Neuropharmacol ya Curr. 2011 Mar; 9 (1): 63-67.
Makala hii imekuwa imetajwa na makala nyingine katika PMC.
abstract
Kusudi la utafiti huu ni kuchunguza ikiwa kazi ya ubongo ya ubongo inapungua wakati wa kujiondoa kutoka nikotini na methamphetamine, na kama kazi ya malipo ya kupunguzwa inahusiana na uharibifu wakati wa kujiondoa kutoka kwa madawa haya. Kwa lengo hilo, panya za kiume Sprague-Dawley ziliingizwa kwa njia ya chini na 9 mg / kg kwa siku ya nikotini, au kwa 6 mg / kg kwa siku ya methamphetamine kwa kutumia minipumps ya osmotic. Katika utaratibu wa kibinafsi wa kusisimua (ICSS), infusion ya muda mrefu ya nikotini na methamphetamini ilipungua vizingiti kwa ICSS ya nyuma ya hypothalamic, ambapo wapiganaji wao, mecamylamine na haloperidol iliongeza kizingiti cha ICSS katika panya zilizohusika na nikotini na methamphetamine, kwa mtiririko huo. Katika hali ya uharibifu wa eneo la uharibifu, mecamylamine na haloperidol zilizalisha uharibifu wa mahali katika panya ya nicotine na methamphetamine iliyoingizwa kwa mtiririko huo. Kushangaza, upeo katika vizuizi vya malipo ya ICSS na kuacha upungufu wakati wa kuondolewa kwa mecamylamine-uliokithiriwa uondoaji wa nikotini ulikuwa sawa na ukubwa kama ilivyoelezwa wakati wa uondoaji wa methamphetamini iliyopunguzwa haloperidol. Utafiti wa sasa unaonyesha kuwa kazi ya ubongo ya ubongo ya 1 ilipungua wakati wa nikotini na uondoaji wa methamphetamine, na 2) kupungua kwa kazi ya malipo inaweza kutafakari hali mbaya ya ufanisi (upungufu) wakati wa kujiondoa kutoka nikotini na methamphetamine.
1. UTANGULIZI
Uthibitisho wa kliniki unaonyesha kuwa ishara za ugonjwa wa kujizuia zinaweza kuwa muhimu zaidi kwa tamaa ya madawa ya kulevya na kurudi tena kwa matumizi ya madawa ya kulevya kuliko dalili za uondoaji [1-3]. Kwa sababu hiyo, masuala yanayoathirika ya utegemezi wa madawa ya kulevya yamepitiwa sana kwa kutumia aina mbalimbali za dhana za majaribio. Miongoni mwao, mbinu ya kujishughulisha ya kibinafsi (ICSS) hutumiwa sana kupima kazi ya ubongo. Katika masomo ya wanyama, udhibiti mkubwa wa madawa ya kulevya hupungua vizuizi vya malipo ya ICSS [4, 5] na hii kuongezeka kwa unyevu kwa kusisimua inachukuliwa kama kipimo cha mchanganyiko wa madawa ya kulevya [6]. Aidha, ni hypothesized kwamba malipo ya ICSS yanaweza kuathiriwa baada ya kusimamia mara kwa mara madawa ya kulevya, kutokana na mabadiliko ya neuroadapted ya mfumo wa malipo ya ubongo, na kutafakari dysphoria wakati wa kujiondoa kutoka madawa ya kulevya [7, 8]. Masomo mengi yameonyesha upeo katika vizuizi vya malipo ya ICSS wakati wa kuondolewa kutoka kwa aina mbalimbali za madawa ya kulevya ikiwa ni pamoja na amphetamine [9], cocaine [6], opiates [10], ethanol [11] na nikotini [12], wote ambao huunga mkono hypothesis iliyotajwa hapo awali. Kwa hiyo, utafiti wa sasa ulipangwa ili kufafanua kama upungufu katika vizuizi vya malipo ya ICSS ni kuhusiana na hali mbaya ya uondoaji, hasa kuzingatia aina mbili tofauti za psychostimulants, nikotini na methamphetamine.
