Mzunguko wa maambukizi ya glutamatergic na Dopamine: lengo la magonjwa ya Parkinson, Huntington na Addiction (2015)

Nenda:

abstract

kuanzishwa

Dopamine (DA) ni catecholamine ambayo hufanya kama neuromodulator kwa kucheza jukumu muhimu katika kazi za magari na utambuzi na pia katika usindikaji wa malipo.

Uelewa wetu mkuu wa maambukizi ya DA hutoka kwa masomo ya mfumo wa DA wa midbrain ambao unaelezea Substantia Nigra pars compacta (SNc-A9) na Ventral Tegmental Area (VTA-A10). Wa zamani ni mwanzo wa njia ya nigrostriatal ambapo mradi wa DA neurons kwenye striatum ya dorsal na una jukumu kuu katika kudhibiti kazi nzuri za magari. Badala yake, neurons za DA ndani ya VTA hufanya njia ya kujifungua macho na mradi wa striatum (au Nucleus accumbens, NaC) inayofanya kazi muhimu katika usindikaji wa malipo (Paillé et al., 2010; Tritsch na Sabatini, 2012). How anafanya DA kuunda kazi hizi zote tofauti katika ubongo? Katika mfululizo wote wawili, DA hufanya kama neuromodulator inayosimamia pembejeo za glutamatergic kwenye neurons kuu na kwa hiyo kudhibiti pato la kuzaa. Zaidi ya 95% ya neurons ya kuzaa ni kuwakilishwa na Neurons Medium Spiny (MSNs; Kreitzer, 2009) fomu ya synapses isiyo ya kawaida na makadirio ya glutamatergic na mawasiliano ya usawa katika pembejeo za DA. Kwa hiyo, shughuli za neurons za DA na kutolewa kwa DA kwa matokeo yake kwa karibu na shida ya synaptic huathiri sana maambukizi ya synaptic, excitability ya ndani na ushirikiano wa dendritic (Tritsch na Sabatini, 2012), kueleza sehemu tofauti za kazi za DA katika ubongo. Kwa kiasi kikubwa DA anaweza kuhamisha maambukizi ya glutamatergic na athari ya kuunganisha kwenye MSNs, kwa kutekeleza D2-R inayotokana na pembejeo juu ya pembejeo za Glutamatergic au kwa kuimarisha pembejeo za excitatory kwenye interneurons za GABAergic na Cholinergic.

IKwa kushangaza, matatizo kadhaa ya neurodegenerative na neuropsychiatric, ikiwa ni pamoja na Parkinson, Huntington na magonjwa yanayohusiana na madawa ya kulevya, huonyesha dysregulation ya glutamate na DA ishara ndani ya striatum. Katika tathmini hii, tutazingatia utaratibu unaozingatia uhamisho wa ugonjwa wa glutamatergic na DA katika mzunguko wa nigrostriatal na machostriatal (Kielelezo (Kielelezo11).

  

Kielelezo 1

Njia za Nigrostriatal na Mesostriatal. Sagittal mtazamo wa pembejeo za pembejeo kwenye mizunguko ya nigrostriatal na mesostriatal.

Mzunguko wa Nigrostriatal

DA neurons ya mradi wa SNc kwa striatum ya dorsal. Mfumo huu unahusishwa na MSNs ambazo zinawekwa katika viwango viwili kulingana na makadirio yao ya axonal na kujieleza kwa DA.

• Aina ya receptor ya aina ya 1 (D1R) inayojumuisha MSN huunda njia ya moja kwa moja na kutuma axoni zao kwenye kiini cha pato la GABAergic ya kundi la basal, tsehemu yake ya ndani ya Globus Pallidus (GPi) na Substantia Nigra pars reticulata (SNr), ambayo kwa hiyo hutuma mazungumzo yao kwenye nuclei motor ya thalamus.
• Aina ya receptor ya aina ya 2 (D2R) inayojumuisha MSN hufanya njia isiyo ya moja kwa moja na kutuma axons yao kwenye sehemu ya nje ya Globus Pallidus (GPe), ambayo kwa hiyo inajenga neurons ya glutamatergic ya Nucleus ya Sub-Thalamic (STN). Neurons STN kisha kutuma axoni zao kwa basal ganglia pato nuclei (GPi na SNr) ambako huunda synapses excitatory juu ya neurons pato inhibitory.

Utekelezaji wa njia moja kwa moja na isiyo ya moja kwa moja huathiri athari:

1. uanzishaji wa njia ya moja kwa moja huzuia makadirio ya thalamocortical na inaongoza kwa kuanzishwa kwa nyaya za kamba za mapema zinazowezesha harakati.
2. Utekelezaji wa njia isiyo ya moja kwa moja huzuia neurons kupima thalamocortical kupunguza gari premotor na harakati kuzuia (Kreitzer na Malenka, 2008).

• Kwa kushangaza mfano huu umepigwa changamoto hivi karibuni na imependekezwa kuwa njia hizi mbili ni za kimuundo na za kazi zilizounganishwa (Dunah na Standaert, 2001; Calabresi et al., 2014).

Kwa kutekeleza D1R au D2R, DA tofauti huimarisha shughuli ya njia ya moja kwa moja na isiyo ya moja kwa moja kudhibiti wote msisimko wa MSN katika striatum na udhibiti wa plastiki synaptic katika pembejeo tofauti glutamatergic. Wengi wa mchanganyiko wa glutamatergic kwenye striatum ya dorsal hutoka kwenye kamba na thalamus. Wakati mazungumzo ya corticostriatal yanaweza kubeba taarifa za magari na utambuzi, thalamostriatal zile zinaelezea habari kwa ujira wa ujira na ufufuo (Huerta-Ocampo et al., 2014). Licha ya mtazamo huu, vituo vyote vya corticostriatal na thalamostriatal hufanya mawasiliano ya synaptic na D1 na D2 MSNs na kuunganishwa kwa pembejeo zao kunaonyesha kuwa wanahusishwa sawa katika kuanzishwa kwa MSNs.

Tofauti tofauti za kazi katika njia hizi zimepatikana, inaonyesha tofauti za kutegemea pembejeo katika kazi za synaptic (Smeal et al., 2008). Uchunguzi wa baadaye unahitajika kuchunguza ubaguzi wa pembejeo kwenye njia za moja kwa moja na zisizo za moja kwa moja na matokeo yao ya kazi.

