Kufanya kitu mbaya zaidi: madhara mabaya ya shida ya kulevya madawa ya kulevya (2008)

J Clin Invest. Februari 1, 2008; 118 (2): 454-461.

do: 10.1172 / JCI33946

PMCID: PMC2214707

Jessica N. Cleck na Julie A. Blendy

Maelezo ya Mwandishi ► Taarifa ya Hakimiliki na Leseni ►

Makala hii imekuwa imetajwa na makala nyingine katika PMC.

abstract

Kushindwa kwa kudumu kwa wasiwasi wa kisaikolojia mbalimbali kunaweza kuondokana na matatizo ya neuropsychiatric, ikiwa ni pamoja na madawa ya kulevya. Madawa ya kulevya ni magonjwa ya ubongo sugu ambayo watu hawawezi kudhibiti mahitaji yao ya madawa ya kulevya, licha ya matokeo mabaya ya afya na kijamii. Ubongo wa watu waliodaiwa hubadilishwa na kujibu tofauti sana na dhiki kuliko wale wa watu ambao hawana pombe. Katika Mapitio haya, tunaonyesha baadhi ya madhara ya kawaida ya dhiki na madawa ya kulevya katika mzunguko wa kulevya. Pia tunazungumzia masomo ya wanyama na ya binadamu ambayo yanaonyesha kutibiwa kwa masuala yanayohusiana na matatizo ya madawa ya kulevya ni uwezekano wa kuwa muhimu kwa kupona kwa muda mrefu kutokana na ugonjwa huu.

kuanzishwa

Matumizi mabaya ya madawa ya kulevya ni kati ya matatizo makubwa ya afya ya 3 nchini Marekani kwa gharama za gharama za kiuchumi na za afya. Matumizi ya madawa ya kulevya ikiwa ni pamoja na ugonjwa wa akili,1). Hadi sasa, kuna dawa chache sana za kutibu ugonjwa huu. Dawa ya kulevya haijajulikana kama tukio moja, bali kwa mfululizo wa matukio yaliyotokana na athari za pesa za madawa ya kulevya ikifuatiwa na mabadiliko katika matumizi ya madawa ya kudumu (Kielelezo (Kielelezo1) .1). Wengi hujaribu muda wa kujishuhudia, lakini mara kwa mara hurudia dawa za kudumu. Hali ya mzunguko wa matumizi ya madawa ya kudumu, yanayohusisha vipindi vya kujizuia madawa ya kulevya na kurudia tena, inaonyesha uwepo wa ugonjwa huu wakati wa maisha ya mtu binafsi. Utafiti wa wanyama na tafiti za uchunguzi wa mwanadamu zimegundua mzunguko wa ubongo unaopatanisha mali ya awali ya malipo ya madawa ya kulevya (1); hata hivyo, mifumo ya Masi na ya mkononi inayohusika na maendeleo na kuendelea kwa hali ya kulevya bado haiwezekani. Ingawa kuna sababu nyingi zinaweza kuchangia matumizi ya madawa ya awali na ya kuendelea na madawa ya kulevya, mkazo wa matatizo ya kisaikolojia au ya kisaikolojia wakati wowote katika mzunguko wa kulevya inaonekana kuwa mbaya zaidi kwa ugonjwa huo, kuongezeka kwa tabia zote za kutafuta madawa ya kulevya, ikiwa ni pamoja na kuchukua madawa ya kulevya ya awali, kutamani madawa ya kulevya, na kurudia tena (2, 3). Uchunguzi huu unaelezea ushirikiano wa mzunguko wa dhiki na mjanja na kujadili mabadiliko ya Masi na ya mkononi yanayotokana na mkazo wa dhiki au madawa ya kulevya. Kwa kuongeza, matibabu ya sasa yanayotumiwa kutibu madawa ya kulevya, ikiwa ni pamoja na kurudia tena, yanajadiliwa.

Mzunguko wa kulevya.

Mzunguko wa ubongo, dhiki, na kulevya

Mesolimbic dopamine njia.

Dawa zote za unyanyasaji zinatumia madhara yao ya msingi ya malipo kwa njia ya mapato ya dopamine ya macholimbic, ambayo ina dalili za dopamini zinazoanzia eneo la kijiji (VTA) na kupanua kwenye kiini cha kukusanya (NAC) na kanda ya prefrontal (PFC) (Kielelezo (Kielelezo2) 2) (4). Kichocheo cha kisaikolojia, kama vile cocaine, amphetamine, opiates, nikotini, na pombe, pamoja na tuzo za asili, kama ngono na chakula, husababisha kutolewa kwa dopamine katika NAC bila kujali utaratibu wao wa utendaji (5). Machapisho kadhaa ya ushahidi yanaonyesha kwamba dalilimbic dopamine malipo ya njia pia ni msikivu kwa dhiki. Kwanza, kwa mifano ya wanyama, kuambukizwa kwa papo hapo kwa mkazo, kama vile mtoaji (6) na mchanga wa mkia (7), hutoa ongezeko la kutolewa kwa dopamine katika NAC. Pili, kuambukizwa kwa madawa ya kulevya au mkazo hufanya mabadiliko sawa katika electrophysiolojia ya neurons katika macholimbic dopamine malipo njia katika wanyama. Kupitishwa kwa maambukizi ya synaptic ya kusisimua, kama inavyothibitishwa na ongezeko la uanzishaji wa receptor ya glutamate, hutokea katika VTA dopamine neurons ifuatayo yatokanayo na shida au yoyote ya madawa ya kulevya kadhaa, ikiwa ni pamoja na cocaine, nikotini, na pombe (8). Hatimaye, matatizo yote na madawa ya kulevya husababisha mabadiliko katika upanuzi maalum wa neurons inayoitwa dendrites (9-11). Panya zilizowekwa chini ya mkazo wa dhiki ya kudumu hupungua katika matawi ya dendritic katika PFC ya kati (11). Mabadiliko katika matawi ya dendritic pia yanafuatiwa baada ya kuambukizwa na madawa ya kulevya, na ongezeko linatokea baada ya kuambukizwa na cocaine na amphetamine, wakati kupunguza katika matawi hutokea baada ya kufidhiwa na morphine (9, 10). Kwa pamoja, matokeo haya yanaonyesha kuwa dhiki na madawa ya kulevya hufanyika vilevile kuathiri neurochemistry, electrophysiology, na morphology ya neurons zinazohusika katika njia za malipo.

Kielelezo 2

Mshahara na kusisitiza njia katika ubongo.

Mabadiliko ya molekuli yanayohusiana na matatizo ya kulevya na madawa ya kulevya yanafanana. Kwa sababu ya hali ya kudumu ya kulevya, mabadiliko ya kujieleza kwa jeni yanaweza kuwa muhimu kwa maendeleo na uendelevu wa ugonjwa huu. Proteins vizuri hali ya athari mabadiliko haya ya muda mrefu ni wasimamizi wa transcription gene. Kikundi kikubwa cha ushahidi kinaonyesha kwamba mwanachama wa familia ya leucine zipper ya mambo ya transcription, FosB (hasa, aina ya truncated ya protini hii, ΔFosB), hujilimbikiza katika NAC ifuatayo utawala sugu wa madawa ya kulevya katika panya (12). Vilevile, matatizo ya muda mrefu huongezeka kwa ngazi za FosB katika NAC na pia kwenye kamba ya mbele na amygdala ya msingi (13). Mjumbe mwingine wa darasa hili la vipengele vya transcription, protini ya kipengele cha majibu ya cAMP (CREB), inaweza pia kufanya kazi katika makutano ya malipo ya madawa ya kulevya na majibu ya dhiki. CREB inadhibitiwa na tiba ya madawa ya kulevya kali na ya muda mrefu katika maeneo ya malipo ya ubongo (14, 15). Vikwazo mbalimbali, ikiwa ni pamoja na mshtuko, immobili ya mara kwa mara, na kuogelea kulazimishwa, kuamsha mhimili wa hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) na unahusishwa na phosphorylation iliyoongezeka ya CREB katika maeneo kadhaa ya ubongo (16), ikiwa ni pamoja NAC (17). Zaidi ya hayo, sababu ya transcription inayohusiana na CREB, inducible cAMP element repressor, inaonyesha mabadiliko ya mRNA sambamba katika NAC ifuatayo amphetamine utawala au yatokanayo na mkazo (18). Hivyo, matatizo na madawa ya kulevya yanaweza kufanya kupitia njia za kawaida za Masi ndani ya mzunguko wa ubongo ili kuendeleza mzunguko wa kulevya. Hata hivyo, utafiti wa ziada ni muhimu kuamua kama madawa ya kulevya na shida hutawala jeni sawa sawa chini ya wasimamizi hawa wa transcription.

Mhimili wa HPA.

Wengi wasiwasi wa kisaikolojia huathiri athari ya HPA, njia ya msingi ya dhiki ya endocrine. Sababu ya Corticosterone-releasing (CRF) imefichwa kutoka sehemu ndogo ya hypothalamus inayojulikana kama kiini cha mviringo cha hypothalamus (PVN) ili kuchochea pato la homoni ya adrenocorticotropin (ACTH). Baada ya kuachiliwa kutoka kwa pituitary ya anterior, ACTH inahamasisha secretion ya adrenal glucocorticoids - cortisol kwa binadamu na corticosterone katika wanyama - ndani ya damu (Kielelezo (Kielelezo2) .2). Ukosefu wa mzunguko huu wa mzunguko wa pembeni huchangia magonjwa mbalimbali ya ugonjwa wa neuropsychiatric, ikiwa ni pamoja na kulevya (19).