2. NYENZO NA NJIA
2.1. Wanyama
Panya ya Mume Sprague-Dawley (332-396 g) yaliyopatikana kutoka kwa Clea Japan Inc. (Tokyo) yaliwekwa kwenye chumba cha wanyama kwa joto la kawaida (22 ± 2 ºC) na mzunguko wa mwanga / giza wa 12 / 12 masaa (taa kwenye 8: 00 AM). Kila panya ilifanywa 15 g ya chakula kwa siku (maji kwa uhuru inapatikana) katika jaribio, isipokuwa kwa kipindi cha siku 3 kabla na siku 7 baada ya upasuaji. Jaribio hili lilifanyika kwa mujibu wa Kanuni za Maabara ya Mifugo ya Maabara ya Shule ya Chuo Kikuu cha Dawa ya Jikei.
2.2. Madawa
(-) - nicotine hidrojeni tartrate (Sigma, St. Louis, MO, USA), hydrochloride ya mecamylamine (Sigma), (-) methamphetamine hidrokloride (Dainipponn Seiyaku, Japan), na haloperidol hydrochloride (Sigma) zilipasuka katika salini na injected katika kiasi cha 1.0 ml / kg.
2.3. Kujitegemea Utukuzaji
2.3.1. Vifaa
Chumba cha kawaida cha 29.5 (W) x 23.5 (L) x 28.7 (H) cm (ENV-008; Med Associates, Inc., St. Albans, VT, USA) wanao na lever moja na mwanga wa cue juu ya lever juu ya ukuta wa mbele na mwanga wa nyumba kwenye ukuta wa nyuma uliotumiwa. Majambazi yalifanywa na Plexiglas ya uwazi.
2.3.2. Upasuaji
Pamba zilikuwa zimependekezwa na pentobarbital ya sodiamu (50mg / kg, ip) na ziliandaliwa na electrode ya chuma isiyo na pua (Neuroscience, Japan) katika usahihi wa hypothalamus (uratibu 3.8mm posterior kwa bregma; 1.4mm mviringo hadi midline; 8.4mm ventral kwa muda mrefu) kulingana kwa atlas ya Paxinos na Watson [13]. Ili kukabiliana na asymmetries yoyote ya ubongo iwezekanavyo, nusu panya zilizopata implants upande wa kulia wa ubongo, na nyingine upande wa kushoto.
2.3.3. Utaratibu
Katika vikao vya mafunzo ya ICSS, mwanga wa nyumba na mwanga wa cue ulifunguliwa na msisitizo wa umeme ulipewa kila mara mara moja baada ya panya kusisitiza lever. Kichafuzi hicho kilikuwa na mzunguko wa cathodal wa 1.5 msec rectangular, iliyotolewa na 100 Hz kwa 150 msec na sasa fasta ya 120 μA. Kila kikao cha mafunzo kilidumu kwa 15 min. Mafunzo ya ICSS yalitolewa angalau kwa muda wa siku 6 na iliendelea mpaka idadi ya vyombo vya habari vya kidole yalikuwa zaidi ya 30 kwa min kwa siku za 3 zifuatazo.
Kupima msingi wa ICSS kujibu, mtihani wa msingi ulifanyika kwa minada ya 15 kabla ya kila mtihani wa kizingiti cha ICSS. Utaratibu wa mtihani wa msingi ulikuwa sawa na katika mafunzo ya ICSS. Jaribio la kizingiti cha ICSS lilijumuisha mapipa ya muda wa 11 ya 3 min yaliyotengwa na muda wa 1 muda mfupi. Wakati wa nje, mwanga wa nyumba na taa ya cue zilizimwa. Katika kila bin ya mtihani, taa hizi ziligeuka na panya zilipata kuchochea umeme baada ya kila vyombo vya habari. Ndani ya mapipa, umeme wa kusisimua sasa ulipungua kwa 10 μA kutoka 120 μA hadi 20 μA katika utaratibu wa kushuka.
