Mwelekeo wa Neurosci. Kitabu cha Mwandishi; inapatikana katika PMC 2011 Juni 1.Ipakuliwa katika fomu ya mwisho iliyopangwa kama:
Mwelekeo wa Neurosci. 2010 Juni; 33(6): 267-276.
Iliyotangaza mtandaoni 2010 Machi 5. do: 10.1016 / j.tins.2010.02.002
Scott J. Russo,1,* David M. Dietz,1 Dani Dumitriu,1 Robert C. Malenka,2 na Eric J. Nestler1
abstract
Madawa ya kulevya husababisha urekebishaji unaoendelea wa aina kadhaa za seli za neuronal katika mikoa ya limbic ya ubongo ambayo inafikiriwa kuwa na jukumu la utunzaji wa madawa ya kulevya ya kuendesha gari kwa muda mrefu. Ingawa mabadiliko haya ya kimuundo yanaonyeshwa vizuri katika neuroni ya spiny kati ya kiini accumbens, kidogo hujulikana kuhusu mifumo ya msingi ya Masi. Zaidi ya hayo, bado haijulikani kama plastiki ya kimuundo na washirika wake wa synaptic huendesha tabia za kulevya, au kama zinaonyesha fidia za nyumbaniostatic kwa dawa isiyohusiana na madawa ya kulevya kwa se. Hapa, tunakujadili data ya hivi karibuni ya kitambulisho, ambayo inaweza kusaidia au kupinga hypothesis kwamba mabadiliko ya madawa ya kulevya yanayotokana na madawa ya kulevya ya dendritic. Tunafafanua maeneo ambapo uchunguzi wa baadaye unaweza kutoa picha zaidi ya urekebishajiji wa madawa ya kulevya ikiwa ni pamoja na miundo ya miundo, umeme, na tabia.
kuanzishwa
Madawa ya kulevya ni alama ya mabadiliko ya kudumu katika tabia, kama vile tamaa na kurudi tena. Inalingana na hali isiyo ya kawaida ya tabia ni urekebishaji unaoendelea wa aina nyingi za seli za neuronal katika mikoa ya ubongo. Aina mbili za plastiki za kimuundo zimezingatiwa: mabadiliko katika ukubwa wa miili ya kiini [1] na mabadiliko katika arborizations ya dendritic au mgongo wa morpholojia [2]. Kwa heshima ya mwisho, kulingana na darasa la dutu la kulevya, asili ya dhana ya utawala wa madawa ya kulevya (kwa mfano, majaribio dhidi ya usimamiwaji binafsi), na aina ya seli ya neuronal iliyochunguzwa, madawa ya kulevya yanaweza kubadilisha utata wa matawi ya dendritic, pamoja na idadi na ukubwa wa misuli ya dendritic kwenye neurons katika maeneo kadhaa ya ubongo (Meza 1). Ushauri wa usawa unaonyesha kuwa baadhi ya mabadiliko ya kimaadili ni muhimu kwa wasuluhishi wa tabia za kulevya. Kwa mfano, morphine na cocaine kubadilisha wiani wa misuli ya dendritic kwenye neuroni ya kati ya spiny (MSNs) katika kiini kikovu accumbens (NAc), kipaumbele cha ufadhili wa ubongo, kwa kiasi kikubwa katika wanyama kujitunza madawa ya kulevya, ikilinganishwa na wanyama wanaopatikana na madawa ya kulevya na mwendesha uchunguzi, akionyesha kuwa uamuzi unaweza kuwa muhimu kwa masuala muhimu ya plastiki (yamepitiwa katika [3]). Zaidi ya hayo, mabadiliko ya cocaine-induced katika NAc dendritic muundo ni tightly yanayohusiana na induction ya uhamasishaji wa tabia [4]: doses na mihadarati ya utawala wa madawa ya kulevya ambayo inasababisha kuhamasishwa kwa kuaminika kuongezeka kwa misuli ya dendritic na matawi. Pamoja na ushahidi huu, hata hivyo, umuhimu wa tabia ya plastiki ya kimuundo bado haijulikani. Uchunguzi kadhaa wa hivi karibuni unaotumia uhamisho wa gene na virusi na njia zingine ili kuelewa vizuri tabia ya tabia na msingi wa molekuli ya mabadiliko ya cocaine-induced mabadiliko katika muundo dendritic ya MSNs yamezalisha matokeo ya kupingana, na maandishi mawili ya kusaidia hypothesis kwamba cocaine-induced ongezeko katika mgongo dendritic wiani unapatanisha uhamasishaji wa tabia na wengine wawili wanapinga kinyume chake [5-8]. Katika mapitio haya, tunazungumzia data ya majaribio ya sasa ya uchangamfu na kuunda maeneo ya uchunguzi wa baadaye. Sisi hufafanua mandhari muhimu, kuanzia na aina ya plastiki ya synaptic inayotokana na madawa ya kulevya na njia za kutia sahihi ambazo zinapatanishia plastiki ya kimuundo ya madawa ya kulevya, na inaendelea kwa majadiliano ya kina zaidi ya mifupa ya mgongo na jukumu la utaratibu wa urekebishaji wa kitendo katika kulevya.