Mzunguko wa Mesostriatal

Mzunguko huu unatoka katika VTA ambapo mradi wa DA neurons kwa D1 na D2 MSNs ya striatum ventral. Ingawa uwepo wa D1 na D2 MSNs katika striatum ventral ni imara, kuna ushahidi kadhaa kuonyesha kwamba makadirio kutoka NAc inaweza kuwa tofauti kwa ajili ya striatum kinyume. Kwa hakika, imeonyeshwa kuwa mradi wa D1 na D2 MSNs kwa pallidum ya upepo, wakati D1 MSNs pia inaweza kuzalisha moja kwa moja VTA (Lu et al., 1998; Zhou et al., 2003; Smith et al., 2013). Licha ya tofauti hizi, ni vizuri kuwa D1 na D2 MSNs katika NAc zinaonyesha mali tofauti za electrophysiological (Paillé et al., 2010; Pascoli et al., 2011b, 2014b) na kujibu tofauti kwa msukumo wa VTA (Grueter et al., 2010; Paillé et al., 2010). Pamoja na ukosefu huu wa wazi wa D1 na D2 yenye MSN, inapaswa kutaja kuwepo kwa idadi ndogo ya neurons zilizo na D1R na D2Rs (Matamales et al., 2009).

Vilevile kwa mzunguko wa nigrostriatal, DA inafungia na kuunganisha pembejeo za synaptic glutamatergisi kutoka kando ya prefrontal, amygdala na hippocampus. Kwa kushangaza, aina tofauti za plastiki ya synaptic zimeelezewa katika pembejeo tofauti za excitatory kwenye D1 na D2 MSNs zinaonyesha kwamba mfano maalum wa shughuli za neuronal zinazohusiana na ishara ya DA zinahitajika kwa matokeo maalum ya matokeo ya ujira (Paillé et al., 2010; Pascoli et al., 2014b).

Vipokezi vya DA na njia za kusaini

Maambukizi ya DA ni mediated na Guanine nucleotide binding Protini Coupled Receptors (GPCRs). Wao ni receptors metabotropiki na vijiji saba vya transmembrane pamoja na protini za G zinazoongoza kuundwa kwa wajumbe wa pili na uanzishaji au uzuiaji wa cascades ya kuashiria inayofuata. Ingawa wapokeaji wa DA tofauti tano wamekuwa wamepangwa hadi sasa, inawezekana kuwatenga katika vikundi viwili vikubwa kulingana na miundo yao na mali zao za pharmacological: (a) Receiors kama D1 (D1 na D5) ambayo inasababisha uzalishaji wa cAMP; na (b) receptors kama D2 (D2, D3 na D4) ambayo hupunguza viwango vya cAMP za intracellular. Uwezo wa receptors kama D1-kama na D2 kama moduli kwa njia tofauti kinyume cha cAMP, na hivyo transduction ya chini ya ishara, inategemea uingiliano wao na protini maalum G.

Vipokezi vya D1 kama vile receptor iliyopendekezwa zaidi ya DA katika ubongo, ni hasa iliyowekwa ndani ya forebrain na, ikilinganishwa na familia ya D2, ina mlolongo uliohifadhiwa sana (Tritsch na Sabatini, 2012). Kufungwa kwa DA na receptors kama D1 kama vile kunaongeza ongezeko la shughuli za adenylyl cyclase na kuongezeka kwa viwango vya cAMP. Njia hii inasababisha kuanzishwa kwa protini kinase A (PKA) na phosphorylation ya substrates tofauti na induction ya haraka mapema jenereta kujieleza ambayo kuchangia jibu jumla D1R (Beaulieu na Gainetdinov, 2011). DARPP-32 (DA na phosphoprotein iliyosimamiwa na cAMP, 32kDa) ni mojawapo ya substrates zilizojifunza zaidi zilizoanzishwa na DA na hutoa utaratibu wa kuunganisha habari kwenye neurons za dopaminoceptive (Svenningsson et al., 2004). Kupitia udhibiti wa Protein Phosphatase-1 (PP-1), DARPP-32 inasimamia excitability neuronal pamoja na uhamisho glutamatergic. Kuanzishwa kwa njia ya CAMP / PKA / DARPP-32 kwa kweli kunaongeza ufunguzi wa njia za L-aina za Ca2 + zinazoimarisha mabadiliko ya MSN kwa kiwango cha juu cha msamaha (Vergara et al., 2003). Wakati huo huo, uanzishaji wa njia hii inakuza phosphorylation ya AMPAR na NMDARs kutoa mfumo wa kudhibiti moja kwa moja uhamisho wa glutamatergic na dalili ya DA (Snyder et al., 1998, 2005).

Kuna madhara mengi ya kuhamasisha kufuatia uanzishaji wa D2R. Awali ya yote, haya ya mapokezi yanajumuishwa na protini za Gi / o na uanzishaji wao husababisha vyema kuashiria signal, kupunguza phosphorylation ya protini za chini (PKA malengo), kama vile DARPP-32. Wakati huo huo, uanzishaji wa D2R, kupitia subunits za Gβγ, inhibitisha aina ya aina ya Ca²⁺ vituo na hufanya kazi ya G-protini imeunganishwa ndani ya potasiamu ya kuimarisha (K⁺) njia (GIRK) zinazosababisha kupungua kwa upungufu wa neuronal na kupungua kwa awali na kutolewa kwa DA (Kebabian na Greengard, 1971). Zaidi ya hayo, D2R pia zinapatikana kwenye pembejeo za kuchochea ambapo ushawishi wa glutamate hutolewa na kwenye viungo vya TC katika striatum ambapo huchangia kupunguza kupunguza kutolewa kwa Ach (Surmeier et al., 2007).