Msingi wa msingi wa ICSS kujibu ulianzishwa kwa panya zote kabla ya kuingizwa kwa minipumps. Siku ya 1, minipump ya osmotic (Alzet 2001, Alza Corporation, CA, USA) yenye kiwango cha mtiririko wa 1.03 μl / h kilichojaa nicotine au methamphetamine katika salini ilikuwa imetengenezwa kwa njia ndogo kwa panya ambazo zilikuwa zimeambukizwa na diethylether. Mchanganyiko wa nikotini na methamphetamine ilibadilishwa kwa tofauti ya uzito wa mwili, lakini ilikuwa takribani 116 na 77.3 mg / ml, na kusababisha infusion inayoendelea kwa kiwango cha 9 mg / kg kwa siku ya nikotini na kwa kiwango cha 6 mg / kg kwa siku ya methamphetamine kulingana na njia ya utafiti uliopita [14]. Uchunguzi wa kizingiti cha ICSS ulifanyika siku 2, 4, na 6 baada ya kuingizwa kwa minipumps.
Siku ya 7 baada ya kuimarishwa kwa minipump, panya zilipokea mecamylamine (0.0, 0.1, 0.5, 1.0 mg / kg, sc) katika vikundi vya kikaboni na vya salini, au haloperidol (0.0, 0.1, 0.25, 0.5 mg / kg, sc) katika vikundi vya methamphetamine- na vimelea vya chumvi, 15 min kabla ya kuanza kwa kikao cha mtihani wa ICSS, kwa kutumia ndani ya masomo ya Kilatini-mraba. Wanyama walihitajika kurudi ngazi ya msingi ya ICSS ya kizingiti kwa angalau kikao cha ICSS kabla ya mshindani au wa magari ya baadaye.
2.3.4. Historia
Panya zilipwa sadaka na anesthesia ya kina na pentobarbital ya sodiamu. Ubongo uliondolewa na kuhifadhiwa katika suluhisho la formaldehyde la 10. Ubongo ulikatwa kwa unene wa 100 μm na ncha ya electrode ilikuwa kuchunguza microscopically.
2.4. Hali ya Mahali ya Uvunjaji
2.4.1. Appatarus
Hali ya mahali ilifanyika kulingana na njia ya Suzuki et al. [15, 16]. Vifaa vilikuwa na shuttlebox (30 × 60 × 30 cm: w × l × h) ambayo ilikuwa imegawanywa katika vyumba viwili vya ukubwa sawa. Compartment moja ilikuwa nyeupe na sakafu ya texture na nyingine ilikuwa nyeusi na sakafu laini.
2.4.2. Utaratibu
Siku ya 1, panya ziliandaliwa kwa nicotine-, methamphetamine-, au vidonge vya osmotic vyenye salini chini ya hali sawa na vile ilivyoelezwa kwa uchunguzi wa ICSS.
Asubuhi (9: 00) siku ya 7 ya nikotini au infusion ya methamphetamine, panya zilikuwa zimejaa sindano ya dawa (mecamylamine au haloperidol), au salini (1.0 ml / kg), na mara moja imefungwa kwenye sehemu moja ya vifaa vya mtihani kwa minada ya 60. Wakati wa jioni (21: 00) siku hiyo hiyo, panya zilifanyika na saline au mshindani (mecamylamine au haloperidol), kwa mtiririko huo, na kufungwa kwenye chumba kingine cha 60 min. Ya jozi ya sindano (mshindani au salini) na compartment (nyeupe au nyeusi) walikuwa counterbalanced katika masomo yote. Panya za udhibiti katika makundi ya nikotini-, methamphetamine-, na saline yaliyoingizwa na salini badala ya mecamylamine au haloperidol katika somo la hali. Baada ya sindano za chumvi, panya zilifungwa kwenye sehemu moja asubuhi na kwenye sehemu nyingine jioni.