Sawa na njia ya dopamine ya macholimbic, mhimili wa HPA umeanzishwa katika panya na nyasi zisizo za kibinadamu zifuatazo kwa udhibiti mkubwa wa vitu vingi vya kulevya - ikiwa ni pamoja na cocaine, amphetamine, ethanol, opiates, na nikotini - na husababisha kuongezeka kwa ACTH na viwango vya corticosterone katika plasma (20). Usimamizi wa madawa ya kulevya katika mifano sawa ya wanyama husababisha kuongezeka kwa kudumu katika kazi ya mhimili wa HPA, kwa sababu ya cocaine na amphetamine, au athari ndogo ya madhara ya awali ya madawa ya kulevya, kwa kesi ya morphine, nikotini , na pombe (21-24). Masomo ya kibinadamu yanaonyesha kupoteza sawa sawa na matumizi ya madawa ya kulevya, na tofauti kidogo. Kama ilivyo katika mifano ya wanyama, utawala mkali wa cocaine (25), pombe (26), na nikotini (27) huongeza viwango vya cortisol, wakati uwezekano mkubwa wa opiates hupunguza kiwango cha cortisol (28, 29). Utekelezaji wa mhimili wa HPA huhifadhiwa katika vidonda vya cocaine (30), wakati wa kutumia matumizi ya opiate ya muda mrefu, majibu ya HPA yamepungua kwa muda (31), majibu ya kawaida zaidi ya kufidhiwa mara kwa mara na mkazo (32, 33). Hata hivyo, haijulikani kama makosa yaliyotajwa katika mhimili wa HPA baada ya utawala wa madawa ya kulevya yanaonyesha hatari ya kulevya au ni matokeo ya mfiduo wa muda mrefu wa madawa ya kulevya.

CRF ya Extrahypothalamic.

Mbali na kuanzisha mhimili wa HPA, CRF inaweza kuunga mkono neurotransmission ndani ya CNS. Kuwekwa kwa CRF na receptors yake, CRF receptor 1 (CRFR1) na CRFR2, katika mfumo wa limbic na neocortex inaonyesha jukumu muhimu kwa peptidi hii katika ugonjwa wa ugonjwa, ikiwa ni pamoja na ugonjwa wa kupumua, wasiwasi, na hivi karibuni, kulevya (34). Ufafanuzi wa CRF hutumiwa na utawala wa madawa ya kulevya mkali na sugu (34) pamoja na kujiondoa kwenye madawa ya kulevya. Cocaine, morphine, na pombe huwa na kuongeza sauti ya CRF; hata hivyo, mwelekeo ambao ufafanuzi wa CRF umebadilishwa kwa muda mrefu na kufuatia uondoaji kutoka kwa madawa mbalimbali hutegemea eneo la ubongo na madawa ya kulevya alisoma (ref. 34 na Jedwali Jedwali1) .1). Ingawa mara nyingi watu wanaovuta sigara wanasema misaada ya shida kama sababu inayohamasisha matumizi ya tumbaku, habari ndogo sana inapatikana kwa kina ya athari za nikotini kwenye mzunguko wa CRF, hasa madhara ya utawala mkali na sugu wa nikotini. Wakati uondoaji wa nikotini, kuongezeka kwa uanzishaji wa seli zilizo na CRF katika PVN huzingatiwa (35), na viwango vya ongezeko vya CRF vinavyoripotiwa baada ya kuondolewa kwa panya ambazo zinaruhusiwa kujitunza nicotine (36). Tofauti katika kujieleza kwa CRF kati ya madarasa ya madawa ya kulevya huonyesha njia tofauti za pharmacological na Masi katika CNS ambayo kila dawa hutumia katika kutumia mali zake za kulevya. Aidha, mabadiliko katika protini ya CRF na mRNA aliona wakati wa uondoaji zinaonyesha kuwa utawala wa madawa ya kulevya husababisha marekebisho ya transcriptional na tafsiri kwa muda mrefu baada ya kufuta madawa ya mwisho.

Mabadiliko katika mRNA na viwango vya protini vya CRF katika mzunguko wa kulevya baada ya kufidhiliwa na cocaine, morphine, au pombe

Mzunguko wa ubongo wa ziada.

Ijapokuwa Uhakiki huu unazingatia jukumu la mzunguko wa dhiki katika mchakato wa kulevya, ni lazima ieleweke kuwa njia hizi hazipatikani katika shughuli zao. Mfumo wa CRF kuu, nyaya za pembeni za HPA za pembeni, na njia ya malipo ya upepo wa macho huendelea kuanzishwa au kupinduliwa na ushirikiano tata na njia nyingine, ikiwa ni pamoja na mifumo ya opioid na mifumo ya noradrenergic (endogenous opioid na noradrenergic systems)37, 38), zote mbili ambazo ni muhimu katika kupatanisha majibu ya dhiki na madawa ya kulevya. Zaidi ya hayo, maeneo mengi ya ubongo katika CNS yamebadilishwa kazi juu ya madhara ya madawa ya kulevya. Kwa hiyo, ushirikiano kati ya ubongo unahitaji kushughulikiwa kikamilifu tunapoendelea kuamua mifumo ya Masi inayotokana na kulevya na jukumu ambalo shida hufanya katika mchakato huu.

Athari ya mkazo juu ya mzunguko wa kulevya

Watu walio na shida za magonjwa ya akili, kama vile wasiwasi na unyogovu, mara nyingi huhusika katika matumizi fulani ya madawa ya kulevya. Zaidi ya hayo, kuambukizwa na matukio ya kudumu ya maisha, kama vile unyanyasaji wa kimwili au kijinsia (39), inahusishwa na ongezeko la matumizi ya nikotini, pombe, na cocaine (40). Hivi karibuni, utafiti ulionyesha kwamba zaidi unyanyasaji wa kimwili katika utoto (yaani, muda mrefu uliendelea), uwezekano mkubwa zaidi ni suala la kulevya madawa ya kulevya baadaye katika maisha (41). Kwa kuongeza, mfiduo wa dhiki unaweza kuongeza matumizi ya madawa ya kulevya ya sasa na kuzuia kurudia tena tabia za kuchukua madawa ya kulevya (2, 3). Ingawa mkazo sugu unaweza kuzalisha mabadiliko katika kupoteza uzito pia matokeo ya uhuru na endocrine, umuhimu wa mabadiliko haya juu ya uwezekano wa tabia za kulevya haujawahi utaratibu. Hata hivyo, uchunguzi unaohusiana na wanadamu ambao unasababishwa na mkazo unaweza kuathiri hatua mbalimbali za mzunguko wa kulevya hutumiwa na ushahidi kutoka kwa masomo ya wanyama. Zaidi ya hayo, masomo haya ya wanyama yameimarisha uwezo wetu wa kuchunguza taratibu za msingi na malengo ya molekuli zinazohusika katika ushirikiano kati ya shida na kulevya.

Upatikanaji wa kuchukua madawa ya kulevya.

Upatikanaji hufafanuliwa kama mkazo wa awali, unaofaa kwa madawa ya kulevya na maendeleo kwa matumizi ya muda mrefu zaidi. Kwa muda mrefu imekuwa na hypothesized kwamba yatokanayo na tukio lenye mkazo au hali inaweza kuongeza kiwango cha upatikanaji wa kuchukua dawa. Katika mifano ya wanyama, yatokanayo na kisaikolojia pamoja na wasiwasi wa kimwili, ikiwa ni pamoja na kutengwa kwa jamii, mchanga wa mkia, na kukuza, huweza kuongeza amphetamine ya kwanza na utawala wa kibinafsi wa cocaine (42-44). Zaidi ya hayo, kurudiwa kwa mara kwa mara kwa matatizo ya kuogelea kulazimishwa kunaweza kuongeza mali zawadi ya cocaine (45). Masomo haya yanasisitiza kusisitiza madhara ya awali ya madawa ya kulevya.

Kuondolewa kwa Corticosterone kupitia mhimili wa HPA ni muhimu kwa upatikanaji wa utawala wa madawa ya kulevya. Kuzuia kutolewa kwa corticosterone kwa adrenalectomy au vitalu vya matibabu ya dawa za kikaboni cocaine utawala binafsi katika panya (46, 47). Aidha, kutolewa kwa corticosterone ifuatayo utawala wa madawa ya kulevya katika panya huongeza shughuli za neuronal juu ya viwango muhimu vinavyohitajika kwa utawala wa kibinafsi kutokea (48). Utekelezaji huu wa ziada wa neuronal na mhimili wa HPA unaonekana wazi kwa kiwango cha chini cha cocaine, kama vile dawa ambazo hazipatii kwa kawaida hutolewa kwa urahisi. Matokeo haya yanaendana na utafiti uliofanya kiwango cha corticosterone katika panya ambazo zinaonyesha tofauti za tabia na endocrine kwenye mazingira ya riwaya (49). Panya ambazo zilionyesha shughuli za kuongezeka kwa uendeshaji na viwango vya juu vya corticosterone kwenye mazingira ya riwaya waliitwa washindani wa juu, ambapo washiriki wa chini walionyesha shughuli za kupungua kwa kupungua na viwango vya chini vya corticosterone. Kufuatia uainishaji huu wa kwanza, wanyama walipewa mafunzo ya kujitegemea cocaine. Wajibuji wa chini hawakujifunza kujitunza cocaine, wakati utawala wa kujitegemea wenye nguvu ulizingatiwa katika panya zilizopimwa kama washughulikiaji wa juu. Inashangaza, utawala wa kila siku wa corticosterone ulihifadhi na kusimamiwa amphetamine utawala binafsi katika panya za kuitikia chini, kwa ufanisi kubadili tabia zao kwa wale waliojibu juu (49).