Kwa kushangaza, DA ina ushirika wa chini kwa D1Rs ikilinganishwa na D2Rs, akionyesha athari tofauti kwenye njia ya moja kwa moja na ya moja kwa moja wakati wa kutolewa kwa DA au tonic. Kwa hakika, imependekezwa kuwa kutolewa kwa phasic kunawezesha D1Rs kuwezesha pembejeo za limbic wakati bidirectional kutolewa tonic inachukua D2R juu ya PFC pembejeo (Floresco et al., 2003; Goto na Grace, 2005; Goto et al., 2007). Ni muhimu kuchunguza athari tofauti za DA kubadilisha kazi za mikoa ya ubongo inayopokea pembejeo za DA. Kwa hakika, mabadiliko ya DA yaliyobadilika ya pembejeo za msisimko kwenye mikoa hii ina jukumu muhimu katika pathophysiolojia ya shida nyingi za neva (Goto et al., 2007).

Mfumo wa DA wa NMDAR na AMPAR

DA inasimamia kazi ya kuchanganya kwa glutamatergic kwa kutenda katika ngazi tofauti. Mtazamo wa classical unaonyesha kuwa DA inaweza kudhibiti shughuli za receptors ionotropic glutamate na kupunguzwa kwa majibu yaliyotokana na AMPAR na ongezeko la majibu ya NMDAR (Cepeda et al., 1993; Levine et al., 1996; Cepeda na Levine, 1998; Graham et al., 2009). Hasa, uanzishaji wa D1R mara nyingi husababisha uwezekano wa mikondo ya kutegemea NMDAR, wakati uanzishaji wa D2R inasababisha kupungua kwa majibu ya kutegemea AMPAR. Mtazamo huu una umuhimu muhimu katika striatum ambapo vituo vya dopaminergic hufanya mawasiliano ya synaptic kwenye shingo ya misuli ya MSN, wakati kichwa kinapokea pembejeo kutoka kwenye vituo vya glutamatergic (Surmeier et al., 2007).

Kushangaza, NMDAR katika vipindi vya kipekee vya corticostriatal synapse. Hakika, hata kama GluN2B inawakilisha sehemu ndogo ya udhibiti iliyoelezwa katika eneo hili la ubongo (Dunah na Standaert, 2001), imependekezwa kuwa GluN2A- lakini si NMDAR zilizo na GluN2B zinazosababisha unyogovu wa maambukizi ya synaptic ambayo hayahusishi kuanzishwa kwa neurons za corticostatal lakini ni NMDAR zilizopatanishwa kwenye synapses ya MSN (Schotanus na Chergui, 2008a). Kwa kushangaza, ripoti za hivi karibuni zimesema kwamba subunits za GluN2A na GluN2B huchangia tofauti kwa uhamisho wa glutamatergic katika MSNs ya uzazi (Paoletti et al., 2008; Jocoy et al., 2011). Wakati uharibifu wa maumbile au uharibifu wa pharmacological wa GluN2A ongezeko la uwezekano wa D1R-mediated wa majibu ya tegemezi ya NMDAR, kuzuia GluN2B hupunguza uwezekano huu, unaonyesha kupingana kwa kazi zao. Aidha, imeonyesha kuwa subunits za GluN2A zinachangia hasa kwa majibu ya NMDA katika D1-MSNs, ambapo subunits za GluN2B zinahusika zaidi katika majibu ya NMDA katika seli za D2R (Paoletti et al., 2008; Jocoy et al., 2011).

Uchunguzi kadhaa umechunguza athari za kusisimua kwa D1R kwenye usafirishaji wa NMDAR ya subunit kwenye membrane ya synaptic. Uanzishaji wa Pharmacological wa D1R huongeza kiwango cha uso wa NMDAR (Hallett et al., 2006; Paoletti et al., 2008) na ujanibishaji wa NMDAR katika sehemu ya membrane ya synaptosomal kwa kuchochea kwa Fyn tyrosine kinase (Dunah et al., 2004; Tang et al., 2007). Kwa undani zaidi, imeonyeshwa kuwa matibabu na agonist ya D1R (SKF38393) husababisha kupungua kwa kiasi kikubwa cha NMDAR zilizo na GluN2A na kwa ongezeko la kuongezeka kwa upana wa kichwa cha mgongo (Vastagh et al., 2012). Kushangaza, ushirikiano wa vipande vya corticostriatal na mgongano wa GluN2A (NVP-AAM077) na agonist wa D1R uliongezeka kwa ongezeko la kichwa cha kichwa cha dendritic kikubwa kilichoona na SKF38393 peke yake. Kinyume chake, mgongano wa GluN2B (ifenprodil) amezuia athari yoyote ya kimapenzi kutokana na uanzishaji wa D1 (Vastagh et al., 2012). Hata hivyo, masomo zaidi yanahitajika kwa ufahamu kamili wa jukumu maalum la GluN2A- vs. GluN2B-zenye NMDAR katika ulinganishaji wa dothi la dendritic ya mgongo wa mgongo kwenye MSN zinazozalisha.

Panya ya pembe ya transgenic inayoelezea EGFP katika seli za D1R na D2R (Valjent et al., 2009) hivi karibuni imetumiwa kwa kuchunguza kwa uangalifu mzunguko wa MSN wa MSN ndani ya njia za moja kwa moja na zisizo moja kwa moja (Cepeda et al., 2008). Kwa makubaliano na masomo ya awali, uimarishaji wa D1R-utegemezi wa majibu yaliyotokana na glutamate ulihusishwa na uanzishaji wa njia za moja kwa moja za neurons. Kinyume chake, kupunguzwa kwa D2R-kutegemea majibu ya glutamate yalikuwa maalum kwa njia ya moja kwa moja (André et al., 2010). Aidha, zana za hivi karibuni na za juu kama vile optogenetics na kisasa Ca²⁺ picha inaonyesha kwamba uanzishaji wa receptors wa D2 hupunguza majibu yaliyotokana na NMDAR kwa uingizaji wa presynaptic wa kutolewa kwa glutamate (Higley na Sabatini, 2010).

