Mifumo ya matatizo ya ubongo katika amygdala na kulevya (2009)

Resin ya ubongo. 2009 Oktoba 13; 1293: 61-75. Pu:  10.1016 / j.brainres.2009.03.038

George F. Koob*

abstract

Ugawanyaji wa mifumo ya kihemko ya ubongo ambayo inaelekeza nguvu na mkazo ni sehemu muhimu ya pathophysiology ya madawa ya kulevya. Ulevi wa dawa za kulevya ni shida inayokuja ya kurudi nyuma inayojulikana na kulazimishwa kutafuta na kuchukua madawa ya kulevya na maendeleo ya utegemezi na udhihirisho wa hali mbaya ya kihemko wakati dawa imeondolewa. Uanzishaji wa mifumo ya mkazo wa ubongo umethibitishwa kuwa kitu muhimu cha hali hasi ya kihemko inayotokana na utegemezi ambao hufanya utaftaji wa dawa za kulevya kupitia njia hasi za uimarishaji. Lengo la mapitio ya sasa ni juu ya jukumu la mifumo muhimu miwili ya ubongo / mkazo katika maendeleo ya utegemezi. Mkazo umewekwa juu ya vitendo vya neuropharmacological ya corticotropin-releasing factor (CRF) na norepinephrine katika mifumo ya extrahypothalamic katika amygdala iliyopanuliwa, pamoja na sehemu kuu ya amygdala, kiini cha msingi wa stria, na eneo la mpito kwenye ganda la kiini kukusanya. Ushuhuda wa kulazimisha unasema kwamba mifumo hii ya mkazo wa ubongo, ambayo kwa kawaida imepuuzwa sana sehemu ya utegemezi na ulevi, inachukua jukumu muhimu katika kushirikisha mpito kwa utegemezi na kudumisha utegemezi mara tu itakapoanzishwa. Kuelewa jukumu la mkazo wa ubongo na mifumo ya kupambana na mafadhaiko katika ulevi sio tu hutoa uelewa katika neurobiolojia ya "upande wa giza" wa ulevi lakini pia hutoa ufahamu juu ya shirika na kazi ya mzunguko wa kihemko wa kihemko ambao unaongoza tabia ya motisha.

Keywords: Madawa ya kulevya, Neurobiology, Stress, Corticotropin-ikitoa sababu, Norepinephrine, amygdala iliyopanuliwa
Nenda:

1. Mfumo wa dhana: ulevi, mafadhaiko, uondoaji wa motisha, na uimarishaji hasi

Ulevi wa dawa za kulevya ni shida ya kurudiana tena inayojulikana kwa kulazimishwa kutafuta na kuchukua dawa na upotezaji wa udhibiti katika kupunguza ulaji. Kitu muhimu cha tatu kilichojumuishwa na wengine na kinachofaa hasa hakiki ya sasa ni kutokea kwa hali mbaya ya kihemko (kwa mfano, dysphoria, wasiwasi, hasira) wakati ufikiaji wa dawa unazuiwa (inafafanuliwa hapa kama utegemezi) (Koob na Le Moal, 1997, 2008). Kulevya hutumika kwa kubadilishana katika mikataba ya sasa na neno Utegemezi wa Dawa (imefafanuliwa kwa sasa Utambuzi na Takwimu Mwongozo wa matatizo ya akiliToleo la 4th; Chama cha Psychiatric ya Marekani, 1994), lakini "utegemezi" na kesi ya chini "d" itatumika kufafanua udhihirisho wa dalili ya kujiondoa wakati usimamizi sugu wa dawa umesimamishwa (Koob na Le Moal, 2006). Matumizi ya mara kwa mara lakini mdogo wa dawa na uwezo kwa unyanyasaji au utegemezi ni tofauti na kutokea kwa hali sugu inayotegemea dawa.

Stress inaweza kufafanuliwa kama majibu ya mahitaji (kawaida hayana dhamana) juu ya mwili (Selye, 1936) ambayo kihistoria yamefafanuliwa na mabadiliko mbalimbali ya kisaikolojia ambayo ni pamoja na uanzishaji wa mhimili wa hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA). Uanzishaji huu unaonyeshwa na kutolewa kwa adrenal steroid inayosababishwa na kutolewa kwa homoni ya adrenocorticotropic (ACTH) kutoka kwa eneo. Kutolewa kwa homoni ya adrenocorticotropic kunadhibitiwa, na, na ukombozi wa hypothalamic corticotropin-releasing factor (CRF) katika mfumo wa portal wa portal wa ukuu wa wastani. Maana ya dhiki inayoendana zaidi na udhihirisho wake mwingi katika kiumbe ni mabadiliko yoyote katika michakato ya kisaikolojia ya nyumbani (Burchfield, 1979). Ujenzi wa mafadhaiko baadaye umeunganishwa na ujenzi wa msisimko na kwa hivyo inaweza kuwakilisha mwendelezo mkubwa wa kiini wa kutekelezeka kwa mifumo ya kawaida ya kiutendaji ya mwili au ya kihemko (Hennessy na Levine, 1979; Pfaff, 2006).

Dawa ya madawa ya kulevya imefikiriwa kama ugonjwa unaohusisha vipengele vya msukumo na kulazimishwa (Mtini. 1). Impulsivity inaweza kufafanuliwa kama mtu anayehusika katika athari za haraka, zisizopangwa kwa uchochezi wa ndani na nje bila kuzingatia athari mbaya za athari hizi kwa mtu binafsi au wengine. Ushindani inaweza kufafanuliwa kama uvumilivu katika kujibu uso wa athari mbaya au uvumilivu katika uso wa majibu sahihi katika hali ya uchaguzi. Vitu viwili vinaakisi motisha iliyoongezeka ya kutafuta dawa za kulevya na kuwa na uhalali wa uso na dalili za Kutegemea Dawa kama ilivyoainishwa na Jumuiya ya Saikolojia ya Amerika.

Mtini. 1

Sekta ya ukuaji wa utegemezi wa pombe kwa muda, ikionyesha mabadiliko katika njia za msingi za motisha. Kutoka kwa mwanzo, kwa nguvu kuimarisha, athari za kupendeza za dawa, mchakato wa kuongeza unaendelea baada ya muda hadi kutunzwa ...

Kuvunja mzunguko wa msukumo na uvumilivu hutoa mzunguko wa adha ya mchanganyiko inayojumuisha hatua tatu-kufikiria / kutarajia, kuumwa / ulevi, na uondoaji / hasi huathiri- Ambayo msukumo mara nyingi hutawala katika hatua za mwanzo na uhasama hutawala katika hatua za mwisho. Mtu anapohama kutoka kwa msukumo kwenda kwa kulazimishwa, kuhama kunatokana na kuendesha gari chanya kwa tabia inayosukumwa hadi kwa ushawishi mbaya wa kuendesha tabia iliyochochewa (Koob, 2004). Uimarishaji hasi unaweza kufafanuliwa kama mchakato ambao kuondolewa kwa kichocheo kisicho na nguvu (kwa mfano, hali mbaya ya kihemko ya kujiondoa kwa madawa ya kulevya) huongeza uwezekano wa majibu (kwa mfano, ulaji wa madawa ya kutegemea). Hatua hizi tatu zinafahamika kama kuingiliana na kila mmoja, kuwa mkali zaidi, na mwishowe kusababisha hali ya kiini inayojulikana kama ulevi (Koob na Le Moal, 1997).

Thesis ya hakiki hii ni kwamba sehemu muhimu ya mchakato wa ulevi ni pamoja na uhamasishaji mkubwa wa mifumo ya dhiki katika ubongo inayoingiliana lakini inajitegemea na mifumo ya mfadhaiko wa homoni. Mifumo kama hii ya mkazo wa ubongo ni hypothesized zaidi ili ujanikishwe kwa mzunguko wa kiini cha kati cha amygdala na kutoa hali hasi ya kihemko ambayo inakuwa kichocheo nguvu cha utaftaji wa madawa ya kulevya unaohusishwa na utumiaji wa nguvu. Makini ya karatasi hii itakuwa juu ya jukumu la CRF na norepinephrine katika ulevi kama nyenzo kuu ya mfumo tata ambao unashikilia mhemko ya nyumbani.

Nenda:

2. Mifumo ya dhiki ya homoni: mhimili wa hypothalamic-pituitary-adrenal

Mhimili wa HPA unaundwa na muundo kuu tatu: kiini cha mwili cha hypothalamus, lobe ya nje ya tezi ya tezi, na tezi ya adrenal (kwa kukagua, angalia Smith na Vale, 2006). Neurons ya neurosafu katika mgawanyiko wa pembelioni ya kati ya kiini cha mviringo hufanya synthesize na kutolewa CRF ndani ya mishipa ya damu ya bandari inayoingia gland ya pituitary ya anterior. Kufungwa kwa CRF kwa CRF1 receptor kwenye corticotropes ya pituitary inachochea kutolewa kwa ACTH kwenye mzunguko wa utaratibu. Homoni ya adrenocorticotropic kwa upande huamsha awali ya glucocorticoid na secretion kutoka gortex ya adrenal. Mhimili wa HPA hupigwa laini kupitia maoni hasi kutoka kwa glucocorticoids inayozunguka ambayo hufanya kwenye receptors za glucocorticoid katika maeneo mawili kuu ya ubongo: kiini cha paraventricular na hippocampus. Neuropuolojia ya hypophsiotropiki ya kiini cha patrikali ya hypothalamus imeorodheshwa na makadirio mengi ya ushirika, ikiwa ni pamoja na kutoka kwa mfumo wa ubongo, mishipa mingine ya hypothalamic, na muundo wa uso wa viungo.