Uwezo wa corticosterone kwa malipo ya malipo ya cocaine unaweza kupatanishwa na receptors za glucocorticoid (GRs) zilizo kwenye neurons katika njia ya malipo ya dopamine ya upasuaji (50). Wanyama wanaoelekezwa huonyesha majibu ya dopamine yaliyochanganywa katika NAC ifuatayo yatokanayo na madawa ya kulevya (51) au dhiki (7). Uwezo wa Corticosterone huzuia uzuiaji wa jibu hili la dopamine. Zaidi ya hayo, wapinzani wa GR hupunguza ngazi za dopamini za ziada katika NAC na 50% (52), sawa na kupungua kwa kuzingatia kufuata adrenalectomy (51). Kwa kuongezea, wapinzani wa GR walijeruhiwa ndani ya VTA kupungua kwa ongezeko la morphine katika shughuli za locomotor (52), akionyesha kuwa uanzishaji wa GR katika VTA unaweza kupatanisha matokeo ya tabia ya tegemezi ya dopamini. Kushangaza, katika panya ambalo jenereta encoding GR ilifutwa hasa katika CNS, kupungua kwa dozi-tegemezi kwa msukumo kwa binafsi kusimamia cocaine ilizingatiwa (53). Matokeo haya yanaonyesha kwamba ongezeko la dopamini limeonekana katika panya zifuatazo utawala wa madawa ya kulevya (51) au dhiki (7) ni tegemezi, angalau kwa sehemu, juu ya kutolewa kwa corticosterone kutoka mhimili wa HPA na uanzishaji wa GR.

Jukumu la CRF katika upatikanaji wa malipo ya madawa ya kulevya haijafuatiliwa vizuri. Protini za CRF na viwango vya mRNA vinabadilika kufuatia udhibiti mkubwa wa dawa nyingi za kulevya (34). Mafunzo ya kutumia wapinzani wa CRFR1 yanaonyesha ushiriki wao katika madhara ya awali ya tabia na biochemical ya cocaine. Kwa mfano, blockade ya pharmacological ya CRFR1 inazuia cocaine-ikiwa ni dopamine kutolewa (54) pamoja na kupunguzwa kwa mali zawadi ya cocaine (54) na athari za kuanzisha kuendesha (54, 55). Masomo haya yanaonyesha jukumu la CRF katika kuimarisha madhara ya awali ya madawa ya kulevya, lakini tafiti zaidi zinahitajika kuamua kikamilifu jukumu la CRF katika maendeleo ya madawa ya kulevya.

Kuondolewa.

Ukosefu wa kawaida katika mzunguko wa mkazo unaendelea kufuatia kukomesha kwa madawa ya kulevya, katika uondoaji wa haraka na wa muda mrefu. Kuanzishwa kwa mhimili wa HPA, kama inavyothibitishwa na ongezeko la alama ya viwango vya corticosterone, hutokea kufuatia uondoaji wa papo hapo kutokana na madawa ya kulevya zaidi katika binadamu na katika mifano ya wanyama (20). Kushangaza, kufuatia uanzishaji huu wa awali, basal corticosterone na viwango vya cortisol kurudi kwa kawaida kwa binadamu na panya, kwa mtiririko huo (20). Hata hivyo, wakati wa uondoaji wa muda mrefu kutoka kwa psychostimulants na opiates, mhimili wa HPA huonyesha majibu yaliyotumiwa juu ya kufikishwa na mkazo. Katika cocaine ya kale (56) na opiate addicts (57), viwango vya ongezeko vya ACTH na cortisol vilipimwa baada ya udhibiti wa metyrapone ya mkazo wa kemikali. Metyrapone huzuia awali ya cortisol, kuharibu maoni ya kawaida ya hasi ya cortisol kwenye hypothalamus na hivyo kusababisha uanzishaji wa njia ya dhiki ya HPA (20). Zaidi ya hayo, kwa watumiaji wa cocaine wasiokuwa na wasiwasi, wasiwasi wa hisia za kihisia na za kimwili, pamoja na tamaa ya kuongezeka kwa madawa ya kulevya, huzingatiwa (58), ambayo ni sawa na mhimili wa HPA uliobadilishwa. Katika panya, wakati wa uondoaji wa papo hapo, majibu ya corticosterone yanaongezwa juu ya kufidhiwa na matatizo ya kuzuia (59). Takwimu hizi zinaonyesha kwamba jibu la mkazo linaweza kuhamasishwa na kuambukizwa kwa madawa ya kulevya na uondoaji wa baadae. Kwa upande mwingine, ushahidi wa hivi karibuni umeshuhudia majibu yaliyothibitishwa wakati wa uondoaji wa nikotini katika wanyama. Viwango vya Corticosterone vilikuwa visivyo chini katika panya zilizotolewa na matatizo ya kuzuia wakati wa uondoaji wa nikotini, ingawa kiwango chao cha corticosterone kilikuwa sawa (60). Wanaovuta sigara wanaonyesha ufumbuzi wa cortisol ulioongezeka (61, 62), na kupunguza cortisol baada ya kukimbia sigara imehusishwa na ukali wa uondoaji wa kuongezeka na kurudia tena (63, 64). Pamoja, tafiti hizi zinaonyesha mabadiliko katika mkazo wa mhimili wa HPA kwa mkazo wakati wa uondoaji wa muda mrefu, ambayo inaweza kuwa na jukumu katika uwezo wa wasiwasi kuimarisha madawa ya kulevya baada ya dawa hiyo kuondolewa.

Mabadiliko katika viwango vya CRF na mRNA katika CNS huzingatiwa kufuatia uondoaji mkubwa kutoka madawa kadhaa ya unyanyasaji, ikiwa ni pamoja na cocaine na opiates, na mabadiliko haya yanatofautiana na kanda ya ubongo pamoja na madawa ya kulevya. Kushangaza, huongezeka katika CRF MRNA katika PVN inahusiana na ongezeko la tabia za wasiwasi wakati wa ethanol, cocaine, na uondoaji wa morphine (65-67). Aidha, blockade ya mfumo wa CRF na wapinzani au antibodies hupunguza wasiwasi aliona katika awamu hii ya uondoaji wa papo hapo (65-67). Wapinzani wa CRFR1 ilipungua dalili za kimwili za uondoaji wa morphine katika panya za kutegemea (67). Pamoja, data hizi zinaonyesha kwamba mfumo wa CRF una jukumu katika kisaikolojia pamoja na dalili za kimwili za uondoaji wa papo hapo kutoka madawa ya kulevya. Hata hivyo, jukumu la CRF au mzunguko wa mkazo katika uondoaji wa muda mrefu bado haujafaulu.

Kurudia upya wa kutafuta madawa ya kulevya.

Nadharia nyingi za kulevya hudhani kwamba dhiki ni moja ya sababu za msingi za kurudia tena katika madawa ya binadamu (2, 3). Kutumia mifano ya wanyama, maabara kadhaa yameonyesha kuwa mfiduo wa dhiki kali inaweza kuimarisha ufanisi wa madawa ya madawa mbalimbali, ikiwa ni pamoja na opiates, psychostimulants, pombe, na nikotini (68-71). Stress inawezesha kurejesha kwa kuamsha nyaya za kati za ubongo wa CRF. Wanyama ambao wamepewa mazoezi ya kujitunza madawa ya kulevya na kisha kuwa na madawa ya kulevya kuondolewa kuimarisha lever kubwa kufuatia sindano intracerebroventricular CRF (72). Mzunguko tofauti unaohusisha CRF katika amygdala iliyopanuliwa, muundo muhimu kwa tabia ya kihisia na yenye ufanisi, imetolewa kwa kupatanisha upungufu wa dhiki. Miundo inayojumuisha amygdala inapanuliwa na yale ya njia ya malipo, ikiwa ni pamoja na kiini cha kati cha amygdala, kiini cha kitanda cha terminalis stria (BNST), na sehemu za NAC (Kielelezo (Kielelezo2) 2) (73). Umuhimu wa njia hii katika mzunguko wa kulevya ni dhahiri hasa kwa kurudia tena au kurudi tena. Kuchochea kwa makadirio ya CRF kutoka amygdala ya kati hadi BNST inazuia mkazo wa mkazo (kwa mfano, kwa kukuza) urejeshaji wa cocaine (74, 75), na sindano za ndani za D-Phe, mhusika mkuu wa CRF ya mpokeaji, katika BNST, lakini sio amygdala, anazuia kuimarisha ikiwa ni (75). Hasa, CRFR1s zilizowekwa ndani ya BNST, lakini sio amygdala au NAC, zinaweza kurejea tena kwa ugonjwa wa kutafuta madawa ya kulevya (68). Kwa kushangaza, wapinzani wa CRFR1 wanakabiliwa na kuimarisha-ikiwa ni urejeshaji wa cocaine au opiate kutafuta (68, 76) lakini hawana athari kwenye urejeshaji wa madawa ya kulevya (72, 77). Takwimu hizi zinaonyesha kwamba kuchochea mkazo wa njia ya CRF, inayotokana na amygdala na kuenea katika BNST, na uanzishaji wa CRFR1 uliowekwa ndani ya BNST, husababisha kutafuta madawa ya kulevya katika wanyama waliokuwa wamepoteza.

Hivi karibuni, CRF imegunduliwa katika VTA, tovuti ya asili ya dopamine neurons ya njia ya malipo (78). Katika panya zote za cocaine-naive na koka-uzoefu, CRF inatolewa katika VTA ifuatayo kwa papo hapo; hata hivyo, chanzo cha CRF hii haijulikani (78). Katika wanyama wenye uzoefu wa cocaine, glutamate na dopamini hutolewa katika VTA kwa kushirikiana na CRF kwa kukabiliana na mkazo. Utoaji huu wa glutamate na dopamine unategemea CRF na uanzishaji wa wapokeaji wake baadae, kama sindano za mitaa za wapinzani wa CRF katika VTA zimezuia kutolewa kwa wale wanaojitokeza wa 2 (78, 79). Kwa kuongeza, utawala wa wapinzani wa CRFR2, lakini sio wanaohusika na CRFR1, ndani ya eneo la VTA limezuia uwezo wa kuhamasisha kurejesha cocaine kutafuta mtazamo wa utawala wa kibinafsi (79). Kuchukuliwa pamoja, tafiti hizi zinaonyesha jukumu la CRF katika kuimarisha shughuli za seli za dopamini, hasa kufuatia uzoefu wa madawa ya kulevya.