Hasa, tafiti kadhaa zinazoelezea kuwepo kwa ushirikiano wa D1R na NMDAR katika sampuli za MSN zinazozalisha zinaonyesha kuwepo kwa mwingiliano wa moja kwa moja wa molekuli kati ya mifumo miwili ya receptor (Kung et al., 2007; Heng et al., 2009; Kruusmägi et al., 2009; Jocoy et al., 2011; Vastagh et al., 2012). Mchanganyiko wa moja kwa moja kati ya mapokezi haya mawili ulipendekezwa awali na Lee et al. (2002), ambaye alionyesha ushirikiano wa immunoprecipitation wa D1R na subunits za GluN1 / GluN2A za NMDAR. Uingiliano huu hauo static, lakini umepungua na uanzishaji wa D1R (Lee et al., 2002; Luscher na Bellone, 2008). Aidha, kuvuruga kwa mwingiliano wa D1R na NMDAR zilizo na GluN2A na kuingilia kati ya peptidi ni vya kutosha kushawishia mzunguko wa mikondo ya NMDAR na hivyo inaonyesha jukumu moja kwa moja kwa kumfunga hii ya receptor katika uhamisho wa NMDA (Lee et al., 2002; Brown et al., 2010). Hata hivyo, suala hili ni ngumu zaidi kutoka kwa neurons zote mbili za uzazi na seli za HEK293 zilizoambukizwa, D1R inakabiliana moja kwa moja na subunit ya GluN1 ili kuunda tata ya oligomeric inayojumuisha kwenye membrane ya plasma kwa kuwepo kwa subunit GluN2B (Fiorentini et al., 2003). Zaidi ya hayo, mwingiliano huu unafuta internalization D1R, jibu muhimu adaptive ambayo hutokea kawaida juu ya kuchochea agonist (Fiorentini et al., 2003).

Uchunguzi zaidi wa hivi karibuni umetumia mbinu za kuishi-imaging moja kwa moja-azimio juu ya ufumbuzi wa kuchunguza jukumu la mwingiliano wa nguvu kati ya D1R na NMDAR katika synapses ya hippocampal (Ladepeche et al., 2013a). Kuzuia mwingiliano wa kimwili kati ya D1R na GluN1 kwa kuingilia peptidi kunaweza kukomesha kabisa utulivu wa synaptic wa D1R, kwa hiyo inaonyesha kwamba D1Rs zinahifadhiwa kwa nguvu katika synapses ya glutamatergic kupitia njia inayohitaji ushirikiano na NMDAR (Ladepeche et al., 2013a). Aidha, kuchanganyikiwa kwa tata ya D1R / NMDAR huongeza maudhui ya synaptic ya NMDAR kupitia ugawaji haraka wa haraka wa receptors, na hupendeza uwezekano wa muda mrefu wa upatanisho (Ladepeche et al., 2013b). Hasa, uanzishaji wa D1R hupunguza uingiliano wa D1R / GluN1 kwenye maeneo ya perisynaptic na inaruhusu ugawanishaji wa baadaye wa NMDAR katika wiani wa postsynaptic ambapo wanasaidia kuingizwa kwa uwezekano wa muda mrefu (LTP; Argilli et al., 2008; Ladepeche et al., 2013b).

D2-aina ya DA receptors pia kuingiliana na NMDARs. Katika wiani wa postsynaptic, D2R huunda tata maalum na NMDAR kupitia uwanja wa C-terminal wa subunit GluN2B (Liu et al., 2006). Kushangaza, DA kuchochea na cocaine (i) inaboresha mwingiliano wa D2R / GluN2B; (ii) inapunguza ushirika wa CaMKII na GluN2B; (iii) hupunguza phosphorylation inayotokana na CaMKII ya GluN2B (Ser1303); na (iv) inhibitisha mzunguko wa NMDA-mediated katika MSNs (Liu et al., 2006).

DA pia inaweza kuimarisha shughuli za AMPAR zinazosababisha kupunguza majibu ya AMPAR (Cepeda et al., 1993; Levine et al., 1996; Cepeda na Levine, 1998; Bellone na Lüscher, 2006; Engblom et al., 2008; Mameli et al., 2009; Brown et al., 2010). Uchunguzi wa awali uliofanywa katika neurons zilizochukuliwa umeonyesha kwamba uanzishaji wa D1R katika MSNs ya uzazi huendeleza phosphorylation ya AMPAR na PKA pamoja na uwezekano wa amplitude ya sasa (Price et al., 1999). Wapinzani wa D2R huongeza phosphorylation ya GluR1 kwenye Ser845 bila kuathiri phosphorylation kwenye Ser831 (Håkansson et al., 2006). Athari sawa huzingatiwa kwa kutumia eticlopride, mpinzani wa D2R aliyechaguliwa. Kinyume chake, D2R agonist quinpirole ilipungua GluR1 phosphorylation kwenye Ser845 (Håkansson et al., 2006). Mzunguko wa receptors wa DA pia unaweza kusimamia usafirishaji wa AMPAR kwenye membrane ya synaptic. Hasa, matibabu na agonist ya D1R husababisha ongezeko la kujieleza uso wa subunits ya AMP (Snyder et al., 2000; Gao et al., 2006; Vastagh et al., 2012).

Dawa ya DA ya plastiki ya syntaptic

DA ina jukumu muhimu katika kuimarisha mabadiliko ya muda mrefu katika nguvu ya synaptic. Mojawapo ya aina bora za plastiki ya synaptic katika striatum ni unyogovu wa muda mrefu (LTD). Katika storum na mviringo striatum aina hii ya plastiki inahitaji activation concomitant ya mGluR5 na voltage-gated njia za calcium na inaelezwa na kutolewa kwa endocannabinoids (eCBs). CBs hufanya kitendo kisichochezwa kwenye mapokezi ya CB na kupunguza uwezekano wa kutolewa kwa glutamate (Robbe et al., 2002; Kreitzer na Malenka, 2005).

Kushangaza, tfomu yake ya LTD inategemea uanzishaji wa D2Rs, lakini ikiwa ni utata ikiwa inaonyeshwa tu katika pembejeo za glutamatergic kwenye MSN ya njia ya moja kwa moja ya striatum ya dorsal. Kwa hakika, wakati eCB-LTD imekuwa na sifa ya kwanza katika MSN D2R ya striatum ya dorsal (Kreitzer na Malenka, 2007), fomu hii ya plastiki imeelezwa katika neurons mbili za D1R na DR2 za njia za moja kwa moja na zisizo moja kwa moja katika panya za transgenic za BAC (Wang et al., 2006). Jambo moja linalowezekana la kujieleza kwa fomu hii ya LTD kwenye synapses za MNS ambazo hazielezei D2R ni kwamba, katika aina zote za seli, utegemea wa D2R wa INduction sio moja kwa moja, lakini badala yake inategemea uanzishaji wa D2R katika interneurons cholinergic ( Wang et al., 2006).

