Nguvu za Circuits za Neuronal katika Uvumilivu: Kumbukumbu ya Mshahara, Antireward, na Kihisia (2009)

Pharmacopsychiatry. Kitabu cha Mwandishi; inapatikana katika PMC Sep 8, 2009.

Imechapishwa katika fomu ya mwisho iliyopangwa kama:

PMCID: PMC2739305

NIHMSID: NIHMS140629

Toleo la mwisho la chapisho la mchapishaji linapatikana katika Pharmacopsychiatry

Angalia makala nyingine katika PMC kuwa Anatoa makala iliyochapishwa.

Nenda:

abstract

Madawa ya kulevya ni conceptualized kama sugu, relapsing matumizi ya compulsive ya madawa ya kulevya na muhimu dysregulation ya mifumo hedonic ubongo. Matumizi ya madawa ya kulevya yanaendeshwa na kazi iliyopungua ya substrates za ubongo kwa kuimarisha madawa ya kulevya na uajiri wa substrates za ubongo kupatanisha kuimarisha hasi kwa uondoaji wa motisha. Substrates za neural za kujiondoa motisha ("upande wa giza" wa kulevya) huhusisha kuajiriwa kwa vipengele vya amygdala na mifumo ya matatizo ya ubongo, ikiwa ni pamoja na sababu ya corticotropin-release na norepinephrine. Mabadiliko haya, pamoja na kupungua kwa kazi ya malipo, hutumiwa kudumishwa kwa hali ya hali ya allostatic ambayo hufanya background ya nguvu ya kuchochea tena. Kujiuzulu pia kunahusisha jukumu muhimu kwa amygdala ya msingi katika kupatanisha madhara ya motisha ya msisitizo hapo awali uliohusishwa na kutafuta madawa ya kulevya na uondoaji wa madawa ya kulevya. Amygdala ya msingi ya nchi ina jukumu muhimu katika kupatanisha kumbukumbu za kihisia kwa ujumla. Nadharia iliyoelezea hapa ni kwamba mifumo ya mkazo ya ubongo iliyoanzishwa na matokeo ya kuchochea ya uondoaji wa madawa ya kulevya haiwezi tu kuanzisha msingi wa kuimarisha hasi ambayo husababisha madawa ya kuleta kutafuta, lakini pia uwezekano wa njia za ushirika zinazoendeleza hali ya kihisia na kusaidia kuendesha hali ya kulevya ya kulevya.

Mfumo wa Mawazo

Madawa ya madawa ya kulevya, pia inajulikana kama utegemezi wa dutu, ni ugonjwa wa kurudia tena ambao unajumuishwa na (1) kulazimishwa kutafuta na kuchukua dawa, (2) kupoteza udhibiti katika kupunguza ulaji, na (3) kuongezeka kwa hali mbaya ya kihisia (mfano, dysphoria, wasiwasi, kuwashwa) wakati ufikiaji wa madawa ya kulevya unavyozuiwa (hufafanuliwa hapa kama utegemezi). Ingawa kujitokeza kwa hali mbaya ya kihisia sio kigezo kilichoanzishwa cha Utegemezi wa Kimwili unaotafsiriwa na Mwongozo wa Utambuzi na Takwimu wa Matatizo ya Matibabu, 4th toleo (DSM-IV, [4]), ni mfano wa kile kinachojulikana kama uondoaji wa msukumo. Kwa hivyo, ni kigezo kimoja katika DSM-IV na dalili iliyoenea ya kulevya [78]. Kliniki, matumizi ya mara kwa mara lakini ya mdogo ya madawa ya kulevya ni tofauti na matumizi ya madawa ya kulevya na kuongezeka kwa madawa ya kulevya ya muda mrefu. Lengo muhimu la utafiti wa sasa wa neurobiological ni kuelewa njia za neuropharmacological na neuroadaptive ndani ya neurocircuti maalum ambazo zinapatanisha mabadiliko kutoka kwa matumizi ya madawa ya mara kwa mara, kudhibitiwa na kupoteza udhibiti wa tabia juu ya matumizi ya madawa ya kulevya na madawa ya kulevya ambayo hufafanua utata wa muda mrefu. Madawa ya madawa ya kulevya yamefikiriwa kama ugonjwa ambao unatoka kutokana na msukumo na kulazimishwa katika mzunguko ulioanguka wa kulevya unaohusishwa na hatua tatu: wasiwasi / kutarajia, kunywa bongo, na kuondoa / kuathirika hasi [41, 44, 45].

Mtazamo tofauti wa nadharia, kutoka kwa saikolojia ya majaribio na kijamii kwa neurobiolojia, inaweza kuzingatiwa juu ya hatua hizi tatu, ambazo zinafikiriwa kwa kulishana, kuwa na makali zaidi, na kuhamia kutoka chanya hadi kuimarisha hasi. Kuimarisha mzuri kunaweza kuelezewa kama hali ambayo uwasilishaji wa kichocheo huongeza uwezekano wa majibu, na kuimarisha hasi kunaweza kuelezwa kama hali ambayo kuondolewa kwa kichocheo huongeza uwezekano wa majibu. Substrates ya Neural kwa mali nzuri ya kuimarisha kuchukua madawa ya kulevya na kutafuta madawa ya kulevya imesimamia shamba la neurobiolojia ya kulevya. Hata hivyo, kazi ya hivi karibuni imekwisha kuzingatia mfumo wa kuimarisha hasi unaohusishwa na kuondolewa kwa hali mbaya ya kihisia inayohusishwa na kujizuia na kukataa kwa muda mrefu hatua ya kuondoa / hasi kuathiri hatua na hatua ya kutarajia / kutarajia ya mzunguko wa kulevya, kwa mtiririko huo [34, 37]. Mfumo wa mawazo unategemea mambo ya "kuleta msukumo" ya kulevya na kusisitiza juu ya mpito kutoka kwa matumizi ya madawa ya kulevya ambayo hutokea hali mbaya ya kihisia (kwa mfano, dysphoria, wasiwasi, kuwashwa, inaitwa "upande wa giza") hutokea wakati ufikiaji kwa madawa ya kulevya ni kuzuiwa na hutoa msingi msingi motivation kwa ajili ya kuanzishwa kwa madawa ya kulevya na kuendelea yake.

Mipango miwili ya neurobiological inapendekezwa kama muhimu kwa mambo ya hedonic ya msukumo wa kutafuta madawa ya kulevya: mzunguko wa neurobiological unaohusishwa na uharibifu wa mali zinazoimarisha madawa ya kulevya (loops ventral-pallidal-thalamic) na mzunguko wa neurobiological zinazohusishwa na ajira ya mali isiyoimarisha madawa ya unyanyasaji (kupanuliwa amygdala) (Kielelezo 1). Mapitio ya sasa yatachunguza njia za neurobiological za kulevya ambazo zinahusishwa katika hatua mbalimbali za mzunguko wa kulevya, kwa kuzingatia plastiki ya neurocircuti zinazohusiana na mabadiliko kutoka kwa madawa ya kulevya kwenda kwenye madawa ya kulevya, madhara ya kuchochea na kujiondoa kwa muda mrefu, na sambamba na kumbukumbu ya kihisia ambayo inasaidia mchakato wa kulevya.

Kielelezo 1 

Mzunguko wa Neural unaohusishwa na hatua tatu za mzunguko wa madawa ya kulevya, madawa ya kulevya ambayo sasa yanatumika kwa ajili ya matibabu yalizingatia hatua hizi, na malengo yaliyotajwa katika ukaguzi huu unaofaa kwa hatua hizi. Binge / ulevi hatua: Kuimarisha ...

Neurocircuitry ya Kuimarisha Nzuri ambayo imeharibiwa na madawa ya kulevya

Mfumo wa malipo ya ubongo kwa muda mrefu umekuwa unapotoshwa tangu ugunduzi wa malipo ya ubongo ya kuchochea ubongo au usisimuko wa kibinafsi [64] na ugunduzi kwamba wanyama watasimamia dawa bila historia ya utegemezi [81]. Zawadi ya kuchochea ubongo inahusisha neurocircuitry iliyoenea katika ubongo, lakini maeneo nyeti zaidi yanayotafsiriwa na vizingiti vya malipo ya chini kabisa yanahusisha trajectory ya kifungu cha medial forebrain kuunganisha eneo la kijiji na sehemu ya msingi ya basal [64]. Ingawa msisitizo mkubwa ulikuwa umesisitiza awali juu ya jukumu la mifumo ya kupanda monoamini katika kifungu cha median forebrain, mifumo mingine ya nondopaminergic katika kifungu cha median forebrain ina wazi kuwa na jukumu muhimu [27]. Uingiliano wa madawa ya kulevya na mfumo wa malipo ya hypothesized ulisisitizwa na uchunguzi kuwa madawa yote ya unyanyasaji, wakati unasimamiwa kwa usahihi, hupungua vizuizi vya malipo ya ubongo [47].

