la CRH. Kwa kuongezea, locus hii ya methylation ilishikamana sana na usemi wa jeni wa CRH katika kikundi huru cha masomo cha kiume chenye afya. Kwa ufahamu wetu, hii ni ripoti ya kwanza juu ya mabadiliko ya epigenetic yanayohusiana na shida ya hypersexual. Tulitumia toni zenye upana wa methylation zenye tovuti zaidi ya 850K CpG, Walakini, kwa msingi wa matokeo yetu ya mapema juu ya dysregulation ya HPA kwa wanaume wenye shida ya hypersexual (Chatzittofis et al., 2016), tulitumia mbinu iliyolengwa kwa aina za mgombea wa mhimili wa HPA.
CRH ni kiunganishi muhimu cha majibu ya mkazo wa neuroendocrine kwenye ubongo, kurekebisha tabia na mfumo wa neva wa kujiendesha (Arborelius et al., 1999), na pia katika neuroplasticity (Regev & Baram, 2014). Kuzingatia shida ya hypersexual katika sura ya ugonjwa wa neva, ni dhahiri kwamba CRH ina jukumu muhimu katika mchakato wa ulevi (Zorrilla et al., 2014). Katika modeli za panya, mfumo wa CRF huendesha ulevi kupitia vitendo katika amygdala ya kati, ikitoa tabia kama ya wasiwasi, upungufu wa tuzo, kujidhibiti kama madawa ya kulevya na tabia ya kutafuta madawa ya kulevya (Zorrilla et al., 2014). Kwa kuongezea, uanzishaji wa neva za CRF kwenye gamba la upendeleo la kati linaweza kuchangia upotezaji wa udhibiti unaoonekana katika masomo ya HD. Imeonyeshwa kuwa utumiaji wa dawa sugu husababisha muhtasari wa HPA-axis na viwango vya ACTH vilivyoongezeka wakati CRH inachukua jukumu kuu katika kupatanisha majibu hasi ya mafadhaiko wakati wa uondoaji wa dawa za kulevya (Kakko et al., 2008; Koob et al., 2014). Vivyo hivyo, mhimili wa HPA-hyperactive na viwango vya juu vya ACTH na mabadiliko ya epigenetic kwenye jeni la CRH kwa wagonjwa wa kiume walio na shida ya hypersexual inaweza kusababisha mduara wa kutamani na kurudi tena, na hali mpya ya kihemko hasi, kudumisha tabia ya ngono katika juhudi za bure fidia hali ya kihemko ya shida. Kujishughulisha mara kwa mara katika ndoto za ngono, matakwa au tabia kwa kujibu hali za mhemko na / au kwa kujibu hafla za maisha ni dalili muhimu katika vigezo vya uchunguzi wa shida ya ugonjwa wa ngono (Kafka, 2010). Matokeo yetu ya hypomethylation ya jeni ya CRH inayohusiana na wanandoa wa methylation locus ambayo ilihusishwa na kujieleza kwa jeni katika kikundi huru, inaongeza kwa matokeo ya awali ya dysregulation ya axis ya HPA kwa wagonjwa wa kiume wenye shida ya hypersexual kwenye kiwango cha Masi. Tabia ya kujisimamia ya heroin ilihusishwa na ishara ya ishara ya geni ya kuashiria sehemu ambayo inadhibitiwa na mabadiliko ya methylation katika mfano wa wanyama (McFalls et al., 2016) na methylation ya kukuza imeripotiwa kuathiri muundo wa kujieleza wa CRH (Chen et al., 2012). Walakini, ukubwa wa tofauti ya methylation katika locus CRe gene (cg23409074) ilikuwa chini kabisa (maana tofauti takriban 1.60%), na umuhimu wa kisaikolojia wa Mabadiliko ya methylation ya haba hayakuainishwa kikamilifu. Kuna ingawa, kuongezeka kwa kikundi cha fasihi jeni maalum, na kupendekeza athari za maandishi zilizoonyeshwa na zenye kutafsiri za hila mabadiliko ya methylation (1-5%), haswa katika safu ngumu za multifactorial kama unyogovu au schizophrenia (Leenen et al., 2016).
Katika utafiti huu, tulichukua machafuko yanayofaa zaidi, kama unyogovu, hali ya kukandamiza ya DST, jumla ya alama za CTQ na kiwango cha plasma ya TNF-alpha, kwa kuzingatia, juu ya ushirika unaochambua kati ya methylation ya jensi za mhimili wa HPA-axis na shida ya hypersexual . Kwa kupendeza, wagonjwa wenye shida ya hypersexual walikuwa na kiwango cha juu zaidi (TNF) -cy ikilinganishwa na watu waliojitolea wenye afya (Jokinen et al., 2016). Kutokana kwa mwingiliano kati ya glucocorticoids na uchochezi na tofauti za kikundi katika TNF-alpha na viwango vya IL-6 kati ya wagonjwa na udhibiti wa afya, tulitumia alama za uchochezi kama covariates kuzingatia uwezo wa kudhoofisha wa kiwango cha chini cha mwili. Utambuzi wa kinga ni muhimu katika pathophysiology inayosababisha shida kadhaa za akili ikiwa ni pamoja na unyogovu kuu, shida ya kupumua na ugonjwa wa akili (Danzer et al., 2008). Neuroinflammation ya kiwango cha chini mara nyingi huonekana kwa wagonjwa walio na dysregulation ya axis ya HPA (Horowitz et al., 2013) na nadharia ya uchochezi inasisitiza jukumu la dysfunctions ya psycho-neuroimmunological (Zunszain et al., 2013). Inawezekana kwamba ishara ya uchochezi na glucocorticoid inaweza kutenda kwa kujitegemea kwenye muundo na michakato hiyo bila mwingiliano wa moja kwa moja husababisha athari ya uharibifu wa kuongeza; Wagonjwa wa kiume walio na HD wenye viwango vya juu walikuwa na viwango vya juu vya TNFISI ikilinganishwa na wajitolea wa kiume wenye afya bila kujali dysregulation ya HPA-axis (Jokinen et al., 2016). As iliyoripotiwa mapema (Chatzittofis et al., 2016), dawa za kukandamiza shinikizo au ukali wa unyogovu haukuwa inahusishwa sana na hatua za utendaji wa HPA katika idadi hii ya watu waliosoma.