Uwezekano wa muda mrefu (LTP) katika pembejeo za kuchangia kwenye MSN katika storum ya chini na ya chini ni sifa mbaya, na habari zinazopatikana hadi sasa ni zaidi ya utata ikilinganishwa na striater LTD kwa sababu ya aina mbalimbali za itifaki kutumika kutengeneza aina hii ya plastiki na maabara mbalimbali. Katika striatum dorsal, LTP uingizaji kwenye D1 MSNs inategemea D1R, wakati, katika D2 MSNs, aina sawa ya plastiki synaptic inahitaji activation ya adenosine A2R (Shen et al., 2008; Pascoli et al., 2014a). Katika njia zote mbili za moja kwa moja na zisizo za moja kwa moja, uanzishaji wa D1R na A2Rs, na uanzishaji wa NMDAR unaoongoza husababisha phosphorylation ya DARPP-32 na MAPK ambazo zinahusika katika maelezo ya LTP (Calabresi et al., 1992, 2000; Kerr na Wickens, 2001; Surmeier et al., 2014). Katika striatum ventral, itifaki ya High Frequency Stimulation (HFS) induces aina ya LTP ambayo inategemea uanzishaji wa D1R lakini si D2Rs (Schotanus na Chergui, 2008b). Kushangaza, kazi ya awali ilionyesha kwamba LTP imepoteza na wapinzani wote wa D1 na D2 wanapendekeza kwamba fomu hii ya LTP inategemea ukolezi wa DA (Li na Kauer, 2004). Utafiti wa hivi karibuni, ukitumia kitambulisho cha seli, uliripoti kuwa wakati HFS-LTP inavyoingizwa katika D1 na D2 MSNs, aina hii ya LTP imefungwa na matibabu ya cocaine tu kwa njia ya moja kwa moja (Pascoli et al., 2011b). Waandishi walielezea utaratibu wa uingizaji na uelezeo wa LTP hii ambayo iliripotiwa kuwa NMDA na ERK-inategemea njia. Uchunguzi wa baadaye unahitajika kuchunguza taratibu za LTP kwa njia ya moja kwa moja, na kuonyesha aina hii ya plastiki ya synaptic kwa njia maalum ya pembejeo.

Jukumu la DA katika kusimamia plastiki ya kujifungua imekuwa kushughulikiwa kwa kuchunguza njia za Spike Time Dependent Plasticity (STDP) katika striatum kinyume. Katika D1 na D2 MSNs, plastiki ya synaptic ifuata sheria ya Wahebbi. LTP inahusishwa kweli wakati ufuatiliaji wa postsynaptic ufuata shughuli za synaptic (wakati mzuri), wakati LTD inapendekezwa wakati utaratibu umebadilishwa (muda usiofaa). Ikilinganishwa na synapses nyingine, katika striatum ya dorsal, DA ina majukumu muhimu katika kuamua ishara ya plastiki synaptic. Katika njia ya moja kwa moja, wakati mzuri unaongezeka kwa LTP tu wakati D1 inavyochezwa, vinginevyo inasababisha LTD. Badala yake, muda usiofaa unapunguza LTD wakati D1R hazichochewa. Kwa njia isiyo ya moja kwa moja, ishara ya D2 ni muhimu kwa LTD wakati upigaji wa postsynaptic unatafuatiwa na kusisimua kwa synaptic. Wakati D2R zimezuiwa na A2R zinasisitizwa, itifaki ya pairing sawa inasababisha LTP (Shen et al., 2008). Kwa hiyo, mzunguko wa DA katika striatum ya dorsal kuhakikisha kwamba bidirectional synaptic plastiki ifuatavyo sheria ya Kibebrania. Uchunguzi zaidi unahitajika ili kujua kama sheria hizi zinatumika kwa pembejeo zote za glutamatergic na kwa striral ya too.

Magonjwa ya Parkinson

Ugonjwa wa Parkinson (PD) ya physiopatholojia unahusishwa na upungufu mkubwa wa neurons za DA za Substantia Nigra pars compacta (SNpc), na kupoteza kwa DA kunafikia neurons zinazojitokeza (Obeso et al., 2010). Ukosefu wa njia ya dopaminergic ya nigrostriatal husababisha mabadiliko muhimu ya kimaadili na kazi katika mzunguko wa neuronal wa uzazi, ikiwa ni pamoja na marekebisho ya usanifu wa synaptic corticostriatal glutamatergic (Sgambato-Faure na Cenci, 2012; Mellone na Gardoni, 2013) na kupoteza kwa sababu ya upasuaji wa plastiki (Calabresi et al., 2014). Uchunguzi wa kifahari sana umeonyesha asymmetry ya athari za dalili ya DA juu ya kuunganishwa kwa MSNs ya striatonigral na striatopallidal (Day et al., 2006). Hasa, uharibifu wa DA unasababisha kupungua kwa kina kwa misuli ya dendritic na synapses ya glutamatergic kwenye MSNs za striatopallidal lakini si kwenye MSNs striatonigral (Siku et al., 2006).

Hivi karibuni umeonyeshwa kuwa digrii za tofauti za dalili za DA zinaathiri tofauti na uhifadhi wa aina mbili tofauti na za kinyume cha plastiki ya corticostriatal syntaptic (Paillé et al., 2010). Haija kamili (takribani 75%) uhifadhi wa nigral hauathiri corticostriatal LTD katika MSNs, ambayo bado imekomeshwa na leon kamili. Matokeo haya yanaonyesha kwamba ingawa chini ya kiwango cha DA kinahitajika kwa aina hii ya plastiki ya synaptic. Kinyume chake, dalili ya DA isiyokwisha kikamilifu inabadilisha matengenezo ya LTP katika MSNs, kuonyesha jukumu muhimu la aina hii ya plastiki ya synaptic katika dalili za mwanzo za park parkinsonian (Paillé et al., 2010). Katika mifano miwili tofauti ya PD Shen et al. (2008) ilionyesha kuwa katika MSN ya D2R-Express, LTP haikutokezwa tu na itifaki ya kawaida ya pairing lakini pia na itifaki iliyoidhinishwa inayotokana na kushawishi LTD. Kinyume chake, katika MSNs ya D1R inayoelezea itifaki ya kawaida inducing LTP hutoa aina imara ya LTD ambayo ilikuwa nyeti kwa CB1 receptor kuzuia (Shen et al., 2008). Ukosefu wa usawa kati ya shughuli za neural kwa njia ya moja kwa moja dhidi ya njia isiyo ya moja kwa moja imeonyeshwa kama tukio kubwa la msingi kwa upungufu mkubwa wa magari ulioonekana katika PD (Calabresi et al., 2014). Katika mifano ya PD, eCB-mediated LTD haipo lakini huokolewa kwa matibabu na agonist ya receptor ya D2R au kwa inhibitors ya uharibifu wa eCB (Kreitzer na Malenka, 2007), kwa hiyo huonyesha uchungu wa eCB-mediated wa synapses ya njia isiyo ya moja kwa moja kama mchezaji muhimu katika udhibiti wa tabia ya motor katika PD.