Madhara ya kuimarisha madawa ya kulevya yanapatanishwa na kuanzishwa kwa dopamini, serotonin, peptidi ya opioid, na mifumo ya asidi ya γ-aminobutyric (GABA), ama kwa vitendo vya moja kwa moja katika msingi wa basal (hasa kiini kikovu na kiini cha amygdala ) au kwa matendo yasiyo ya moja kwa moja katika sehemu ya eneo [32, 35, 42, 61]. Ushahidi mkubwa unaunga mkono dhana ya kuwa mfumo wa dopamine ya macholi umesimamishwa sana na dawa za psychostimulant wakati wa utawala wa ufikiaji mdogo. Ingawa sindano za madawa yote ya unyanyasaji huongeza viwango vya dopamini za ziada katika kiini cha kukusanyiko kilichopimwa na katika vivo microdialysis [14], ongezeko la chini sana linatokea katika kiini cha accumbens kwa ethanol, nikotini, na opioids wakati wa utawala binafsi [15, 97]. Zaidi ya hayo, uongozi binafsi wa opioid na ethanol haunaathiriwa na uharibifu wa kuchagua wa mfumo wa dopamine wa macho [16, 60, 66, 69]. Mfumo wa Serotonin, hususan wale wanaohusisha serotonin 5-HT1B uanzishaji wa receptor katika kiini accumbens, pia umehusishwa na athari za kuimarisha kwa madhara ya dawa za psychostimulant. Vipokezi vya pepidi ya opioid katika striatum ya mviringo, eneo la ventral tegmental, na amygdala wamekuwa na hypothesized kupatanisha athari za kuimarisha kwa kasi ya utawala wa opioid na ethanol, kwa kiasi kikubwa kulingana na athari za wapinzani wa opioid. Wapinzani wa opioid waliojitokeza ndani ya kiini cha accumbens na kiini cha kati cha amygdala ni bora sana katika kuzuia upiliji wa opioid na ethanol [28, 92]. Mifumo ya gabegiki imeanzishwa kabla na baada ya kupitishwa kwa amygdala kwa ethanol kwenye dozi za kulevya, na wapinzani wa GABA hujitenga kwenye amygdala block ethanol binafsi-utawala (kwa kitaalam, tazama [35, 61]).

Substrates za neural na njia za neuropharmacological kwa athari mbaya za kuchochea uondoaji wa madawa ya kulevya zinaweza kuhusisha usumbufu wa mifumo ya neurochemical sawa na neurocircuti zinazohusishwa na madhara ya kuimarisha madawa ya kulevya, ambayo hujulikana kama mfumo wa neuroadaptation. Dawa zote za matumizi mabaya zinazalisha upeo katika vikwazo vya ubongo wakati wa uondoaji wa papo hapo [43] na katika mifano ya wanyama ya mabadiliko ya kulevya, ongezeko la kizuizi cha ubongo (yaani, kupungua kwa malipo) hutangulia kwa muda na huhusiana sana na kuongezeka kwa ulaji wa madawa ya kulevya na upatikanaji wa kupanuliwa [1, 31] (Kielelezo 2).

Kielelezo 2Kielelezo 2 

(A) Uhusiano kati ya uinuko katika kusisimua kwa kibinafsi (ICSS) malipo ya kizuizi na kuongezeka kwa ulaji wa cocaine. (kushoto) Mabadiliko ya asilimia kutoka vizingiti vya msingi vya ICSS. (Haki) Idadi ya sindano za kokaini zilizopatikana wakati wa kwanza wa kila mmoja ...

Wakati wa uondoaji wa papo hapo, kupungua kwa shughuli za mfumo wa mesocorticolimbic dopamine hutokea, pamoja na kupungua kwa shughuli za kazi katika peptidi ya opioid, GABA, na mifumo ya glutamate katika kiini cha kukusanya na amygdala. Usimamizi wa kisaikolojia wa mara kwa mara hutoa kuwezesha awali ya dopamine na glutamate neurotransmission katika kiini accumbens [91, 96]. Hata hivyo, utawala sugu husababisha kupungua kwa dopaminergic na glutamatergic neurotransmission katika kiini accumbens wakati uondoaji wa papo hapo [29, 97], kinyume na majibu ya njia za transduction ya opioid ya transduction katika kiini accumbens wakati wa uondoaji wa opioid [84], mabadiliko ya neurotransmission ya GABAergic wakati wa uondoaji wa pombe [25, 71], na mabadiliko ya kikanda tofauti katika kazi ya nicotinic acetylcholine receptor wakati wa uondoaji wa nikotini.

Uchunguzi wa wanadamu wa mazoea wakati wa kujiondoa au kujiondoa kwa muda mrefu umetoa matokeo yaliyo sawa na masomo ya wanyama. Dopamine D2 receptors kupungua (hypothesized kutafakari hypodopaminergic kazi), na hypoactivity ya orbitofrontal-infralimbic kamba mfumo hutokea [95]. Kupungua kwa kazi ya neurotransmitter ya malipo kulikuwa na hypothesized kuchangia kwa kiasi kikubwa hali mbaya ya kuhamasisha inayohusishwa na kujizuia kwa madawa ya kulevya na inaweza kusababisha mabadiliko ya biochemical ya muda mrefu ambayo huchangia kwenye ugonjwa wa kliniki wa kujizuia kwa muda mrefu na hatari ya kurudi tena.

Neurocircuitry ya Kuimarisha Mbaya iliyohusishwa na Matumizi ya Madawa ya Dawa ya Kudumu

Sehemu ya giza ya kulevya [43] imekuwa hypothesized kuhusisha plastiki ya muda mrefu, kuendelea kuwa katika shughuli za mzunguko wa neural kupatanisha mifumo ya motisha ambayo hutolewa kutokana na kuajiriwa kwa mifumo ya antireward ambayo inasababisha hali ya kupinga. Hatua ya kuondoa / hasi kuathiri hapo juu ina mambo muhimu ya kuchochea, kama vile kuumiza sugu, maumivu ya kihisia, malaise, dysphoria, alexithymia, na kupoteza motisha kwa ajili ya malipo ya asili, na inajulikana kwa wanyama kwa kuongezeka kwa vizuizi vya malipo wakati wa kujiondoa kutoka kwa wote madawa makubwa ya unyanyasaji. Antireward ni dhana kulingana na dhana kwamba mifumo ya ubongo ikopo ili kupunguza malipo [41, 45].

Shirika la neuroanatomical linamaanisha kuwa amygdala inapanuliwa inaweza kuwakilisha substrate ya neuroanatomical kwa madhara mabaya kwenye kazi ya malipo inayofafanuliwa kama antireward. Amygdala iliyopanuliwa inajumuisha kiini cha kitanda cha terminalis stria, kiini cha kati cha amygdala, na eneo la mpito katika eneo la katikati ya kiini accumbens (shell ya kiini accumbens). Kila moja ya mikoa hii ina utaratibu fulani wa kirotoarchitectural na circuitry. Mgawanyiko mkuu wa amygdala iliyopanuliwa hupokea mchanganyiko mbalimbali kutoka kwa miundo ya limbic, kama vile amygdala ya msingi na hippocampus, na hutumia ufanisi kwa sehemu ya kati ya pallidum ya mviringo na hypothalamus ya nyuma, na hivyo kufafanua maeneo maalum ya ubongo ambayo yanajumuisha limbic ya kawaida ( kihisia) miundo na mfumo wa motor extrapyramidal [2].

Mifumo ya neurochemical ndani ya amygdala iliyopanuliwa ambayo hutoa msingi wa neurochemical kwa antireward inaweza kuwa pana na kutafakari mfumo ulioathiriwa wa kudumisha homeostasis hedonic [41]. Hata hivyo, kiwango kikuu cha neurochemical kwa mifumo ya neva ya neurotransmitter ni corticotropin-kutolewa factor (CRF), norepinephrine, na dynorphin. CRF, norepinephrin, na dynorphin huajiriwa wakati wa kutokuwepo kwa madawa ya kulevya, huzalisha hali ya machafuko au mkazo wakati wa kuondolewa [36, 45].

Mifumo tofauti ya neurochemical inayohusika katika mzunguko wa dhiki pia inaweza kushiriki ndani ya neurocircuitry ya mifumo ya stress ya ubongo ili kujaribu kuondokana na uwepo wa muda mrefu wa madawa ya kulevya na kurejesha kazi ya kawaida licha ya uwepo wa madawa ya kulevya inayoitwa katikati-mfumo wa neuroadaptation. Mzunguko wa hypothalamic-pituitary-adrenal na mfumo wa mkazo wa ubongo, wote uliohusishwa na CRF, huharibiwa na utawala wa muda mrefu wa madawa ya kulevya, na majibu ya kawaida ya homoni ya adrenocorticotropic iliyoongezeka na corticosterone na kupanuliwa kwa CRF wakati wa kuondolewa kwa papo hapo kutoka madawa yote makubwa ya unyanyasaji [43, 48]. Kuondoa kwa urahisi kutoka kwa madawa ya kulevya pia kunaweza kuongeza kutolewa kwa norepinephrine kwenye kiini cha kitanda cha terminalis ya stria na kupungua kwa viwango vya kazi vya neuropeptide Y (NPY) katika amygdala [65, 77].