Ubunifu wa kikaboni unaosababishwa na madawa ya kulevya na madhara ya unyanyasaji
Utunzaji wa madawa ya kulevya uliofanywa na madawa ya kulevya ulikuwa umeelezewa kwanza katika 1997 (iliyopitiwa katika [3, 9, 10]). Tangu wakati huo, maabara mengi yameonyesha kuwa utawala wa muda mrefu wa kila madawa ya kulevya husababisha plastiki ya kimuundo katika mzunguko wa malipo ya ubongo. Masomo haya pia yamehusiana na mabadiliko ya miundo ndani ya mikoa maalum ya ubongo kwenye phenotypes ya tabia zinazohusiana na kulevya. Tangu ripoti ya awali na Robinson na wenzake (ilipitiwa katika [3]), watafiti wengi wameongeza kwa maandiko haya yanayoongezeka na wameficha madhara zaidi ya madawa ya kulevya na madawa ya kulevya juu ya morphology ya neuronal. Kwa mfano, opiates na stimulants kudhibiti plastiki miundo katika mwelekeo kinyume. Opiates hupungua namba na utata wa miiba ya dendritic kwenye MSN MSNs, kamba ya mapendekezo ya kati (mPFC) na hippocampus pyramidal neurons, na pia kupungua kwa ukubwa wa soma wa neurons ya dharafu ya vira (VTA)1, 3, 11, 12]. Hadi sasa, kuna ubaguzi mmoja kwa matokeo haya: sugu ya morphine huongeza namba ya mgongo kwenye koritidi ya orbitofrontal (oPFC) ya piramidi ya neuroni [13]. Tofauti na opiates, stimulants kama cocaine, amphetamine, na methylphenidate mara kwa mara huongeza utata wa dendritic na msongamano wa mgongo wa MSNs za NAC, neuroni za VTA dopaminergic, na neurons za mPFC za pyramidal [2, 8, 14-17]. Kutoka kwa mtazamo wa tabia, morphine hupunguza wiani wa mgongo na utata wa dendritic bila kujali ikiwa unasimamiwa daima kuzalisha uvumilivu na utegemezi, au intermittently kuongeza uhamasishaji, wakati dhana zenye kuchochea ambazo zinaongeza msongamano wa mgongo na utata hutumiwa mara moja mara kadhaa kwa sindano za kati ya kila siku ya dawa ya kuleta uhamasishaji wa madawa ya kulevya [3, 9].
Mabadiliko ya kimaadili ya kinyume yaliyopatikana katika maeneo ya ubongo ya ubongo na opiates dhidi ya stimulants ni paradoxical tangu madawa hayo mawili yanasababisha phenotypes ya tabia sawa. Opiates na stimulants wote hushawishi uendeshaji wa locomotor acutely na locomotor pamoja na uhamasishaji wa malipo kwa muda mrefu [9]. Wote pia hufanya mwelekeo sawa wa kuongezeka kwa utawala binafsi wa madawa ya kulevya na hali mbaya ya kihisia (dysphoria) wakati wa uondoaji [18]. Kwa hivyo, ikiwa mabadiliko ya kimaadili yaliyotokana na opiates na stimulants ni muhimu wapatanishi wa madawa ya kulevya, ama lazima wawe na mali za bidirectional, ambako mabadiliko kutoka kwa msingi ya msingi yanazalisha phenotype sawa ya tabia, au kuna vipande muhimu vya habari kuhusu kazi ya synaptic ambayo haipatikani kwa kupima mabadiliko makubwa katika wiani wa dendritic ya mgongo kama hii inaweza kuwa fidia kwa mabadiliko ya nguvu ya synaptic kuweka jumla ya pembejeo ya synaptic kwa kila mara ya neuroni [19]. Kwa mfano, pombe hupunguza utata na wiani wakati wa kuimarisha synapses zilizopo [20], na inaweza kuwa kwamba opiates na stimulants huzalisha athari sawa na ukubwa wa wiani wa postsynaptic (PSD) unaosababisha mabadiliko sawa ya net katika ufanisi wa synaptic. Pia haijulikani kama uwezekano wa kudumu kwa opiates au stimulants husababisha mabadiliko sawa ya electrophysiological kwenye synapses ya NA, kama inaweza kutarajiwa kutokana na vipengele vya pamoja vya phenotype iliyopigwa. Hatimaye, tunapaswa kuzingatia kwamba mabadiliko ya madawa ya kulevya katika idadi ya synaptic na ufanisi katika eneo moja la ubongo inaweza kusababisha kuimarisha au kudhoofisha uhusiano na maeneo mengine ya ubongo, na inaweza kuendesha mambo tofauti ya tabia za kulevya [21-23].
