Njia za neurobiological kwa mchakato wa msukumo wa kupambana na kulevya (2008)

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. Oktoba 12, 2008; 363 (1507): 3113-3123.

Imechapishwa online Julai 24, 2008. do:  10.1098 / rstb.2008.0094

PMCID: PMC2607326

Makala hii imekuwa imetajwa na makala nyingine katika PMC.

Nenda:

abstract

Kufikiriwa kwa madawa ya kulevya kama ugonjwa wa kulazimishwa na ulaji wa madawa ya kulevya na kupoteza udhibiti juu ya ulaji inahitaji utaratibu wa motisha. Mchakato wa mpinzani kama nadharia ya motisha kwa kuimarishwa hasi kwa utegemezi wa madawa ya kulevya kwa muda mrefu unahitaji maelezo ya neurobiological. Mambo muhimu ya neurochemical yanayotokana na malipo na mkazo ndani ya miundo ya msingi ya basbrain inayojumuisha striatum ya mradi na amygdala iliyopanuliwa ni hypothesized kuwa imetenganishwa katika matumizi ya kulevya ili kufanikisha mchakato wa motisha wa wapinzani unaoendesha utegemezi. Vipengele maalum vya neurochemical katika miundo hii ni pamoja na sio tu kupungua kwa neurotransmission ya malipo kama vile dopamine na opioid peptides katika striatum ventral, lakini pia kuajiri mifumo ya stress ya ubongo kama corticotropin-releasing factor (CRF), noradrenaline na dynorphin katika amygdala kupanuliwa. Kuondoa kwa urahisi kutoka kwa madawa yote makubwa ya unyanyasaji huongeza ongezeko katika vizuizi vya malipo, majibu kama ya wasiwasi na viwango vya ziada vya CRF katika kiini cha kati cha amygdala. Wapinzani wa CRF wanazuia ulaji wa madawa ya kulevya uliozalishwa na utegemezi. Mfumo wa kukabiliana na ugumu wa ubongo hutumiwa kwa kuingizwa na ulaji mkali wa madawa ya kulevya, kuhamasishwa wakati wa uondoaji mara kwa mara, kuendeleza kujizuia kwa muda mrefu na kuchangia katika kurudia tena. Mchanganyiko wa kupoteza kazi ya malipo na kuajiriwa kwa mifumo ya mkazo wa ubongo hutoa msingi wenye nguvu wa neurochemical kwa michakato ya muda mrefu ya mpinzani inayohamasisha uendeshaji wa kulevya hasi.

Keywords: kulevya, mchakato wa mpinzani, dhiki, kupanuliwa kwa amygdala, sababu ya corticotropin-releasing

1. Ufafanuzi na mfumo wa dhana

Madawa ya madawa ya kulevya, pia inayojulikana kama utegemezi wa dutu, ni ugonjwa wa kuambukizwa kwa muda mrefu unaofanywa na: (i) kulazimishwa kutafuta na kuchukua madawa ya kulevya, (ii) kupoteza udhibiti katika kupunguza ulaji, na (iii) kuongezeka kwa hali mbaya ya kihisia (mfano dysphoria, wasiwasi, kuwashwa) kuonyesha ugonjwa wa kuchochea motisha wakati ufikiaji wa madawa ya kulevya umezuiwa (umeelezwa hapa kama utegemezi; Koob & Le Moal 1997). Kulevya inadhaniwa kuwa sawa na ugonjwa wa utegemezi wa dutu (kama ilivyoelezwa kwa sasa Mwongozo wa utambuzi na takwimu wa matatizo ya akili, 4th edn., Association ya Psychiatric ya Marekani 1994). Kliniki, matumizi ya mara kwa mara lakini mdogo ya dawa na uwezo kwa unyanyasaji au utegemezi ni tofauti na ulaji ulioongezeka wa madawa ya kulevya na kuibuka kwa hali ya kudumu ya dawa za kudumu.

Dawa ya madawa ya kulevya imefikiriwa kama ugonjwa unaohusisha vipengele vya msukumo na kulazimishwa (Koob & Le Moal 2008). Mambo ya unyenyekevu na mavuno ya kulazimisha mzunguko wa kulevya mchanganyiko unao na hatua tatu-wasiwasi / kutarajia; binge / ulevi, Na uondoaji / hasi huathiri (Takwimu 1) - kwa nini msukumo mara nyingi unatawala katika hatua za mwanzo na kulazimishwa kutawala katika hatua za mwisho. Kama mtu anachocheka na msukumo na kulazimishwa, mabadiliko hutokea kutokana na kuimarisha mzuri tabia ya motisha kwa kuimarisha hasi kuendesha tabia iliyohamasishwa (Koob 2004). Hatua hizi tatu hufikiriwa kama kuingiliana na kila mmoja, kuwa makali zaidi na hatimaye kuongoza hali ya patholojia inayojulikana kama kulevya (Koob & Le Moal 1997). Madawa mbalimbali huzalisha mifumo tofauti ya kulevya na msisitizo juu ya vipengele tofauti vya mzunguko wa kulevya (Koob et al. 2008). Mambo ya kawaida yanajumuisha binge / ulevi (kwa kiasi kikubwa na psychostimulants na ethanol lakini haipo kwa nicotine), kuondoa / kuathiri hasi (kwa kiasi kikubwa na opioids na pombe lakini kawaida kwa matumizi mabaya ya madawa ya kulevya) na kutarajia / kutarajia (kawaida kwa madawa ya kulevya). Ukaguzi wa sasa utazingatia jukumu la malipo ya ubongo na mifumo ya mkazo katika kipengele kimoja cha kawaida na cha kawaida cha kulevya: uondoaji / hasi kuathiri hatua ya mzunguko wa kulevya.