Kwa mfano, kwa pombe, CRF inaweza kuwa na jukumu muhimu katika kupatanisha majibu ya neuroendocrine, autonomic, na tabia ya kusisitiza na wasiwasi ambao hunywa kunywa mara nyingi wakati wa utegemezi [40]. Mikoa ya amygdala iliyopanuliwa (ikiwa ni pamoja na kiini cha kati cha amygdala) ina vituo vya juu vya CRF, miili ya viini, na mapokezi na hujumuisha sehemu ya "mfumo wa stress wa" extrahypothalamic "57]. Masomo mengi yameonyesha ushirikishwaji wa mfumo wa amygdala wa CRF uliopanuliwa katika kupatanisha majibu ya tabia ya kuhusishwa na hofu na wasiwasi [40]. Wakati uondoaji wa ethanol, mifumo ya CRF ya extrahypothalamic inakuwa isiyo na nguvu, na ongezeko la CRF ya extracellular ndani ya kiini cha kati cha amygdala na kiini cha kitanda cha terminalis ya stria ya panya zilizotegemea [19, 58, 65, 99], na uharibifu huu wa mifumo ya CRF ya ubongo ni hypothesized kuimarisha tabia zote za kuchanganyikiwa kama wasiwasi na kuimarisha utawala binafsi wa ethanol unaohusishwa na uondoaji wa ethanol. Kuunga mkono hypothesis hii, wasiwasi wa receptor sub-peti nonselective CRF α-helical CRF9-41 na D-Phe CRF12-41 (utawala wa intracerebroventricular) kupunguza wote uchanganyiko wa ethanol-ikiwa kama wasiwasi tabia na ethanol binafsi utawala katika wanyama tegemezi [5, 93]. Wapinzani wa CRF pia huzuia tabia kama wasiwasi [68] pamoja na uongozi binafsi wa ethanol katika panya za kutegemea ethanol [19]. Usimamizi wa utaratibu wa CRF1 wapinzani wana matendo kama hayo juu ya majibu kama ya wasiwasi yanayotokana na kujizuia kwa papo hapo na kwa muda mrefu na juu ya utawala wa ufanisi wa ethanol wakati wa kujiondoa papo hapo na kujikataa muda mrefu [36]. Takwimu hizi zinaonyesha jukumu muhimu kwa CRF, hasa ndani ya kiini cha kati cha amygdala, kwa kuzingatia kuongezeka kwa utawala unaohusishwa na utegemezi. Matokeo kama hayo yamezingatiwa na kuongezeka kwa utawala binafsi unaohusishwa na upatikanaji wa kupanuliwa kwa heroin [24], cocaine [85] na nikotini [21].

Matokeo haya yanaonyesha si tu mabadiliko katika kazi ya neurotransmitters zinazohusiana na madhara ya kuimarisha kwa madhara ya madawa ya kulevya wakati wa maendeleo ya utegemezi, kama vile inapungua kwa dopamine, peptidi ya opioid, serotonin, na kazi ya GABA, lakini pia kuajiri mfumo wa CRF (Kielelezo 3). Vipengele vya ziada vya mfumo wa uharibifu unaohusishwa na uondoaji wa msukumo ni pamoja na uanzishaji wa mfumo wa dynorphin / κ opioid, uanzishaji wa mfumo wa stress wa ubongo wa norepinephrine, na uharibifu wa mfumo wa antistress wa ubongo wa NPY [43]. Zaidi ya hayo, kuanzishwa kwa mifumo ya matatizo ya ubongo inaweza kuchangia si tu hali mbaya ya kuhamasisha inayohusishwa na kujizuia kwa ukali, lakini pia kwa hatari ya wasiwasi waliona wakati wa kujiacha kwa binadamu. Masomo haya ya neurochemical (kutoka kwa ujinga wa neva) na masomo ya neuroanatomical (kutoka kwa neuroscience ya tabia) inaelezea sehemu ndogo ya kuunganishwa kwa uchochezi wa kihisia kuhusiana na "upande wa giza wa kulevya," unaojulikana kama maendeleo ya hali ya kihisia ambayo husababisha kuimarisha madhara ya kulevya.

Kielelezo 3 

Neurocircuitry inayohusishwa na madhara makubwa ya kuimarisha madawa ya kulevya na kuimarishwa hasi kwa utegemezi na jinsi inavyobadilika katika mabadiliko kutoka kwa madawa ya kulevya yasiyo ya kawaida kuchukua kwa kuchukua dawa za kutegemea. Mambo muhimu ya malipo ...

Madawa na Antireward: Hofu na Maumivu

Sababu nyingine yenye kulazimisha ya ushirikiano wa nchi za amygdala na za kihisia zinazotoka kwa data ya kina kutoka kwa Le Doux na wenzake, ambao wameonyesha kuunganisha kwa kujieleza kwa hofu ya hali ya hofu katika kiini cha kati cha amygdala [50]. Uchunguzi juu ya neurocircuitry ya hali ya hofu unaonyesha kwamba uchochezi wa ukaguzi kutoka korte ya ukaguzi na maumivu kutoka kwenye kiti cha somatosensory hujiunga na amygdala ya uingizaji, ambayo kisha inajenga kwenye kiini cha kati cha amygdala ili kuomba majibu mbalimbali ya uhuru na tabia kwa hali ya hofu [50]. Labda hata kusisimua zaidi ni hypothesis kwamba kiini kati ya amygdala ni sehemu muhimu ya neurocircuitry kushiriki katika usindikaji wa maumivu ya kihisia [67]. Njia ya spino (trigemino) -ponto-amygdaloid kwamba miradi kutoka kwa pembe ya kinyume kwa eneo la parabrachial ya mesencephalic kwenye kiini cha kati cha amygdala imekuwa imepotoshwa kushiriki katika usindikaji wa maumivu ya kihisia [7]. Chini ya mfumo huu, maumivu yanawakilisha mapumziko na utaratibu wa udhibiti wa ubongo wa homeostatic ambao unapatanisha nociception.

Hali ambayo opioids huzuia maumivu na kurejesha homeostasis itakuwa hali ya maumivu ambapo opioid huondoa maumivu na inarudi hali ya hali ya nyumbani ya hedonic; hivyo, mchakato wa mpinzani hauna haja ya kushiriki. Hata hivyo, kama opioid sana inasimamiwa, ama kwa sababu ya overdosing au pharmacokinetic vigezo, mwili utaitikia kwa ugomvi huo na ushiriki wa michakato ya mpinzani. Hyperalgesia kwa opioids inaweza kutokea katika masomo ambayo opioid yenyewe hutoa mapumziko na homeostasis. Hyperalgesia haiwezekani sana kutokea wakati opioid inapokuwa kurejesha homeostasis. Kushiriki kwa mara kwa mara ya michakato ya mpinzani bila muda kwa mfumo wa kurejesha homeostasis hautashiriki tu hyperalgesia lakini pia mchakato wa allostatic ilivyoelezwa hapo chini. Michakato hiyo inaweza kuidhinishwa kwa kutibu kwa kiwango cha juu sana cha opioid, kutibu na opioid wakati dozi inaposababisha haja ya maumivu kwa sababu ya masuala ya pharmacokinetic, na / au kutibu suala ambalo kwa kweli hakuna maumivu yanayopo (Koob GF, Shurman J, Gutstein H, matokeo yasiyochapishwa).

Kuondolewa, Kujiondoa kwa muda mrefu, na Allostasis

Maendeleo ya hali ya hisia ya kihisia ambayo inasababisha kuimarishwa kwa madhara ya kulevya imeelezwa kama "upande wa giza" wa kulevya [43, 45] na ni hypothesized kuwa motisha kuchochea sehemu ya hedonic nguvu inayojulikana kama mchakato mpinzani wakati athari ya awali ya madawa ya kulevya ni euphoria. Hali mbaya ya kihisia ambayo inajumuisha uondoaji / hasi kuathiri hatua ilivyoelezwa hapo juu ina mambo muhimu ya motisha, kama kuumiza sugu, maumivu ya kihisia, malaise, dysphoria, alexithymia, na kupoteza motisha kwa ajili ya malipo ya asili kwa binadamu, na inaonekana katika mifano ya wanyama kwa ongezeko la tabia ya wasiwasi, majibu kama ya dysphoric, na vizuizi vya malipo wakati wa kujiondoa kwa madawa ya kulevya yote makubwa. Kama ilivyoelezwa hapo juu, michakato miwili ni hypothesized kuunda msingi wa neurobiological kwa uondoaji motisha: kupoteza kazi katika mfumo wa malipo (ndani ya mfumo wa neuroadaptation) na kuajiri matatizo ya ubongo au mifumo ya antireward (kati ya mfumo wa neuroadaptation) [38, 41]. Kama kutegemeana na uondoaji kuendeleza, mifumo ya mkazo wa ubongo kama CRF, norepinephrine, na dynorphin huajiriwa, huzalisha hali ya aversive au stress-like [45]. Wakati huohuo, ndani ya mizunguko ya motisha ya amygdala iliyopanuliwa mviringo, kazi ya malipo hupungua. Mchanganyiko wa kupungua kwa kazi ya neurotransmitter ya malipo na uajiri wa mifumo ya antireward hutoa chanzo kikubwa cha kuimarisha hasi ambacho kinachangia tabia ya kulazimisha madawa ya kulevya na kulevya.