Ijapokuwa utafiti umeonyesha wazi jukumu la CRF katika kurejeshwa kwa kutafuta madawa ya kulevya, ikiwa ni wachache sana ambao wameangalia kama mifumo mingine ya Masi ni muhimu katika kuimarisha matatizo. Kipengele cha transcription CREB, kilichohusishwa na mkazo wote na kulevya, hivi karibuni imeonyeshwa kuwa na ushirikishwaji wa kufadhaishwa kwa matatizo. Panya pungufu za CREB hazionyeshe upungufu wa kisaikolojia wa upendeleo wa eneo la cocaine (70). Hata hivyo, panya hizi zinaonyesha kurejeshwa kwa madawa ya kulevya kwa kiwango cha kwanza cha cocaine (70). Upungufu huu katika shida-na sio urejeshaji wa madawa ya kulevya unaonyesha mahitaji maalum ya CREB katika majibu ya tabia ya madawa ya kulevya. Kwa maslahi, jeni la CREB linalenga jeni, jicho la neurotrophic inayotokana na ubongo (BDNF), iliyowekwa ndani ya VTA na NAC ya njia ya malipo ya dopamine ya malipo, iliongezeka baada ya kuondolewa kutoka kwa cocaine ya muda mrefu (80). Ongezeko la BDNF katika maeneo haya ya ubongo yanahusiana vizuri na majibu ya panya kwa cues zinazohusishwa na madawa ya kulevya (80), na tafiti za hivi karibuni zinaonyesha kuwa BDNF inaweza kuwezesha kurejesha tabia ya kutafuta madawa ya kulevya (81). Majaribio ya ziada yaliyoelezea mifumo ya molekuli ya kurejeshwa kwa matatizo yanahitajika ili kuelewa kikamilifu mchakato huu mgumu.

Matibabu

Wote wanyama na masomo ya kibinadamu wameonyesha wazi jukumu la mkazo wakati wa mchakato wa kulevya. Wadanganyifu huelezea shida kama moja ya sababu muhimu za matumizi ya madawa ya kulevya au kurudia nyuma katika kutumia madawa ya kulevya baada ya kipindi cha kujiacha. Kwa hiyo, kupunguza athari za shida wakati wa mzunguko wa kulevya, hasa wakati wa uondoaji, ni muhimu katika matibabu ya kulevya. Hata hivyo, matibabu ya sasa ya kulevya hayatoshi, kama nusu ya walevi wote hurudia tena kuchukua dawa. Licha ya viwango vya juu vya kurudia tena, madarasa kadhaa ya matibabu ya dawa ni kuonyesha ahadi katika kutibu baadhi ya mambo ya kulevya. Ingawa baadhi ya matibabu haya yanalenga mzunguko wa dhiki na madawa ya kulevya, kama vile circuits za CRF za extrahypothalamic zilizojadiliwa hapo juu, wengine wamechukua mbinu ya riwaya katika taratibu zao za matibabu, wakilenga mifumo ya sekondari ambayo inaweza kupunguza matatizo na njia za kulevya.

Wanamgambo wa CRFR1.

Kama vielelezo vya wanyama vinavyoonyesha wazi, wapinzani wa CRFR1 wanafanya kazi nzuri katika kuzuia kupungua kwa matatizo ya kulevya kwa kuchukua dawa (76, 82-84). CP-154,526, mgongano wa CRFR1 asiyependeza, anazuia upungufu wa dhiki-ikiwa hutafuta madawa ya panya (77). Antalarmin, MJL-1-109-2, na R121919, wote wapinzani wa CRFR1, hupunguza utawala binafsi wa ethanol katika panya hutegemea ethanol, na hakuna athari juu ya ulaji wa ethanol katika panya zisizopendwa (85). Zaidi ya hayo, antalarmin imeonyeshwa kupungua kwa ACTH na viwango vya corticosterone katika nyasi zisizo za kibinadamu pamoja na kupungua kwa alama za wasiwasi wa tabia (86). Pamoja data hizi zinaonyesha kwamba CRFR1 inaweza kuwa lengo la matibabu la dawa kwa kutibu madawa ya kulevya. Hata hivyo, katika idadi ya watu, maendeleo kuelekea kutumia misombo ambayo inalenga hii receptor kwa matibabu ya kulevya imekuwa polepole. Hivi sasa, antalarmin iko katika jaribio la awamu ya I na awamu ya pili ya kliniki kwa ajili ya matibabu ya wasiwasi na unyogovu, ingawa hakuna matokeo kutoka masomo haya yamefanywa kwa umma (87). Kwa kuongeza, R121919 imeonyeshwa kwenye jaribio la kliniki la wazi ili kuwa na ufanisi katika kupunguza unyogovu na dalili za wasiwasi katika binadamu (88, 89), na hivi karibuni, mgongano wa juu wa CRFR1 NB1-34041 umeonyesha ufanisi katika kuzuia majibu ya juu ya mkazo katika wanyama na wanadamu, lakini hakuna tafiti zimejifunza thamani ya matibabu ya misombo hii katika kutibu idadi ya watu wenye madawa ya kulevya (90).

Varenicline.

Nicotine inaaminika kuwa ndiyo sababu kuu inayohusika na tabia ya kulevya ya matumizi ya tumbaku. Nikotini hufanya juu ya vipokezi vya α4β2, ambavyo vinashiriki katika vipengele vyeo vya madawa haya, hasa kupitia kutolewa kwa dopamine katika NAC (91). Kwa hiyo, agonist wa sehemu ya receptor hii, kwa kuzuia kisheria ya receptor, inaweza kupunguza dalili za uondoaji. Varenicline, α4β2 acetylcholine nicotinic receptor sehemu ya agonist, imeonyesha ahadi ya kulevya ya nikotini. Kama ilivyoripotiwa katika majaribio kadhaa ya kliniki, viwango vya kujizuia kuendelea na sigara ni vya juu katika wagonjwa hao waliotolewa varenicline ikilinganishwa na placebo (92, 93). Dalili za kupungua na uondoaji ulipungua pia zilizingatiwa (92, 94). Katika masomo ya wanyama, varenicline inapunguza nicotine binafsi utawala (95), na hivi karibuni, panya zilionyesha kupungua kwa matumizi ya ethanol baada ya utawala wa varenicline mkali na sugu (96). Kama tafiti hizi zinaonyesha, varenicline ni chaguo bora cha matibabu kwa kuacha sigara. Hata hivyo, hakuna tafiti zilizochunguza hasa dawa hii wakati wa kurejeshwa kwa mifano ya wanyama.

Wanyanyasaji.

Kulingana na jukumu la uwezekano wa wapinzani wa CRFR1 katika kutibu unyogovu, na kutokana na kwamba stress inaweza kuzuia unyogovu wote na kulevya, dawa nyingine za kulevya zimepimwa zaidi ya miaka kwa ufanisi katika kutibu matumizi mabaya ya madawa ya kulevya. Bupropiki, anayeweza kudharauliwa na atypical, ameonyesha ahadi kubwa katika matibabu ya utegemezi wa nicotine (97). Ufanisi wa Bupropion katika kukimbia sigara ulizingatiwa kwa ufanisi na daktari kutibu wagonjwa kwa unyogovu (98). Kutokana na uchunguzi huu mzuri, bupropion imeonyeshwa kuwa yenye ufanisi katika majaribio mengi ya kliniki kama wakala wa kuacha sigara, hususan pamoja na tiba ya badala ya nicotine (98). Bupropion hufanya kazi kwa norepinephrine na wasambazaji wa dopamini, kuzuia reuptake ya wale wanaotumia neurotransmitters. Kwa kuongeza, inafanya kazi kama mpinzani katika α4β2 receptors nicotinic (99). Hivi karibuni, utafiti uliotumiwa kwa mfano wa fimbo ya utegemezi wa nikotini umeonyesha kupungua kwa ishara za kimwili zinazohusishwa na uondoaji wa nikotini zifuatazo utawala wa bupropion (100).

Ya antidipressants classical, desipramine tu (DMI), tricyclic antidepressant, imeonyesha ahadi katika kutibu tiba ya cocaine. Uchunguzi wa zamani umeshuka kupungua kwa ulaji wa cocaine katika panya za kujitegemea (101) na hupungua katika tamaa ya cocaine katika wanadamu kufuata matibabu ya muda mrefu ya DMI (102). Hata hivyo, uchunguzi wa hivi karibuni katika ulevi wa kocaine ulionyesha kidogo kwa ufanisi wa matibabu ya DMI (103). Hivi sasa, DMI haitumiwi mara kwa mara kutibu tiba ya cocaine kwa sababu dawa nyingine, kama vile modafinil, zinaonyesha ahadi zaidi katika majaribio ya kliniki (98). Njia halisi ya utekelezaji wa modafinil haijulikani, ingawa imeonyeshwa kuzuia reuptake ya dopamine na norepinephrin na pia kuamsha glutamate na kuzuia neurotransmission ya GABA (104). Kwa maslahi, misombo mingine ambayo inalenga mfumo wa GABA, hususan wale ambao huongeza kazi ya GABA, yameonyeshwa kuwa yenye ufanisi katika kutibu tamaa ya cocaine na kurudia tena (98).

Lofexidine.