Umuhimu wa neurophysiological wa plastiki-ikiwa ni ya kisiasa plastiki
Utafiti wa msingi juu ya umuhimu wa mabadiliko ya mgongo wa dendritic katika hippocampus na cortex ya ubongo inaonyesha kwamba ukubwa na sura ya milipuko ya mtu binafsi huhusiana na aina ya plastiki ya synaptic kama uwezekano wa muda mrefu (LTP) na unyogovu wa muda mrefu (LTD) [24, 25]. Inaaminika kuwa utulivu wa muda mfupi, mgongo wa mgongo ndani ya mgongo wa kudumu, utendaji hutokea kwa njia ya utaratibu wa kutegemea shughuli (upya katika [26]). Itifaki za kuhamasisha zinazoshawishi LTD zinahusishwa na shrinkage au kufutwa kwa misuli [27-29], wakati uingizaji wa LTP unahusishwa na uundaji wa misuli mpya na ukubwa wa misuli iliyopo [27, 28, 30]. Katika ngazi ya Masi, inaaminika kwamba LTP na LTD huanzisha mabadiliko katika njia za kuashiria, na katika awali na ujanibishaji wa protini za cytoskeletal, ambazo zinabadilisha upolimishaji wa actin kuathiri kukomaa kwa mgongo na utulivu na ambayo ama nanga au kuingiza ndani α-amino-3 hidroxyl-5-methyl-4-isoxazole-propionate (AMPA) glutamate receptors kuzalisha mgongo zaidi kazi (LTP) au retraction ya mgongo zilizopo (LTD) [24, 26]. Juu ya utulivu, misuli ya kuwa uyoga-umbo, kuwa kubwa dhiki postsynaptic [31], ongezeko la kujieleza kwa uso wa receptors AMPA, na kuendelea kwa miezi [29, 32]. Mabadiliko haya yanaonyesha tukio lenye imara za seli ambazo zinaweza kuwa maelezo mazuri ya mabadiliko ya tabia ya muda mrefu yanayohusiana na kulevya.
Kazi ya hivi karibuni katika mifano ya kulevya imeonyesha mabadiliko ya kazi katika NAN MSNs ambazo zinategemea muda na maji wakati wa mchakato wa kulevya (Kielelezo 1). Katika hatua za mwanzoni baada ya kufikishwa kwa cocaine ya mwisho, kuna ongezeko la misuli nyembamba (zaidi ya plastiki) na unyogovu wa synaptic [33, 34], ambayo inaweza kuwakilisha pool iliyoongezeka ya synapses kimya [35, 36]. Synapses ya kimya ina vidokezo vya glutamate vya N-methyl-D-aspartate (NMDA) lakini ni chache ambazo hazipatikani na AMPA, hutoa mikondo ya postsynaptic iliyopendekezwa ya mpangilio wa NMDA, na ni mifumo bora ya LTP [36, 37]. Muda mfupi baada ya matibabu ya cocaine, synapses vile kimya katika NAc inaonekana kuonyesha idadi kubwa ya NR2B-containing NPDA receptors [35], kutafuta sawa na synapses hizi zikiwa mpya na mpya [38, 39]. Wakati wa uondoaji wa kocaine, miiba ya hivi karibuni imeonekana kuwa ya muda mfupi na inaweza kurejesha au kuimarisha ndani ya misuli ya aina ya uyoga [33], tukio linalofuatana na ongezeko la uso wa uso wa GluR2-kukosa AMP receptors na uwezekano wa haya synapses glutamatergic [40-42]. (GluR2-kukosa AMP receptors kuonyesha Ca kubwa zaidi2+ na mwenendo wa jumla ikilinganishwa na receptors za AMP za GluR2.) Tabia ya tabia, kuingizwa kwa tamaa ya cocaine inaonekana wakati wa kujiondoa kutoka kwa udhibiti wa kibinafsi wa cocaine; hii inaelewa na ongezeko la taratibu na kuendelea katika cocaine kutafuta na kuathirika kurudi, ambayo inaweza kuhitaji mabadiliko haya katika stoichiometry ya receptors synaptic AMPA [42, 43]. Hata hivyo, tafiti za tabia za kutumia uhamisho wa jeni za virusi zinaonyesha kuwa uhaba mkubwa wa subunit ya AMPA GluR1 hupunguza uhamasishaji wa tabia kwa ukatili, unaonyesha haja ya utafiti zaidi katika eneo hili [44]. Ushahidi wa ziada unaonyesha kuwa upungufu wa cocaine baada ya siku 14 au 30 ya matokeo ya uondoaji katika kupunguzwa kwa kipenyo cha kichwa cha mgongo [33], kupungua kwa uso wa uso wa receptors AMPA [40], na unyogovu wa nguvu katika hizi synapses [45]. Wakati wa mabadiliko haya ya muda mfupi katika muundo wa sambamba na muundo, pia kuna mabadiliko muhimu katika shughuli za protini za kuthibitisha RhoGTPase zinazohitajika kwa upolimishaji wa actin, athari ambayo inaweza kuwa na wajibu wa marekebisho ya mgongo [46]. Data hizi zinaonyesha ushirikiano tata kati ya muundo wa kichwa cha mgongo, mali ya electrophysiological ya MSN MSNs, na tabia inayohusiana na madawa ya kulevya. Kutokana na kwamba protini nyingi za synaptic zinaweza kudhibiti matukio haya, itakuwa muhimu kutambua mitandao sahihi ya Masi inayohusika na udhibiti wao.