Mandhari ya jumla ya dhana iliyoelezea hapa ni kwamba kulevya kwa madawa ya kulevya inawakilisha mapumziko na utaratibu wa udhibiti wa ubongo wa homeostatic ambao hudhibiti hali ya kihisia ya mnyama. Hata hivyo, mtazamo kwamba madawa ya kulevya huonyesha kuvunja rahisi na homeostasis haitoshi kueleza mambo kadhaa muhimu ya kulevya. Madawa ya madawa ya kulevya, sawa na matatizo mengine ya kisaikolojia kama vile shinikizo la damu, hudhuru kwa muda, inakabiliwa na ushawishi mkubwa wa mazingira, na inachagua mwelekeo wa upungufu wa neuroadaptive ambao inaruhusu haraka "kulevya tena" hata miezi na miaka baada ya detoxification na kujizuia. Kurudia, au kurudi kwa matumizi mabaya ya madawa ya kulevya baada ya kipindi cha kujizuia, ni moja ya sifa za kanuni za utegemezi wa dutu kwenye pombe. Uendelezaji wa utegemezi umependekezwa kuwa na jukumu muhimu katika matengenezo ya matumizi ya kulazimishwa na kurudia vipindi vingine vya kujizuia.

Katika pombe za binadamu, dalili nyingi ambazo zinaweza kuwa na hali mbaya za kihisia zinaendelea kwa muda mrefu baada ya kuondolewa kwa kimwili kutoka ethanol. Dalili hizi, uondoaji wa baada ya papo hapo, huwa huathirika na asili na mara nyingi hutangulia kurudia tena. Majimbo mabaya ya mshikamano, ikiwa ni pamoja na hisia hasi kama vile mambo ya ghadhabu, kuchanganyikiwa, huzuni, wasiwasi, na hatia, ndio wanaoongoza wa kurudia tena [53]. Hali hii imechukuliwa kuwa "kujizuia kwa muda mrefu" na imetafsiriwa kwa wanadamu ambao wanaonyesha kiwango cha Unyogovu wa Hamilton ≥8 na vitu vifuatavyo vitatu vinavyozingatiwa kwa masomo: huzuni, wasiwasi, na hatia [53]. Kwa mfano, uchovu na mvutano zimeripotiwa kuendelea hadi kwa wiki ya 5 baada ya kuondolewa [3]. Uhangaiko umeonyeshwa kuendelea hadi miezi 9 [73], na wasiwasi na unyogovu umeonyeshwa kuendelea hadi hadi 20-25% ya walevi kwa muda wa miaka ya 2 baada ya kujiondoa.

Wanyama wanaofanya kazi na utegemezi wa pombe umeonyesha kuwa utegemezi wa awali unaweza kupunguza "kizingiti cha kutegemeana" ambacho wanyama wa kutegemewa hapo awali walifanya mtegemezi tena kuonyesha uondoaji wa kimwili mkali na dalili za wasiwasi kuliko vikundi vilivyopokea pombe kwa mara ya kwanza [6, 8]. Hii inasaidia hypothesis kwamba uzoefu wa pombe na maendeleo ya utegemezi hasa inaweza kusababisha mabadiliko ya kudumu katika ujibu wa pombe. Hata hivyo, kurudia mara kwa mara hutokea hata baada ya ishara za uondoaji wa papo hapo zimetoa ruzuku, ikidai kuwa mabadiliko ya neuropharmacological yanayotokea wakati wa maendeleo ya utegemezi yanaweza kuendelea zaidi ya ishara za mwisho za kujiondoa ("muda mrefu wa kuchochea syndrome"). Uondoaji huo wa muda mrefu una umuhimu wa motisha. Historia ya utegemezi katika panya na panya zinaweza kutoa mwinuko wa muda mrefu katika utawala binafsi wa ethanol katika vikao vya kila siku vya 30 muda mrefu baada ya kuondolewa kwa urahisi na uharibifu wa sumu [70, 72]. Kuongezeka kwa utawala wa kibinafsi pia kunaongozwa na uongezekaji wa tabia ya wasiwasi na wasiwasi na kuongezeka kwa uasi kwa wapinzani wa CRF [46]. Mabadiliko haya yanayoendelea katika uongozi binafsi wa ethanol na unyeti wa kudumu kwa wasisitizaji yanaweza kuelezewa kwa urahisi kama hali ya "kujizuia kwa muda mrefu." Kuacha muda mrefu katika panya huchagua kipindi baada ya kuondolewa kwa kimwili kimepotea wakati upepo wa ulaji wa ethanol juu ya msingi na kuongezeka kwa tabia Usikivu wa msisitizo unaendelea (wiki 2-8 baada ya kujiondoa kutoka ethanol ya muda mrefu). Kuongezeka kwa kuendelea kwa utawala wa madawa ya kulevya wakati wa kujitenga kwa muda mrefu umetambuliwa kwa kuhusisha marekebisho kama vile allostatic kama hatua ya kuweka kwa madawa ya kulevya imeinuliwa (uvumilivu wa hedhiki) [42]. Tabia hizi za kulevya za madawa ya kulevya zinamaanisha zaidi ya uharibifu wa homeostatic wa kazi ya hedonic na kazi ya mtendaji, lakini badala ya kuvunja nguvu na homeostasis ya mifumo hii ambayo imeitwa allostasis.

Allostasis, awali iliyofikiriwa kuelezea ugonjwa wa kuendelea na kazi ya uhuru, inaelezewa kama "utulivu kupitia mabadiliko" [86]. Allostasis inahusisha utaratibu wa kulisha badala ya njia hasi ya maoni ya homeostasis, na upimaji wa kuendelea wa mahitaji na marekebisho ya kuendelea ya vigezo vyote kuelekea pointi mpya za kuweka. Kwa hiyo, utaratibu wa kisaikolojia ambao unaruhusu majibu ya haraka kwa changamoto za mazingira inakuwa injini ya ugonjwa kama muda wa kutosha au rasilimali hazipatikani ili kuzuia majibu (kwa mfano, ushirikiano kati ya CRF, norepinephrine, na dynorphin katika forebrain ya msingi ambayo inaweza kusababisha kwa wasiwasi pathological na dysphoria) [33]. Njia za kisiasa pia zimekuwa na hypothesized kushiriki katika kudumisha mfumo wa kihisia wa kihisia ambao una umuhimu wa ugonjwa wa kulevya [42]. Vipengele viwili ambavyo vinashughulikiwa kwa sababu ya hali mbaya ya kihisia inayohusishwa na madawa ya kulevya ni kupungua kwa kazi za transmitters za malipo ya ubongo na mizunguko na uajiri wa mifumo ya ubongo ya antireward au ya mkazo (Kielelezo 3). Changamoto zilizopigwa mara nyingi, kama ilivyo kwa madawa ya kulevya, husababisha majaribio ya ubongo kupitia mabadiliko ya Masi, seli, na neurocircuitry kudumisha utulivu lakini kwa gharama. Gharama ni kuongezeka kwa hali mbaya ya kihisia wakati wa kuondolewa kwa papo hapo na kwa muda mrefu na inafaa ufafanuzi wa mzigo wa allostatic [54]. Kwa mfumo wa kulevya wa madawa ya kulevya ulioelezea hapa, hali ya kudumu ya kihisia hasi inachukuliwa hali ya allostatic [42]. Nadharia inayovutia ambayo imeelezwa hapo chini ni kwamba mifumo hiyo ya kihisia inayohusika kwa "kupambana au kukimbia" majibu inaweza pia kushiriki katika kuimarisha kumbukumbu za kulevya.

Matumizi ya kulevya, Antireward, na Kihisia

Ushahidi mkubwa unaonyesha kwamba madawa ya kulevya, na hasa dawa za kisaikolojia, zinaweza kuimarisha utendaji wa utambuzi. Madhara hayo yanaweza kujumuisha matendo kwenye mtazamo, tahadhari, kuchochea, na motisha, pamoja na kujifunza na kumbukumbu. Hata hivyo, labda muhimu zaidi kwa neurobiolojia ya madawa ya kulevya, madawa ya kulevya yanaweza kubadilisha kumbukumbu ya athari nzuri na hasi ya madawa ya kulevya. Jambo la kushangaza zaidi ni kama kumbukumbu ya vitendo vya madawa ya kulevya ina substrate yoyote ya pekee ya neural ambayo hutoa ujasiri wa ziada kwa kumbukumbu hizo. The hypothesis kuchukuliwa hapa ni kwamba substrates ya neural kwa upande wa giza wa kulevya huingilia kwa usahihi na substrates ya neural ya kumbukumbu "kihisia".