Kielelezo 1 

Mchoro unaoelezea mzunguko wa wasiwasi / kutarajia ('kutamani'), kunywa binge / kunywa na kuacha / hasi kuathiri-na vigezo tofauti vya utegemezi wa dutu kuingizwa kutoka kwa Utambuzi na ...

2. Mchakato wa mpinzani na kulevya

(a) Mchakato na mchakato wa mpinzani

Kuhamasisha ni hali ambayo inaweza kuelezwa kama 'tabia ya mnyama wote ili kuzalisha shughuli iliyopangwa' (Hebb 1972), na hali kama hizo za kuhamasisha sio za kila wakati lakini badala yake hutofautiana kwa muda. Dhana ya motisha iliunganishwa bila kutenganishwa na hali ya hedonic, yenye kuathiri au ya kihemko katika uraibu katika muktadha wa mienendo ya muda na nadharia ya mchakato wa mpinzani wa Sulemani. Sulemani na Corbit (1974) ilionyesha kwamba hali ya hedonic, affective au emotional, mara moja iliyoanzishwa, ni moja kwa moja iliyowekwa na mfumo mkuu wa neva na taratibu zinazopunguza kiwango cha hisia za hedonic. Mchakato wa mchakato wa mpinzani wa motisha unaelezwa na michakato miwili. Ya mchakato inajumuisha maadili ya hekta au hedonic (au uvumilivu) na mchakato wa b inajumuisha uondoaji wa hisia au hedonic (kujizuia). Mchakato huo una majibu mazuri au hasi ya hedonic, hutokea muda mfupi baada ya kuwasilisha kichocheo, huunganisha kwa karibu na kiwango, ubora na muda wa kuimarisha na inaonyesha uvumilivu. Kwa kulinganisha, mchakato wa b huonekana baada ya mchakato umekwisha kukomesha na unyenyekevu mwanzoni, unapunguza kasi ya kuimarisha, kupungua kwa kuoza na kunakua kubwa kwa kufungua mara kwa mara. Kwa hivyo, mienendo ya mafanikio ya nadharia ya mchakato wa mpinzani yanajenga nia mpya na fursa mpya za kuimarisha na kuimarisha tabia (Sulemani 1980).

Kutoka kwa mtazamo wa madawa ya kulevya wa mifumo ya kuchochea ubongo, athari ya awali ya madawa ya kulevya (mchakato au chanya cha hedonic chanya) ilikuwa imepotoshwa kupinga au kupingwa na mchakato wa b kama mabadiliko ya homeostatic katika mifumo ya ubongo (Takwimu 2). Hii inathiri mfumo wa udhibiti ulifikiriwa kama maoni yasiyo ya hasi au mpinzani wa mpinzani ambayo inakataa hali ya kuchochea-kichocheo na kuondosha au inapunguza marufuku yote kutoka kwa neonality ya hedonic (Sulemani na Corbit 1974; Siegel 1975; Poulos & Cappell 1991). Hitilafu ya masuala ya mema, yenye kupendeza au ya kupinga, ilikuwa imetenganishwa kuwa moja kwa moja kinyume na taratibu zilizoingiliwa kati ya serikali ambazo zinapunguza kiwango cha mataifa haya yanayoathirika. Katika nadharia hii ya mchakato wa mpinzani, uvumilivu na utegemezi ni wanaohusishwa bila kuzingatia (Sulemani na Corbit 1974). Katika suala la utegemezi wa madawa ya kulevya, Sulemani alisema kuwa utawala wa kwanza wa madawa ya kulevya hutoa mfano wa mabadiliko ya motivational sawa na ya mchakato au euphoria, ikifuatiwa na kushuka kwa kiwango. Baada ya madhara ya madawa ya kulevya kuzima, kupinga, hali mbaya ya hisia ya kihisia inatokea, yaani mchakato wa b.

Kielelezo 2 

Mchakato wa mchakato wa mpinzani wa mienendo ya maumbile inayohusiana na kulevya. (a) Mfumo wa kawaida wa mienendo ya maambukizi yanayozalishwa na kichocheo cha riwaya ambacho hazijitambulika (kwanza chache cha kusisimua). (b) Mfumo wa kawaida wa mienendo yenye ufanisi huzalishwa ...