Nenda:

3. Mifumo ya mafadhaiko ya ubongo: sababu ya kutolewa kwa corticotropin na norepinephrine

Corticotropin-ikitoa sababu ni polypeptide ya 41 amino acid ambayo inadhibiti majibu ya homoni, huruma, na tabia kwa wanasisitizaji. Ugunduzi wa peptidi zingine zilizo na muundo wa homolojia ya muundo, haswa familia ya urocortin (urocortins 1, 2, na 3), ilipendekeza jukumu pana la neurotransmitter kwa mifumo ya CRF katika majibu ya tabia na uhuru kwa dhiki (Bale na Vale, 2004; Hauger et al., 2003). Kinga ya kama CRF ya kweli iko kwenye neocortex, amygdala iliyopanuliwa, septamu ya medial, hypothalamus, thalamus, cerebellum, na ugonjwa wa kati wa uhuru na hindbrain nuclei (Charlton et al., 1987; Swanson et al., 1983). Usambazaji wa makadirio ya urocortin 1 yanaingiliana na CRF lakini pia ina usambazaji tofauti, pamoja na tasnia ya kutazama, kumbukumbu, kumbukumbu, vestibular, motor, mzunguko, parabrachial, pontine, raphe ya kati, na nuclei ya cerebellar (Zorrilla na Koob, 2005). CRF1 receptor ina msemo mwingi, unaoenea katika ubongo ambao huzidi kwa kiasi kikubwa na usambazaji wa CRF na urocortin 1.

CRF ya kuchagua asili2 agonists-aina ya 2 urocortins urocortin 2 (Reyes et al., 2001) na urocortin 3 (Lewis et al., 2001) -Ua kutoka kwa urocortin 1 na CRF katika profaili zao za neuropharmacological. Urocortins 2 na 3 zinaonyesha chaguo kubwa za kazi kwa CRF2 receptor na wana mgawanyo wa neuroanatomical ambao ni tofauti na wale wa CRF na urocortin 1. Urocortins 2 na 3 ni muhimu sana katika nukta ya hypothalamic inayoelezea CRF2 receptor, pamoja na kiini cha supraoptic, neurons ya seli ya kutu, na uso wa uso, pamoja na hypothalamus ya ventral, septum ya nyuma, msingi wa kitanda cha termia ya stria, na amygdala ya medial na cortical (Li na al., 2002). CRF2 (a) isoform ya receptor imewekwa ndani kwa njia ya ujasiri katika maeneo ya ubongo tofauti na ile ya CRF / urocortin 1 / CRF1 mfumo wa receptor, kama vile nucleus ya hypothalamic ya ventromedic, nuru ya patriometri ya hypothalamus, nukta ya supraoptiki, kiini cha trubus ya solus, eneo la postrema, septum ya baadaye, na kiini cha kitanda cha termia ya stria.

Norepinephrine inaunganisha kwa familia tatu tofauti za receptors, α1, α2, na β-adrenergic, ambayo kila moja ina subtypes tatu za receptor (Rohrer na Kobilka, 1998). Α1 familia ya receptor inajumuisha α1a, α1b, na α1d. Kila subtype inaamsha phospholipase C na imeunganishwa na mfumo wa mjumbe wa pili wa inositol kupitia G-proteni Gq. Aa ya kati ya kazi1 mpinzani wa receptor kutumika katika utafiti wa kutegemea madawa ya kulevya ni prazosin. Α2 familia inajumuisha α2a, α2b, na α2c. Kila subtype inhibits cyclase adenylate kupitia coupling na inhibitory G-protein Gi. Α mbili2 dawa zinazotumika katika utafiti wa utegemezi wa madawa ya kulevya ni α2 agonist clonidine na α2 mpinzani yohimbine. Familia ya β-adrenergic receptor inajumuisha β1, β2, na β3. Kila subtype huamsha cyclase ya adenylate kupitia kuungana na G-protini Gs. Dawa chache za β-adrenergic zimechunguzwa katika utafiti wa utegemezi wa madawa ya kulevya, isipokuwa β-adrenergic antagonist propranolol, labda kwa sababu ya bioavailability mbaya ya ubongo.

Labda ya kufurahisha zaidi ni mwingiliano wa mfumo mkuu wa neva wa CRF na mifumo ya kati ya mfumo wa neva norepinephrine. Imefahamika kama mfumo wa kusongeza mbele katika viwango vingi vya poni na uso wa kimsingi, CRF inafanya norepinephrine, na norepinephrine kwa kuamsha CRF (Koob, 1999). Ushuhuda mwingi wa kifamasia, kisaikolojia, na anatomiki inasaidia jukumu muhimu kwa mwingiliano wa CRF-norepinephrine katika mkoa wa coeruleus wa locus ili kukabiliana na mafadhaiko (Valentino et al., 1991, 1993; Van Bockstaele et al., 1998). Walakini, norepinephrine pia huchochea kutolewa kwa CRF katika kiini cha paraventricular cha hypothalamus (Alonso et al., 1986), kiini cha kitanda cha stria terminalis, na kiini cha kati cha amygdala. Mifumo kama hiyo ya kusonga mbele ilibadilishwa kuwa na nguvu ya utendaji muhimu kwa uhamasishaji wa kiumbe kwa changamoto ya mazingira, lakini utaratibu kama huo unaweza kuwa katika hatari kubwa ya ugonjwa wa magonjwa.Koob, 1999).

Nenda:

4. Amygdala iliyopanuliwa: interface ya dhiki na madawa ya kulevya

Takwimu za hivi karibuni za neuroanatomical na uchunguzi mpya wa utendaji umetoa msaada kwa wazo kwamba maandishi ya neuroanatomical kwa athari nyingi za uhamasishaji wa dawa za kulevya zinaweza kuhusisha mzunguko wa kawaida wa neural ambao huunda chombo tofauti ndani ya uti wa mgongo wa basal, unaoitwa "amygdala kupanuliwa" (Alheid na Heimer, 1988). Amygdala iliyopanuliwa inawakilisha muundo wa jumla unaoundwa na muundo kadhaa wa uso wa msingi: msingi wa kitanda cha stria terminalis, amygdala ya medial ya kati, na eneo la mpito katika sehemu ya nyuma ya mkusanyiko wa mialoni ya medial (yaani, ganda la nyuma) (Johnston, 1923; Heimer na Alheid, 1991). Miundo hii ina kufanana katika morphology, immunohistochemistry, na kuunganishwa (Alheid na Heimer, 1988), na wanapokea viunganisho vya ushirika kutoka kwa cortices ya limbic, hippocampus, amygdala basolar, midbrain, and hypothalamus ya baadaye. Viunganisho vya ufanisi kutoka kwa ngumu hii ni pamoja na posterior medial (sublenticular) pralidum ya eneo, eneo la sehemu ya msingi, makadirio ya mfumo wa ubongo, na labda yenye kuvutia kutoka kwa mtazamo wa utendaji, makadirio makubwa ya hypothalamus ya baadaye.Heimer na Alheid, 1991). Vipengele muhimu vya amygdala iliyopanuliwa ni pamoja na sio tu neurotransmitters inayohusishwa na athari nzuri za utiaji nguvu za dawa za unyanyasaji, lakini pia sehemu kuu za mifumo ya mkazo ya ubongo inayohusishwa na uimarishaji mbaya wa utegemezi (Koob na Le Moal, 2005).

Nenda:

5. Uthibitisho wa kifamasia kwa jukumu la CRF na norepinephrine katika majimbo hasi ya kihemko yanayohusiana na uondoaji wa dawa

Jibu la kawaida juu ya kujiondoa kabisa na kujiondoa kutoka kwa dawa zote kuu za unyanyasaji ni udhihirisho wa majibu kama ya wasiwasi au ya kupinga. Aina za wanyama zimefunua majibu kama ya wasiwasi kwa dawa zote kuu za dhuluma wakati wa kujiondoa kali (Mtini. 2). Tofauti inayotegemewa mara nyingi ni mwitikio wa riwaya na riwaya na / au kichocheo cha aversive, kama uwanja wazi au maze iliyoinuliwa zaidi, au mwitikio wa nguvu kwa kichocheo cha kutuliza, kama vile kuzika kwa utetezi wa probeti ya chuma kilichomilikiwa. Kujiondoa kutoka kwa usimamizi wa mara kwa mara wa cocaine hutoa majibu kama ya kujinasibisha katika maze pamoja na mtihani wa kujihami wa kujihami, ambao wote hubadilishwa na utawala wa wapinzani wa CRF (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999). Kujiondoa kwa usalama katika utegemezi wa opioid pia hutoa athari kama za wasiwasi (Schulteis et al., 1998; Harris na Aston-Jones, 1993). Kujiondoa kwa uondoaji kutoka kwa opioids pia huleta chuki za mahali (Stinus et al., 1990). Hapa, tofauti na upendeleo wa mahali, hali panya zilizo wazi kwa mazingira fulani wakati zinaondolewa kwa opioids hutumia wakati kidogo katika mazingira ya kujiondoa wakati wa baadaye huwasilishwa na chaguo kati ya mazingira hayo na mazingira yasiyotumiwa. Utaratibu wa usimamizi wa CRF1 mpinzani wa receptor na utawala wa moja kwa moja wa intrarebral wa CRF peptidi1/ CRF2 mshtakiwa pia ilipungua marudio ya uondoaji wa opioid (ikiwa ni pamoja na nafasi za mahali (Stinus et al., 2005; Heinrichs et al., 1995). Kazi wapinzani wa noradrenergic (yaani, β1 mpinzani na α2 agonist) kizuizi cha mahali pa o-ovi iliyoondoa-iliyoondoa (Delfs et al., 2000).