Asubuhi siku ya 8, majaribio ya hali yalifanyika kama ifuatavyo: sehemu iliyokatenganisha vyumba viwili ilifufuliwa kwa cm 12 juu ya sakafu, na jukwaa lisilo lisilo limewekwa pamoja na mshono kutenganisha sehemu hizo. Wakati uliotumika katika kila chumba wakati wa somo la 900 ulipimwa moja kwa moja na sensorer ya boriti ya infrared (kn-80, Natsyme Seisakusho, Tokyo, Japan).
2.5. Tathmini ya Ishara za Kuondolewa kwa Somati
Katika jaribio la ICSS, kila panya iliwekwa ndani ya chumba cha uchunguzi wa plastiki cylindric mara moja baada ya kukomesha kikao cha malipo cha ICSS baada ya utawala wa mecamylamine au haloperidol, na ishara za uondoaji wa somatic zilizingatiwa kwa 10 min. Wakati wa tathmini ya dalili za uondoaji wa somatic, kiwango cha dalili za kujizuia kilirekodi kwa kutumia kiwango cha opiate-abstinence kilichobadilishwa kwa alama ya nicotine au methamphetamine kujizuia [1]. Watazamaji walikuwa vipofu kwa matibabu ya kila panya. Katika jaribio la CPP, dalili za uondoaji wa somatic zilizingatiwa kwa namna ile ile kama vile katika jaribio la ICSS isipokuwa kwa ukweli kwamba uchunguzi wa ishara za kujiepusha kwa somatic ulifanyika katika vifaa vya CPP.
2.6. Uchambuzi wa Takwimu
Kwa kipimo cha ICSS kukabiliana, idadi ya kuimarishwa kwa min katika kila bin ilikuwa kutumika kama kipimo. Katika siku za majaribio, nambari ya reinforcements kwa kila umeme sasa zilibadilishwa kuwa asilimia ya msingi uliopatikana siku hiyo. Kuamua kizingiti cha ICSS, S-shape curve ilikuwa imewekwa kwa mujibu wa mtindo wa sigmoid-Gompertz. Kutumia mfano huu, sasa umeme wa 50% wa kujibu kwa msingi uliamua kama kizingiti cha ICSS. Takwimu zote zilichambuliwa kwa kutumia njia mbili ndani-masomo uchambuzi wa vipimo mara kwa mara (ANOVA) ikifuatiwa na Mbinu ya Ufuatiliaji ya Tukey baada ya kuchunguza athari muhimu ya matibabu katika ANOVA.
Vipimo vya uendeshaji vinaonyesha wakati uliotumiwa mahali pa pazia ya dawa za kulevya hupunguza wakati uliotumika kwenye gari lililopangwa na umeelezewa kama data ya maana ya ± SEM ya tabia ilipimwa kwa takwimu kwa njia mbili za mara kwa mara ANOVA, ambayo ilitumiwa kuamua madhara ya matibabu juu ya hali ya wapinzani-ikiwa ni mahali. Wakati ANOVA ilionyesha uwepo wa athari kubwa, uchambuzi zaidi ulifanyika na Mbinu ya Mafunzo ya Wanafunzi wa Tukey.