Utaratibu wa opiate-na stimulant-ikiwa ikiwa ni pamoja na plastiki
Umuhimu wa kazi ya plastiki ya miundo katika mifano ya kulevya ni ngumu, kama ilivyoelezwa mapema, na ukweli kwamba morphine na cocaine vina madhara kinyume na wiani wa MSN. Aidha, kuna uchunguzi kidogo wa moja kwa moja wa vitendo vya madawa ya kulevya ili kuelezea dichotomy hii katika plastiki ya kimuundo. Ingawa kuna tafiti kadhaa ndogo za microarray kuchunguza mabadiliko katika kujieleza kwa jeni baada ya utawala wa psychostimulant, kuna ukosefu wa jamaa wa taarifa hiyo inapatikana kwa opiates. Zaidi ya hayo, tafiti za kujieleza kwa jeni hubadilishana na morphine au cocaine zimetumia pointi nyingi za wakati, vipimo, na viwango vya kutofautiana, na kufanya kulinganisha kwa moja kwa moja hakuwezekani. Licha ya makaburi haya, ni wazi kuwa dawa za kulevya na za kuchochea za unyanyasaji zinajenga jeni nyingi ambazo zinajumuisha protini za udhibiti wa cytoskeleton. Kwa mfano, katika NAc, morphine hupungua Homer 1 na PSD95 [47], protini za kueneza zinazohusiana na cytoskeleton ya postsynaptic. Inashangaza, kocaine inapunguza pia protini hizi katika NAc [48-51]. Zaidi ya hayo, morphine inapungua RhoA, Rac1, na Cdc42, GTPases ndogo ambazo zinatawala cytoskeleton ya actin (angalia hapa chini) [47]. Shughuli ya GTPases hizi na malengo yao ya chini yanapunguzwa na cocaine pia [52]. Masomo haya hayakufananishwa kulinganisha udhibiti wa kisheria na cocaine wa jeni zinazohusiana na muundo, lakini dawa zote mbili zilipatikana ili kusababisha mabadiliko mengi sawa na licha ya udhibiti wao kinyume na misuli ya dendritic ya MSN MS. Hii inaonyesha kwamba udhibiti wa njia hii inaweza kutumika kama mwanzilishi wa plastiki; Hata hivyo, haina kuelezea dichotomy kati ya opiate- na stimulant-ikiwa ikiwa ya kisiasa plastiki.
Ukweli kwamba opiates na stimulants vile vile husababisha jitihada nyingi za udhibiti wa cytoskeleton zinaweza kuhusishwa na uanzishaji wao wa wasimamizi wa transcriptional sawa, ikiwa ni pamoja na sababu za transcription, ΔFosB na kipengele cha majibu ya AMP kinachojiunga na kipengele cha majibu (CREB), katika NAC [53-56] (Kielelezo 2). ΔFosB inatolewa katika NAC kwa karibu madarasa yote ya madawa ya kulevya [57] na huongeza madhara ya faida ya morphine na cocaine [58, 59]. ΔFosB inaonekana kuwa ni sawa na 25% ya jeni zote zilizowekwa katika NAC na cocaine ya muda mrefu, ikiwa ni pamoja na jeni kadhaa zinazohusiana na plastiki ya synaptic kama vile cofilin, protini-kuhusiana na protini-4 (ARP4), na protini ya cytoskeletal iliyosababishwa na shughuli (Arc) [58, 60]. Zaidi ya hayo, ΔFosB ni muhimu na ya kutosha kwa mabadiliko ya cocaine-induced katika dendritic mgongo wiani [7]. Hata hivyo, kama wote morphine na cocaine kushawishi ΔFosB, na ΔFosB ni mpatanishi muhimu wa spinogenesis kuimarishwa, kwa nini morphine sugu kupungua Nac MSN mgongo wiani? Jambo moja ni kwamba ΔFosB inasimamia subsets tofauti tofauti ya jeni katika mazingira ya utawala wa morphine dhidi ya cocaine, kulingana na mabadiliko mengine ya transcriptional zinazohusika, au kwamba morphine inasababisha mabadiliko mengine katika necons NAc ambayo inakaribia ishara ya ΔFosB, ambayo peke yake inachochea spinogenesis. Masomo zaidi yanahitajika kushughulikia maelezo haya na mbadala.
Tofauti na ΔFosB, jukumu la CREB katika plastiki ya kisiasa ya kinga ya madawa ni nyingi zaidi. Licha ya ushahidi kwamba CREB induction katika NAc huunga mkono uvumilivu na utegemezi wa morphine na cocaine tuzo (upya katika [61]), kuna data chache kuchunguza kama CREB inashiriki mabadiliko ya miundo baada ya kufichua madawa ya kulevya. Katika maeneo mengine ya ubongo, CREB inatoa spinogenesis [37, 62, 63], madhara yanaweza kupatanishwa kupitia malengo ya transcriptional kama vile myocyte kuimarisha sababu 2C (MEF2C) na ubongo-inayotokana na neurotrophic factor (BDNF), wote wawili ambao pia wanahusishwa na plastiki inayohusiana na madawa [5, 64, 65]. CREB inaweza pia kupatanisha plastiki kupitia uingizaji wa microRNA, mir132, ambayo hivi karibuni imeonyeshwa kushawishi upungufu wa neurons wa hippocampal katika utamaduni, kwa sehemu, kwa kupunguza viwango vya GTPase p250GAP [66]. Kutokana na kikundi kikubwa cha ushahidi unaohusisha jukumu la CREB katika plastiki ya kimuundo katika mizunguko mingine ya neural, uchunguzi wa moja kwa moja wa jukumu la CREB katika kupatanisha plastiki ya kisiasa ya kisiasa katika NAC ni kipaumbele cha juu cha uchunguzi wa baadaye. Hapa, pia, kuna kitendawili ambacho opiates na stimulants wote hushawishi shughuli za CREB katika NAC huku inapunguza madhara kinyume na muundo wa dendritic.