Hivi karibuni, nadharia ya mchakato wa mpinzani imepanuliwa katika vikoa vya neurobiolojia ya uraibu wa dawa za kulevya kutoka kwa mtazamo wa neurocircuitry. Mfano wa jumla wa mifumo ya motisha ya ubongo imependekezwa kuelezea mabadiliko ya kuendelea kwa motisha ambayo yanahusishwa na utegemezi wa ulevi (Koob & Le Moal 2001, 2008). Katika utayarishaji huu, madawa ya kulevya hufikiriwa kama mzunguko wa kuongezeka kwa dysregulation ya utaratibu wa ubongo / kupambana na malipo, ambayo husababisha hali mbaya ya kihisia inayochangia matumizi ya madawa ya kulevya. Utaratibu wa kuzuia hatua kama vile mchakato wa mpinzani b, ambao ni sehemu ya kawaida ya upungufu wa homeostatic ya malipo ya kazi, kushindwa kurudi kwenye kiwango cha kawaida cha homeostatic.

Mipango hii ya kukabiliana na dhamana ni hypothesized kuingiliana na michakato miwili: ndani na kati ya mfumo wa neuroadaptations (Koob & Bloom 1988). Katika neuroadaptation ya ndani ya mfumo, 'kiini msingi cha majibu ya seli kwa dawa hiyo yenyewe ingeweza kuzoea kupunguza athari za dawa; kuendelea kwa athari zinazopinga baada ya dawa kutoweka kutaleta majibu ya kujiondoa '(Koob & Bloom 1988, p. 720). Hivyo, mfumo wa ndani wa mfumo wa neuroadaptation ni mabadiliko ya Masi au ya mkononi ndani ya mzunguko wa tuzo inayotolewa ili kuzingatia upungufu wa usindikaji wa hedonic unaohusishwa na madawa ya kulevya unaosababisha kupungua kwa kazi ya malipo.

Katika mfumo kati ya mfumo wa neva, mifumo ya neurochemical isipokuwa wale wanaohusika katika madhara yenye madhara ya madawa ya kulevya huajiriwa au kuharibiwa na kuanzishwa kwa muda mrefu wa mfumo wa malipo (Koob & Bloom 1988). Hivyo, katikati-mfumo wa neuroadaptation ni mabadiliko ya circuitry ambayo mzunguko mwingine (kupambana na malipo ya mzunguko) umeanzishwa na mzunguko wa malipo na ina vitendo vya kupinga, tena kuzuia kazi ya malipo. Madhumuni ya tathmini hii ni kuchunguza mabadiliko ya neuroadaptational yanayotokea katika mifumo ya kihisia ya kihisia ili kuzingatia mabadiliko ya neurocircuitry ambayo huzalisha michakato ya wapinzani, ambayo tunafikiri, ina jukumu muhimu katika kulazimishwa kwa kulevya.

(b) mifano ya wanyama ya kulevya inayohusiana na mchakato wa mpinzani

Mifano ya wanyama wa madawa ya kulevya juu ya dawa maalum kama vile kuchochea, opioids, pombe, nikotini na Δ9-tetrahydrocannabinol inaweza kuelezwa na mifano muhimu kwa hatua tofauti za mzunguko wa kulevya. Mfano wa wanyama wa malipo na kuimarisha (hatua ya binge / ulevi) ni pana na imethibitishwa vizuri, na hujumuisha dawa za kibinadamu za kibinafsi, hali ya kupendekezwa na mahali pa kuchochea ubongo (Shippenberg na Koob 2002; meza 1). Mifano ya wanyama ya uondoaji / hasi kuathiri hatua ni pamoja na hatua ya hali ya kupinga nafasi (badala ya upendeleo) kwa kujiondoa au kujiondoa kutoka kwa muda mrefu utawala wa madawa ya kulevya, ongezeko katika kizuizi cha malipo kwa kutumia ubongo kuchochea malipo na utegemezi-ikiwa kuongezeka kwa madawa ya kulevya kuchukua na madawa ya kulevya tabia za kuzingatia (meza 1). Kuongezeka kwa utawala binafsi katika wanyama wa tegemezi sasa umeonekana na cocaine, methamphetamine, nikotini, heroin na pombe (Ahmed na Koob 1998; Ahmed et al. 2000; O'Dell et al. 2004; kitamura et al. 2006; George et al. 2007; Takwimu 3). Mfano huu utakuwa kipengele muhimu cha kutathmini umuhimu wa kuchochea kwa mabadiliko ya mchakato wa mpinzani katika malipo ya ubongo na mifumo ya shida ya kulevya iliyoelezwa hapo chini. Mfano wa wanyama wa kutarajia / kutarajia ('tamaa') hatua inahusisha kurejeshwa kwa kutafuta madawa ya kulevya baada ya kuharibiwa kwa madawa ya kulevya wenyewe, na cues zilizounganishwa na madawa ya kulevya na kwa kufidhiwa na wasiwasi (White et al. 2001; Shaham et al. 2003) na hatua za kujizuia kwa muda mrefu (meza 1). Katika urejeshaji wa kisaikolojia, wasiwasi wa papo hapo unaweza kuimarisha tabia ya kutafuta madawa ya kulevya kwa wanyama ambao wamezimwa. Katika panya zilizo na historia ya utegemezi wa madawa ya kulevya, kujizuia kwa muda mrefu kunaweza kuelezwa kama kipindi baada ya uondoaji wa papo hapo umepotea, kwa kawaida baada ya madawa ya wiki mbili mpaka nane.