Mfumo wa noradrenergic umehusishwa na urejeshaji wa kisaikolojia wa kutafuta madawa ya kulevya. Lofexidine, agonist α2 adrenergic receptor, hupunguza dalili za uondoaji opioid kwa kupungua kwa outflow noradrenergic katika CNS (105). Mifano za wanyama zimeonyesha kuwa lofexidine inadhibisha kuimarisha-ikiwa ni pamoja na upyaji wa madawa ya kulevya (106), kama uongozi wa agonists α2 adrenergic receptor au upeo wa lesioning noradrenergic makadirio ya maeneo forebrain ufanisi kuzuia stress-ikiwa reinstatement katika panya (106, 107). Zaidi ya hayo, sindano za ndani za wapinzani wa noradrenergic katika BNST na katikati ya amygdala zimezuia uwezo wa kubakiza kurejesha madawa ya kulevya (108). Aidha, uchunguzi wa hivi karibuni wa binadamu umeonyesha kwamba mchanganyiko wa lofexidine na naltrexone, mpinzani wa opioid, kwa kiasi kikubwa kuongezeka kwa kiwango cha kujizuia katika watumiaji wa opiate sasa na kupunguza kupungua kwa madawa ya kulevya wakati wa kulinganishwa na naltrexone peke yake (109). Ingawa lofexidine inaruhusiwa kutumiwa katika uondoaji wa opioid nchini Uingereza, tafiti zaidi zinahitajika ili kuamua kikamilifu jukumu la lofexidine katika upungufu wa opiate unaosababishwa na matatizo.

Mada ya ziada.

Dawa zingine kadhaa zimeidhinishwa kwa matumizi mabaya ya madawa ya kulevya, hasa kwa ajili ya matibabu ya ulevi. Naltrexone inapungua viwango vya kunywa vya msingi kama vile tamaa ya pombe na idadi ya jumla ya matukio ya kurudia tena katika matumizi ya pombe (110). Hata hivyo, naltrexone haifai kwa kuzuia usumbufu-ikiwa ni urejesho katika mifano ya wanyama (111), wala haikuwa na ufanisi katika kutibu madhara ya madawa ya kulevya kwa binadamu (112). Acamprosate, modulator ya receptor N-methyl-D-aspartic acid, pia inakubalika kutibu utegemezi wa pombe. Kutumika kuzuia kurudi tena katika ulevi, umeonyeshwa kupunguza ulaji wa pombe na hamu (113). Aidha, acamprosate hupunguza wasiwasi unaohusishwa na uondoaji wa pombe na huongeza kunywa pombe (98). Hata hivyo, kidogo haijui juu ya uwezo wa acamprosate kuzuia kurudia kwa sababu ya matatizo.

Hitimisho

Kama ilivyokuwa na hypothesized kwa wanadamu, na sasa imeonyeshwa kwa kushawishi katika masomo ya wanyama, dhiki ni moja ya mambo muhimu katika kuwezesha malipo yanayohusiana na yatangulizi ya madawa ya awali. Aidha, shinikizo linaongeza tamaa ya madawa ya kulevya na kurudi tena katika kutafuta madawa ya kulevya. Uchunguzi umeonyesha uwiano mzuri wa matatizo na madawa ya kulevya kwa binadamu (114), kuonyesha uanzishaji wa njia za malipo baada ya kufikishwa na mkazo (115). Pengo kubwa katika ufahamu wetu wa kulevya ni kama mabadiliko katika kemia ya ubongo yameonekana katika madawa ya kudumu yanasababishwa na sababu za mazingira, kama unyanyasaji wa kimwili au kijinsia, ambao hujulikana kwa kusababisha matumizi ya madawa ya kulevya, au kwa kutumia muda mrefu wa madawa ya kulevya yenyewe . Hivi karibuni, ilionyeshwa kuwa wanadamu walio na taarifa ya kujitegemea kuongezeka kwa matatizo ya maisha waliongeza malipo ya madawa kwa sindano ya papo hapo ya amphetamine (116), kuunga mkono zaidi dhana kwamba kuwa na mazingira magumu ya kudumu huongeza hatari ya kuendeleza tabia ya addictive. Aidha, kikundi kikubwa cha dhiki kilionyesha kupunguzwa kwa dopamine kutolewa kwa msingi na pia kwa kukabiliana na amphetamine (116), akionyesha kwamba majibu haya ya kupungua ya dopamini yanaweza kusababisha hatari ya kulevya. Katika mfano wa tumbili wa utawala wa kijamii, kiasi au upatikanaji wa dopamine D2 receptors iliongezeka kwa nyani zilizo juu, wakati hakuna mabadiliko yaliyoonekana katika wenzake wa chini (117). Kushangaza, kokaini ilikuwa imarisha zaidi katika mjadala kuliko katika nyani zilizotawala (117), kuonyesha kwamba marekebisho ya mazingira ya mfumo wa dopamini yanaweza kubadilisha hatari ya kulevya. Hata hivyo, masomo ya baadaye ya kuchunguza malengo ya Masi na njia za kusainiwa zilizobadilishwa na shida ya kudumu ya mazingira, kimwili, na kisaikolojia na madhara yao juu ya tabia za addictive zinahitaji kukamilika.

Ingawa matibabu ya ufanisi kwa matumizi mabaya ya madawa ya kulevya yanahusisha tiba ya tabia na dawa, orodha ya dawa zilizoidhinishwa na FDA kwa matibabu ya kulevya ni mdogo. Hakika, kuna sasa hakuna dawa zilizoidhinishwa za kulevya ya cocaine. Zaidi ya hayo, matibabu mengi yanayopatikana yanatolewa wakati ulevi ni kwa kutumia kikamilifu dutu ya kulevya. Matibabu ya sasa ya pombe, nicotine, na kulevya ya opiate hutumiwa kupunguza au kuacha ulaji wa madawa ya kulevya. Kwa mfano, naltrexone inapunguza ulaji wa pombe, kuruhusu maisha ya uzalishaji zaidi. Bupropion imeagizwa kwa kushirikiana na tiba ya uingizizi wa nikotini wakati wagonjwa bado wanavyovuta sigara. Matibabu machache yanaelezwa wakati wa uondoaji, hasa kuzuia kurudia tena. Zaidi ya miaka ya mwisho ya 10-15, utafiti juu ya madhara ya shida juu ya mzunguko wa kulevya umebainisha mifumo ya pembeni na ya kati ya CRF kama wachezaji muhimu katika kuunganisha matatizo na kulevya. Ingawa dawa za matibabu zinazozingatia mfumo huu zinazingatiwa kwa ufanisi wa matibabu yao, uchunguzi wa ziada wa kuchunguza uondoaji na kurudia tena, hasa kwa kurudia tena, inahitajika ili kuamua zaidi malengo ya tiba ya kuweka.

Shukrani

Waandishi wanataka kumshukuru Charles P. O'Brien kwa kusoma kwa makini mantiki hii. Kazi hii iliungwa mkono na Taasisi ya Taifa ya Ruzuku ya Dawa ya Dawa DA116-49-01A2 (kwa JA Blendy).

Maelezo ya chini

Vifupisho visivyofaa vya matumizi: ACTH, homoni ya adrenocorticotropini; BNST, kiini cha kitanda cha terminalis ya stria; CREB, protini ya kipengele cha majibu ya kampeni; CRF, sababu ya corticosterone-kutolewa; CRFR, receptor CRF; GR, receptor ya glucocorticoid; HPA, hypothalamic-pituitary-adrenal (axis); NAC, kiini accumbens; PFC, kiti cha upendeleo; PVN, kiini cha mviringo cha hypothalamus; VTA, eneo la kikanda.

Migogoro ya riba: Waandishi wametangaza kwamba hakuna mgogoro wa maslahi ipo.

Citation kwa makala hii: J. Clin. Wekeza. 118:454–461 (2008). doi:10.1172/JCI33946.

Marejeo

1. Hyman SE, Malenka RC Madawa na ubongo: neurobiolojia ya kulazimishwa na kuendelea kwake. Nat. Mchungaji Neurosci. 2001; 2: 695-703. [PubMed]

2. Sinha R. Jukumu la mkazo katika upungufu wa kulevya. Curr. Matibabu ya Psychiatry 2007; 9: 388-395. [PubMed]

3. Koob G., Kreek MJ Stress, dysregulation ya njia za malipo ya madawa ya kulevya, na mabadiliko ya utegemezi wa madawa ya kulevya. Am. J. Psychiatry. 2007; 164: 1149-1159. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]

4. Spanagel R., Weiss F. Dopamine hypothesis ya malipo: hali ya zamani na ya sasa. Mwelekeo wa Neurosci. 1999; 22: 521-527. [PubMed]

5. Di Chiara G., Imperato A. Madawa ya kulevya yaliyodhulumiwa na wanadamu huongeza kiwango cha synaptic ya dopamini katika mfumo wa macholi wa panya kwa uhuru. Proc. Natl. Chuo. Sci. USA 1988; 85: 5274-5278. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]

6. Kalivas PW, Duffy P. Utekelezaji wa utekelezaji wa dopamine maambukizi katika shell ya kiini accumbens na stress. Resin ya ubongo. 1995; 675: 325-328. [PubMed]

7. Pili ya Rouge-Pont, Deroche V., Le Moal M., Piazza PV tofauti tofauti katika kutolewa kwa dopamini ya dopamine katika kiini accumbens huathiriwa na corticosterone. Eur. J. Neurosci. 1998; 10: 3903-3907. [PubMed]

8. Saal D., Dong Y., Bonci A., Malenka RC Madawa ya unyanyasaji na dhiki hufanya mabadiliko ya kawaida ya synaptic katika dopamine neurons. Neuron. 2003; 37: 577-582. [PubMed]

9. Robinson TE, Kolb B. Morphine hubadilisha muundo wa neurons katika kiini accumbens na neocortex ya panya. Sambamba. 1999; 33: 160-162. [PubMed]

10. Robinson TE, Kolb B. Mabadiliko katika morphology ya dendrites na miiba ya dendritic katika kiini accumbens na cortox prefrontal zifuatazo matibabu mara kwa mara na amphetamine au cocaine. Eur. J. Neurosci. 1999; 11: 1598-1604. [PubMed]

11. Orodha ya C., na al. Mabadiliko ya shida-kisaikolojia katika morphology ya kibanda ya prefrontal ya dendritic yanatabiri uharibifu wa kuchagua kwa kuzingatia uamuzi. J. Neurosci. 2006; 26: 7870-7874. [PubMed]

12. Nestler EJ, Barrot M., Self DW DeltaFosB: kubadilika kwa molekuli kwa kulevya. Proc. Natl. Chuo. Sci. USA 2001; 98: 11042-11046. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]