Mtini. 2

Athari za mpinzani wa CRF juu ya ethanol, nikotini, cocaine, na uondoaji wa motisha wa opioid. (A) Athari za usimamiaji wa ndani wa CRF peptide antagonist α-helical CRF9-41 kwenye panya zilizojaribiwa kwenye maze ya juu zaidi ...

Kuondoa kwa Ethanoli hutoa tabia kama ya wasiwasi ambayo inabadilishwa na utawala wa ndani wa CRF1/ CRF2 wapinzani wa peptidergic (Baldwin et al., 1991), utawala wa ndani wa CRF ya peptidergic1/ CRF2 mpinzani katika amygdala (Rassnick et al., 1993), na sindano za kimfumo za CRF ndogo ya molekuli1 wapinzani (Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Funk et al., 2007). Wapinzani wa CRF waliingiza intracerebroventricularly au kimfumo pia walizuia majibu yanayowezekana ya wasiwasi kwa wafadhaishaji waliozingatiwa wakati wa kujiondoa kutoka kwa ethanol sugu (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003). Uondoaji wa kinga kutoka nikotini hutoa majibu kama ya wasiwasi ambayo pia huwashwa na wapinzani wa CRF (Tucci et al., 2003; George et al., 2007). Athari hizi za wapinzani wa CRF zimepatikana kwa kiini cha kati cha amygdala (Rassnick et al., 1993).

Nenda:

6. Uthibitisho wa Neurochemical kwa jukumu la CRF na norepinephrine katika athari za uondoaji wa dawa ya papo hapo.

Usimamizi wa muda mrefu wa dawa za unyanyasaji ama kwa njia ya kujisimamia mwenyewe au utawala duni huongeza CRF ya nje kutoka kwa amygdala iliyopanuliwa iliyopimwa na katika vivo microdialysis (Mtini. 3). Ufikiaji endelevu wa usimamiaji wa ndani wa kokeini ya 12 h iliongezeka kwa CRF ya nje katika dialysates za kiini cha kati cha amygdala (Richter na Weiss, 1999). Uondoaji wa opioid unaosababishwa baada ya kuingizwa kwa sugu ya morphine katika panya iliongezeka kwa CRF ya nje katika eneo kuu la amygdala (Weiss et al., 2001). Utawala wa nikotini ya papo hapo na kujiondoa kutoka nikotini sugu iliyoinuliwa kwa CRF extrahypothalamically katika eneo la uso wa basal (Matta et al., 1997). Kuongezeka kama chanjo kama CRF kumeonekana katika panya za watu wazima zilizo wazi kwa nikotini wakati wa ujana na imeunganishwa na fumbo la aina ya wasiwasi (Slawecki et al., 2005). CRF ya ziada imeonyeshwa kuongezeka kwa kiini cha kati cha amygdala wakati wa kujiondoa kwa hewa kutoka kwa nikotini sugu iliyosimamiwa kupitia minipump (George et al., 2007). Wakati wa kujiondoa kwa ethanol, mifumo ya CRF ya extrahypothalamic inakuwa ya kuhangaika, na kuongezeka kwa CRF ya nje ndani ya kiini cha kati cha amygdala na kiini cha kitanda cha stria terminalis ya panya hutegemea wakati wa kujiondoa kwa papo hapo (2-12 h) (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). Kujiondoa kwa kujiondoa kutoka kwa mfiduo sugu wa bangi pia kumeongeza CRF kwenye kiini cha kati cha amygdala (Rodriguez de Fonseca et al., 1997). Matokeo haya yote yanaonyesha kuwa dawa zote kuu za dhuluma husababisha ongezeko kubwa la viwango vya nje vya CRF vinavyopimwa na katika vivo microdialysis wakati wa kujiondoa kali baada ya utawala sugu wa dawa.

Mtini. 3

(A) Athari za uondoaji wa ethanoli kwenye chanjo ya CRF-kama CRF-L-IR) katika amygdala ya panya iliyoamuliwa na kipaza sauti. Dialysate ilikusanywa zaidi ya vipindi vinne vya 2 h ilibadilishwa mara kwa mara na vipindi visivyokuwa vya 2 h. Vipindi vinne vya sampuli viliambatana ...

Norepinephrine kwa muda mrefu imekuwa hypothesized kuamilishwa wakati wa kujiondoa kutoka kwa madawa ya kulevya. Opioids ilipungua kurusha kwa mishipa ya Noradrenergic kwenye cousuleus ya locus, na coeruleus ya locus iliamilishwa wakati wa uondoaji wa opioid (Nestler et al., 1994). Athari sugu za opioid kwenye mfumo wa locus coeruleus noradrenergic imeonyeshwa katika safu ya kina ya masomo kuhusisha uboreshaji wa njia ya cyclic adenosine monophosphate (cAMP) ya kuashiria njia na kuongezeka kwa kujieleza kwa tyrosine hydroxylase (Nestler et al., 1994). Uchunguzi wa hivi karibuni unaonyesha kuwa sababu za neurotrophic (kwa mfano, sababu ya neurotrophic inayotokana na ubongo na neurotrophin-3 inayotokana na neuroni isiyo ya noradrenergic) inaweza kuwa muhimu kwa neuroadaptations ya molekuli iliyoingizwa kwenye njia ya coeruleus noradrenergic (Akbarian et al., 2001, 2002). Ushuhuda mkubwa pia unaonyesha kuwa katika wanyama na wanadamu, mifumo kuu ya noradrenergic imeamilishwa wakati wa kujiondoa kwa ethanol na inaweza kuwa na umuhimu wa motisha. Uondoaji wa pombe kwa wanadamu unahusishwa na uanzishaji wa kazi ya noradrenergic katika giligili ya cerebrospinal (Borg et al., 1981, 1985; Fujimoto et al., 1983). Utawala wa nikotini wa muda mrefu (ufikiaji wa 23 h) uliongezea kutolewa kwa norepinephrine kwenye nukta ya patrikali ya hypothalamus (Sharp na Matta, 1993; Fu et al., 2001) na amygdala (Fu et al., 2003). Walakini, wakati wa matengenezo ya marehemu ya 23 h upatikanaji wa nikotini, viwango vya norepinephrine havikuinuliwa tena katika amygdala, na kupendekeza athari ya udhabiti / uvumilivu-kama (Fu et al., 2003).

Nenda:

7. Ushuhuda wa kifedha ya jukumu la CRF na norepinephrine katika kuongezeka kwa motisha kwa utaftaji wa madawa ya kulevya katika kujiondoa

Uwezo wa mawakala wa neuropharmacological kuzuia athari kama-za wasiwasi na za kugeuza-kama za kujiondoa kwa madawa ya kulevya zinaweza kutabiri athari za motisha za mawakala hawa katika mifano ya wanyama wa upatikanaji wa dawa. Aina za wanyama wa ufikiaji kupanuliwa hujumuisha yatokanayo na wanyama kwa vikao vingi vya ujumuishaji wa dawa za kibinafsi (cocaine, 6 h; heroin, 12 h; nikotini, 23 h) na mfiduo wa mvuke (14 h on / 12 h off) kwa ethanol. Wanyama hujaribiwa kwa kujitawala kwa nyakati tofauti kujiondoa, kuanzia 2-6 h kwa ethanol hadi siku na nikotini. Wapinzani wa CRF walizuia hiari ya kujitawala kwa madawa ya kuhusishwa na ufikiaji mkubwa wa ujumuishaji wa kibinafsi wa cocaine (Specio et al., 2008), nikotini (George et al., 2007), na heroin (Greenwell et al., 2009a). Wapinzani wa CRF pia walizuia kujitawala kwa ethanol katika panya hutegemea (Funk et al., 2007) (Meza 1, Mtini. 4).

Meza 1

Jukumu la CRF kwa utegemezi
Mtini. 4

Athari za CRF ndogo ya molekuli1 wapinzani wa receptor juu ya kujitawala kwa madawa ya kulevya katika panya hutegemea (A) Athari ya CRF ndogo ya molekuli1 receptor antagonist MPZP juu ya muendeshaji binafsi wa pombe (g / kg) katika panya tegemezi na tegemezi. Upimaji ulikuwa ...