Kielelezo 3 

Kuongezeka kwa ulaji wa madawa ya kulevya unaohusiana na upatikanaji wa kupanuliwa na utegemezi. (a) Athari ya upatikanaji wa madawa ya kulevya kwenye ulaji wa cocaine (maana ya ± sem). Katika panya nyingi za upatikanaji (LgA) (panya)n= 12; vizunguko vilivyojazwa) lakini sio panya za kufikia mfupi (ShA)n= 12; miduara ya wazi), ...
Meza 1 

Hatua za mzunguko wa kulevya.

3. Ndani ya mfumo wa neuroadaptations katika kulevya

Ushawishi wa ubongo wa ubongo au uchangamfu wa kibinafsi unao historia ndefu kama kipimo cha shughuli za mfumo wa malipo ya ubongo na madhara ya kuimarisha madawa ya kulevya. Dawa zote za unyanyasaji, wakati unasimamiwa vizuri, hupungua vizuizi vya malipo ya ubongo (Kornetsky & Esposito 1979). Zawadi ya kuchochea ubongo inahusisha neurocircuitry iliyoenea katika ubongo, lakini maeneo nyeti zaidi yanayotafsiriwa na vizingiti vya chini huhusisha trajectory ya kifungu cha medial forebrain kinachounganisha eneo la kijiji cha VTR (VTA) na msingi wa basal (Wazee na Milner 1954). Wakati msisitizo mkubwa ulikuwa umesisitiza awali juu ya jukumu la mifumo ya kupanda kwa monoamini katika kifungu cha median forebrain, mifumo mingine isiyo ya dopaminergic katika kifungu cha median forebrain ina wazi kuwa na jukumu muhimu (Hernandez et al. 2006).

Hatua za kazi ya ubongo wakati wa kujiepuka kwa urahisi kutoka kwa madawa yote makubwa na uwezekano wa utegemezi umefunua ongezeko la kizuizi cha ubongo cha ubongo kipimo kwa malipo ya moja kwa moja ya kusisimua ubongo (Markou & Koob 1991; Schulteis et al. 1994, 1995; Epping-Jordan et al. 1998; Gardner na Vorel 1998; Paterson et al. 2000). Hizi ongezeko katika vizuizi vya malipo zinaweza kutafakari kupungua katika shughuli za mifumo ya neurotransmitter ya malipo katika midbrain na forebrain iliyohusishwa na madhara ya kuimarisha madawa ya kulevya.

Madhara ya kuimarisha madawa ya kulevya yanapatanishwa na kuanzishwa kwa dopamine (DA), serotonin, peptidi ya opioid na mifumo ya γ-aminobutyric (GABA) ama kwa vitendo vya moja kwa moja katika msingi wa basal (hasa kiini cha kukusanya na kiini cha kati cha amygdala) au kwa matendo yasiyo ya wazi katika VTA (Koob & Le Moal 2001; Nestler 2005; Koob 2006). Ushahidi mwingi ulipo kwa kuunga mkono dhana kwamba mfumo wa DA wa macho unaoamilishwa kwa kiasi kikubwa na madawa ya kisaikolojia wakati wa kujitegemea utawala binafsi na kwa kiasi fulani kwa madawa ya kulevya yote. Mfumo wa Serotonin, hususan wale wanaohusisha serotonin 5-HT1B uanzishaji wa receptor katika kiini accumbens, pia umehusishwa na athari za kuimarisha kwa madhara ya dawa za psychostimulant. Peptides ya opioid katika striatum ventral wamekuwa hypothesized kwa kupatanisha madhara ya kuimarisha kwa urahisi wa uongozi wa ethanol, kwa kiasi kikubwa kutokana na madhara ya wapinzani wa opioid. μ-Opioid receptors katika nucleus accumbens na VTA kuunga mkono madhara ya kuimarisha madawa ya opioid. Mifumo ya gabegiki imeanzishwa kabla na baada ya synaptically katika amygdala na ethanol kwenye dozi za kulevya, na wapinzani wa GABA huzuia ethanol binafsi-utawala (kwa kitaalam, tazama Nestler 2005; Koob 2006).