Mabadiliko ya muundo wa subunit wa NMDAR katika synapses za MSN wamearibiwa kuendeleza kujieleza kwa plastiki (Sgambato-Faure na Cenci, 2012; Mellone na Gardoni, 2013). Inajulikana kuwa NMDAR zinahusika na vikundi vya udhibiti wa GluN2A na GluN2B katika MSN, na kuwa GluN2B wengi zaidi (Dunah na Standaert, 2001). Hasa, mabadiliko ya syaptic ya NMDAR GluN2A / GluN2B uwiano wa subunit katika MSN zinazojitokeza yanahusiana na tabia mbaya za tabia ambazo zimeonekana katika mfano wa panya wa PD (Picconi et al., 2004; Gardoni et al., 2006; Mellone na Gardoni, 2013). Hasa, viwango vya GluN2B vilipunguzwa hasa katika vipande vya synaptic kutoka panya za 6-OHDA zilizokamilika kabisa ikilinganishwa na panya zinazotumiwa kwa kutokuwepo kwa mabadiliko ya GluN2A katika sampuli sawa (Picconi et al., 2004; Gardoni et al., 2006; Paillé et al., 2010). Kwa kuongeza, katika mfano wa 6-OHDA wa PD, panya yenye leon ya sehemu ya njia ya nigrostriatal (kuhusu 75%) ilionyesha ongezeko kubwa la GluN2A immunostaining katika synapse bila mabadiliko yoyote ya GluN2B (Paillé et al., 2010). Takwimu hizi zote zinaonyesha uwiano wa GluN2A / GluN2B ulioongezeka katika synapses za MSN katika hatua tofauti za dalili ya DA katika mifano ya panya za majaribio ya PD. Kwa hivyo, peptide inayoweza kuzingirwa na seli ambayo inakabiliana na ushirikiano kati ya GluN2A na protini ya kutengeneza nguvu PSD-95 inaweza kupunguza viwango vya synaptic ya NMDAR zilizo na GluN2A na kuokoa muundo wa NMDAR wa kimwili na plastiki ya synaptic katika MSNs (Paillé et al. , 2010). Aidha, kuchochea kwa D1R kwa utawala wa mfumo wa SKF38393 huwahimiza muundo wa subunit wa NMDAR na inaboresha tabia ya motor katika mfano wa PD mapema kuanzisha kiungo muhimu kati ya sehemu ndogo ya wapokeaji wa DA na NMDAR na maonyesho ya magari (Paillé et al., 2010).

Kwa ujumla, picha inayojitokeza ya pathophysiological inaonyesha kuwa nguvu za ishara za glutamatergic kutoka kwenye kamba kwa striatum zinaweza kudhibitiwa kwa kiwango tofauti cha dalili ya DA wakati wa ugonjwa huo. (Kielelezo2) .2). Kwa kweli, mabadiliko ya bidirectional katika plastiki corticostriatal plastiki ni kudhibitiwa kwa kiasi cha denral nigral ambayo inathiri viwango vya DA endogenous na mkusanyiko wa NMDAR ya kuzaa (Sgambato-Faure na Cenci, 2012).

  

Kielelezo 2

Mabadiliko ya molekuli na ya kazi katika ugonjwa wa glutamatergic katika ugonjwa wa Parkinson na Huntington. Cartoon inaonyesha kisaikolojia glutamatergic corticostriatal synapse (jopo la kushoto) na mabadiliko ya Masi na ya kazi katika DA na NMDA ...

Ugonjwa wa Huntington

Ugonjwa wa Huntington (HD) ni ugonjwa wa neurodegenerative unaoendelea unaojulikana na chorea, kupungua kwa utambuzi, na mateso ya akili. Mabadiliko katika viwango vya DA na DA katika ubongo huchangia dalili za kliniki za HD (Spokes, 1980; Richfield et al., 1991; Garrett na Soares-da-Silva, 1992; van Oostrom et al., 2009). Hasa, marekebisho ya kutegemeana wakati wa kuashiria DA yanahusiana na mabadiliko ya biphasic ya shughuli ya synapse ya glutamatergic (Cepeda et al., 2003; Joshi et al., 2009; André et al., 2011a). Kwa kukubaliana na shughuli hii ya biphasic, Graham et al. (2009) ilionyesha kuwa uwezekano wa kutolewa kwa NMDAR-kutegemewa kwa njia ya HD kwenye mguu wa HD ulihusishwa na ukali wa hatua zao za dalili. Kwa upande mmoja, panya HD wakati wa umri mdogo kuonyesha uelewa kuimarishwa kwa excitotoxic matukio ya tegemezi NMDAR ikilinganishwa na wanyama wa mwitu-aina. Kwa upande mwingine, vidonge vya zamani vya HD vinaweza kushindwa na neurotoxicity inayomtegemea NMDA (Graham et al., 2009).

Kuharibika na kupoteza MSNs za uzazi huonyesha kipengele kikubwa cha ugonjwa wa ugonjwa wa ugonjwa wa maradhi (Martin na Gusella, 1986). Ingawa taratibu zinazoelezea uharibifu wa kuchagua wa MSN katika HD hazijafikiriwa, ripoti kadhaa zilihusiana na utendaji usio wa kawaida wa maambukizi ya dopaminergic na glutamatergic kwa uingizaji wa kifo cha MSN kifo (Charvin et al., 2005; Fan na Raymond, 2007; Tang et al., 2007).