Ushahidi wa tovuti maalum katika ubongo kupatanisha vitendo hivi vya uhasama wa CRF vimezingatia msingi wa kiini cha amygdala. Kuingizwa kwa wapinzani wa CRF huingizwa moja kwa moja kwenye kiini cha kati cha amygdala kumezuia athari za kujiondoa za kujiondoa kwa opioid ya mapema (Heinrichs et al., 1995) na kuzuia athari kama za kujiondoa za ethanol (Rassnick et al., 1993). Usimamizi wa ndani wa CRF1/ CRF2 mpinzani D-Phe CRF12-41 ilizuia kuongezeka kwa motara ya kujisimamia ya utegemezi wakati wa kujiondoa kabisa na kujiondoa kwa muda mrefu (Valdez et al., 2004; Rimondini et al., 2002). Wakati unasimamiwa moja kwa moja kwenye kiini cha kati cha amygdala, kipimo cha chini cha D-Phe CRF12-41 imefungwa utawala wa ethanol katika panya hutegemea ethanol (Funk et al., 2006). CRF2 agonist, urocortin 3, iliyoingizwa ndani ya kiini cha kati cha amygdala pia ilizuia utawala wa ethanol katika panya hutegemea ethanol (Funk et al., 2007), kupendekeza CRF ya kurudisha1/ CRF2 hatua katika kiini cha kati cha amygdala inachangia upatanishi wa unywaji wa pesa za kujiondoa katika panya (Bale na Vale, 2004).

Hizi data zinaonyesha jukumu muhimu kwa CRF, kimsingi ndani ya kiini cha kati cha amygdala, katika upatanishi wa kuongezeka kwa ujumuishaji unaohusishwa na utegemezi na kupendekeza kwamba CRF katika utabiri wa msingi pia inaweza kuwa na jukumu muhimu katika maendeleo ya athari za athari za wasifu. ambayo inasababisha utaftaji wa madawa ya kulevya unaohusishwa na cocaine, heroin, na utegemezi wa nikotini.

Msaada pia upo kwa jukumu la mifumo ya norepinephrine katika ujifunzaji wa ethanol na katika hali ya kuongezeka kwa usimamizi unaohusiana na utegemezi. Ushahidi muhimu unaunga mkono mwingiliano kati ya mfumo mkuu wa neva norepinephrine na uimarishaji wa ethanol na utegemezi. Katika mfululizo wa masomo ya mapema, Amit na wenzake walionyesha kuwa matumizi ya ethanol ya hiari yalipunguzwa na usumbufu maalum wa kitabia wa dawa na neurotoxin maalum wa kazi ya noradrenergic (Amit et al., 1977; Brown na Amit, 1977). Usimamizi wa vizuizi vya kuchagua vya dopamine β-hydroxylase ilitengeneza kukandamiza alama ya ulaji wa pombe katika panya za zamani za kunywa pombe (Amit et al., 1977). Usimamizi wa kati wa neurotoxin 6-hydroxydopamine katika kipimo ambacho neuroni nyingi za norepinephrine zimekomesha pia matumizi ya ethanol katika panya (Brown na Amit, 1977; Mason et al., 1979). Uboreshaji wa intragastric wa ethanol pia ulizuiliwa na dopamine β-hydroxylase inhibitionDavis et al., 1979). Uteuzi wa kuchagua wa norepinephrine katika gamba la mapema la dawa linalotumia C57BL / 6J panya limepungua matumizi ya ethanol (Ventura et al., 2006). Panya na knockout ya norepinephrine ya ubongo kupitia kubisha hodi ya dopamine β-hydroxylase na upendeleo uliopunguzwa wa ethanol (Weinshenker et al., 2000).

Katika masomo ya hivi karibuni, α1 noradrenergic receptor antagonist prazosin ilizuia ulaji wa dawa uliokua unahusishwa na utegemezi wa ethanol (Walker et al., 2008), ufikiaji wa cocaine (Wee et al., 2008), na ufikiaji mkubwa wa opioids (Greenwell et al., 2009b) (Meza 2, Mtini. 5). Kwa hivyo, kubadilisha data zinaonyesha kuwa usumbufu wa kazi ya noradrenergic unazuia uimarishaji wa ethanol, kwamba neurotransuction ya noradrenergic inaimarishwa wakati wa kujiondoa kwa madawa ya kulevya, na kwamba wapinzani wa kazi wa noradrenergic wanaweza kuzuia kuongezeka kwa ubinafsi wa dawa zinazohusiana na kujiondoa kwa papo hapo.

Meza 2

Jukumu la norepinephrine katika utegemezi
Mtini. 5

Athari za α1 adrenergic receptor antagonist prazosin juu ya utawala wa madawa ya kulevya katika panya tegemezi. (A) Majibu ya (± SEM) ya ethanol wakati wa vikao vya dakika vya 30 katika wanyama wanaotegemea na wenye kutegemeana na ethanol kufuatia 0.0 na 1.5 ...
Nenda:

8. Msingi wa seli katika kiini cha kati cha amygdala kwa athari za motisha za mwingiliano wa CRF na norepinephrine kwa utegemezi

Uchunguzi wa seli kwa kutumia mbinu za elektronisi umeonyesha kuwa shughuli za γ aminobutyric acid (GABA) ndani ya maingiliano ya amygdala iliyopanuliwa zinaweza kuonyesha hali hasi ya kihemko ya umuhimu wa motisha kwa utaftaji wa madawa ya kulevya katika utegemezi (Koob, 2008). CRF yenyewe inakuza GABAA uwezo wa kuzuia kizuizi (IPSCs) katika rekodi za seli nzima ya kiini cha kati cha amygdala na kiini cha kitanda cha stria terminalis katika maandalizi ya kipande cha ubongo, na athari hii imezuiwa na CRF1 wapinzani na imefungwa katika CRF1 panya ya kubisha (Nie et al., 2004; Kash na Winder, 2006). Katika amygdala, CRF imewekwa ndani ya sehemu kubwa ya mishipa ya GABAergic kwenye kiini cha kitanda cha stria terminalis na kiini cha kati cha amygdala tofauti na ile inayosimamia (epolocalize enkephalin (Siku na al., 1999).

Kwa norepinephrine, ushahidi unaonyesha utaratibu sawa katika kiini cha kitanda cha termia ya stria ambayo rekodi za seli nzima kutoka kwa maandalizi ya kipande zilionyesha kuwa norepinephrine iliboresha neurotransization ya GABAergic. Athari ya noradrenergic ilionekana kuwa kupitia α1 receptor (Dumont na Williams, 2004). Ikiwa data kutoka kwa kiini cha kati cha amygdala na kiini cha kitanda cha stria terminalis imejumuishwa, basi mambo kadhaa yanaonekana: CRF na norepinephrine huongeza shughuli za GABAergic, hatua katika kiwango cha seli ambazo zinaambatana na athari za tabia zilizoelezewa hapo juu na neuropharmacological masomo.

Kwa sababu dawa za GABAergic ni kawaida zilizo na wasiwasi zaidi, ukweli kwamba matibabu ya neva kama ya akili yanaweza kuamsha ugonjwa wa neuroni wa GABAergic na neurotransmitters kama ya ugonjwa ungesababisha maambukizi ya GABAergic katika mkoa wa ubongo unaojulikana kuhusika na tabia inayohusiana na dhiki inaweza kuonekana kuwa ya kitisho. Walakini, shughuli za GABAergic za ndani ndani ya kiini cha kati cha amygdala zinaweza kushawishi usikivu wa usawa wa kiini cha inhibitory katikati ya mzunguko wa amygdala ambao husimamia mtiririko wa habari kupitia mzunguko wa ndani wa amygdaloidal (kwa mfano, kwa kutofautisha kwa kiini cha kati cha amygdala) kuongeza kizuizi katika maeneo ya miteremko ambayo hupatanishi mwitikio wa tabia (Mtini. 6).

Mtini. 6

Neurocircuitry katika kiini cha kati cha amygdala inayohusiana na CRF na norepinephrine katika uondoaji wa motisha. CRF haibadilishwa sio tu kuendesha gari za kuingiliana za GABAergic ambazo zinaingiliana na mifumo ya mhemko ya hypothalamic na midbrain, lakini pia moja kwa moja. ...

Mabadiliko katika neurotransmission katika mifumo ya mkazo wa ubongo na maendeleo ya utegemezi yanaweza kuonyesha usikivu wa neuroni ya GABAergic kwa vitendo vya mkazo wa ubongo / mifumo ya kupambana na mfadhaiko. Kutolewa kwa Gaba uliodhabitiwa zinazozalishwa na ethanol katika kiini cha kati cha amygdala iliongezeka zaidi katika wanyama wanaotegemea, iliyoonyeshwa kwa umeme na katika vivo hatua za uchunguzi wa virusiRoberto et al., 2004). Kuimarishwa kwa ethanol-ikiwa ni pamoja na IPSC ya GABAergic ilikuwa imefungwa na CRF1 wapinzani (Nie et al., 2004; Roberto et al., 2004) na haikuonekana katika CRF1 panya ya kubisha (Nie et al., 2004). Kwa hivyo, mabadiliko sugu yaliyosababishwa ya ethanol yaliyosababisha shughuli za neuronal ya maingiliano ya GABA kwenye kiini cha kati cha amygdala inaweza kuhusishwa katika kiwango cha seli na hatua za CRF zinazoonyesha matokeo ya tabia katika mifano ya wanyama ya kunywa sana.