Ndani ya mfumo wa neuroadaptations kwa madawa ya kutosha yatokanayo ni pamoja na kupungua kwa kazi ya huo mifumo ya neurotransmitter katika neurocircuits sawa zinazohusika katika madhara ya kuimarisha kwa madawa ya kulevya. Inapungua katika shughuli za mfumo wa DA wa macho na hupungua katika neurotransmission ya serotonergic katika kiini accumbens hutokea wakati wa uondoaji wa madawa katika tafiti za wanyama (Weiss et al. 1992, 1996). Uchunguzi wa uchunguzi katika wanadamu wanaodhibitiwa na madawa ya kulevya umeonyesha kupunguzwa kwa kudumu kwa idadi ya DA D2 receptors katika watumiaji wa madawa ya kulevya ikilinganishwa na udhibiti (Volkow et al. 2002). Aidha, watumiaji wa kocaine wamepunguza uhuru wa DA katika kukabiliana na changamoto ya dawa ya dawa na madawa ya kulevya (Volkow et al. 1997; Martinez et al. 2007). Inapungua kwa idadi ya DA D2 receptors, pamoja na kupungua kwa shughuli za dopaminergic, katika cocaine, nikotini na watumiaji wa pombe, husababisha unyevu uliopungua wa circuits za malipo kwa kuchochea na nguvu za asili (Volkow na Fowler 2000; Martin-Solch et al. 2001). Matokeo haya yanaonyesha kupunguzwa kwa jumla kwa uelewa wa sehemu ya DA ya mzunguko wa malipo kwa wasimarishaji wa asili na madawa mengine katika watu wenye kulevya.

Ushahidi mkubwa wa kuongezeka kwa unyeti wa mifumo ya uingizaji wa receptor katika kiini accumbens, ikiwa ni pamoja na uanzishaji wa adenylate cyclase, protein kinase A, protini kinyozi ya adenosine monophosphate-kipengele kinachofungia protini (CREB) na ΔFosB, imeshughulikiwa wakati wa utawala wa madawa ya kulevya (Self et al. 1995; Nye na Nestler 1996; Shaw-Lutchman et al. 2002; Nestler 2004; tazama Nestler 2008), na majibu ya FosB yanadhaniwa kuwa na mabadiliko ya neuroadaptive ambayo yanaendelea kwa muda mrefu katika kujiacha (Nestler & Malenka 2004).

Utegemezi wa kunywa pombe kwa muda mrefu umehusishwa na mabadiliko katika neurotransmission ya GABAergic. Ethanol ya muda mrefu inapungua GABAA kazi ya receptor (Morrow et al. 1988) na ongezeko la kutolewa kwa GABA katika interneurons katika kiini cha kati cha amygdala (Roberto et al. 2004). Uchunguzi kuwa ni kiasi kidogo cha GABAA agonist muscimol, wakati injected ndani ya kiini kati ya amygdala, kuzuia ongezeko la ethanol uingizaji wa kuhusishwa na uondoaji wa papo hapo unaonyesha kuwa mabadiliko katika kazi GABAergic katika kiini kati ya amygdala inaweza kuwa na maana fulani motisha katika utegemezi wa ethanol (Roberts et al. 1996).

Kwa hiyo, kupungua kwa utoaji wa neurotransmission kwa malipo imekuwa hypothesized kutafakari mfumo wa ndani ya neuroadaptation na kuchangia kwa kiasi kikubwa hali motivational kuhusishwa na papo hapo kujizuia madawa ya kulevya. Kupungua kwa kazi ya mfumo wa malipo pia inaweza kuendelea katika hali ya mabadiliko ya biochemical ya muda mrefu ambayo huchangia katika ugonjwa wa kliniki wa kujizuia muda mrefu na hatari ya kurudi tena. Kwa mfano, wakati uanzishaji wa CREB na c-fos yalisababishwa na uanzishaji wa mifumo ya DA ni muda mfupi ulioishi, mabadiliko zaidi ya muda mrefu katika mambo mengine ya transcription kama vile ΔFosB inaweza kuendelea kwa wiki (Nestler et al. 2001).

4. Kati ya-mfumo wa neuroadaptations katika kulevya

Shirika la neuroanatomical liliitwa amygdala iliyopanuliwa (Heimer na Alheid 1991) inaweza kuwakilisha sehemu ya kawaida ya anatomical inayounganisha mifumo ya ubongo ya wasiwasi na mifumo ya usindikaji wa hedonic ili kuzalisha mchakato wa mpinzani kati ya mfumo uliofanywa hapo juu. Amygdala iliyopanuliwa inajumuisha kiini cha kati cha amygdala, kiini cha kitanda cha terminalis ya stria na eneo la mpito katika eneo la kati (shell) ya kiini accumbens. Kila moja ya mikoa hii ina ufananisho wa mazingira na mzunguko (Heimer na Alheid 1991). Amygdala iliyopanuliwa inapata aina nyingi kutoka kwenye miundo ya viungo kama vile amygdala ya msingi na hippocampus na hutumia ufanisi kwa sehemu ya kati ya pallidum ya mviringo na makadirio makubwa kwa hypothalamus ya nyuma, na hivyo kuelezea maeneo maalum ya ubongo ambayo yanajumuisha limbic ya kikabila (kihisia) miundo na mfumo wa motor extrapyramidal (Alheid et al. 1995). Amygdala iliyopanuliwa kwa muda mrefu imekuwa na dhana ya kuwa na jukumu muhimu si tu katika hali ya hofu (Le Doux 2000) lakini pia katika sehemu ya kihisia ya usindikaji wa maumivu (Neugebauer et al. 2004).