Ushahidi mwingi kutoka kwa masomo ya wanadamu na wanyama huunga mkono hypothesis kwamba madawa ya kulevya yanaweza kufikisha mali zilizoimarishwa nzuri na kuimarisha mali isiyoimarisha mali. Mifano ya wanyama ya tamaa ya madawa ya kulevya na kurejesha tena huendelea kuendelezwa na iliyosafishwa, lakini hadi sasa imeonekana vyanzo vya sekondari vya kuimarisha kama vile kuimarishwa kwa hali ya juu [52, 87]. Reinforcer imara inaweza kuelezwa kama stimulus yoyote neutral kwamba hupata mali kuimarisha kwa njia ya vyama na reinforcer msingi. Katika dhana ya kuimarisha inayohusisha madawa ya kujitegemea madawa ya kulevya, masomo yanafundishwa katika sanduku linalohusika na lever mbili ambazo majibu juu ya lever moja husababisha kuonyeshwa kwa kichocheo fupi ikifuatiwa na sindano ya madawa ya kulevya (lever kazi), na majibu kwenye lever nyingine usiwe na matokeo katika jaribio (lever haiwezekani; [12, 82]). Baadaye, uwezo wa kichocheo cha awali cha kutokubaliana na madawa ya kulevya, kudumisha madawa ya kulevya kwa kutokuwepo kwa sindano za madawa ya kulevya hutoa kiwango cha kuimarisha thamani ya kuchochea. Mipango ya pili ya kuimarisha pia inaweza kutumika kama kipimo cha hali ya kuimarisha mali ya madawa ya kulevya [22]. Kazi katika nyanya na panya zinaonyesha kuwa kujibu kwa kuaminika kwa cocaine inaweza kuanzishwa kwa ratiba ya pili [79]. Utawala wa madawa ya kulevya usio na kawaida au uchochezi wa awali ambao haukubali upande wowote unaohusishwa na utoaji wa madawa ya kulevya pia unaweza kuhamasisha madawa ya kulevya kufuatia kuangamizwa (kurejeshwa). Madawa ya kulevya au cues ambazo zimeunganishwa na uongozi wa madawa ya kulevya au kutabiri udhibiti wa madawa ya kulevya inaweza kutumika kama kizuizi cha ubaguzi wakati unatumiwa bila ya kutosha baada ya kuzimia na itasaidia kurejesha tena tabia ya kutafuta madawa ya kulevya [13, 82, 88]. Mfumo wa kupendekezwa mahali pa mazingira unatoa pia kipimo cha kuimarishwa kwa hali, ambayo inafikiri sawa na hatua zinazotolewa na dhana za uendeshaji. Mapitio kadhaa ya kina yameandikwa kwenye dhana ya upendeleo wa mahali [10, 89, 90, 94].

Substrates za neural kwa madhara kama hayo yanayoimarishwa kwa madawa ya kulevya, hususan substrates za neural ya kurejeshwa, zinahusisha uanzishaji wa njia za glutamatergic kutoka kando ya mbele hadi kiini accumbens na kutoka amygdala ya chini ya msingi hadi kiini cha kati cha amygdala na kiini accumbens ( kwa maoni, ona [17, 30, 83].

Uondoaji wa opiate uliofanywa umewekwa kliniki. Mara nyingi walezi wa opioid huripoti dalili zinazofanana na kujikataa opioid wakati wanarudi kwenye mazingira yanayohusiana na uzoefu wa madawa ya kulevya [62]. Katika uchunguzi wa majaribio ya walezi wa zamani wa heroin waliyotumiwa kwenye methadone, sindano za antagonist ya opioid zilirudiwa mara kwa mara na sauti na harufu ya peppermint [63]. Uwasilishaji wa tu wa sauti na harufu tu ulifanya madhara ya kujitegemea ya usumbufu pamoja na madhumuni ya kimwili ya kujiondoa. Madhara kama hayo yameonekana katika mifano ya mawili na nyota. Majambazi na panya ambazo ziliruhusiwa kujitegemea opioids kwa muda mrefu 23-24 h kwa siku zilikuwa zinakabiliwa na mpinzani wa opioid na kichocheo cha awali cha neutral. Mshindani wa opioid aliomba ongezeko la fidia kama la kujibu kwa opioid. Baada ya kurudi mara mbili, uwasilishaji wa kichocheo kilichosababishwa peke yake ulisababisha kuongezeka kwa hali ya kujibu kwa opioid, sawa na kile kilichoonekana na mpinzani wa opioid peke yake [23, 31]. Madhara ya kuimarisha madhara ya madawa ya kulevya yamejifunza tu katika mazingira ya madawa ya opioid katika mifano ya wanyama lakini inahusisha amygdala ya msingi [80] na uwezekano wa utaratibu wa kuwashirikisha sawa na hali nzuri ya kuimarisha mali ya madawa ya kulevya. Hata hivyo, sehemu ya kihisia ya uondoaji wa hali ya hewa inaweza pia kuajiri mzunguko wa matatizo ya ubongo unahusishwa na mali hasi ya kuimarisha madawa ya kulevya na kujiondoa kwa muda mrefu. Hakika hii "kumbukumbu ya kihisia" inaweza kuchangia hali ya allostatic hypothesized kuendeleza uondoaji wa muda mrefu.

Substrates za neural za kumbukumbu za kihisia zimezingatiwa sana na zinaingiliana na baadhi ya substrates za neural kwa kuimarishwa kwa chanya na hasi iliyohusishwa na madawa ya kulevya. Substrates za neural za kumbukumbu za kihisia pia hufanya sambamba ya neuropharmacological inayochanganya na substrates za neural zilizohusishwa na majimbo ya hisia za kihisia zinazohusishwa na kujizuia katika utegemezi wa madawa ya kulevya. Uzoefu wa kihisia mara nyingi unahusishwa na kumbukumbu za kudumu na wazi ambazo zimeelezwa pia kama "kumbukumbu za flashbulb" [11]. Eneo la ubongo muhimu ambalo linapatanisha uimarishaji wa kumbukumbu hizo za kihisia ni amygdala ya msingi na kuungana kwa homoni za stress na mifumo mingine ya mifumo ya neuromodulatory noradrenergic iliyoyomo [55, 56]. Katika mfululizo wa masomo ya kifahari na McGaugh, Roosendal, na wenzi wenzake, amygdala ya msingi ilionyeshwa kwa kuzingatia madhara ya kukumbua kumbukumbu ya homoni za stress za adrenal, na jukumu muhimu kwa uanzishaji wa noradrenergic. Mfumo wa msingi huimarisha uimarishaji wa aina nyingi za habari. Katika masomo ya kibinadamu, kiwango cha kuanzishwa kwa amgydala kwa kuchochea kihisia kinalingana sana na kukumbuka baadaye [9]. Zaidi ya hayo, kama ilivyoelezwa hapo juu, amygdala ya msingi ina jukumu muhimu katika kupatanisha uimarishaji unaofaa na uliosimamiwa unaohusishwa na madawa ya kulevya.

Jukumu la mifumo ya noradrenergic katika kuimarisha uimarishaji wa kumbukumbu ilianzishwa katika mfululizo wa masomo na sindano za agonists noradrenergic na wapinzani katika amygdala ya msingi. Norepinephrine au agonists ya noradrenergic hujitenga moja kwa moja kwenye amygdala ya msingi baada ya mafunzo baada ya mafunzo iliwezesha kumbukumbu ya kazi za kuamsha kihisia kama vile kuzuia kuzuia [18], hali ya hofu ya mazingira [49], kazi ya maji ya eneo la maze [26], na kazi ya kutambua kitu [74]. Majeraha ya mafunzo ya wapinzani wa β-noradrenergic yalikuwa na athari tofauti ya kuharibu kuimarisha kumbukumbu ya kazi za kuchochea kihisia [20, 26, 59]. Homoni za adrenal pia ziliwezesha uimarishaji wa kazi za kuchochea kihisia kupitia ushirikiano na mifumo ya noradrenergic katika amygdala ya msingi [75]. Hasa kuenea kwa thesis ya sasa, uanzishaji wa CRF katika amygdala ya msingi kupitia uzuiaji wa protini ya kinga ya CRF inayozalisha ushirikishajiji wa kumbukumbu ya noradrenergic [76]. Matokeo haya yanaonyesha kuwa CRF inaweza kucheza jukumu la kuimarisha kumbukumbu za kudumu za uzoefu wa kuchochea kihisia [76].

Ushirikiano wa mifumo ya shida ya ubongo katika viwango viwili vya amygdala inaweza kutoa msingi wa kulazimisha kwa gari kubwa la kutafuta madawa ya kulevya katika watu wanaojitegemea. Amygdala ya chini ya ardhi ina makadirio makubwa kwa kiini cha kati cha amygala. Kwa kawaida, katika hali ya hofu, michakato ya ushirika yamewekwa ndani ya amygdala ya msingi, na maneno ya hofu yamewekwa ndani ya pato la amygdala: kiini cha kati cha amygdala. Kwa hivyo, uanzishaji wa mifumo ya CRF na norepinephrine katika kiini cha kati cha amygdala na amygdala ya msingi inaweza kuathiri nyanja mbili tofauti ambazo zinaweza kuchanganya ili uwezeshe kila domain: hali mbaya ya kihisia ya kujiondoa kwa papo hapo na kujizuia kwa muda mrefu na kuimarisha kumbukumbu za kuamsha kihisia uzoefu (Kielelezo 4). Kwa mfano, kiini cha kati cha amygdala kinaonyeshwa kwa pato kwa maeneo ya ubongo yaliyotokana na kujieleza kwa kihisia, kama vile hypothalamus na shina ya ubongo. Kinyume chake, amygdala ya msingi ni hypothesized kwa kupatanisha kumbukumbu za kuimarisha kumbukumbu za uzoefu wa kuchochea kihisia kupitia kiini cha accumbens, kiini caudate, hippocampus, na cortex ya entorhinal [56]. Katika hali ya hofu, mifano miwili ya ushindani wa usindikaji wa habari ndani ya amygdala yamekuwa ya dhana ya kujitolea wakati wa kujifunza. Katika mfano wa serial, maelezo kuhusu kichocheo kilichopangwa na msukumo usio na masharti huingia na huhusishwa na BLA, na taarifa hii hupelekwa kwenye kiini cha kati cha amygdala kwa kujieleza hofu. Kwa mfano, mfano wa sambamba inapendekeza kuwa amygdala ya msingi na katikati ya amygdala wote hufanya kazi za ushirika [98]. Kwa hivyo, mifumo ya homoni, noradrenergic, na CRF inaweza kuwa na hypothesized ili kuanzishwa na matokeo ya aversive ya uondoaji wa madawa ya kulevya ili kuunda msingi wa kuimarisha hasi ambayo inasababisha madawa ya kulevya kutafuta na uwezekano wa njia za kujihusisha zinazoendeleza hali ya kihisia ambayo husaidia kuendesha hali ya kulevya ya kulevya .