Kwa kuzingatia kwamba neuroni nyingi katika kiini cha kati cha amygdala ni GABAergic (Jua na Cassell, 1993), utaratibu wa kupatanisha malengo ya mteremko unaohusishwa na majimbo ya kihemko yanaweza kuonyesha neurons za kuzuia na kuunganishwa kwa mara kwa mara au kulisha-mbele au neuroni za makadirio ya kuathiriwa na ubongo au mkoa wa chini (kwa mfano, kiini cha kitovu cha stria terminalis). Kwa hivyo, kiini cha kati cha amygdala kinaweza kudanganywa kuwa "lango" ambalo linasimamia mtiririko wa habari kupitia mizunguko ya intra-amygdaloidal. Kwa kuongezea, uboreshaji mzuri wa mfumo wa kinga ya GABAergic kwenye eneo la kati la amygdala inaweza kuwa sharti la kudhibiti neuroni za ndani na za pato kwa kiini cha chini cha maji (Mtini. 6).

Nenda:

9. Mifumo ya mafadhaiko ya ubongo na ulevi

Ulevi wa dawa za kulevya, sawa na shida zingine za kisaikolojia na kisaikolojia kama shinikizo la damu, huzidi kwa wakati, iko chini ya ushawishi mkubwa wa mazingira (kwa mfano, mikazo ya nje), na huacha alama ya mabaki ya neural ambayo inaruhusu "kuharakisha" tena hata miezi na miaka baada ya kurudishwa nyuma na kutengwa. Tabia hizi za ulevi wa madawa ya kulevya zimesababisha kufikiria upya ulevi wa dawa za kulevya kama tu dysregulation ya nyumbani ya kazi ya kihemko, lakini kama mapumziko ya nguvu na homeostasis ya mifumo hii inaitwa allostasis (Koob na Le Moal, 2001; Koob na Le Moal, 2008). Dhana iliyoainishwa hapa ni kwamba madawa ya kulevya yanawakilisha mapumziko na mifumo ya udhibiti wa ubongo wa nyumbani ambayo inadhibiti hali ya kihemko ya mnyama. Allostasis hufafanuliwa kama utulivu kupitia mabadiliko na hatua iliyowekwa iliyobadilishwa (Sterling na Eyer, 1988) na inajumuisha utaratibu wa mbele wa kulisha badala ya mbinu mbaya za maoni ya homeostasis. Njia ya mbele ya kulisha ina faida nyingi za kukidhi mahitaji ya mazingira. Kwa mfano, katika homeostasis, wakati hitaji linaongezeka hutoa ishara, maoni hasi yanaweza kurekebisha hitaji, lakini wakati unaohitajika unaweza kuwa mrefu na rasilimali inaweza kukosa kupatikana. Kuchunguza tena kwa mahitaji na urekebishaji unaoendelea wa vigezo vyote kuelekea nukta mpya zilizowekwa ni nadharia ya kutokea katika allostasis. Uwezo huu wa kuhamasisha rasilimali haraka na kutumia mifumo ya mbele ya kulisha inaweza kusababisha hali ya kutarajia ikiwa mifumo haina wakati wa kutosha kuunda tena homeostasis. An hali ya allostatic inaweza kuelezwa kama hali ya kupotoka kwa muda mrefu wa mfumo wa udhibiti kutoka kwa kiwango cha kawaida cha kazi (homeostatic).

Mithali iliyoorodheshwa hapa ni kwamba mifumo ya mkazo wa ubongo hujibu haraka changamoto zinazotarajiwa kwa homeostasis (kunywa dawa nyingi) lakini huchukua polepole kukaa au haifungwi mara moja mara tu wakati wa kushiriki (Koob, 1999). Kwa hivyo, utaratibu wa kisaikolojia ambayo inaruhusu jibu la haraka na endelevu kwa changamoto ya mazingira inakuwa injini ya ugonjwa wa ugonjwa ikiwa wakati wa kutosha au rasilimali hazipatikani kukomesha majibu. Mwingiliano kati ya CRF na norepinephrine kwenye mfumo wa ubongo na uso wa kimsingi, na michango kutoka kwa mifumo mingine ya mkazo wa ubongo, inaweza kusababisha hali mbaya ya kihemko kama ya kuhusishwa na ulevi (Koob na Le Moal, 2001).

Hali kama hizi hasi za kihemko zinahusika sana wakati wa kujiondoa kabisa kutoka kwa dawa sugu za unyanyasaji lakini pia "husikishwa" katika vikoa viwili vinavyohusiana na kurudi tena kwa utaftaji wa dawa za kulevya. Kikoa cha kwanza ni ujenzi wa kujiondoa kwa muda mrefu. Dalili nyingi zilizoonyeshwa na nchi hasi za kihemko zinaendelea muda mrefu baada ya kujiondoa kali kutoka kwa madawa ya kulevya. Utoaji wa pombe uliyotengwa, kwa mfano, umekuwa na sifa nyingi kwa wanadamu, ambayo uchovu, mvutano, na wasiwasi zimeripotiwa kuendelea kutoka kwa wiki za 5 baada ya kujiondoa hadi hadi miezi ya 9 (Roelofs, 1985; Alling et al., 1982). Dalili hizi, kujiondoa baada ya papo hapo, huwa na faida kwa asili na subacute na mara nyingi hutangulia kurudi nyuma (Hershon, 1977; Annis et al., 1998). Utangulizi unaoongoza wa kurudi tena ni athari mbaya (Zywiak et al., 1996; Lowman et al., 1996). Katika uchambuzi wa sekondari wa wagonjwa katika jaribio la kliniki la wiki ya 12 na utegemezi wa vileo na sio kufikia vigezo vya shida yoyote ya mhemko wa DSM-IV, ushirika na kurudi tena na hali mbaya ya mshirika ulikuwa na nguvu sana (Mason et al., 1994). Kazi ya wanyama imeonyesha kuwa utegemezi wa awali unapunguza "kizingiti cha utegemezi" kwa kuwa wanyama waliotegemea zamani walifanya tegemeo tena huonyesha dalili kali za kujiondoa kuliko vikundi vinavyopokea pombe kwa mara ya kwanza (Branchey et al., 1971; Baker na Cannon, 1979; Becker na Hale, 1989; Becker, 1994). Historia ya utegemezi katika panya wa kiume Wistar inaweza kuleta mwinuko wa muda mrefu katika kujisimamia kwa ethanol baada ya kujiondoa kabisa na kujiondoaRoberts et al., 2000; Rimondini et al., 2002, 2008; Sommer et al., 2008). Kuongezeka kwa kujisimamia pia kunaambatana na kuongezeka kwa mwitikio wa tabia kwa wanahabari na kuongezeka kwa mwitikio kwa wapinzani wa mifumo ya CRF ya ubongo (Valdez et al., 2003, 2004; Gehlert et al., 2007; Sommer et al., 2008).

Kikoa cha pili ni unyeti ulioongezeka wa kurudisha tena kwa tabia ya kutafuta dawa iliyoonyeshwa kwa kurudishwa tena kwa dhiki. Dhiki za dhiki, kwa wanadamu na wanyama, zitarejeshea utaftaji wa dawa za kulevya. Katika wanyama, kawaida ya utaftaji wa dawa huzimishwa kwa kufunuliwa mara kwa mara kwa mazingira ya utaftaji wa dawa za kulevya bila madawa ya kulevya na katika hali ya kufanya kazi mara kwa mara kwa mwitikio wa mwendeshaji bila dawa. Mkazo, kama vile footshock, mkazo wa kijamii, au mkazo wa dawa (kwa mfano, yohimbine), hurudisha tabia ya kutafuta dawa. Mzunguko wa neural wa kurudishwa tena kwa dhiki una dhiki kubwa na ile ya uondoaji mkubwa wa motisha ulioelezwa hapo juu (Shaham et al., 2003). Historia ya utegemezi huongeza kurudishwa tena kwa msisitizo (Liu na Weiss, 2002).

Changamoto zilizorudiwa (kwa mfano, matumizi mabaya ya dawa za kulevya) husababisha majaribio ya ubongo kupitia mabadiliko ya Masi, simu za rununu, na mishipa ili kudumisha utulivu lakini kwa gharama. Kwa mfumo wa ulevi wa madawa ya kulevya uliofafanuliwa hapa, kupotoka kwa mabaki kutoka kwa kanuni ya kawaida ya kihemko ya ubongo (km hali ya allostatic) huchochewa na mabadiliko kadhaa ya neurobiolojia, kutia ndani kazi iliyopungua ya mizunguko ya malipo, upotezaji wa usimamizi mtendaji, uwezeshaji wa vyama vya kukabiliana na majibu, na hasa kuajiri mifumo ya mkazo wa ubongo ilivyoelezewa hapo juu. Mifumo ya mkazo ya ubongo iliyoathirika inaelekezwa zaidi ili kuchangia ugumu wa utaftaji-wa dawa za kulevya na kuchukua madawa ya kulevya na kurudi tena kwa utaftaji-wa dawa za kulevya na kuchukua dawa zinazojulikana kama madawa ya kulevya (madawa ya kulevya).Koob, 2009).

Nenda:

10. Muhtasari na hitimisho

Kujiondoa kabisa kutoka kwa dawa zote kuu za dhuluma kunazidisha vizingiti vya malipo, majibu kama wasiwasi, na CRF katika amygdala, ambayo kila moja ina umuhimu wa motisha. Matumizi ya dawa ya lazima yanayohusiana na utegemezi hupatanishwa na sio kupoteza kazi tu ya mifumo ya malipo lakini pia kuajiri mifumo ya mkazo wa ubongo kama vile CRF na norepinephrine katika amygdala iliyopanuliwa. Mifumo ya kuamsha ubongo / mkazo katika amygdala iliyopanuka inaweza kuwa sehemu muhimu ya hali hasi za kihemko ambazo hutegemea utegemezi wa dawa za kulevya na kunaweza kuingiliana na sehemu mbaya za kihemko za psychopathologies zingine.