Mifumo ya ubongo ya neurochemical inayohusishwa katika mzunguko wa mkazo wa msukumo pia inaweza kuwa ndani ya neurocircuitry ya mifumo ya stress ya ubongo ili kujaribu kushinda uwepo wa muda mrefu wa madawa ya kulevya na kurejesha kazi ya kawaida licha ya kuwepo kwa madawa ya kulevya. Mwili wa hypothalamic-pituitary-adrenal na mfumo wa mkazo wa ubongo uliopatanishwa na sababu ya corticotropin-releasing (CRF) hupunguzwa na utawala sugu wa madawa yote makubwa na utegemezi au uwezo wa unyanyasaji, na majibu ya kawaida ya homoni ya adrenocorticotropic iliyoinuliwa, corticosterone na amygdala CRF wakati wa uondoaji wa papo hapo (Rivier et al. 1984; Koob et al. 1994; Merlo-Pich et al. 1995; Ufafanuzi et al. 2000; Rasmussen et al. 2000; Olive et al. 2002). Kuondoa kwa urahisi kutoka kwa madawa ya kulevya yote hutoa hali ya wasiwasi ambayo inaweza kuingiliwa na wapinzani wa CRF, na wapinzani wa CRF pia huzuia kuongezeka kwa ulaji wa dawa zinazohusiana na utegemezi (meza 2).

Meza 2 

Wajibu wa CRF katika utegemezi (nt, sio kipimo; CeA, kiini cha kati cha amygdala).

Mfano mzuri sana wa athari za motisha za CRF katika utegemezi zinaweza kuzingatiwa katika mifano ya wanyama ya uongozi binafsi wa ethanol katika wanyama wa tegemezi. Wakati uondoaji wa ethanol, mifumo ya CRF ya extrahypothalamic inakuwa isiyo na nguvu, na ongezeko la CRF ya extracellular ndani ya kiini cha kati cha amygdala na kiini cha kitanda cha terminalis ya stria ya panya zilizotegemea (Merlo-Pich et al. 1995; Olive et al. 2002; Funk et al. 2006; meza 2). Dysregulation ya mifumo ya CRF ya ubongo ni hypothesized kuimarisha tabia zote za kuchanganyikiwa kama wasiwasi na kuimarisha utawala binafsi wa ethanol unaohusishwa na uondoaji wa ethanol. Kusaidia hypothesis hii, subtype yasiyo ya kuchagua CRF receptor wapinzani α-helical CRF9-41 na D-Phe CRF12-41 (utawala wa intracerebroventricular) kupunguza wote uchanganyiko wa ethanol kama vile wasiwasi tabia na ethanol binafsi utawala katika wanyama tegemezi (Baldwin et al. 1991; Rimondini et al. 2002; O'Dell et al. 2004; Valdez et al. 2004). Wakati unasimamiwa moja kwa moja ndani ya kiini cha kati cha amygdala, wapinzani wa CRF pia wanaathiri tabia kama wasiwasi (Rassnick et al. 1993) na uongozi wa ethanol katika panya hutegemea ethanol (Funk et al. 2006, 2007; Takwimu 4). Takwimu hizi zinaonyesha jukumu muhimu kwa CRF, hasa ndani ya kiini cha kati cha amygdala, kwa kuzingatia kuongezeka kwa utawala unaohusishwa na utegemezi.

Kielelezo 4 

(a) Athari za CRF1 mpokeaji wa molekuli ndogo ya molekuli R121919 juu ya uongozi wa ethanol katika tegemezi (baa zilizojaa) na zisizo tegemezi (vifungu vilivyofunguliwa). Utegemezi wa Ethanol ulihusishwa na kutosha kwa muda mfupi kwa mvuke za ethanol kwa wiki nne. Wanyama ...

Vidonge vya utaratibu wa CRF ndogo ya molekuli1 wapinzani pia kuzuia majibu yote kama wasiwasi na kuongeza ulaji wa ethanol zinazohusiana na uondoaji wa papo hapo (tu et al. 2004; Overstreet et al. 2004; Funk et al. 2007). Uingiliano sawa na CRF umezingatiwa na utegemezi unaohusishwa na upatikanaji wa kupanuliwa kwa ubinafsi wa utawala wa cocaine (Specio et al. 2008), nikotini (George et al. 2007) na heroin (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006, matokeo ambayo hayajachapishwa).