Kielelezo 4 

Mchoro wa kimapenzi kwa muhtasari wa ufupisho wa uhusiano unaoathirika kati ya utegemezi wa motisha na kumbukumbu ya kihisia. Mataifa ya kihisia yanajulikana kwa kuchochea upya, na utaratibu unaweza kuwa hatua inayofanana ambayo hali ya hisia ya madawa ya kulevya ...

Shukrani

Mwandishi angependa kumshukuru Michael Arends kwa msaada wake na maandalizi ya maandishi haya. Utafiti uliungwa mkono na AA06420 na AA08459 kutoka Taasisi ya Taifa ya Dhuluma ya Kunywa Pombe na Ulevivu, DA10072, DA04043, na DA04398 kutoka Taasisi ya Taifa ya Unywaji wa Dawa za kulevya na DK26741 kutoka Taasisi ya Taifa ya Ugonjwa wa Kisukari na Ugonjwa wa Ugonjwa wa Digestive na Kido. Utafiti pia uliungwa mkono na Kituo cha Pearson cha Utafiti wa Ulevivu na Madawa. Hii ni namba ya uchapishaji 19965 kutoka Taasisi ya Utafiti ya Scripps.

Marejeo

1. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Ushahidi wa neurobiological kwa allostasis ya hedonic inayohusishwa na matumizi makubwa ya cocaine. Nat Neurosci. 2002; 5: 625-626. [PubMed]
2. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA. Amygdala na kupanuliwa amygdala. Katika: Paxinos G, mhariri. Mfumo wa neva wa panya. San Diego: Press Academic; 1995. pp. 495-578.
3. Alling C, Balldin J, Bokstrom K, Gottfries CG, Karlsson I, Langstrom G. Mafunzo juu ya muda wa kipindi cha kufufua baada ya matumizi mabaya ya ethanol: uchunguzi wa vipimo vya biochemical na psychiatric. Acta Psychiatr Scand. 1982; 66: 384-397. [PubMed]
4. Chama cha Kisaikolojia cha Marekani. Mwongozo wa utambuzi na takwimu wa matatizo ya akili. 4. Washington DC: Press American Psychiatric; 2000. marekebisho ya maandishi.
5. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. Mgongano wa CRF inachukua majibu ya "anxiogenic" kwa uondoaji wa ethanol kwenye panya. Psychopharmacology. 1991; 103: 227-232. [PubMed]
6. Becker HC. Uhusiano mzuri kati ya idadi ya episodes kabla ya uondoaji wa ethanol na ukali wa kukataa baadae. Psychopharmacology. 1994; 116: 26-32. [PubMed]
7. Bester H, Menendez L, Besson JM, Bernard JF. Spino (trigemino) njia ya parabrachiohypothalamic: ushahidi wa electrophysiological kwa ushiriki katika michakato ya maumivu. J Neurophysiol. 1995; 73: 568-585. [PubMed]
8. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Kabla ya uondoaji wa ethanol nyingi huongeza hali ya wasiwasi-kama ya wasiwasi: uharibifu wa CRF1- na wapinzani wa benzodiazepine-receptor na 5-HT1a-upokeaji wa agonist. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 1662-1669. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
9. Cahill L, Haier RJ, Fallon J, Alkire MT, Tang C, Keator D, Wu J, McGaugh JL. Shughuli ya Amygdala kwa encoding inayohusiana na muda mrefu, kukumbuka bure ya habari ya kihisia. Proc Natl Acad Sci USA. 1996; 93: 8016-8021. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
10. Carr GD, Fibiger HC, Phillips AG. Upendeleo wa mahali ulipowekwa kama kipimo cha malipo ya madawa ya kulevya. Katika: Liebman JM, Cooper SJ, wahariri. Msingi wa neuropharmacological ya malipo. Vol. 1. New York: Press University ya Oxford; 1989. pp. 264-319. kichwa cha mfululizo: Mada katika kisaikolojia ya majaribio.
11. Conway MA. Kumbukumbu za klabulili. Hillsdale NJ: Lawrence Erlbaum; 1995.
12. Davis WM, Smith SG. Jukumu la wasimarishaji wenye vyema katika uanzishaji, matengenezo na kupoteza tabia ya kutafuta madawa ya kulevya. Pavlovian J Biol Sci. 1976; 11: 222-236. [PubMed]
13. Davis WM, Smith SG. Kuimarishwa kwa hali kama kipimo cha mali zawadi ya madawa ya kulevya. Katika: Bozarth MA, mhariri. Njia za kutathmini mali ya kuimarisha madawa ya kulevya. New York: Springer-Verlag; 1987. pp. 199-210.
14. Di Chiara G, Bassareo V, Fenu S, De Luca MA, Spina L, Cadoni C, Acquas E, Carboni E, Valentini V, Lecca D. Dopamine na dawa za madawa ya kulevya: kiini huchanganya uunganisho wa shell. Neuropharmacology. 2004; 47 (suppl 1): 227-241. [PubMed]
15. Doyon WM, York JL, Diaz LM, Samson HH, Czachowski CL, Gonzales RA. Shughuli ya Dopamine katika kiini cha kukusanyiko wakati wa vipimo vya matumizi ya uongozi wa mdomo wa ethanol. Kliniki ya Pombe ya Exp. 2003; 27: 1573-1582. [PubMed]
16. Dworkin SI, Guerin GF, Co C, Goeders NE, Smith JE. Ukosefu wa vidonda vya 6-hydroxydopamine ya kiini accumbens kwenye morphine ya ndani ya ubinafsi. Pharmacol Biochem Behav. 1988; 30: 1051-1057. [PubMed]
17. Everitt BJ, Wolf ME. Madawa ya kuchochea kisaikolojia: mifumo ya neural mtazamo. J Neurosci. 2002; 22: 3312-3320. Futa: 22 (16): 1a. [PubMed]
18. Ferry B, Roozendaal B, McGaugh JL. Ushiriki wa adrenoceptors ya alpha1 katika amygdala ya msingi katika uhifadhi wa kuhifadhi kumbukumbu. Eur J Pharmacol. 1999; 372: 9-16. [PubMed]
19. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Sababu ya kutolewa kwa Corticotropin ndani ya kiini cha kati cha amygdala hupatanisha ubinafsi wa utawala wa ethanol katika uondoaji, panya hutegemea ethanol. J Neurosci. 2006; 26: 11324-11332. [PubMed]
20. Gallagher M, Kapp BS, Musty RE, Driscoll PA. Utunzaji wa Kumbukumbu: ushahidi wa mfumo maalum wa neurochemical katika amygdala. Sayansi. 1977; 198: 423-425. [PubMed]
21. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. Utekelezaji wa mfumo wa CRF-CRF1 unathibitisha ongezeko la kuondolewa kwa nicotine binafsi katika panya za kutegemea nikotini. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 17198-17203. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
22. Goldberg SR, Gardner ML. Mipango ya pili ya utaratibu: utaratibu ulioongezwa wa tabia inayoendeshwa na msukumo mfupi wa mazingira unaohusishwa na uongozi wa madawa ya kulevya. Katika: Thompson T, Johanson CE, wahariri. Mfumo wa pharmacology wa utegemezi wa madawa ya binadamu. Vol. 37. Rockville MD: Taasisi ya Taifa ya Dhuluma ya Dawa; 1981. pp. 241-270. cheo cha mfululizo: monograph ya utafiti wa NIDA. [PubMed]
23. Goldberg SR, Kelleher RT. Tabia inayoongozwa na sindano zilizopangwa za cocaine katika squirrel na rhesus nyani. J Exp Anal Behav. 1976; 25: 93-104. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
24. Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Lee MJ, Zorrilla EP, Koob GF. Vipinzani vya Corticotropin-kutolewa-wapinzani wa 1 kupungua heroin binafsi utawala katika panya ndefu, lakini sio fupi. Addict Biol. 2009 katika vyombo vya habari. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
25. Grobin AC, Matthews DB, Devaud LL, Morrow AL. Jukumu la GABAA receptors katika madhara ya papo hapo na ya muda mrefu ya ethanol. Psychopharmacology. 1998; 139: 2-19. [PubMed]
26. Hatfield T, McGaugh JL. Norepinephrine imeingizwa katika ufuatiliaji wa amygdala ya msingi huongeza uhifadhi katika kazi ya maji ya mzunguko wa maji. Neurobiol Jifunze Mem. 1999; 71: 232-239. [PubMed]
27. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Kusisimua kwa muda mrefu kwa pesa ya medial forebrain kifungu: matokeo ya neurochemical na tabia. Behav Neurosci. 2006; 120: 888-904. [PubMed]
28. Heyser CJ, Roberts AJ, Schulteis G, Koob GF. Usimamizi wa kati wa mpinzani wa opiate hupunguza upepo wa ethanol uongozi binafsi katika panya. Kliniki ya Pombe ya Exp. 1999; 23: 1468-1476. [PubMed]