Njia za molekuli zinazolingana na plastiki ya kikaboni
1. RhoGTPase njia za kusafirisha kudhibiti plastiki ya kimuundo
Mabadiliko ya miundo katika cytoskeleton ya actin ni sehemu kubwa inayoongozwa na familia ya GTPases ndogo, yaani, Rho, mzunguko wa kikundi cha 42 (Cdc42), Ras, na Rac (tazama Kielelezo 2). GTPases hizi ndogo zimeanzishwa na sababu za mabadiliko ya guanine nucleotide (GEFs), kama vile Ras-guanine nucleotide kutolewa sababu (RasGRF1 / 2), VAV, Kalirin 7, na Tiam1, yote ambayo huchochea ubadilishaji wa Pato la Taifa kwa GTP [67-71]. Wafanyabiashara wa Wafanyabiashara wenyewe wanaamilishwa na ishara nyingi za ziada, ikiwa ni pamoja na ubongo uliotokana na neurotrophic factor (BDNF) kupitia mfumo wa receptor kinase (TRKB) ya tumor, ukuaji wa tumor-B (TGF-B), protini za kuunganisha seli (integrins), na NMDA glutamate receptors kupitia ongezeko la Ca2+ na uanzishaji wa Ca2+/ protini kinachotegemea protini kinase-II (CAMKII) [71-74]. Kufungwa kwa GTP kunawezesha GTPases hizi, ambazo husababisha kuanzishwa kwa wataratibu wa chini wa mto wa kitini, ikiwa ni pamoja na kinasi ya kinasi (LIMK), protini za Wiskott-Aldrich Syndrome (WASPs), ARP, na WASP-homologues ya familia ya WARP (WAVEs) [75-77]. Hata hivyo, hatua za kina za Masi ambazo hizi protini mbalimbali hutumiwa na ishara za ziada, na kwa hiyo njia ambazo zinatawala kizazi, kuchochea, au kutengenezea misuli ya dendritic ya mtu binafsi, bado haijulikani.
Hivi karibuni, GTPases hizi ndogo na watendaji wao wa GEF zimefanyiwa uchunguzi kwa majukumu yao katika plastiki ya kisiasa ya madawa ya kulevya. Panya hazijisikia kielelezo cha GEF Ras-GRF1 ambacho kimeshughulikia uhamasishaji wa cocaine, wakati ubongo juu ya kujieleza katika ubongo huongeza kuhamasisha madawa ya kulevya na malipo [78]. Zaidi ya hayo, Ras-GRF1 inaonekana kupatanisha kujieleza kwa ΔFosB [78], kama ilivyoelezwa hapo awali inalenga spinogenesisi kwenye MSN MSNs [6, 7] Kushangaza, cocaine ya muda mrefu ilionyeshwa hivi karibuni kupunguza viwango vya GA-bound RhoA, inawezekana kusababisha kupungua kwa molekuli ya chini ya mitambo inayoondoa kama LIMK na cofilin [52].
Fomu ya kazi ya GTPases ndogo imekamilika na protini zinazozalisha GTPase (GAPs), ambayo huongeza hidrolisisi ya GTP na hivyo hufanya kama wasimamizi hasi wa RhoGTPases. Ingawa ni kidogo sana inayojulikana kuhusu jukumu la GAPs katika kulevya, uchunguzi mmoja umeonyesha kwamba mabadiliko ya RhoGAP18B yanaonyesha uelewa uliosababishwa kwa ethanol, nikotini, na cocaine katika Drosophila [79]. Matokeo haya yanaonyesha umuhimu wa utafiti wa siku zijazo ili kufafanua udhibiti wa RhoGTPases na protini zao za udhibiti juu ya kuambukizwa na cocaine au madawa mengine ya kulevya.
2. Wasimamizi wa transcriptional wa plastiki ya kimuundo
Ingawa hatua sahihi za Masi ambazo ΔFosB hufanya mabadiliko ya cocaine-ikiwa ni pamoja na mabadiliko ya msongamano wa mgongo kwenye MSN MSN bado haijulikani, tafiti kadhaa za hivi karibuni zimeonyesha wagombea wa jeni chini ya ΔFosB ambazo zinaweza kushiriki katika marekebisho ya synaptic (tazama Kielelezo 2). Kutumia uchambuzi wa genome, ΔFosB imeonyeshwa ili kudhibiti jeni kadhaa zinazojulikana kwa kupatanisha spinogenesisi [58]. Moja ya lengo hili ni kinama kinachotegemea 5 (Cdk5), ambayo husababishwa na cocaine katika NAc kupitia ΔFosB [80] na inayojulikana katika mifumo mingine ya kudhibiti RhoGTPases. Inhibitisho ya ndani ya Cdk5 inazuia uenezi wa mgongo wa kokaini katika NAC [8]. Lengo moja la Cdk5 ni MEF2: induction ya phosphorylates ya Cdk5 na inhibitisha MEF2, ambayo pia inaongeza miiba ya dendritic kwenye MSN MSNs [5]. Ukandamizaji wa shughuli ya MEF2 kwa kukabiliana na kokaini inaweza kuruhusu kupitishwa kwa jeni zinazohusiana na cytoskeleton, N-WASP na WAVEs, ambazo zinaweka maeneo ya kuthibitisha MEF katika mikoa yao inayoendeleza. Pia kuna ushahidi wa kuthibitisha kuwa protini moja ya WAVE, WAVE1, inasimamia morphogenesis ya mgongo kwa njia ya Cdk5-inategemea [81, 82]. Kwa hiyo, kuingizwa kwa Cdk5 na cocaine ya muda mrefu kupitia ΔFosB, inaweza kusababisha udhibiti wa shughuli za WAVE, wakati MEF2 inaweza kudhibiti kiwango chake cha kujieleza ili kupatanisha mabadiliko ya muda mrefu yanayohusika na kulevya. Kutoka kwa mtazamo wa kazi, kuzuia Cdk5, au uanzishaji wa MEF2, wote ambao watapinga madhara ya cocaine kwenye misuli ya NAc dendritic, kwa hali ya juu huongeza majibu ya tabia ya cocaine [5, 83, 84]. Matokeo haya yasiyotarajiwa yanaonyesha kwamba mabadiliko makubwa katika wiani wa mgongo wa jumla hawezi kuongoza kwa majibu ya madawa ya kulevya yaliyothibitishwa kwa kila seti, lakini inaweza kuwa na matokeo ya "kukabiliana na" homeostatic "ili kulipa fidia mabadiliko mengine yanayosababishwa na kuambukizwa kwa muda mrefu wa cocaine, kama vile kupunguza upungufu wa glutamatergic ya MSN na affrontts prefrontal cortical [34, 85].