3. RESULTS
3.1. Vizuizi vya ICSS
Wakati wa utawala sugu, nikotini (F (2, 35) = 5.28, P<0.01) na methamphetamine (F (2, 35) = 7.62, P<0.01) ilipungua kwa kiasi kikubwa vizingiti vya malipo ya ICSS. Kulinganisha kwa njia ya mtu binafsi kulifunua athari kubwa siku ya 4 na siku ya 5 ya kuingizwa kwa nikotini (P<0.05), na siku ya 2, siku ya 4, na siku ya 5 ya kuingizwa kwa methamphetamine (P
Kama inavyoonekana katika Mchoro. (11), katika panya ya muda mrefu iliyoingizwa na nikotini na methamphetamine, mecamylamine (F (1, 47) = 9.59, P<0.01) na haloperidol (F (1, 47) = 10.64, P<0.01) ilizalisha mwinuko mkubwa katika vizingiti vya malipo ya ICSS, mtawaliwa. Kulinganisha kwa njia ya mtu binafsi kulifunua athari kubwa kwa 1.0 mg / kg mecamylamine (P<0.05) na kwa 0.25 na 0.5 mg / kg haloperidol (P<0.05). Hakukuwa na athari kubwa ya kipimo katika panya zilizoingizwa na nikotini (F (3, 47) = 1.87, P> 0.05) au katika panya zilizoingizwa na methamphetamine (F (3, 47) = 2.24, P> 0.05), au matibabu mwingiliano wa kipimo ama katika panya zilizoingizwa na nikotini (F (3, 47) = 1.56, P> 0.05) au katika panya zilizoingizwa na methamphetamine (F(3, 47) = 1.77, P> 0.05).
3.2. Uhalifu wa Mahali Aversion (CPA)
Kama inavyoonekana katika Mchoro. (22), panya za udhibiti wa salini hazikuonyesha upendeleo kwa compartment yoyote. Mecamylamine na haloperidol hazikuzalisha chombo cha muhimu au mahali penye uharibifu katika panya zilizosababishwa na saline. Kwa upande mwingine, mecamtlamine (F (1, 47) = 8.62, P<0.01) na haloperidol (F (1, 47) = 11.28, P<0.01) ilizalisha chuki katika nikotini sugu- na panya iliyoingizwa na methamphetamine, mtawaliwa. Kuchukia mahali muhimu kulizingatiwa kwa 1.0 mg / kg mecamylamine (P<0.01) na kwa 0.25 na 0.5 mg / kg haloperidol (P <0.05 na P <0.01). Hakukuwa na athari kubwa ya kipimo katika panya zilizoingizwa na nikotini (F (3, 47) = 1.98, P> 0.05) au katika panya zilizoingizwa na methamphetamine (F (3, 47) = 2.56, P> 0.05), au matibabu mwingiliano wa kipimo ama katika panya zilizoingizwa na nikotini (F (3, 47) = 1.74, P> 0.05) au katika panya zilizoingizwa na methamphetamine (F (3, 47) = 2.28, P> 0.05).
3.3. Ishara za Somatic
Nambari ya jumla ya ishara ya somatic haijatofautiana kati ya panya za nicotine-na za chumvi wakati wa utawala wa mecamylamine ama katika jaribio la ICSS (F (1, 47) = 2.02, P> 0.05) au katika jaribio la CPA (F (1, 47) = 1.87, P> 0.05). Kwa kuongezea, hazikuwa tofauti kati ya panya wa methamphetamine- na salini wakati wa utawala wa haloperidol ama katika jaribio la ICSS (F (1, 47) = 1.53, P> 0.05) au katika jaribio la CPA (F (1, 47) = 2.33, P> 0.05).
3.4. Uchambuzi wake
Matokeo ya uchambuzi wake wa kisaikolojia yalionyesha kwamba vidokezo vya electrode vilikuwa kwenye eneo la hypothalamus iliyopangwa, katika urefu wa anterior / posterior kutoka kwa -XMUMX mm hadi -3.84 mm kutoka bregma. Hakuonekana kuwa tofauti kati ya maeneo ya umeme ya udhibiti na wanyama wa majaribio (Mtini. 33).