Kupungua kwa D1R na D2R katika striatum kutoka kwa postmortem akili HD imeripotiwa katika tafiti kadhaa (Joyce et al., 1988; Richfield et al., 1991; Turjanski et al., 1995; Suzuki et al., 2001). Kwa kuongeza, mabadiliko makubwa ya D1R na D2R wiani na kazi katika striatum imetajwa katika mifano HD mouse (Bibb et al., 2000; Ariano et al., 2002; Paoletti et al., 2008; André et al., 2011b). Uchunguzi uliofanywa katika kugonga katika seli za HD zinazozalisha ilionyesha kwamba uwindaji wa mutant huongeza kifo cha kizazi cha kuzaliwa kupitia uanzishaji wa D1R lakini si D2R (Paoletti et al., 2008). Hasa, unyanyasaji wa kifedha na NMDA uliongeza kifo cha seli cha D1R kilichosababisha seli za mutant lakini sio aina ya mwitu na hivyo zinaonyesha kuwa NMDAR zinaweza kuwa hatari ya seli za HD zinazosababishwa na sumu ya DA (Paoletti et al., 2008). Kwa kushangaza, shughuli za Cdk5 za aberrant zinahusika katika uelewa ulioongezeka wa seli za HD zinazozalisha DA na pembejeo za glutamate (Paoletti et al., 2008). Kwa makubaliano na data hizi, Tang et al. (2007) iliripoti kuwa glutamate na DA hutendeana kwa nguvu ili kushawishi Ca²⁺ ishara na kushawishi apoptosis ya MSN katika panya HD. Tena, madhara haya yanapatanishwa na D1R na sio na D2Rs (Tang et al., 2007). Hata hivyo, jukumu la D2R katika kupatanisha upungufu wa MSN imewekwa mbele (Charvin et al., 2005, 2008), hivyo kuinua hypothesis kwamba wote uanzishaji wa D1R na D2R inaweza kuchangia kwa glutamate / DA tegemezi sumu. Hivi karibuni, André et al. (2011b) ilionyesha kuwa, katika hatua ya mwanzo, kutolewa kwa glutamate iliongezeka kwenye seli za D1R wakati haijafunuliwa kwenye seli za D2R kwenye panya za HD. Hasa, wakati wa mwisho, maambukizi ya glutamate yalipungua kwenye seli za D1R tu. Kwa ujumla, utafiti huu unasema kuwa mabadiliko zaidi hutokea katika seli za D1R kuliko katika seli za D2R, katika umri wa dalili na za dalili. Hatimaye, kulingana na utafiti huu, Benn et al. (2007) ilionyesha kuwa asilimia ya seli za D2R hazibadilishwa na phenotype au kwa umri. Hata hivyo, ni lazima izingatiwe kuwa matokeo haya yanawakilisha tofauti ya wazi na masomo ya mapema yanayoonyesha uwezekano mkubwa wa D2R katika HD (Reiner et al., 1988; Albin et al., 1992). Kwa hivyo, masomo zaidi yanahitajika kwa ajili ya sifa kamili na uelewa wa D1R dhidi ya mabadiliko ya D2R katika HD.

Mabadiliko katika synaptic vs ujanibishaji wa ziada wa synaptic wa NMDAR pia ni muhimu kwa maisha ya neuronal katika HD (Levine et al., 2010). Hasa, ongezeko la kuchagua la NMDAR linalojitokeza GluN2B kwa kushirikiana na ongezeko la mapema katika dalili za NMDAR za ziada zinaelezwa katika mifano tofauti ya wanyama wa HD (Zeron et al., 2004; Milnerwood et al., 2010). Kwa kuongeza, excitotoxicity iliyoidhinishwa na NMDAR zilizo na GluN2B zinazidisha uharibifu wa MSNs katika hali ya HD ya kugonga (Heng et al., 2009).

Majadiliano ya DA na glutamate inaonekana kuwa na jukumu muhimu pia katika plastiki ya kisasa ya syntaptic inayoonekana katika mifano ya wanyama wa HD. LTP hutegemea DA, lakini si LTD, katika striatum ya dorsal imepunguzwa katika mfano wa R6 / 2 ya panya ya HD (Kung et al., 2007; Kielelezo Kielelezo2) .2). Kwa kushangaza, upungufu katika LTP na plastiki ya muda mfupi uliozingatiwa katika mifano ya wanyama wa HD ni kuingiliwa kwa matibabu na D1R agonist SKF38393 (Dallérac et al., 2011).

Kulevya

Uvutaji wa dawa za dawa za kulevya za synaptic ya synapses ya glutamatergic katika mfumo wa mesocorticolimbic umepangiwa kwa kiasi kikubwa katika tabia za addictive (Luscher na Bellone, 2008)N DA neurons ya VTA ni hatua ya kuungana ambapo madawa ya kulevya yanaweza kubadilisha nyaya za ubongo. (Brown et al., 2010). Uvutaji wa dawa za dawa za kulevya uliosababishwa na madawa ya kulevya umeelezwa kwenye pembejeo ya excitatory kwenye viungo vya DA vya VTA 24 h baada ya sindano moja ya madawa ya kulevya (Ungless et al., 2001; Bellone na Lüscher, 2006; Mameli et al., 2007; Yuan et al., 2013). Kwa kushangaza, husababishwa na uanzishaji wa D1 / D5Rs na NMDARs (Ungless et al., 2001; Argilli et al., 2008) na inaonyeshwa kwa kuingizwa kwa NMDAR za GluN3A (Yuan et al., 2013) na GluA2-kukosa AMPARs (Bellone na Lüscher, 2006). Aidha, imeonyeshwa kuwa ugawaji wa receptors wa glutamatergic unaosababishwa na cocaine katika VTA hutegemea hatua ya cocaine kwa DA transporter (DAT) na kwamba shughuli za DA neurons yenyewe ni za kutosha kushawishi dawa za plastiki zinazosababishwa na dawa za kisasa katika synapses ya glutamatergic (Brown et al., 2010). Ishara ya D1 katika VTA ni muhimu kwa marekebisho haya yanayoonyesha kwamba kuunganishwa kwa dalili ya Daergic / glutamatergic katika VTA inabadili mzunguko katika kiwango cha synaptic.