13. Perrotti LI, et al. Utoaji wa deltaFosB katika miundo ya ubongo inayohusiana na malipo baada ya shida ya muda mrefu. J. Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]

14. Walters CL, Kuo YC, Blendy JA Usambazaji tofauti wa CREB katika njia ya malipo ya dopamine ya malipo. J. Neurochem. 2003; 87: 1237-1244. [PubMed]

15. Walters CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA Mapokezi ya opioid na uanzishaji wa CREB zinahitajika kwa malipo ya nikotini. Neuron. 2005; 46: 933-943. [PubMed]

16. Bilang-Bleuel A., Rech J., De Carli S., Holsboer F., JM Reul Kuogelea kulazimishwa hutoa majibu ya biphasic katika CREB phosphorylation katika limbic extrahypothalamic na miundo ya ubongo neocortical katika panya. Eur. J. Neurosci. 2002; 15: 1048-1060. [PubMed]

17. Barrot M., et al. Shughuli ya CREB katika udhibiti wa shell ya kiini hutengana na majibu ya tabia na hisia za kihisia. Proc. Natl. Chuo. Sci. USA 2002; 99: 11435-11440. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]

18. Green TA, et al. Kupunguza cAMP inducible mapema kujibu kujieleza katika kiini accumbens na dhiki au amphetamine huongeza majibu ya tabia kwa uchochezi wa kihisia. J. Neurosci. 2006; 26: 8235-8242. [PubMed]

19. Waendaji NE Wanyanyasaji na mkojo wa kocaini. . J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 301: 785-789. [PubMed]

20. Kreek MJ, Koob GF Madawa ya madawa ya kulevya: dhiki na dysregulation ya njia ya ubongo ya njia. Dawa ya Dawa Inategemea. 1998; 51: 23-47. [PubMed]

21. Ignar DM, Kuhn CM Athari za uvumilivu maalum wa mu na wa kappa na kujizuia kwenye secretion ya hypothalamo-pituitary-adrenal axis katika panya. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990; 255: 1287-1295. [PubMed]

22. Borowsky B., Kuhn CM Chroni ya utawala wa cocaine huhamasisha majibu ya tabia lakini sio neuroendocrine. Resin ya ubongo. 1991; 543: 301-306. [PubMed]

23. Benwell ME, Balfour DJ Athari za utawala wa nikotini na uondoaji wake kwenye corticosterone ya plasma na ubongo 5-hydroxyindoles. Psychopharmacology (Berl). 1979; 63: 7-11. [PubMed]

24. Spencer RL, McEwen BS Kupitishwa kwa mhimili wa hypothalamic-pituitary-adrenal kwa dhiki ya ethanol. Neuroendocrinology. 1990; 52: 481-489. [PubMed]

25. Heesch CM, et al. Athari za cocaine kwenye secretion ya cortisol kwa wanadamu. Am. J. Med. Sci. 1995; 310: 61-64. [PubMed]

26. Mendelson JH, Ogata M., Mello NK kazi ya Adrenal na ulevi. I. Serum cortisol. . Psychosom. Med. 1971; 33: 145-157. [PubMed]

27. Kirschbaum C., Wust S., Strasburger CJ 'sigara ya sigara ya kawaida huongeza cortisol bure kwa watu wanaovuta sigara. Maisha Sci. 1992; 50: 435-442. [PubMed]

28. Gosselin RE, et al. Athari ya naloxone na analog ya enkephalin kwenye serum prolactin, cortisol, na gonadotropini katika chimpanzi. Endocrinology. 1983; 112: 2168-2173. [PubMed]

29. Allolio B., et al. Athari ya morphine ya mdomo na naloxone juu ya majibu ya pituitary-adrenal kwa mwanadamu inayotokana na homoni ya corticotropin-kutolewa. . Acta Endocrinol. 1987; 114: 509-514. [PubMed]

30. Baumann MH, et al. Athari za cocaine ya ndani ya plastiki kwenye cortisol ya plasma na prolactini katika washambuliaji wa binadamu wa cocaine. Biol. Psychiatry. 1995; 38: 751-755. [PubMed]

31. Kreek MJ kuhusiana na Methadone-kuhusiana na opioid agonist pharmacotherapy kwa heroin kulevya. Historia, utafiti wa hivi karibuni wa Masi na neurochemical na baadaye katika dawa za kawaida. Ann. NY Acad. Sci. 2000; 909: 186-216. [PubMed]

32. Kant GJ, Bunnell BN, Mougey EH, Pennington LL, Meyerhoff JL Athari za mkazo wa mara kwa mara juu ya AMP ya pituitary cyclic, na prolactini ya plasma, corticosterone na ukuaji wa homoni katika panya za kiume. Pharmacol. Biochem. Behav. 1983; 18: 967-971. [PubMed]

33. Kant GJ, et al. Mazoezi ya mara kwa mara ni dhiki maalum. Pharmacol. Biochem. Behav. 1985; 22: 631-634. [PubMed]

34. Sarnyai Z., Shaham Y., Heinrichs SC Jukumu la sababu ya corticotropin-kutolewa kwa madawa ya kulevya. Pharmacol. Mchungaji 2001; 53: 209-243. [PubMed]

35. Matta SG, Valentine JD, Sharp BM Nicotine inaamsha NPY na neurons za catecolaminergic katika mikoa ya kimaumbile inayohusika na secretion ya ACTH. . Resin ya ubongo. 1997; 759: 259-269. [PubMed]

36. George O., et al. Utekelezaji wa mfumo wa CRF-CRF1 unathibitisha ongezeko la kuondolewa kwa nicotine binafsi katika panya za kutegemea nikotini. Proc. Natl. Chuo. Sci. USA 2007; 104: 17198-17203. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]

37. Shippenberg TS, Zapata A., Chefer VI Dynorphin na pathophysiolojia ya madawa ya kulevya. . Pharmacol. Ther. 2007; 116: 306-321. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]

38. Wafanyabiashara D., Schroeder JP Huko na kurudi tena: hadithi ya kulevya na madawa ya kulevya. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 1433-1451. [PubMed]

39. Harrison PA, Fulkerson JA, Beebe TJ Multiple matumizi ya dutu miongoni mwa waathirika wa kimwili na unyanyasaji wa kijinsia. Kutukana kwa Watoto Negl. 1997; 21: 529-539. [PubMed]

40. Maddahian E., Newcomb MD, Bentler PM Watumiaji wa madawa ya kulevya wa vijana na nia ya kutumia madawa ya kulevya: uchambuzi wa muda mfupi na wa muda mrefu wa makundi manne. Mbaya Behav. 1988; 13: 191-195. [PubMed]

41. Lo CC, Cheng TC Athari ya unyanyasaji wa utoto kwa unyanyasaji wa madawa ya vijana. Am. J. Dawa ya kulevya kunywa pombe. 2007; 33: 139-146. [PubMed]

42. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M., Simon H. Stress- na uhamasishaji wa tabia za dawa za kiafya huongeza uwezekano wa kupata amphetamine binafsi utawala. Resin ya ubongo. 1990; 514: 22-26. [PubMed]

43. Kosten TA, Miserendino MJ, Kehoe P. Upatikanaji mkubwa wa cocaine binafsi utawala katika panya watu wazima na uzoefu wa kujitenga na matatizo ya kujitenga. Resin ya ubongo. 2000; 875: 44-50. [PubMed]

44. Goeders NE, Guerin GF Yasiyo ya umeme ya umeme inawezesha upatikanaji wa udhibiti wa cocaine wa ndani ya panya katika panya. Psychopharmacology (Berl). 1994; 114: 63-70. [PubMed]

45. McLaughlin JP, Marton-Popovici M., Chavkin C. Kappa upinzani wa opioid receptor na prodynorphin gene kuvuruga kuzuia matatizo-ikiwa ni tabia ya majibu. J. Neurosci. 2003; 23: 5674-5683. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]

46. Goeders NE, Guerin GF Athari za adrenalectomy ya upasuaji na ya pharmacological juu ya kuanzishwa na kutengenezwa kwa panya ya cocaine ya utawala binafsi katika panya. Resin ya ubongo. 1996; 722: 145-152. [PubMed]

47. Mantsch JR, Saphia D., Goeders NE Corticosterone huwezesha upatikanaji wa cocaine self-administration katika panya: athari za kinyume cha aina ya II glucocorticoid receptor agonist dexamethasone. . J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998; 287: 72-80. [PubMed]

48. Goeders NE, Guerin GF Wajibu wa corticosterone katika ulaji wa cocaine wa ndani ya panya katika panya. Neuroendocrinology. 1996; 64: 337-348. [PubMed]

49. Piazza PV, et al. Viwango vya Corticosterone huamua hatari ya mtu binafsi kwa amphetamine binafsi utawala. Proc. Natl. Chuo. Sci. USA 1991; 88: 2088-2092. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]

50. Harfstrand A., et al. Recepor ya glucocorticoid immunoreactivity katika neurons monoaminergic ya ubongo panya. Proc. Natl. Chuo. Sci. USA 1986; 83: 9779-9783. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]

51. Barrot M., et al. Dopaminergic hyper-response ya shell ya kiini accumbens ni tegemezi-tegemezi. Eur. J. Neurosci. 2000; 12: 973-979. [PubMed]

52. Marinelli M., Aouizerate B., Barrot M., Le Moal M., Piazza PV Majibu ya tegemezi ya Dopamine kwa morphine hutegemea receptors ya glucocorticoid. Proc. Natl. Chuo. Sci. USA 1998; 95: 7742-7747. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]

53. Deroche-Gamonet V., et al. Recepor ya glucocorticoid kama lengo la kupunguza unyanyasaji wa cocaine. J. Neurosci. 2003; 23: 4785-4790. [PubMed]