Zaidi katika utafiti huu, kwa sababu ya ukweli kwamba wagonjwa waliripoti shida zaidi ya maisha ya mapema ikilinganishwa na udhibiti mzuri na athari zinazojulikana za kiwewe cha utoto kwenye epigenome, tulitumia shida ya maisha ya mapema katika mifano ya kurudisha kuzingatia athari inayoweza kutatanisha ya utoto kiwewe kwa mifumo ya methylation. Uharibifu wa mhimili wa HPA unaohusiana na shida ya maisha ya mapema unaonyesha mazingira magumu na juhudi ya fidia ya athari za shida za utoto (Heim et al. 2008) na shida ya maisha ya mapema inahusiana na mabadiliko ya epigenetic ya jeni zinazohusiana na mhimili wa HPA (Turecki & Meaney, 2016).
Utaftaji wa dhana ya hypersexual umejadiliwa sana na ingawa utambuzi haukujumuishwa katika DSM-5, uwanja wa masomo umeonyesha kiwango cha juu cha kuegemea na uhalali wa vigezo vya utambuzi vilivyopendekezwa kwa ugonjwa wa hypersexual (Reid et al. , 2012).
Nguvu za utafiti ni idadi ya wagonjwa wenye homo asili na utambuzi kamili wa shida ya hypersexual, kikundi cha kudhibiti umri wa kujitolea wenye afya, bila shida za sasa au za akili za zamani na bila historia ya familia ya shida kubwa za akili na uzoefu mbaya wa kiwewe. Kwa kuongezea, kuzingatiwa kwa duru zinazowezekana kama shida za utotoni, unyogovu, alama za neuroinflammatory na matokeo ya mtihani wa dexamethasone yanaweza kuonekana kama nguvu.
Mapungufu kadhaa: ripoti ya kujiona ya shida za maisha ya mapema na muundo wa sehemu ya utafiti, ambayo hairuhusu hitimisho lolote juu ya utaftaji. Kwa kuongezea, kwa kuwa huu ni uchunguzi wa kwanza kuchunguza epigenomics kwa wanaume walio na shida ya hypersexual, itakuwa na thamani ya kuiga matokeo yetu katika kikundi huru cha masomo ya HD. Kwa kuongezea, wakati cg23409074 ilionyeshwa kuenderana na kujielezea kwa jeni la CRH katika udhibiti wa afya, bado haijaonyeshwa kwa kiwango gani hii inaweza kuonyesha mabadiliko katika masomo ya HD na kipimo cha CRF kingekuwa na thamani kwa utafiti. Masomo zaidi yanahitajika ili kuchunguza muundo wa kujieleza wa CRH kwa wanaume wenye HD. An swali muhimu ni ikiwa damu nzima ya sehemu ya damu ya methali inaonyesha athari kwenye ubongo. Kutumia zana ya kuaminika kulinganisha methylation kati ya damu nzima na ubongo, viwango vya methylation at tovuti ya CRH iliyotambuliwa, cg23409074, ilifanywa sana kati ya damu na nne tofauti mikoa ya ubongo, na uunganisho hodari zaidi wa kortini ya mapema, mdhibiti muhimu wa majibu ya mafadhaiko. Hii hutoa msaada fulani ambayo hali ya methylation tofauti inayozingatiwa katika damu nzima inaweza onyesha marekebisho yanayotokea katika maeneo fulani ya ubongo. Kwa kuongezea, uchanganuzi wa ushirika wa methylation na usemi ulifanywa katika kikundi kidogo cha wanaojitolea wenye afya na walikuwa muhimu katika mifano ya nguvu, lakini sio na maelewano ya Pearson. Matokeo haya yanayokinzana yanaweza kuelezewa kwa kuwa mifano ya nguzo zenye nguvu zinapendekezwa kutumiwa katika kesi ya ukubwa mdogo wa sampuli, ili kutoa hesabu kwa wauzaji wowote au heteroscedasticity kwenye data inayoweza kupendelea matokeo (Joubert et al., 2012). Kwa kuongezea, kwa kufanya uchanganuzi wa uchanganuzi wa ndani kwa moja, tunapunguza sana uwezekano wa kufadhaika kwa sababu ya kutofautisha kwa pande mbili, Vitu vingine visivyoweza kufichuliwa vinaweza pia kuleta mabadiliko katika mifumo ya methylation, mfano mifumo ya lishe au majimbo ya prandial (Rask-Andersen et al., 2016) na sio kudhibiti kwa umakini wa plasma ya dexamethasone wakati wa DST (Menke et al., 2016).
Kwa kumalizia kupata yetu ya epigenetic walikuwa katika jenasi ya CRH, ikiunganisha kwenye fasihi juu ya ugonjwa wa neurobiology ya ulevi, kwa wanaume wenye shida ya hypersexual, inaweza kuchangia kufafanua mifumo ya kibaolojia ya pathopholojia ya ugonjwa wa hypersexual.
;