Ingawa wanapinga vyema sana, kazi ya noradrenaline (NA) ambayo kuzuia madhara ya anxiogenic na ya aversive ya uondoaji opiate pia kuzuia ulaji wa madawa ya kulevya uliohusishwa na utegemezi wa ethanol (Walker et al. 2008), cocaine (Sisi et al. 2008) na opioid (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006, matokeo ambayo hayajachapishwa). Lengo kuu la athari hizi nyingi pia ni amygdala iliyopanuliwa lakini kwa kiwango cha kiini cha kitanda cha terminalia ya stria.

Hali ya nguvu ya mfumo wa mkazo wa ubongo unakabiliwa na changamoto inaonyeshwa na ushirikiano uliojulikana wa mifumo ya kati ya neva-CRF na mifumo ya kati ya neva-NA. Kufikiriwa kama mfumo wa malisho katika viwango vingi (kwa mfano katika pons na basal forebrain), CRF inaamilisha NA na NA kwa kuamsha CRF (Koob 1999). Mifumo kama hiyo ya kusambaza lishe ilidhaniwa kuwa na umuhimu mkubwa wa utendaji wa kuhamasisha majibu ya kiumbe kwa changamoto ya mazingira, lakini utaratibu kama huo unaweza kuwa hatari kwa ugonjwa.Koob 1999).

Ushahidi mkubwa unaonyesha kwamba dynorphin imeongezeka katika kiini cha kukusanyiko kwa kukabiliana na uanzishaji wa dopaminergic na, kwa upande mwingine, kwamba overactivity ya mifumo ya dynorphin inaweza kupunguza kazi dopaminergic. κ-opioid agonists ni aversive (Pfeiffer et al. 1986; Land et al. 2008), na uondoaji kutoka kwa cocaine, opioids na ethanol huhusishwa na dynorphin iliyoongezeka katika kiini cha accumbens na / au amygdala (Rattan et al. 1992; Spangler et al. 1993; Lindholm et al. 2000). Mshiriki anazuia kunywa kwa kiasi kikubwa kuhusishwa na uondoaji wa ethanol na utegemezi (Walker & Koob 2008). Ushahidi unaonyesha kuwa activation κ-receptor inaweza kuzalisha CRF kutolewa (Wimbo & Takemori 1992), lakini baadhi ya hivi karibuni walisema kwamba madhara ya dynorphin katika kuzalisha mataifa hasi ya kihisia yanaingiliana kupitia uanzishaji wa mifumo ya CRF (Land et al. 2008).

Uthibitisho muhimu pia unaonyesha kuwa uanzishaji wa neuropeptide Y (NPY) katika kiini cha kati cha amygdala unaweza kuzuia mambo ya motisha ya utegemezi unaohusishwa na utawala wa ethanol sugu. NPY iliyosimamiwa inracerebroventricularly inazuia madhara ya anxiogenic kama ya kujiondoa kutoka ethanol (NG Gilpin 2008, mawasiliano ya kibinafsi) na huzuia kuongezeka kwa ulaji wa madawa ya kulevya unaohusishwa na utegemezi wa ethanol (Thorsell et al. 2005a,b). Ukosefu wa NPY moja kwa moja kwenye kiini cha kati cha amygdala (Gilpin et al. 2008) na kujieleza kwa vector virusi-enhanced ya NPY katika kiini kati ya amygdala pia kuzuia kuongezeka kwa ulaji wa madawa ya kulevya zinazohusiana na utegemezi wa ethanol (Thorsell et al. 2007).

Kwa hivyo, kujiondoa kwa papo hapo kutoka kwa madawa ya kulevya huongeza CRF katika kiini cha kati cha amygdala ambacho kina umuhimu wa msukumo kwa madhara kama vile uondoaji mkubwa na ulaji wa madawa ya kulevya unaohusishwa na utegemezi (Takwimu 5). Kuondoa kwa urahisi pia kunaweza kuongeza kutolewa kwa NA katika kiini cha kitanda cha terminalis ya stria na dynorphin katika kiini cha accumbens, ambacho vyote vinaweza kuchangia hali mbaya ya kihisia inayohusishwa na utegemezi (Takwimu 5). Kupungua kwa shughuli za NPY katika kiini cha kati cha amygdala pia kunaweza kuchangia hali ya wasiwasi inayohusiana na utegemezi wa ethanol. Uanzishaji wa mifumo ya mkazo wa ubongo (CRF, NA, dynorphin) pamoja na inactivation ya mifumo ya kupambana na stress ya ubongo (NPY) katika kupanuliwa amygdala inaweza kusababisha nguvu kihisia dysregulation yanayohusiana na kulevya. Dysregulation kama ya usindikaji wa kihisia inaweza kuwa mchango mkubwa kwa mchakato kati ya-mpinzani ambao husaidia kudumisha utegemezi na pia kuweka hatua kwa mabadiliko ya hali ya muda mrefu zaidi katika hisia kama vile kujiondoa kwa muda mrefu.