Kushangaza, ugawaji wa uhamisho wa glutamatergic katika VTA ni vibali kwa ajili ya kujieleza kwa plastiki inayotokana na dawa katika NAC na tabia zinazofuata za addictive. Hakika, kufutwa kwa GluN1 kwa makini katika neurons za DA za VTA kuondosha plastiki zote zinazosababishwa na cocaine katika NAC (Engblom et al., 2008) na kuzuia kurejeshwa kwa utawala binafsi (Mameli et al., 2009).

Katika NAC, kuunganishwa kwa DA na glutamate baada ya kuambukizwa kwa cocaine kunasababisha tabia za kulevya kwa kuwezesha usafirishaji wa AMPAR kwa pembejeo fulani za glutamatergic. Uchunguzi wa mapema umegundua kuwa kuchochea kwa D1R huongeza ongezeko la uso wa GluA1 kupitia uanzishwaji wa PKA kukuza plastiki inayotokana na NAPDA zaidi (Sun et al., 2005, 2008; Gao et al., 2006). Hivi karibuni, jukumu la usafirishaji wa AMPAR katika plastiki iliyosababishwa na madawa ya kulevya na uhusiano wake na uingizaji wa tabia umeonyeshwa. Hakika, kuingizwa kwa GluA2-kukosa (GluA1 homomeric) AMPAR imeonyeshwa wote baada ya kuingizwa kwa cocaine tamaa na cocaine binafsi utawala katika pembejeo ya pembejeo kwenye MSN katika NAc (Conrad et al., 2008; Lee et al., 2013; Ma et al., 2014; Pascoli et al., 2014b; Kielelezo Kielelezo3) .3). Ingawa masomo haya yanaonyesha kutofautiana juu ya kiini-na uingizaji-maalum wa Ca²⁺ kuingizwa kwa AMPAR inayowezekana, kuondolewa kwa receptors hizi ni njia bora ya kurejesha tabia za kulevya (Loweth et al., 2014; Pascoli et al., 2014b). TheKwa ujumla, tafiti hizi zinaonyesha kwamba maelezo ya tabia za kulevya hutegemea kuunganishwa kwa signal ya DA / glutamate na mabadiliko ya matokeo katika ufanisi na ubora wa maambukizi ya synaptic ya excitatory.

  

Kielelezo 3

Mabadiliko ya Synaptic katika synapses ya glutamatergic wakati wa kutafuta cocaine. Cartoon inaonyesha kisaikolojia glutamatergic corticostriatal na synapses ya hippocampastriatal (jopo la kushoto) na mabadiliko ya synaptic kwenye synapses ya msamaha kwenye MSN wakati ...

Je, ni njia gani zinazozingatia ushirikiano kati ya glutamate na mfumo wa DA katika NAC katika kulevya madawa ya kulevya? Masomo mengi yameonyesha kuwa majibu tofauti ya tabia na Masi yaliyotokana na cocaine hutegemea mwingiliano wa D1R-NMDAR ambayo inasimamia shughuli za njia za ERK na kudhibiti jitihada za jeni, plastiki na tabia (Girault et al., 2007; Bertran-Gonzalez et al., 2008; Pascoli et al., 2014a). Inashangaza, uanzishaji wa kokaini-ikiwa ni njia ya ERK ni kikwazo kwa MSN D1 na inategemea uanzishaji wa D1 na NMDAR. Aidha, kuzuia moja kwa moja ya ERK ishara inayotokana na cocaine kuzuia uelewa wa upendeleo wa mahali uliowekwa (CPP; Valjent et al., 2000), uhamasishaji wa locomotor (Valjent et al., 2006) na plastiki iliyosababishwa na plastiki (Pascoli et al., 2011b; Cahill na al., 2014). Ili kuthibitisha jukumu la uingiliano wa DA / glutamate katika uanzishaji wa ERK, ikiwa ni pamoja na uingizaji wa moja kwa moja wa njia ya ERK huzuia tabia za kulevya. Cocaine inachukua Fyn tyrosine kinase kwamba, kupitia phosphorylation ya GluN2B, inaweza Ca²⁺ kuingilia kupitia NMDAR na inasababisha kuashiria ERK. Inashangaza, kuzuia Fyn inhibitisha uanzishaji wa cocaine-ikiwa ni ERK wakati uzuiaji wa GluN2B-zenye NMDAR imara kuhamasisha locomotor na CPP (Pascoli et al., 2011a). Zaidi ya hayo, blockade ya njia ya D1 / GluN1 ya njia ya chini, ingawa inalinda ishara ya mtu binafsi, inazuia uwezekano wa D1-induced Ca²+ jitihada kupitia NMDAR na uendeshaji wa ERK. Matokeo yake, uhamasishaji wa tabia ni mbaya (Cahill et al., 2014).

Hitimisho

Mchanganyiko wa kazi kati ya DA na glutamate receptors hufanya aina tofauti ya kazi katika ubongo na, wakati usio wa kawaida, huchangia matatizo mengi ya mfumo wa neva. Hasa, majadiliano ya msalaba kati ya DA na receptors ya glutamate yana jukumu muhimu katika udhibiti wa magari, utambuzi na kumbukumbu, ugonjwa wa neurodegenerative, schizophrenia na tabia za kulevya. Kwa hiyo, idadi kubwa ya masomo, yaliyoelezwa katika mapitio ya sasa, yamefanyika kwa lengo la kuelewa mifumo ya Masi na ya kazi ya kuratibu kazi za glutamate na wapokeaji wa DA. Tunatarajia, ujuzi kamili wa uharibifu wa glutamate na DA unaonyesha kama ilivyo katika Parkinson, Huntington na magonjwa yanayohusiana na madawa ya kulevya, inaweza kuwakilisha hatua ya kwanza ya utambulisho na kuanzisha mbinu mpya za matibabu kwa matatizo haya ya ubongo.

Migogoro ya taarifa ya riba

Waandishi wanatangaza kuwa utafiti ulifanyika bila kutokuwepo na uhusiano wowote wa biashara au wa kifedha ambao unaweza kuitwa kama mgogoro wa maslahi.

Marejeo