Nenda:

Shukrani

Hii ni nambari ya kuchapisha 19930 kutoka Taasisi ya Utafiti yaHTML. Utafiti uliungwa mkono na Kituo cha Pearson cha Ulevi na Utafiti wa Madawa na Taasisi za Kitaifa za Ruzuku ya Afya AA06420 na AA08459 kutoka Taasisi ya Kitaifa ya Dawa za Kulewa na Pombe na Dawa, DA04043 na DA04398 kutoka Taasisi ya Kitaifa ya Dawa za Kulehemu. na Magonjwa ya Tumbo na figo. Mwandishi angependa kumshukuru Mike Arends kwa msaada wake na uandaaji wa maandishi.

Nenda:

Marejeo

  • Akbarian S, Bates B, Liu RJ, Skirboll SL, Pejchal T, Coppola V, Sun LD, fan G, Kucera J, Wilson MA, Tessarollo L, Kosofsky BE, Taylor JR, Bothwell M, Nestler EJ, Aghajanian GK, Jaenisch R Neurotrophin-3 modulates kazi ya neuronergic na uondoaji wa opiate. Mol Psychiatry. 2001;6: 593-604. [PubMed]
  • Akbarian S, Rios M, Liu RJ, Dhahabu ya SJ, Fong HF, Zeiler S, Coppola V, Tessarollo L, Jones KR, Nestler EJ, Aghajanian GK, Jaenisch R. Ubongo unaotokana na neurotrophic ni muhimu kwa sababu ya upenate-ikiwa ya uti wa mgongo wa noradrenergic. neurons. J Neurosci. 2002;22: 4153-4162. [PubMed]
  • Alheid GF, Heimer L. Mtazamo mpya katika shirika la uso wa mapema wa umuhimu wa shida za neuropsychiatric: sehemu za striatopallidal, amygdaloid, na sehemu ya kortini. Neuroscience. 1988;27: 1-39. [PubMed]
  • Alling C, Balldin J, Bokstrom K, Gottfries CG, Karlsson I, Langstrom G. Mafunzo juu ya muda wa kipindi cha kufufua baada ya matumizi mabaya ya ethanol: uchunguzi wa vipimo vya biochemical na psychiatric. Acta Psychiatr Scand. 1982;66: 384-397. [PubMed]
  • Alonso G, Szafarczyk A, Balmefrezol M, Assenmacher I. Udhibitisho wa immunocytochemical kwa kifungu cha kichocheo na kifungu cha noradrenergic cha cyral ya neuroni ya seli ya paturu ya seli inayosababisha corticotropin-ikitoa homoni na vasopressin katika panya. Resin ya ubongo. 1986;397: 297-307. [PubMed]
  • Chama cha Kisaikolojia cha Marekani. Mwongozo wa Utambuzi na Takwimu wa Matatizo ya Kisaikolojia. 4th. Vyombo vya Habari vya Saikolojia ya Amerika; Washington DC: 1994.
  • Amit Z, Brown ZW, Levitan DE, Ogren SO. Upatanishi wa Noradrenergic wa mali nzuri ya kuimarisha ya ethanol: I. Kukandamiza matumizi ya ethanol katika panya za maabara kufuatia kizuizi cha dopamine-beta-hydroxylase. Arch Int Pharmacodynam Ther. 1977;230: 65-75.
  • Annis HM, Sklar SM, Moser AE. Jinsia kwa uhusiano na kurudi tena kwa hali ya shida, kukabiliana, na matokeo kati ya walevi waliotibiwa. Mbaya Behav. 1998;23: 127-131. [PubMed]
  • Kifua kikuu cha Baker, Cannon DS. Uwezo wa uondoaji wa ethanol kwa utegemezi wa hapo awali. Psychopharmacology. 1979;60: 105-110. [PubMed]
  • Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. Mgongano wa CRF inachukua majibu ya "anxiogenic" kwa uondoaji wa ethanol kwenye panya. Psychopharmacology. 1991;103: 227-232. [PubMed]
  • Bale TL, Vale WW. CRF na receptors za CRF: jukumu katika mwitikio wa dhiki na tabia zingine. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004;44: 525-557. [PubMed]
  • Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Corticotropin-ikitoa sababu ya antagonist hupata athari ya "wasiwasi" kama "katika dharura ya kujitetea ya kumzika lakini sio kwenye muinuko zaidi wa zifuatazo kufuatia cocaine sugu katika panya. Psychopharmacology. 1999;145: 21-30. [PubMed]
  • Becker HC. Uhusiano mzuri kati ya idadi ya episodes kabla ya uondoaji wa ethanol na ukali wa kukataa baadae. Psychopharmacology. 1994;116: 26-32. [PubMed]
  • Becker HC, Hale RL. Kuchochea kwa injini ya locomotor katika kipanya cha C57BL / 6 kufuatia utawala wa RO15-4513. Psychopharmacology. 1989;99: 333-336. [PubMed]
  • Borg S, Kvande H, Sedvall G. kimetaboliki ya kati ya norepinephrine wakati wa ulevi katika ulevi na wa kujitolea wenye afya. Sayansi. 1981;213: 1135-1137. [PubMed]
  • Borg S, Czamecka A, Kvande H, Mossberg D, Sedvall G. Hali za kliniki na viwango vya MOPEG katika giligili ya ugonjwa wa wagonjwa wa kiume wa walevi wakati wa kujiondoa. Kliniki ya Pombe ya Exp. 1985;9: 103-108. [PubMed]
  • Branchey M, Rauscher G, Kissin B. Marekebisho katika majibu ya pombe kufuatia kuanzishwa kwa utegemezi wa mwili. Psychopharmacologia. 1971;22: 314-322. [PubMed]
  • Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Kabla ya uondoaji wa ethanol nyingi huongeza hali ya wasiwasi-kama ya wasiwasi: uharibifu wa CRF1- na wapinzani wa benzodiazepine-receptor na 5-HT1a-upokeaji wa agonist. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 1662-1669. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Hudhurungi ZW, Amit Z. Madhara ya upatanishaji wa kuchagua wa katekesi na 6-hydroxydopamine juu ya upendeleo wa ethanol katika panya. Neurosci Lett. 1977;5: 333-336. [PubMed]
  • Burchfield S. majibu ya dhiki: mtazamo mpya. Psychosom Med. 1979;41: 661-672. [PubMed]
  • Charlton BG, Ferrier IN, Perry RH. Usambazaji wa corticotropin-ikitoa sababu ya kama kinga ya binadamu. Neuropeptides. 1987;10: 329-334. [PubMed]
  • Davis WM, Werner TE, Smith SG. Kuimarisha na infusions ya intragastric ya ethanol: kuzuia athari ya FLA 57. Pharmacol Biochem Behav. 1979;11: 545-548. [PubMed]
  • Siku ya HE, Curran EJ, Watson SJ, Jr, Akil H. Distinct idadi ya neva katika eneo kuu la msingi wa amygdala na kiini cha kitanda cha termia ya stria: ushahidi wa uanzishaji wao wa kuchagua na interleukin-1β J Comp Neurol. 1999;413: 113-128. [PubMed]
  • Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenaline katika forebrain ventral ni muhimu kwa opiate uondoaji-ikiwa inversion. Hali. 2000;403: 430-434. [PubMed]
  • Dumont EC, Williams JT. Noradrenaline husababisha GABAA kizuizi cha nyuklia ya kitanda cha neuroni ya stria terminalis inayoangazia eneo la sehemu ya ventral. J Neurosci. 2004;24: 8198-8204. [PubMed]
  • Fu Y, Matta SG, Brower VG, Sharp BM. Usiri wa Norepinephrine katika kiini cha hypothalamic paraventricular ya panya wakati wa ufikiaji usio na kikomo wa nikotini inayojisimamia mwenyewe: katika utafiti wa viridialysis wa vivo. J Neurosci. 2001;21: 8979-8989. [PubMed]
  • Fu Y, Matta SG, Kane VB, Sharp BM. Kutolewa kwa Norepinephrine katika amygdala ya panya wakati wa utawala wa nikotini sugu: a katika vivo utafiti wa microdialysis. Neuropharmacology. 2003;45: 514-523. [PubMed]
  • Fujimoto A, Nagao T, Ebara T, Sato M, Otsuki S. Cerebrospinal fluid fluid monoamine metabolites wakati wa ugonjwa wa kutoa pombe na hali ya kupona. START_ITALICJ Psychiatry. 1983;18: 1141-1152. [PubMed]
  • Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Sababu ya kutolewa kwa Corticotropin ndani ya kiini cha kati cha amygdala hupatanisha ubinafsi wa utawala wa ethanol katika uondoaji, panya hutegemea ethanol. J Neurosci. 2006;26: 11324-11332. [PubMed]
  • Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Mchele KC, Koob GF. Corticotropin-ikitoa sababu 1 wapinzani huchagua kupunguza kujiendesha kwa ethanol katika panya hutegemea ethanol. START_ITALICJ Psychiatry. 2007;61: 78-86. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hips mosa PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Wimbo M, McKinzie D, Morin M, Ciccocioppo R, Heilig M. 3- (4-Chloro-2 -morpholin-4-yl-thiazol-5-yl) -8- (1-ethylpropyl) -2,6-dimethyl-imidazo [1,2-b] pyridazine: riwaya ya akili-kupenya, kupatikana kwa mdomo wa corticotropin na kutolewa kwa Xepticon. ufanisi katika mifano ya wanyama wa ulevi. J Neurosci. 2007;27: 2718-2726. [PubMed]