54. Lu L., Liu Z., Huang M., Zhang Z. Dopamine majibu ya majibu ya cocaine hutegemea corticotropin-ikitoa factor receptor subtypes. J. Neurochem. 2003; 84: 1378-1386. [PubMed]

55. Przegalinski E., Filip M., Frankowska M., Zaniewska M., Papla I. Athari za CP 154,526, mpinzani wa CRF1, juu ya majibu ya tabia ya cocaine katika panya. Neuropeptides. 2005; 39: 525-533. [PubMed]

56. Schluger JH, Borg L., Hoa A., Kreek MJ Ilibadilishana HPA mwitikio wa mhimili kwa upimaji wa metyrapone katika methadone iliyohifadhiwa na heroin ya zamani ambayo huwa na madawa ya kulevya ya cocaine. Neuropsychopharmacology. 2001; 24: 568-575. [PubMed]

57. Kreek MJ, et al. ACTH, cortisol na beta-endorphin majibu kwa kupima metyrapone wakati wa matibabu ya muda mrefu ya matengenezo ya methadone kwa binadamu. Neuropeptides. 1984; 5: 277-278. [PubMed]

58. Fox HC, Hong KI, Siedlarz K., Sinha R. Usikivu mkubwa wa kusisitiza na tamaa ya madawa ya kulevya / pombe katika watu wasiokuwa na tegemezi wa kutegemea cocaine ikilinganishwa na wanyanyasaji wa jamii. Neuropsychopharmacology. 2007. toa: 10.1038 / sj.npp.1301470. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]

59. Mantsch JR, et al. Uzuiaji wa kinga ya corticosterone unaozuiwa kuzuia na hypothalamic CRH mRNA kujieleza huongezeka wakati wa uondoaji wa papo hapo kutoka kwa utawala wa muda mrefu wa cocaine. Neurosci. Barua. 2007; 415: 269-273. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]

60. Semba J., Wakuta M., Maeda J., Suhara T. Uondoaji wa Nikotini husababisha uchangamfu wa mzunguko wa hypothalamic-pituitary-adrenal kwa matatizo ya panya: matokeo ya kupungua kwa unyogovu wakati wa kukata sigara. Psychoneuroendocrinology. 2004; 29: 215-226. [PubMed]

61. Rohleder N., Kirschbaum C. Mchanganyiko wa hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) katika watu wanaovuta sigara. Int. J. Psychophysiol. 2006; 59: 236-243. [PubMed]

62. Friedman AJ, Ravnikar VA, Barbieri RL Serum steroid homoni maelezo katika smokers postmenopausal na wasio na hisia. Fertil. Steril. 1987; 47: 398-401. [PubMed]

63. Ussher M., et al. Kupunguza katika cortisol baada ya kuvuta sigara kati ya watumiaji wa patches za nikotini. . Psychosom. Med. 2006; 68: 299-306. [PubMed]

64. al'Absi M. Hypothalamic-pituitary-adrenocortical majibu ya matatizo ya kisaikolojia na hatari ya kurudia sigara. Int. J. Psychophysiol. 2006; 59: 218-227. [PubMed]

65. Sarnyai Z., et al. Sababu ya ubongo ya corticotropini inabadili 'tabia ya wasiwasi kama' inayotokana na uondoaji wa cocaine katika panya. Resin ya ubongo. 1995; 675: 89-97. [PubMed]

66. Rassnick S., Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF Microinjection ya upinzani wa corticotropin-kutolewa kwa kiini ndani ya katikati ya amygdala inaruhusu madhara ya anxiogenic-kama ya uondoaji wa ethanol. Resin ya ubongo. 1993; 605: 25-32. [PubMed]

67. Skelton KH, et al. Mshindani wa CRF1, R121919, anazuia ukali wa kuondolewa kwa morphine. Eur. J. Pharmacol. 2007; 571: 17-24. [PubMed]

68. Wang J., Fang Q., Liu Z., Lu L. Madhara maalum ya Mkoa wa ubongo corticotropini-ikitoa sababu ya receptor aina 1 blockade juu ya uchochezi-stress- au madawa ya kulevya-priming-ikiwa reinstatement ya morphine conditioned nafasi mahali panya. Psychopharmacology (Berl). 2006; 185: 19-28. [PubMed]

69. Gass JT, Olive MF Kufufua tabia ya kutafuta ethanol ifuatayo kujitegemea utawala binafsi katika panya za wistar. Kinywaji cha Pombe. Exp. Res. 2007; 31: 1441-1445. [PubMed]

70. Kreibich AS, Blendy JA majibu ya kipengele cha majibu ya kondomu yanahitajika kwa ajili ya dhiki lakini sio urejeshaji wa cocaine. . J. Neurosci. 2004; 24: 6686-6692. [PubMed]

71. Zislis G., Desai TV, Prado M., Shah HP, Bruijnzeel AW Athari za mpinzani wa CRF d-Phe CRF ((12-41)) na alpha2-adrenergic receptor agonist clonidine juu ya kusisitiza-ikiwa reinstatement ya kutafuta nicotine tabia katika panya. Neuropharmacology. . 2007; 53: 958-966. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]

72. Shaham Y., et al. Sababu ya Corticotropin-kutolewa, lakini sio corticosterone, inahusishwa na kurudi kwa dhiki-ikiwa hutafuta heroin katika panya. J. Neurosci. 1997; 17: 2605-2614. [PubMed]

73. Hyman SE Madawa ya cocaine na amphetamine. Neuron. 1996; 16: 901-904. [PubMed]

74. Erb S., Salmaso N., Rodaros D., Stewart J. Jukumu la njia ya CRF kutoka kiini cha kati cha amygdala hadi kiini cha kitanda cha terminalis ya stria katika ukandamizaji wa cocaine unaotafuta panya. Psychopharmacology (Berl). 2001; 158: 360-365. [PubMed]

75. Erb S., Stewart J. Jukumu la kiini cha kitanda cha terminalis ya stria, lakini si amygdala, katika madhara ya sababu ya corticotropin-kutolewa kwenye uhamisho wa kisaikolojia wa kutafuta cocaine. J. Neurosci. 1999; 19: RC35. [PubMed]

76. Lu L., Liu D., Ceng X. Aina ya aina ya receptor ya Corticotropin hupatanisha urejeshaji wa mkazo kwa hali ya cocaine-conditioned mahali panya. Eur. J. Pharmacol. 1; 2001: 415-203. [PubMed]

77. Shaham Y., Erb S., Leung S., Buczek Y., Stewart J. CP-154,526, mtegemezi asiye na peptidi wa corticotropin-releasing factor1 receptor huzuia upungufu wa matatizo ya madawa ya kulevya katika cocaine na heroin panya zilizofundishwa. Psychopharmacology (Berl). 1998; 137: 184-190. [PubMed]

78. Wang B., et al. Uzoefu wa Cocaine huanzisha udhibiti wa glutamate ya midbrain na dopamini na sababu ya corticotropin-kutolewa: jukumu la kurudia kwa sababu ya mkazo kwa kutafuta madawa ya kulevya. J. Neurosci. 2005; 25: 5389-5396. [PubMed]

79. Wang B., Wewe ZB, Rice KC, Ushauri RA Upepo wa kisaikolojia unaosababishwa na ugonjwa wa ukodishaji unatafuta: majukumu ya CRF (2) receptor na CRF-binding protini katika eneo la upepo wa panya. Psychopharmacology (Berl). 2007; 193: 283-294. [PubMed]

80. Grimm JW, et al. Mtegemezi wa muda huongezeka katika viwango vya protini vinavyotokana na neurotrophic ndani ya mfumo wa dopamine ya macho baada ya kuondolewa kutoka kwa cocaine: matokeo ya kuingizwa kwa hamu ya cocaine. J. Neurosci. 2003; 23: 742-747. [PubMed]

81. Graham DL, et al. Shughuli ya BDNF ya nguvu katika kiini cha kukusanya na matumizi ya cocaine huongeza utawala wa kibinafsi na kurudi tena. Nat. Neurosci. 2007; 10: 1029-1037. [PubMed]

82. Buczek Y., AD, Wang A., Stewart J., Shaham Y. Stress hurejesha nicotini kutafuta lakini si sucrose suluhisho kutafuta panya. Psychopharmacology (Berl). 1999; 144: 183-188. [PubMed]

83. Shalev U., Finnie PS, Quinn T., Tobin S., Wahi P. Jukumu la sababu ya corticotropin-kutolewa, lakini sio corticosterone, katika upungufu wa chakula-kupunguzwa-ikiwa ni urejesho wa heroin wanaotaka panya. Psychopharmacology (Berl). 2006; 187: 376-384. [PubMed]

84. Erb S., Shaham Y., Stewart J. Jukumu la sababu ya corticotropin-kutolewa na corticosterone katika matatizo ya stress-na ya cocaine-ikiwa ni pamoja na kokaini inayotaka panya. J. Neurosci. 1998; 18: 5529-5536. [PubMed]

85. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF Corticotropin-kutolewa sababu antagonists 1 hupunguza kupunguza udhibiti wa ethanol katika panya hutegemea ethanol. Biol. Psychiatry. 2007; 61: 78-86. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]

86. Habib KE, et al. Usimamizi wa mdomo wa mpinzani wa homoni ya kupokea homoni ya corticotropini huzuia kwa kiasi kikubwa tabia, neuroendocrine, na majibu ya uhuru wa kusisitiza katika nyasi. Proc. Natl. Chuo. Sci. USA 2000; 97: 6079-6084. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]

87. Zoumakis E., Rice KC, Dhahabu PW, Chrousos GP Matumizi ya uwezo wa wapinzani wa homoni ya corticotropini. Ann. NY Acad. Sci. 2006; 1083: 239-251. [PubMed]

88. Zobel AW, et al. Athari ya kupambana na asidi ya corticotropin-ikitoa homoni ya receptor Mgongano wa 1 R121919 katika unyogovu mkubwa: wagonjwa wa kwanza wa 20 walitibiwa. J. Psychiatr. Res. 2000; 34: 171-181. [PubMed]