4. FUNGA
Matokeo ya uchunguzi wa sasa unaonyesha kwamba utawala sugu wa nikotini na methamphetamini hupungua vizuizi vya malipo ya ICSS, ambapo wapinzani wao, mecamylamine na haloperidol huongeza vizuizi vya malipo ya ICSS na kuhamasisha CPA katika panya zilizotibiwa na nikotini na methamphetamine, kwa mtiririko huo. Kuhusiana na mabadiliko katika mzunguko wa malipo ya ubongo wakati wa uondoaji, imesemekana kuwa, kama utegemezi unaendelea, vipimo vya nyuzi hutokea ndani ya mzunguko wa ubongo ambao huthibitisha madhara ya kuimarisha au yawadi ya madawa ya kulevya baada ya utawala wa papo hapo, na kusababisha hotuba mbaya ishara za kujiondoa juu ya kujizuia madawa ya kulevya [7, 8]. Kulingana na dhana hii, uchunguzi wa sasa umeonyesha kwamba nikotini pamoja na methamphetamine ilionyesha kupunguzwa kwa vizuizi vya malipo ya ICSS wakati wa utawala wa papo hapo, na huongezeka wakati wa uondoaji wa mgongano. Madawa mengine ya matumizi mabaya kama vile cocaine [6], opiates [10] na ethanol [11] pia yamesabiwa kuingiza mfano sawa wa madhara kwenye vizingiti vya malipo ya ICSS. Swali la kuwa mabadiliko hayo katika mzunguko wa malipo ya ubongo yanatosha kuzingatia matokeo mabaya ya uondoaji imekuwa chini ya uchunguzi. Mtazamo wa CPA ni index muhimu na nyeti ya tabia ya kuchunguza uharibifu wa uondoaji, kama ilivyoripotiwa katika masomo ya awali yanayohusiana na nikotini [15, 16] na opiates [17, 10]. Katika utafiti wa sasa, mecamylamine na haloperidol ilifanya CPA kwa vipimo vinavyotokana na kizuizi cha hifadhi ya ICSS, wakidai kwamba upeo wa kizuizi cha malipo ya ICSS unaweza kupatanisha upungufu wakati wa kujiondoa kutoka nikotini na methamphetamine. Kwa upande mwingine, mecamylamine na haloperidol walishindwa kushawishi ishara za uondoaji wa somatic. Ishara za Somatic za kujiondoa kutoka kwa psychostimulants zinajulikana kuwa dhaifu kuliko zile za opiates, barbiturates na pombe. Zaidi ya hayo, ni vigumu zaidi kuchunguza dalili za uondoaji wa somatic zilizotajwa na wapinzani wa nikotini kuliko yale yaliyotolewa na uondoaji wa hiari [12]. Kwa kushangaza, katika utafiti wa sasa, upeo katika vizuizi vya malipo ya ICSS na kuacha upungufu wakati wa uondoaji wa nikotini ulikuwa sawa na ukubwa kama ilivyoonekana wakati wa uondoaji wa methamphetamine, ambayo inaweza kuashiria kuwa inapungua kwa kazi ya ubongo, na kusababisha uharibifu wa kujiondoa, hauwezi kutofautiana sana kwa nguvu kati ya nikotini na methamphetamine, bila kujali madhara ya madawa haya kwenye mfumo wa malipo. Kwa maneno mengine, ni hypothesized kwamba neuroadaptations katika ubongo circuitry circuitry kuendeleza karibu na kiwango sawa kati ya nikotini na methamphetamine, ingawa wao kuchochea mfumo wa malipo kwa kiwango tofauti na papo hapo methamphetamine kuwa na nguvu kuliko nikotini papo hapo. Hata hivyo, tafiti zaidi zinahitajika ili kufafanua swali hili kwa kutumia aina mbalimbali za madawa ya kulevya au aina nyingine za maelekezo ya majaribio.
Kwa kumalizia, uchunguzi wa sasa unasema kwamba 1) utendaji wa ubongo wa ubongo ilipungua wakati wa nikotini na uondoaji wa methamphetamine, na 2) kupungua kwa kazi ya malipo inaweza kutafakari hali mbaya ya mvuto wakati wa kuondolewa kutoka nikotini na methamphetamine.
SHUKURANI
Utafiti huu ulisaidiwa kwa sehemu na misaada kutoka Wizara ya Elimu, Utamaduni, Michezo, Sayansi na Teknolojia ya Japani (No. 16591166), na Foundation ya Smoking Research Foundation.
MAREJELEO
;