29. Kalivas PW, McFarland K, Bowers S, Szumlinski K, Xi ZX, Baker D. Glutamate maambukizi na kulevya kwa cocaine. Katika: Moghaddam B, Wolf ME, wahariri. Utukufu na matatizo ya utambuzi na motisha. Vol. 1003. New York: Chuo cha Sayansi cha New York; 2003. pp. 169-175. cheo cha mfululizo: Annals ya Chuo Kikuu cha Sayansi cha New York. [PubMed]
30. Kalivas PW, O'Brien C. Dawa ya madawa ya kulevya kama ugonjwa wa neuroplasticity iliyowekwa. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 166-180. [PubMed]
31. Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Uondoaji wa hali ya hewa hutumia heroin matumizi na hupunguza unyeti wa malipo. J Neurosci. 2006; 26: 5894-5900. [PubMed]
32. Koob GF. Dawa za unyanyasaji: anatomy, pharmacology, na kazi ya njia za malipo. Mwelekeo Pharmacol Sci. 1992; 13: 177-184. [PubMed]
33. Koob GF. Sababu ya kutolewa kwa Corticotropin, norepinephrine na dhiki. Biol Psychiatry. 1999; 46: 1167-1180. [PubMed]
34. Koob GF. Maoni ya kimapenzi ya motisha: maana ya psychopathology. Katika: Bevins RA, Bardo MT, wahariri. Sababu za kushawishi katika etiolojia ya matumizi mabaya ya madawa ya kulevya. Vol. 50. Lincoln NE: Press ya Chuo Kikuu cha Nebraska; 2004. pp. 1-18. kichwa cha mfululizo: Mkutano wa Nebraska juu ya Motivation.
35. Koob GF. Neurobiolojia ya kulevya: mtazamo wa neuroadaptational muhimu kwa ajili ya uchunguzi. Madawa. 2006; 101 (suppl 1): 23-30. [PubMed]
36. Koob GF. Jukumu la mifumo ya ubongo wa ubongo katika kulevya. Neuron. 2008; 59: 11-34. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
37. Koob GF. Substrates ya neurobiological kwa upande wa giza wa kulazimishwa katika kulevya. Neuropharmacology. 2009; 56 (suppl 1): 18-31. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
38. Koob GF, Bloom FE. Mfumo wa seli na Masi ya utegemezi wa madawa ya kulevya. Sayansi. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
39. Koob GF, Everitt BJ, Robbins TW. Mshahara, motisha, na kulevya. Katika: Squire LG, Berg D, Bloom FE, Du Lac S, Ghosh A, Spitzer N, wahariri. Msingi wa neuroscience. 3. Amsterdam: Press Academic; 2008. pp. 987-1016.
40. Koob GF, Heinrichs SC. Jukumu la sababu ya kutolewa kwa corticotropin na urocortin katika majibu ya tabia kwa wasiwasi. Resin ya ubongo. 1999; 848: 141-152. [PubMed]
41. Koob GF, Le Moal M. Madawa ya kulevya: Hedonic homeostatic dysregulation. Sayansi. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
42. Koob GF, Le Moal M. Madawa ya kulevya, uharibifu wa malipo, na allostasis. Neuropsychopharmacology. 2001; 24: 97-129. [PubMed]
43. Koob GF, Le Moal M. Uvutaji wa malipo ya neurocircuitry na "upande wa giza" wa madawa ya kulevya. Nat Neurosci. 2005; 8: 1442-1444. [PubMed]
44. Koob GF, Le Moal M. Mipango ya neurobiological kwa mchakato wa kuhamasisha wapinzani katika kulevya. Phil Trans Royal Society B Biol Sci. 2008a; 363: 3113-3123. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
45. Koob GF, Le Moal M. Madawa na mfumo wa antireward wa ubongo. Ann Rev Psychol. 2008b; 59: 29-53. [PubMed]
46. Koob GF, EP Zorrilla. Wafanyabiashara wa 1 wa Corticotropin. Drug Discov Leo Ther Strat. 2009 imewasilishwa.
47. Kornetsky C, Esposito RU. Dawa za Euphorigenic: Athari za njia za malipo za ubongo. Fed Proc. 1979; 38: 2473-2476. [PubMed]
48. Kreek MJ, Koob GF. Utegemezi wa madawa ya kulevya: Mkazo na dysregulation ya pathways ya njia ya ubongo. Dawa ya Dawa Inategemea. 1998; 51: 23-47. [PubMed]
49. LaLumiere RT, Buen TV, McGaugh JL. Mafunzo ya baada ya mafunzo ya amygdala ya amygdala ya norepinephrine yanaimarisha uimarishaji wa kumbukumbu kwa hali ya hofu ya mazingira. J Neurosci. 2003; 23: 6754-6758. [PubMed]
50. Le Doux JE, Iwata J, Cicchetti P, Reis DJ. Makadirio tofauti ya kiini cha kati cha amygdaloid huthibitisha kuungana na kujitegemea kwa tabia ya hofu iliyosimama. J Neurosci. 1988; 8: 2517-2529. [PubMed]
51. Markou A, Koob GF. Vipimo vya kujifurahisha vya kibinafsi kama kipimo cha malipo. Katika: Sahgal A, mhariri. Tabia ya neuroscience: mbinu ya vitendo. Vol. 2. Oxford: Press IRL; 1993. pp. 93-115.
52. Markou A, Weiss F, Gold LH, Caine SB, Schulteis G, Koob GF. Mifano ya wanyama wa tamaa ya madawa ya kulevya. Psychopharmacology. 1993; 112: 163-182. [PubMed]
53. Mason BJ, Mwanga JM, Escher T, Drobes DJ. Athari za chanya na hasi ya maonyesho na kinywaji cha vinywaji juu ya hatua za kutamani katika pombe zisizo na matibabu. Psychopharmacology. 2008; 200: 141-150. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
54. McEwen BS. Allostasis na mzigo wa allostatic: Matokeo ya neuropsychopharmacology. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 108-124. [PubMed]
55. McGaugh JL. Kuimarisha kumbukumbu na amygdala: mtazamo wa mifumo. Mwelekeo wa Neurosci. 2002; 25: 456. [PubMed]
56. McGaugh JL. Amygdala inasababisha kuimarisha kumbukumbu za uzoefu wa kuchochea kihisia. Ann Rev Neurosci. 2004; 27: 1-28. [PubMed]
57. Merchenthaler I, Karibu S, Petrusz P, Schally AV. Ujanibishaji wa immunocytochemical wa sababu ya corticotropin-releasing (CRF) katika ubongo wa panya. Am J Anat. 1982; 165: 385-396. [PubMed]
58. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Kuongezeka kwa kiwango cha ziada cha corticotropin-kutolewa kama ngazi ya immunoreactivity katika amygdala ya panya macho wakati wa kuzuia stress na kuondoa ethanol kama kipimo kwa microdialysis. J Neurosci. 1995; 15: 5439-5447. [PubMed]
59. Miranda MI, LaLumiere RT, Buen TV, Bermudez-Rattoni F, McGaugh JL. Uzuiaji wa receptors wa noradrenergic katika hali ya chini ya amygdala impairs ladha kumbukumbu. Eur J Neurosci. 2003; 18: 2605-2610. [PubMed]
60. Myers RD. Anatomical "circuitry" katika ubongo kupambana na kunywa pombe iliyofunuliwa na maeneo ya THP-tendaji katika mfumo wa limbic. Pombe. 1990; 7: 449-459. [PubMed]
61. Nestler EJ. Je! Kuna njia ya kawaida ya Masi kwa ajili ya kulevya? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
62. O'Brien CP. Uchunguzi wa majaribio ya hali ya hali ya kulevya ya kulevya ya wanadamu. Mchungaji wa Pharmacol 1975; 27: 533-543. [PubMed]
63. O'Brien CP, Testa J, O'Brien TJ, Brady JP, Wells B. Utoaji wa narcotic uliosababishwa na binadamu. Sayansi. 1977; 195: 1000-1002. [PubMed]
64. Olds J, Milner P. Kuimarisha kwa uzuri zinazozalishwa na kuchochea umeme kwa eneo la septal na maeneo mengine ya ubongo wa panya. J Comp Physiol Psychol. 1954; 47: 419-427. [PubMed]
65. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Vipimo vya CRF vilivyoongezeka vilivyo kwenye kiini cha kitanda cha terminalis ya stria wakati uondoaji wa ethanol na kupunguza ulaji wa ethanol inayofuata. Pharmacol Biochem Behav. 2002; 72: 213-220. [PubMed]
66. Pettit HO, Ettenberg A, Bloom FE, Koob GF. Uharibifu wa dopamine katika kiini accumbens inachukua attenuates cocaine lakini si heroin binafsi utawala katika panya. Psychopharmacology. 1984; 84: 167-173. [PubMed]
67. Bei DD. Njia za kati za neural zinazohusiana na vipimo vya hisia na maumivu ya maumivu. Mol Interv. 2002; 2: 392-403. [PubMed]
68. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Microinjection ya mgonjwa wa corticotropin-kutolewa sababu katika kiini kati ya amygdala inaruhusu anxiogenic-kama madhara ya uondoaji ethanol. Resin ya ubongo. 1993a; 605: 25-32. [PubMed]
69. Rassnick S, Stinus L, Koob GF. Madhara ya 6-hydroxydopamine vidonda vya kiini accumbens na mfumo wa macho ya dopamine juu ya mdomo binafsi uongozi wa ethanol katika panya. Resin ya ubongo. 1993b; 623: 16-24. [PubMed]
70. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Kuongezeka kwa muda mrefu katika matumizi ya ethanol kwa hiari na udhibiti wa transcriptional katika ubongo wa panya baada ya kutolewa kwa pombe. FASEB J. 2002; 16: 27-35. [PubMed]
71. Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR. GABA iliongezeka katika amygdala ya kati ya panya hutegemea ethanol. J Neurosci. 2004; 24: 10159-10166. [PubMed]
72. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Kunywa kwa ethanol nyingi kufuatia historia ya utegemezi: mfano wa wanyama wa allostasis. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 581-594. [PubMed]
73. Roelofs SM. Hyperventilation, wasiwasi, hamu ya pombe: suala la kunywa pombe la kunywa pombe. Pombe. 1985; 2: 501-505. [PubMed]
74. Roozendaal B, Castello NA, Vedana G, Barsegyan A, McGaugh JL. Utekelezaji wa Noradrenergic wa amygdala ya msingi huimarisha kumbukumbu ya kutambua kitu. Neurobiol Jifunze Mem. 2008a; 90: 576-579. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
75. Roozendaal B, Quirarte GL, McGaugh JL. Glucocorticoids inashirikiana na mfumo wa amygdala β-adrenoceptor-cAMP / cAMP / PKA ya msingi katika kuhamasisha kumbukumbu ya kumbukumbu. Eur J Neurosci. 2002; 15: 553-560. [PubMed]
76. Roozendaal B, Schelling G, McGaugh JL. Sababu ya Corticotropin-kutolewa katika amygdala ya msingi inaimarisha uimarishaji wa kumbukumbu kwa njia ya mwingiliano na njia ya β-adrenoceptor-cAMP: utegemezi juu ya uanzishaji wa receptor ya glucocorticoid. J Neurosci. 2008b; 28: 6642-6651. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
77. Roy A, Pandey SC. Kupungua kwa seli za seli za neuropeptide katika miundo ya ubongo wakati wa uondoaji wa ethanol baada ya mfiduo wa ethanol sugu. Kliniki ya Pombe ya Exp. 2002; 26: 796-803. [PubMed]
78. Russell MAH. Ni utegemezi gani? Katika: Edwards G, mhariri. Drug na utegemezi wa madawa ya kulevya. Lexington MA: Vitabu vya Lexington; 1976. pp. 182-187.
79. Schindler CW, Panlilio LV, Goldberg SR. Mipango ya pili ya utaratibu wa udhibiti wa madawa ya kulevya kwa wanyama. Psychopharmacology. 2002; 163: 327-344. [PubMed]
80. Schulteis G, Ahmed SH, Morse AC, Koob GF, Everitt BJ. Ufuatiliaji na uondoaji wa opiate: Viungo vya amygdala vilivyosababishwa na ugonjwa wa kulevya. Hali. 2000; 405: 1013-1014. [PubMed]
81. Schuster CR, Thompson T. Utawala binafsi na utegemezi wa tabia juu ya madawa ya kulevya. Ann Rev Pharmacol Toxicol. 1969; 9: 483-502. [PubMed]
82. Schuster CR, Woods JH. Madhara yanayoimarishwa ya madhara yanayohusiana na kuimarisha morphine. Int JAddict. 1968; 3: 223-230.
83. Angalia RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Madawa ya kulevya, kurudia, na amygdala. Katika: Shinnick-Gallagher P, Pitkanen A, Shekhar A, Cahill L, wahariri. Amygdala katika kazi ya ubongo: mbinu za msingi na kliniki. Vol. 985. New York: Chuo cha Sayansi cha New York; 2003. pp. 294-307. cheo cha mfululizo: Annals ya Chuo Kikuu cha Sayansi cha New York.
84. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. Ramani ya mikoa na ya mkononi ya nakala ya majibu ya majibu ya majibu ya cAMP wakati wa uondoaji wa morphine uliosababishwa na naltrexone. J Neurosci. 2002; 22: 3663-3672. [PubMed]
85. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF1 wapiganaji wa mapokezi wanazuia kuongezeka kwa cocaine binafsi katika utawala. Psychopharmacology. 2008; 196: 473-482. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
86. Sterling P, Eyer J. Allostasis: dhana mpya ya kuelezea ugonjwa wa dhiki. Katika: Fisher S, Sababu J, wahariri. Kitabu cha mkazo wa maisha, utambuzi na afya. Chichester: John Wiley; 1988. pp. 629-649.
87. Stewart J. Udhibiti wa kichocheo cha udhibiti wa kujieleza kwa kuhamasisha madhara ya kuleta tabia ya opiate na dawa za kuchochea. Katika: Gormezano I, Wasserman EA, wahariri. Kujifunza na kumbukumbu: substrates za tabia na za kibiolojia. Hillsdale NJ: Lawrence Erlbaum; 1992. pp. 129-151.
88. Stewart J, de Wit H. Upyaji wa tabia ya kuchukua madawa ya kulevya kama njia ya kuchunguza mali ya motisha ya madawa ya kulevya. Katika: Bozarth MA, mhariri. Njia za kutathmini mali ya kuimarisha madawa ya kulevya. New York: Springer-Verlag; 1987. pp. 211-227.
89. Stewart J, Eikelboom R. Madhara ya madawa ya kulevya. Katika: Iversen LI, SD ya Iversen, Snyder SH, wahariri. Maelekezo mapya katika pharmacology ya tabia. Vol. 19. New York: Press Plenum; 1987. pp. 1-57. cheo cha mfululizo: Handbook ya psychopharmacology.
90. Swerdlow NR, Gilbert D, Koob GF. Madhara ya madawa ya kulevya kwa upendeleo wa nafasi: tathmini muhimu. Katika: Boulton AA, Baker GB, Greenshaw AJ, wahariri. Psychopharmacology. Vol. 13. Clifton NJ: Humana Press; 1989. pp. 399-446. kichwa cha mfululizo: Neuromethods.
91. Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. Kutoka kwa moja kwa moja ya cocaine katika vivo inasababisha uwezekano wa muda mrefu katika neurons ya dopamine. Hali. 2001; 411: 583-387. [PubMed]
92. Vaccarino FJ, Bloom FE, Koob GF. Uzuiaji wa kiini cha kukusanya opiate receptors huzuia ushindi wa heroin uliojaa ndani ya panya. Psychopharmacology. 1985; 86: 37-42. [PubMed]
93. Valdez GR, Koob GF. Allostasis na dysregulation ya sababu corticotropin-kutolewa na mifumo ya neuropeptide Y: matokeo kwa maendeleo ya ulevi. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 79: 671-689. [PubMed]
94. van der Kooy D. Hali ya mahali: njia rahisi na yenye ufanisi ya kutathmini mali ya motisha ya madawa ya kulevya. Katika: Bozarth MA, mhariri. Njia za kutathmini mali ya kuimarisha madawa ya kulevya. New York: Springer-Verlag; 1987. pp. 229-240.
95. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Ubongo wa ubinadamu wa binadamu: ufahamu kutoka kwa tafiti za uchunguzi. J Clin Invest. 2003; 111: 1444-1451. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
96. Vorel SR, Ashby CR, Jr, Paul M, Liu X, Hayes R, Hagan JJ, Middlemiss DN, Stemp G, Gardner EL. Dopamine D3 kupinga antagonism inhibitisha cocaine-kutafuta na cocaine-kuimarishwa ubongo malipo katika panya. J Neurosci. 2002; 22: 9595-9603. [PubMed]
97. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Viwango vya msingi vya dopamini ya ziada ya seli katika kiini cha accumbens hupungua wakati wa uondoaji wa cocaine baada ya kujitegemea utawala wa utawala. Resin ya ubongo. 1992; 593: 314-318. [PubMed]
98. Zimmerman JM, Rabinak CA, McLachlan IG, Maren S. Kiini cha kati cha amygdala ni muhimu kwa kupata na kutoa hofu ya masharti baada ya kufuta. Jifunze Mem. 2007; 14: 634-644. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
99. Zorrilla EP, Koob GF. Uwezo wa matibabu wa CRF1 wapinzani kwa wasiwasi. Mtaalam Opin Investig Madawa ya kulevya. 2004; 13: 799-828. [PubMed]