Katika utafiti uliofuata, tulipitia uchunguzi mwingine wa kipengele, sababu ya nyuklia κB (NFκB). Tuligundua kuwa cocaine inasababisha shughuli za NFKB katika NAC na kwamba uanzishaji wa NFKBB ni muhimu kwa uundaji wa mgongo wa dhahabu wa dhahabu kwenye cocaine kwenye MSNs [6]. Kama ilivyo kwa njia ya Cdk5-MEF2, ΔFosB inahitajika kwa kuingizwa kwa cocaine ya subunits za NFKB, kuonyesha kwamba ΔFosB inasimamia mpango mkubwa wa kujieleza jeni ambayo inasababisha hatimaye kwa spinogenesis ya MSN MSNs. Kwa kushangaza, tumegundua pia kuwa kuzuia njia ya NFKBB ilizuia majibu ya tabia kwa cocaine, kulingana na hypothesis iliyopo katika shamba ambalo kuongezeka kwa cocaine-induced on the spine wiani mediate uhamasishaji wa tabia [6].
Tofauti tofauti kati ya madhara ya tabia ya Cdk5-MEF2 vs athari za NFKBB, licha ya kuwa uingizaji wa njia zote mbili ni mediated kupitia ΔFosB na huongeza dendritic msongamano wa mgongo, kuonyesha utata wa njia hizi za kijivu na umuhimu wa utafiti wa baadaye. Nadharia yetu ni kwamba athari halisi ya cocaine ni kushawishi, kupitia ΔFosB, NAc mviringo wiani kupitia malengo mengi ya chini (kwa mfano, NFKBB, Cdk5-MEF2, wengine wengi) na matokeo mabaya ni majibu ya tabia ya cocaine. Wakati huo huo, hata hivyo, njia ya lengo la mtu binafsi kama Cdk5-MEF2 inaweza kwa kutengwa hufanya madhara tofauti ya tabia kupitia matokeo yake tofauti ya chini ya Masi. Kwa hiyo, ni muhimu kwamba mafunzo ya baadaye ya chini ya njia za Masizi kwa cocaine nyingi na malengo ya FosB ili kupata ufahamu wa michango maalum ya kila njia ya cocaine-ikiwa ni spinogenesis na mabadiliko ya tabia ya cocaine. Matokeo haya ya kutovunja yanaweza pia kuelezewa na mchanganyiko unaohusishwa na panya za transgenic na kikwazo au mifumo ya uharibifu wa virusi. Hizi mifano, ambazo ni muhimu sana katika kuchunguza njia za Masili zinazohusika katika plastiki ya kimuundo, zinaweza kuzalisha madhara ya jeni mbali mbali na kushawishi bidhaa za jeni kwenye viwango vyema zaidi ya yale yaliyoonekana baada ya kuambukizwa kwa madawa ya kulevya. Hatimaye, tunapaswa kutambua kwamba, kwa kupima namba ya mgongo wa dendritic tu, tunapoteza habari muhimu kuhusu kama misuli hii inafanya synapses iliyofanya kazi na hivyo kubadilisha mabadiliko ya habari kupitia mzunguko. Kwa makaburi haya katika akili, masomo ya baadaye yanahitajika kuchunguza mabadiliko zaidi katika muundo wa mgongo na utungaji na pembejeo zao za presynaptic (Box 1) pamoja na matokeo ya electrophysiological ya manipulations haya ya Masi katika hali ya mgongo wa dawa na syntaptic plastiki (Box 2).