89. Kunzel HE, et al. Matibabu ya unyogovu na mpinzani wa CRH-1-receptor R121919: mabadiliko ya endocrine na madhara. J. Psychiatr. Res. 2003; 37: 525-533. [PubMed]

90. Ising M., et al. Mshikamano wa juu wa CRF1 mpinzani wa NBI-34041: data ya kinga na kliniki zinaonyesha usalama na ufanisi katika kuzuia majibu ya mkazo ya juu. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 1941-1949. [PubMed]

91. Di Chiara G. Wajibu wa dopamine katika vitendo vya kitendo vya nikotini kuhusiana na kulevya. Eur. J. Pharmacol. 2000; 393: 295-314. [PubMed]

92. Gonzales D., et al. Varenicline, alpha4beta2 nicotiniki ya acetylcholine receptor sehemu ya agonist, vs bupropion kutolewa-release na placebo kwa kuacha sigara: jaribio randomized kudhibitiwa. JAMA. 2006; 296: 47-55. [PubMed]

93. Tsai ST, et al. Jaribio lenye kudhibitiwa na random, la placebo la varenicline, alphaxNUMXbeta4 ya nicotinic acetylcholine receptor sehemu ya agonist, kama tiba mpya ya kukimbia sigara kwa wasiwasi wa Asia. . Kliniki. Ther. 2; 2007: 29-1027. [PubMed]

94. Glover ED, Rath JM Varenicline: maendeleo katika matibabu ya kuvuta sigara. Mtaalam Opin. Maduka ya dawa. 2007; 8: 1757-1767. [PubMed]

95. Rollema H., et al. Profaili ya dawa ya alphaxNUMXbeta4 aicotinic acetylcholine receptor sehemu ya agonist varenicline, misaada bora ya kukata sigara. Neuropharmacology. 2; 2007: 52-985. [PubMed]

96. Steensland P., Simms JA, Holgate J., Richards JK, Bartlett SE Varenicline, alpha4beta2 ya nicotiniki ya acetylcholine receptor sehemu ya agonist, hupunguza kwa urahisi matumizi ya ethanol na kutafuta. Proc. Natl. Chuo. Sci. USA 2007; 104: 12518-12523. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]

97. Dwoskin LP, Rauhut AS, King-Pospisil KA, Bardo MT Mapitio ya pharmacology na maelezo ya kliniki ya bupropion, wakala wa kudumu na matumizi ya tumbaku. Msaada wa Madawa ya CNS 2006; 12: 178-207. [PubMed]

98. O'Brien CP Anticraving dawa kwa ajili ya kuzuia kupungua tena: darasa linalowezekana jipya la dawa za psychoactive. Am. J. Psychiatry. 2005; 162: 1423-1431. [PubMed]

99. Slemmer JE, Martin BR, Damaj MI Bupropion ni mpinzani wa nicotini. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000; 295: 321-327. [PubMed]

100. Wing VC, Shoaib M. Kuchunguza ufanisi wa kliniki wa bupropion na nortriptyline kama mawakala wa kuacha sigara katika mfano wa fimbo ya uondoaji wa nikotini. Psychopharmacology (Berl). 2007; 195: 303-313. [PubMed]

101. Markou A., Hauger RL, Koob GF Desmethylimipramine inadhibiti uondoaji wa cocaine katika panya. Psychopharmacology (Berl). 1992; 109: 305-314. [PubMed]

102. Kosten T., et al. Vita vya kocaine ambazo hazijisikika wakati wa matengenezo ya desipramine. Neuropsychopharmacology. 1992; 7: 169-176. [PubMed]

103. Campbell J., et al. Kulinganisha desipramine au carbamazepine kwa placebo kwa wagonjwa wa mtegemezi wa cocaine. Am. J. Addict. 2003; 12: 122-136. [PubMed]

104. Ballon JS, Feifel D. Mapitio ya utaratibu wa modafinil: Matumizi ya kliniki na uwezekano wa utendaji. J. Clin. Psychiatry. 2006; 67: 554-566. [PubMed]

105. Cox S., Alcorn R. Lofexidine na uondoaji wa opioid. Lancet. 1995; 345: 1385-1386. [PubMed]

106. Erb S., et al. Alpha-2 adrenergic receptor agonists kuzuia stress-ikiwa reinstatement ya cocaine kutafuta. Neuropsychopharmacology. 2000; 23: 138-150. [PubMed]

107. Shaham Y., Highfield D., Delfs J., Leung S., Stewart J. Clonidine huzuia kusumbuliwa kwa ugonjwa wa heroin wanaotaka panya: athari huru ya locus coeruleus noradrenergic neurons. . Eur. J. Neurosci. 2000; 12: 292-302. [PubMed]

108. Leri F., Flores J., Rodaros D., Stewart J. Blockade ya kuzuia mkazo lakini sio cocaine-ikiwa ni urejeshaji na infusion ya wapinzani wa noradrenergic kwenye kiini cha kitanda cha terminalis stria au kiini cha kati cha amygdala. J. Neurosci. 2002; 22: 5713-5718. [PubMed]

109. Sinha R., Kimmerling A., Doebrick C., Kosten TR Athari za lofexidine juu ya tamaa ya ugonjwa wa opioid na ya kukataa-opioid na viwango vya kuzuia opioid: matokeo ya awali. Psychopharmacology (Berl). 2007; 190: 569-574. [PubMed]

110. Volpicelli JR, Alterman AI, Hayashida M., O'Brien CP Naltrexone katika matibabu ya utegemezi wa pombe. Arch. Mwanzo Psychiatry. 1992; 49: 876-880. [PubMed]

111. Liu X., Weiss F. Athari ya kuongeza nguvu ya dhiki na madawa ya kulevya juu ya kurejeshwa kwa ethanol kutafuta: kuongezeka kwa historia ya utegemezi na jukumu la uanzishaji sawa wa sababu ya corticotropin-kutolewa na utaratibu wa opioid. J. Neurosci. 2002; 22: 7856-7861. [PubMed]

112. Hyman SM, Fox H., Hong KI, Doebrick C., Sinha R. Stress na cue-cue-kuwa na hamu katika watu wanaojitokeza opioid katika matibabu ya naltrexone. Exp. Kliniki. Psychopharmacol. 2007; 15: 134-143. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]

113. Mann K., Lehert P., Morgan MY Ufanisi wa acamprosate katika matengenezo ya kujizuia katika watu wanaojitokeza pombe: Matokeo ya uchambuzi wa meta. Pombe. Kliniki. Exp. Res. 2004; 28: 51-63. [PubMed]

114. Sinha R., Fuse T., Aubin LR, O'Malley SS Mkazo wa kisaikolojia, cues zinazohusiana na madawa ya kulevya na tamaa ya cocaine. Psychopharmacology (Berl). 2000; 152: 140-148. [PubMed]

115. Duncan E., et al. Utafiti wa fMRI wa mwingiliano wa shida na ccaine cues juu ya cocaine tamaa katika wanaume hutegemea cocaine. Am. J. Addict. 2007; 16: 174-182. [PubMed]

116. Oswald LM, et al. Impulsivity na stress sugu zinahusishwa na kutolewa kwa amphetamine-ikiwa ni kusababisha kutolewa kwa dopamine. Neuroimage. 2007; 36: 153-166. [PubMed]

117. Morgan D., et al. Usimamizi wa kijamii katika nyani: dopamine D2 receptors na cocaine binafsi utawala. Nat. Neurosci. 2002; 5: 169-174. [PubMed]

118. Zhou Y., et al. Kipengele cha kutolewa kwa Corticotropin na aina ya 1 corticotropin-ikitoa RNAs ya mjumbe wa receptor katika ubongo na pituitary wakati wa "binge" utawala wa cocaine na uondoaji sugu. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996; 279: 351-358. [PubMed]

119. Rivier C., Lee S. Athari ya kushawishi ya cocaine kwenye secretion ya ACTH: jukumu la hypothalamus. . Mol. Kiini. Neurosci. 1994; 5: 189-195. [PubMed]

120. Sarnyai Z., et al. Mabadiliko ya uharibifu wa corticotropin kama vile immunoreactivity katika maeneo mbalimbali ya ubongo baada ya utawala wa cocaine kali katika panya. Resin ya ubongo. 1993; 616: 315-319. [PubMed]

121. Milanes MV, Laorden ML, Chapleur-Chateau M., Burlet A. Mabadiliko katika sababu ya corticotropin-kutolewa na vasopressin maudhui katika ubongo wa panya wakati uondoaji morphine: uwiano na shughuli hypothalamic noradrenergic majibu na adrenal majibu. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998; 285: 700-706. [PubMed]

122. Zorrilla EP, Valdez GR, Weiss F. Mabadiliko katika ngazi ya CRF-kama-immunoreactivity na plasma corticosterone wakati wa muda mrefu kujiondoa madawa ya kulevya katika panya tegemezi. Psychopharmacology (Berl). 2001; 158: 374-381. [PubMed]

123. Suemaru S., Hashimoto K., Ota Z. Athari za morphine juu ya sababu ya hypothalamic corticotropin-releasing (CRF), norepinephrine na dopamini katika panya zisizozidimika na zenye kusisitiza. Acta Med. Okayama. 1985; 39: 463-470. [PubMed]

124. Milanes MV, Laorden ML, Chapleur-Chateau M., Burlet A. Udhibiti tofauti wa sababu corticotropin-kutolewa na vasopressin katika maeneo ya ubongo discrete baada ya utawala wa morphine: uhusiano na hypothalamic noradrenergic shughuli na pituitary-adrenal majibu. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1997; 356: 603-610. [PubMed]

125. Ogilvie KM, Rivier C. Gender tofauti katika majibu ya hypothalamic-prenitary-adrenal ya pombe katika panya: jukumu la kuanzishwa kwa steroids ya gonadal. Resin ya ubongo. 1997; 766: 19-28. [PubMed]