  • George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF1 mfumo wa uanzishaji unahusisha ongezeko la kuondoa-kuongezeka kwa utawala wa kibinadamu katika nicotini-tegemezi-panya. Proc Natl Acad, Sci US A. 2007;104: 17198-17203. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Lee MJ, Zorrilla EP, Koob GF. Vipinzani vya Corticotropin-kutolewa-wapinzani wa 1 kupungua heroin binafsi utawala katika panya ndefu, lakini sio fupi. Addict Biol. 2009a;14: 130-143. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Greenwell TN, Walker BM, Pamba ya P, Zorrilla EP, Koob GF. Príosin ya í1 ya adrenergic receptor antagonist inapunguza kujitawala kwa heroin katika panya na ufikiaji wa muda wa utawala wa heroin. Pharmacol Biochem Behav. 2009b;91: 295-302. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Harris GC, Aston-Jones G. β-Adrenergic wapinzani hutolea wasiwasi wa kujiondoa katika panya-na panya hutegemea morphine. Psychopharmacology. 1993;113: 131-136. [PubMed]
  • Hauger RL, Grigoriadis DE, Dallman MF, Plotsky PM, Vale WW, Dautzenberg FM. Jumuiya ya Kimataifa ya Pharmacology: XXXVI. Hali ya sasa ya nomenclature ya receptors ya sababu ya kutolewa kwa corticotropin na ligands zao. Pharmacol Rev. 2003;55: 21-26. [PubMed]
  • Heilig M, Koob GF. Jukumu muhimu kwa sababu ya corticotropin-kutolewa katika utegemezi wa pombe. Mwelekeo wa Neurosci. 2007;30: 399-406. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Heimer L, Alheid G. piecing pamoja puzzle ya anatal basb. Katika: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, wahariri. Forebrain ya Basal: Anatomy kwa Kazi. Maendeleo katika Tiba ya Majaribio na Baiolojia. Vol. 295. Vyombo vya habari vya Plenum; New York: 1991. pp. 1-42.
  • Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Ukandamizaji wa sababu ya corticotropin-kutolewa katika amygdala huzuia matokeo mabaya ya kufuta morphine. Behav Pharmacol. 1995;6: 74-80. [PubMed]
  • Hennessy JW, Levine S. Stress, arousal, na mfumo wa adrenal ya adrenal: nadharia ya psychoendocrine. Katika: Sprague JM, Epstein AN, wahariri. Maendeleo katika Psychobiology na Psychology ya Physiological. 8th. Vyombo vya Habari vya Taaluma; New York: 1979. pp. 133-178.
  • Hershon HI. Dalili za uondoaji wa pombe na tabia ya kunywa. J Stud Pombe. 1977;38: 953-971. [PubMed]
  • Johnston JB. Mchango zaidi katika utafiti wa mabadiliko ya uti wa mgongo. J Comp Neurol. 1923;35: 337-481.
  • Kash TL, Winder DG. Neuropeptide Y na c orticotropin-ikitoa sababu bi-mwelekeo kusawazisha maambukizi ya inhibitory synaptic katika kiini cha kitanda cha termia ya stria. Neuropharmacology. 2006;51: 1013-1022. [PubMed]
  • Knapp DJ, Dststreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenil, na CRA1000 block ethanol inayoondoa wasiwasi katika panya. Pombe. 2004;32: 101-111. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Koob GF. Sababu ya kutolewa kwa Corticotropin, norepinephrine na dhiki. START_ITALICJ Psychiatry. 1999;46: 1167-1180. [PubMed]
  • Koob GF. Maoni ya kimapenzi ya motisha: maana ya psychopathology. Katika: Bevins RA, Bardo MT, wahariri. Vitu vya Kuhamasisha katika Etiolojia ya Dawa Mbaya. Nebraska Symposium juu ya Kuhamasisha. Vol. 50. Chuo Kikuu cha Nebraska Press; Lincoln NE: 2004. pp. 1-18.
  • Koob GF. Jukumu la mifumo ya ubongo wa ubongo katika kulevya. Neuron. 2008;59: 11-34. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Koob GF. Substrates ya neurobiological kwa upande wa giza wa kulazimishwa katika kulevya. Neuropharmacology. 2009;56(Suppl 1): 18-31. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Madawa ya kulevya: hedonic homeostatic dysregulation. Sayansi. 1997;278: 52-58. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Madawa ya kulevya, uharibifu wa malipo, na allostasis. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Uvutaji wa malipo ya neurocircuitry na "upande wa giza" wa madawa ya kulevya. Nat Neurosci. 2005;8: 1442-1444. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Neurobiolojia ya Matumbo. Vyombo vya Habari vya Taaluma; London: 2006.
  • Koob GF, Le Moal M. Madawa na mfumo wa antireward wa ubongo. Annu Rev Psychol. 2008;59: 29-53. [PubMed]
  • Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W, Bilezikjian L, Rivier J, Sawchenko PE, Vale WW. Utambulisho wa urocortin III, mwanachama mwingine wa familia ya corticotropin-ikitoa (CRF) mwenye ushirika wa juu wa receptor ya CRF2. Proc Natl Acad Sci Marekani A. 2001;98: 7570-7575. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Li C, Vaughan J, Sawchenko PE, Vale WW. Makadirio ya urocortin III-yasiyokuwa na nguvu katika ubongo wa panya: huingiliana kwa sehemu na aina za aina ya 2 corticotrophin-ikitoa maelezo ya receptor ya sababu. J Neurosci. 2002;22: 991-1001. [PubMed]
  • Liu X, Weiss F. athari ya kuongeza ya mkazo na tabia ya madawa ya kulevya juu ya kurudishwa kwa ethanol kutafuta: kuzidisha na historia ya utegemezi na jukumu la uamsho wa wakati mmoja wa sababu ya kutoa corticotropin na mifumo ya opioid. J Neurosci. 2002;22: 7856-7861. [PubMed]
  • Lowman C, Allen J, Stout RL. Kurudia na kupanua ushuru wa Marlatt wa vimbunga vya kurudia tena: muhtasari wa taratibu na matokeo. Kikundi cha Utafiti cha Kurudia. Madawa. 1996;91(Suppl): S51-S71. [PubMed]
  • Mason ST, Corcoran ME, Fibiger HC. Ulaji wa Noradrenaline na ethanol katika panya. Neurosci Lett. 1979;12: 137-142. [PubMed]
  • Mason BJ, Ritvo EC, Morgan RO, Salvato FR, Goldberg G, Welch B, Mantero-Atienza E. Utafiti wa upimaji wa mara mbili wa macho, unaodhibitiwa na placebo kutathmini ufanisi na usalama wa nalmefene HCl ya kinywa kwa utegemezi wa pombe. Kliniki ya Pombe ya Exp. 1994;18: 1162-1167. [PubMed]
  • Matta SG, Valentine JD, Sharp BM. Uanzishaji wa Nikotini wa neurons ya CRH katika mikoa ya extrahypothalamic ya ubongo wa rat. Endocrine. 1997;7: 245-253. [PubMed]
  • Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Kuongezeka kwa kiwango cha ziada cha corticotropin-kutolewa kama ngazi ya immunoreactivity katika amygdala ya panya macho wakati wa kuzuia stress na kuondoa ethanol kama kipimo kwa microdialysis. J Neurosci. 1995;15: 5439-5447. [PubMed]
  • Nestler EJ, Alreja M, Aghajanian GK. Utaratibu wa seli na seli za vitendo vya opiate: masomo katika coonuleus ya punda. Bull Res Bull. 1994;35: 521-528. [PubMed]
  • Nie Z, Schweitzer P, Roberts AJ, Madamba SG, Moore SD, Siggins GR. Utoaji wa Ethanoli unaongeza maambukizi ya GABAergic katika amygdala kati kupitia CRF1 receptors. Sayansi. 2004;303: 1512-1514. [PubMed]
  • Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Vipimo vya CRF vilivyoongezeka vilivyo kwenye kiini cha kitanda cha terminalis ya stria wakati uondoaji wa ethanol na kupunguza ulaji wa ethanol inayofuata. Pharmacol Biochem Behav. 2002;72: 213-220. [PubMed]
  • Overstreet DH, DJ Knapp, Breese GR. Mzunguko wa tabia nyingi za uondoaji wa ethanol kama vile tabia ya wasiwasi na CRF na CRF1 receptors. Pharmacol Biochem Behav. 2004;77: 405-413. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Pfaff D. Arousal Brain na Nadharia ya Habari: Njia za Neural na Genetic. Harvard University Press; Cambridge MA: 2006.
  • Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Microinjection ya mgonjwa wa corticotropin-kutolewa sababu katika kiini kati ya amygdala inaruhusu anxiogenic-kama madhara ya uondoaji ethanol. Resin ya ubongo. 1993;605: 25-32. [PubMed]
  • Reyes TM, Lewis K, Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arias CA, Hogenech JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Urocortin II: mshiriki wa corticotropin-releasing factor (CRF) familia ya neuropeptide ambayo imefungwa kwa hiari na aina ya receptors za 2 CRF. Proc Natl Acad Sci Marekani A. 2001;98: 2843-2848. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wiringching P, Janda KD, EP Zorrilla, Koob GF. MPZP: riwaya ndogo ya molekuli corticotropin-ikitoa aina ya aina ya 1 receptor (CRF1) mpinzani. Pharmacol Biochem Behav. 2008;88: 497-510. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Richter RM, Weiss F. Katika vivo Kutolewa kwa CRF katika amygdala ya panya huongezeka wakati wa kujiondoa kwa cocaine katika panya zinazojiendesha. Sambamba. 1999;32: 254-261. [PubMed]
  • Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Kuongezeka kwa muda mrefu katika matumizi ya ethanol kwa hiari na udhibiti wa transcriptional katika ubongo wa panya baada ya kutolewa kwa pombe. FASEB J. 2002;16: 27-35. [PubMed]
  • Rimondini R, Sommer WH, Dall'Olio R, Heilig M. Uvumilivu wa pombe kwa muda mrefu kufuatia historia ya utegemezi. Addict Biol. 2008;13: 26-30. [PubMed]
  • Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR. GABA iliongezeka katika amygdala ya kati ya panya hutegemea ethanol. J Neurosci. 2004;24: 10159-10166. [PubMed]
  • Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Kunywa kwa ethanol nyingi kufuatia historia ya utegemezi: mfano wa wanyama wa allostasis. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 581-594. [PubMed]
  • Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Uanzishaji wa sababu ya kutolewa kwa corticotropin katika mfumo wa limbic wakati wa kujiondoa kwa bangi. Sayansi. 1997;276: 2050-2054. [PubMed]
  • Roelofs SM. Hyperventilation, wasiwasi, hamu ya pombe: suala la kunywa pombe la kunywa pombe. Pombe. 1985;2: 501-505. [PubMed]
  • Rohrer DK, Kobilka BK. Maarifa kutoka katika muundo wa vivo ya kujieleza kwa jenasi ya adrenergic. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998;38: 351-373. [PubMed]
  • Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Brain corticotropin-ikitoa sababu ya upatanishi "tabia kama" ya wasiwasi iliyosababishwa na kujiondoa kwa cocaine katika panya. Resin ya ubongo. 1995;675: 89-97. [PubMed]
  • Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Clonidine huzuia upatikanaji lakini sio maelezo ya uondoaji wa opiate uliowekwa kwenye panya. Neuropsychopharmacology. 1998;19: 406-416. [PubMed]
  • Selye H. Dalili zinazozalishwa na mawakala wa nocuous tofauti. Hali. 1936;138: 32.
  • Shaham Y, Shalev U, Lu L, de Wit H, Stewart J. Mfano wa kurejesha tena wa madawa ya kulevya: historia, mbinu na matokeo makubwa. Psychopharmacology. 2003;168: 3-20. [PubMed]
  • BM mkali, Matta SG. Ugunduzi na katika vivo Microbalal ya secretion ya nicotine ikiwa na norepinephrine kutoka kwa nuksi ya hypothalamic ya papo hapo ya panya zinazoenda kwa uhuru: utegemezi wa kipimo na kukata tamaa. Endocrinology. 1993;133: 11-19. [PubMed]
  • Slawecki CJ, Thorsell AK, Khoury AE, Mathe AA, Ehlers CL. Kuongeza kama kinga ya CRF-kama na NPY kama panya kwa watu wazima walio wazi kwa nikotini wakati wa ujana: uhusiano na tabia kama ya wasiwasi na ya unyogovu. Neuropeptides. 2005;39: 369-377. [PubMed]
  • Smith SM, Vale WW. Jukumu la mhimili wa hypothalamic-pituitary-adrenal katika majibu ya neuroendocrine kwa mkazo. Dialogues Clin Neurosci. 2006;8: 383-395. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hips mosa PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Urekebishaji wa ulaji wa pombe wa hiari, unyeti wa tabia kwa dhiki, na amygdala crhr1 usemi kufuatia historia ya utegemezi. START_ITALICJ Psychiatry. 2008;63: 139-145. [PubMed]
  • Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF1 wapiganaji wa mapokezi wanazuia kuongezeka kwa cocaine binafsi katika utawala. Psychopharmacology. 2008;196: 473-482. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Sterling P, Eyer J. Allostasis: dhana mpya ya kuelezea ugonjwa wa dhiki. Katika: Fisher S, Sababu J, wahariri. Kijitabu cha Dhiki ya Maisha, Utambuzi na Afya. John Wiley; Chichester: 1988. pp. 629-649.
  • Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Mkusanyiko wa nyuklia na amygdala ni sehemu ndogo za athari za kichocheo za aversive za kujiondoa kwa opiate. Neuroscience. 1990;37: 767-773. [PubMed]
  • Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorphine na mpinzani wa CRF1 huzuia upatikanaji wa upotoshaji wa mahali pa kushawishi wa hali ya hewa katika panya. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 90-98. [PubMed]
  • Jua N, Cassell MD. Neurolojia ya ndani ya GABAergic katika amygdala ya panya ya katikati iliyopanuliwa. J Comp Neurol. 1993;330: 381-404. [PubMed]
  • Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. shirika la ovari corticotropin-ikitoa sababu za seli na nyuzi kwenye ubongo wa panya: uchunguzi wa immunohistochemical. Neuroendocrinology. 1983;36: 165-186. [PubMed]
  • Tucci S, Cheeta S, Seth P, Faili SE. Corticotropin ikitoa sababu ya mpinzani, CR-α-helical9-41, inaruhusu hali ya nicotini iliyopangwa, lakini sio wasiwasi, wasiwasi. Psychopharmacology. 2003;167: 251-256. [PubMed]
  • Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Mawazo ya corticotropin-ikitoa sababu hupata mwitikio ulioimarishwa kwa mafadhaiko yaliyozingatiwa wakati wa kukataliwa kwa ethanol. Pombe. 2003;29: 55-60. [PubMed]
  • Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Kuongeza wasiwasi kama tabia na utawala wa ethanol katika panya tegemezi: kurudi nyuma kupitia corticotropin-ikitoa activation-2 receptor activation. Kliniki ya Pombe ya Exp. 2004;28: 865-872. [PubMed]
  • Valentino RJ, Ukurasa ME, Curtis AL. Uanzishaji wa noradrenergic locus coeruleus neurons na dhiki ya hemodynamic ni kwa sababu ya kutolewa kwa ndani kwa sababu ya kutolewa kwa corticotropin. Resin ya ubongo. 1991;555: 25-34. [PubMed]
  • Valentino RJ, Foote SL, Ukurasa ME. Cousule ya locus kama tovuti ya kuunganisha sababu ya kutolewa kwa corticotropin na upatanishi wa majibu ya mafadhaiko. Katika: Tache Y, Rivier C, wahariri. Corticotropin-Kutoa Factor na Cytokines: Jukumu katika majibu ya Mkazo. Annals ya New York Chuo cha Sayansi. Vol. 697. Chuo Kikuu cha Sayansi cha New York; New York: 1993. pp. 173-188.
  • Van Bockstaele EJ, Colago EE, Valentino RJ. Malengo ya corticotropin-ikitoa malengo ya malengo ya kushughulikia cousuleus: substrate kwa uratibu wa viungo vya mhemko na vya utambuzi vya majibu ya mafadhaiko. J Neuroendocrinol. 1998;10: 743-757. [PubMed]
  • Ventura R, De Carolis D, Alcaro A, Puglisi-Allegra S. Ethanol matumizi na thawabu inategemea norepinephrine kwenye gamba ya utangulizi. Neuroreport. 2006;17: 1813-1817. [PubMed]
  • Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α1-Noradrenergic receptor antagonism block inategemea kuongezeka kwa kujibu kwa ethanol. Pombe. 2008;42: 91-97. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Wee S, CD ya Mandyam, Dk Lekic, Koob GF. α1Jukumu la mfumo wa Noradrenergic katika kuongezeka kwa motisha kwa ulaji wa cocaine katika panya na ufikiaji wa muda mrefu. Eur Neuropsychopharmacol. 2008;18: 303-311. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  • Weinshenker D, Rust NC, Miller NS, Palmiter RD. Tabia zinazohusiana na Ethanoli za panya kukosa norepinephrine. J Neurosci. 2000;20: 3157-3164. [PubMed]
  • Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Msingi wa Biolojia ya Dawa ya Cocaine. Annals ya New York Chuo cha Sayansi. Vol. 937. Chuo Kikuu cha Sayansi cha New York; New York: 2001. Tabia ya kutafuta madawa ya kulazimisha na kurudi tena: neuroadaptation, mafadhaiko, na sababu za hali; pp. 1-26.
  • Zorrilla EP, Koob GF. Kijitabu cha Dhiki na Ubongo. Mbinu katika Sayansi ya Tabia na Neural. Vol. 15. Sayansi ya Elsevier; New York: 2005. Majukumu ya urocortins 1, 2 na 3 katika ubongo; pp. 179-203.
  • Zywiak WH, Inaunganisha GJ, Maisto SA, Westerberg VS. Kurudia utafiti na Sababu za Maswali ya Kunywa: uchambuzi wa sababu ya kurudi tena kwa ushuru wa Marlatt. Madawa. 1996;91(Suppl): S121-S130. [PubMed]