3. Aina ya kiini ya plastiki ya kimuundo
MSNs za NAC ziko katika sehemu mbili kuu, ambazo zina zaidi ya Drd1 au Drd2 dopamine receptors. Njia za ndani ya chini ya receptors zinatofautiana sana, na hivyo njia za Masizi zinazosimamia muundo wa neuronal zinaweza kutofautiana ipasavyo. Ingawa uingizaji wa misuli ya dendritic baada ya matibabu ya mara kwa mara na kisaikolojia hutokea katika Drd1- na Drd2-inayoonyesha MSNs, utulivu wa muda mrefu wa milipuko mpya inaonekana kuwa kubwa zaidi katika neurons za Drd1. Uchunguzi huu unasaidia wazo kwamba njia za kuambukizwa ya intracellular chini ya Drd1 inaweza kupatanisha utulivu wa muda mrefu wa misuli kuliko katika neurons Drd2 [17, 86]. Kwa kweli, kuendelea kwa miiba ya dendritic katika MSN ya Drd1 iliyohusiana sana na induction inayoendelea ya ΔFosB katika Drd1 MSNs na kuhimiza tabia ya kujibu dawa za muda mrefu [87, 88]. Kwa hiyo, inawezekana kwamba morphine na cocaine hutegemea cascades tofauti za ndani katika Drd1 na Drd2 MSNs. Kwa hiyo, swali muhimu ni kama madawa mbalimbali ya unyanyasaji hutengana kwa njia tofauti kwa muundo wa neuronal kupitia udhibiti wa kielelezo wa jeni katika MSN hizi tofauti za NAC. Hii ni mazingatio muhimu kama vikundi hivi viwili vinahusishwa katika vipengele tofauti vya kazi ya NAC, bado haijaelezewa kabisa, ikiwa ni pamoja na michango tofauti ya madhara ya tabia ya cocaine. Kwa mfano, kikwazo cha kuchagua cha dopamine na phosphoprotein iliyosimamiwa ya pua ya 32 kDa (DARPP-32) kutoka kwa Drd1 dhidi ya seli za Drd2 hufanya athari tofauti dhidi ya kukimbia kwa cocaine-induced inccom [89]. Zaidi ya hayo, kikwazo cha kuchagua cha receptor ya glucocorticoid kutoka kwa Drd1 neurons kilichopunguza motisha kwa cocaine na ulaji uliotumiwa pamoja na dozi mbalimbali [90]. Uwezo wa sasa kutumia mbinu nyeti zaidi za kuchunguza mabadiliko ya Masi katika Drd1 na Drd2 MSNs (Box 1) itatusaidia kuelewa jinsi mabadiliko ya molekuli yanayotokea katika aina hizi za seli za neuronal zinaweza kusababisha mabadiliko tofauti katika mfumo wa neuronal kwa kukabiliana na madarasa mbalimbali ya madawa ya kulevya, na jinsi mabadiliko haya yanavyoathiri tabia za kulevya.
Hitimisho
Uvutaji wa dawa za kulevya unaosababishwa na madawa ni mojawapo ya mabadiliko yanayotokea zaidi na ya kudumu yanayohusiana na mifano ya kulevya. Masomo mengi yanayohusiana, na masomo machache ya kazi, hutoa ushahidi wenye kuthibitisha kwamba hizi vipimo vya ubongo ni muhimu sana katika kupatanisha uhamasishaji wa tabia kwa kukodisha. Hata hivyo, kuna pia ripoti kadhaa za kazi ambazo zinasema kwamba dawa ya dawa ya mgongo ni ya epi-phenomenon isiyohusiana na uhamasishaji. Ni wazi kwamba kazi zaidi ni muhimu kuelewa kikamilifu ushiriki wa syntaptic na kisiasa ya plastiki katika tabia za addictive. Katika hatua hii, ni mapema kusema hoja kwa upande wowote, kama tafiti zilizochapishwa zaidi zinategemea vipimo vya jumla ya dendritic ya mgongo wa mgongo, kupuuza sifa nyingi za plastiki ya mgongo (angalia Box 1). Katika tathmini hii, tumeelezea maeneo muhimu ya uchunguzi wa baadaye, kwa muhtasari Meza 2, ambayo inahitajika ili kufafanua data ya majaribio ya kimaumbile na msaada kuelezea jukumu la plastiki ya dendritic ya mgongo. Uchunguzi wa siku za baadaye utatumia photoni nyingi na microscopy ya elektroni itahitajika kulinganisha madhara ya opiate na madawa ya kuchochea ya unyanyasaji juu ya mali kamili ya miundo ya synapses ya excitatory, kama vile idadi ya vikwazo vya hifadhi ya presynaptic ya pool, PSD na urefu wa eneo la kazi, na mgongo wiani wa kichwa na kiasi. Hii itasaidia kujibu swali la kuwa tofauti tofauti za ugomvi zinaonekana katika wiani wa dendritic wa mgongo wa kawaida baada ya morphine na cocaine kwa kweli kutafakari tofauti katika idadi ya synapse na nguvu. Zaidi ya hayo, kutokana na hali ya muda mfupi ya mabadiliko mengi ya electrophysiological, tunahitaji maelezo zaidi ya muda wa habari ya plastiki ya dendritic, ya LTD / LTP, na kuingizwa au internalization ya receptors glutamate kutokana na opiates na stimulants ambayo inaweza kuonyesha sifa fulani ya tabia ya utata. Kuanzisha sababu, basi tutahitaji kuamua jinsi kila mabadiliko haya ya kazi na ya miundo yanavyoathiri tabia ya addictive. Hatua hii ya mwisho ni muhimu sana na itahitaji ushirikiano wa mbinu kadhaa. Kwanza, njia ya Masi ni kutambuliwa kama inaongozwa na madawa ya kulevya na jeni ya chini ya jeni yaliyotokana na jeni lolote linalohusiana na plastiki. Kisha, kwa kutumia uhamisho wa jeni ya virusi, kujieleza kwa shRNAs, au panya za inducible za maumbile ya mutalii kuendesha njia hizi za molekuli, itawezekana kuamua majukumu yao maalum katika mabadiliko ya electrophysiological, miundo na tabia yafuatayo baada ya utawala wa madawa ya kudumu. Hatimaye, tafiti hizi zote zinapaswa kuchukuliwa kwa msingi wa kiini na msingi wa kimaumbile kwa kuelewa kwa maana ya taratibu sahihi za ugonjwa wa ubongo katika kulevya.
Shukrani
Maandalizi ya mapitio haya yalitegemea na misaada kutoka Taasisi ya Taifa ya Dhuluma ya Dawa
Glossary Orodha ya Masharti
- Tabia zinazohusiana na ulevi
- Hii mara nyingi hujifunza kwa matumizi ya madawa ya kujitegemea ya utawala wa madawa ya kulevya, ikiwa ni pamoja na upatikanaji na matengenezo ya utawala binafsi, uondoaji na kutokomeza, pamoja na kurejesha tena (kurudia tena)
- Mipango ya tiba ya kuchochea
- Hii inajumuisha majaribio ya majaribio ya au cocaine amphetamine, au nikotini kwa kipimo fulani na mzunguko wa muda uliopatikana. Wanyama huchambuliwa kwa nyakati tofauti baada ya dawa ya mwisho ya madawa ya kulevya
- Opiate matibabu maelekezo
- Hii inajumuisha majaribio ya majaribio-au morphine yenyewe, heroin, au madawa mengine ya unyanyasaji wa unyanyasaji kwa kipimo fulani na mzunguko wa muda uliopatikana. Wanyama huchambuliwa kwa nyakati tofauti baada ya dawa ya mwisho ya madawa ya kulevya
- Mikoa ya malipo ya ubongo
- Hizi ni pamoja na neuroni za dopaminergic midbrain katika eneo la kijiji cha mviringo, na mikoa ya limbic ambayo mradi huu wa neurons, ikiwa ni pamoja na kiini accumbens (ventral striatum) amygdala, hippocampus, na mikoa kadhaa ya kanda ya prefrontal (mfano, medial, orbitofrontal, nk)
- Glutamate receptors
- Vipokezi vya ionotropic glutamate katika ubongo vinatajwa kwa agonists maalum, α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole-propionate (AMPA) na N-methyl-D-aspartate (NMDA)
- Dopamine receptor
- Aina mbili kuu za receptors za dopamini zinaonyeshwa katika kiini cha accumbens, kilicho na Drd1 au Drd2 receptors, ambazo hutofautiana katika utaratibu wao wa kusafirisha baada ya kupokea. Vipokezi vya Drd1 ni Gs-pamoja na kuchochea adenylyl cyclase, wakati receptors Drd2 ni Gi / o-pamoja na kuzuia adenylyl cyclase, kuamsha ndani Kisheria K+ njia, na kuzuia Ca voltage-gated2+ vituo. Vipokezi vyote vinaweza pia kudhibiti chembechembe ya ziada iliyosababishwa na kinase (ERK)
- RhoGTPases
- Protini hizi ndogo ndogo zina jukumu kuu katika udhibiti wa actin cytoskelelton, iliyofikiriwa kuwa muhimu katika ukuaji na retraction ya misuli ya dendritic. Wao ni kuanzishwa na guanine nucleotide kubadilishana mambo (GEFs) na kuzuiwa na protini GTPase-activating (GAPs)
- Sababu za usajili
- Hizi ni protini ambazo zinamfunga kwa utaratibu maalum wa DNA (inayoitwa vipengele vya majibu) ndani ya jeni za msikivu na hivyo kuongeza au kupungua kwa kiwango ambacho jeni hizo zimeandikwa. Mfano wa vipengele vya transcription ambavyo hudhibiti milipuko ya dendritic ni: ΔFosB (Fosheni ya familia ya Fos), kipengele cha majibu cha AMP kinachofunga kinga (CREB), sababu ya nyuklia κB (NFκB), na sababu ya myocyte-kuimarisha-2 (MEF2)
- Protini kinases
- Protini kinases kadhaa, enzymes ambazo phosphorylate nyingine za protini zinasimamia kazi zao, zimehusishwa katika udhibiti wa malezi ya mgongo wa dendritic, ikiwa ni pamoja na Ca2+Protein kinase-II (CaMKII), cyclin-dependent kinase-5 (Cdk5), kinasi iliyoshirikishwa na P21 (PAK1), na kin kinase kinase (LIMK), kati ya wengine wengi
- Protini zinazohusiana na Actin
- Kitoto cha cytoskeleton kinachukuliwa na idadi kubwa ya protini, hata hivyo, jukumu la kila mmoja katika kukua au kutupa mgongo, au kubadili ukubwa wa mgongo na sura, bado haijulikani kabisa. Mifano ni protini zinazohusiana na tendaji (ARPs), protini za Wiskott-Aldrich Syndrome (WASPs), homologues ya WPP-verprolin (WAVEs), na kofi, kati ya wengine wengi
Maelezo ya chini
Kanusho la Mchapishaji: Huu ndio faili ya PDF ya maandishi yasiyotarajiwa ambayo yamekubaliwa kwa kuchapishwa. Kama huduma kwa wateja wetu tunawasilisha toleo hili la awali la maandishi. Kitabu hiki kitashirikiwa kuchapishwa, kuchapisha, na kuchunguza uthibitisho uliofuata kabla ya kuchapishwa kwa fomu yake ya mwisho inayofaa. Tafadhali kumbuka kuwa wakati wa makosa ya mchakato wa uzalishaji yanaweza kugunduliwa ambayo yanaweza kuathiri maudhui, na kukataa kisheria kwa kila kisheria inayohusu.
;