Kielelezo 5 

Neurocircuitry inayohusishwa na madhara makubwa ya kuimarisha madawa ya kulevya na kuimarishwa hasi kwa utegemezi na jinsi inabadilika katika mabadiliko kutoka (a) dawa zisizo tegemezi zinazochukua (b) kuchukua dawa za kutegemea. Mambo muhimu ya ...

Vidokezo vilivyotajwa hapo juu pia vinaweza kuchangia tatizo kubwa la kulevya madawa ya kulevya, ambalo hurudia tena, ambapo watu wenye kulevya hurudi kwa madawa ya kulevya kwa muda mrefu baada ya kuondolewa kwa urahisi. Kipindi cha kutarajia / kutarajia (hamu) ya mzunguko wa kulevya kwa muda mrefu imekuwa hypothesized kuwa kipengele muhimu ya kurudi kwa binadamu na kufafanua kulevya kama ugonjwa wa kudumu tena. Kudai inaweza kuelezewa kama kumbukumbu ya madhara ya madawa ya kulevya yaliyo juu ya hali mbaya ya kihisia.

Kutoka kwa mfumo wa mfumo wa ndani, mabadiliko katika mfumo wa dopaminergic ambayo huendelea kuondolewa kwa urahisi wa zamani ni hypothesized kuchangia kwa hamu na ni pamoja na uhamasishaji wa kisaikolojia na ongezeko la ujasiri wa motisha (Robinson na Berridge 1993), inapungua kwa DA D2 receptors (Volkow et al. 2002) na mabadiliko yaliyoendelea katika mambo ya transduction ya signal ambayo yanaweza kuchangia dysphoria ya muda mrefu (uanzishaji wa CREB) na uhamasishaji wa tamaa (ΔFosB; Nestler 2005). Ushahidi kwamba primates chini ya kijamii pekee wakati wa maendeleo ilionyesha kuongezeka kwa hatari kwa intravenously binafsi kusimamia cocaine na kwa kiasi kikubwa kupungua DA D2 receptors hutoa ushahidi wa kuthibitisha kwamba tone dopaminergic inaweza kudhibiti hedonic kuweka uhakika nje ya uondoaji wa papo hapo kutoka madawa ya kulevya (Morgan et al. 2002).

Kutokana na mtazamo wa mifumo miongoni mwa mifumo ya mfumo, mifumo ya shida ya ubongo iliyoelezwa hapo juu ni hypothesized kuchangia moja kwa moja kwa kutarajia / kutarajia (kutamani) hatua kwa njia ya kujiondoa kwa muda mrefu. Kujizuia kwa muda mrefu inaweza kuelezewa kama kuendelea kwa hali mbaya ya kihisia kwa muda mrefu uondoaji wa papo hapo. Hali hii kwa wanadamu ina sifa ya kiwango cha chini cha dysphoria, usumbufu wa usingizi na kuongezeka kwa unyevu wa shida na maumivu. Katika wanyama, kujizuia kwa muda mrefu kuna sifa ya kuongezeka kwa unyevu kwa mkazo na kuongezeka kwa madawa ya kulevya kwa muda mrefu baada ya uondoaji wa papo hapo, wote ambao wameonekana katika masomo ya pombe (Valdez na Koob 2004). Kutumia CRF kama mfano katika kujiondoa kwa muda mrefu, CRF inadhibitishwa ili kuchangia hali ya kihisia hasi ya kihisia ambayo inatoa msingi wa kutafuta madawa ya kulevya (Valdez et al. 2002; Valdez na Koob 2004).

5. Mchakato wa mpinzani, hatua ya malipo na allostasis

Ukuaji wa hali ya kihemko inayopindukia ambayo inasababisha kuimarishwa hasi kwa ulevi imeelezewa kama "upande wa giza" wa ulevi (Koob & Le Moal 2005, 2008) na ni hypothesized kuwa mchakato b-hedonic inayojulikana kama mchakato mpinzani wakati mchakato ni euphoria. Hali mbaya ya kihisia ambayo inajumuisha uondoaji / hasi kuathirika hatua ilivyoelezwa hapo juu ina mambo muhimu motivational, kama kuumiza sugu, maumivu ya kihisia, malaise, dysphoria, alexithymia na hasara ya motisha kwa ajili ya malipo ya asili, na ni sifa katika wanyama kwa ongezeko la malipo vizingiti wakati wa kuondolewa kutoka kwa madawa yote makubwa ya unyanyasaji. Michakato miwili ni hypothesized kuunda msingi wa neurobiological kwa mchakato wa b: kupoteza kazi katika mifumo ya malipo (ndani ya mfumo wa neuroadaptation) na kuajiriwa kwa matatizo ya ubongo au mifumo ya kupambana na malipo (kati ya mfumo wa neuroadaptation; Koob & Bloom 1988; Koob & Le Moal 1997). Kupambana na tuzo ni kujenga kulingana na dhana kwamba mifumo ya ubongo ikopo ili kupunguza kikomo (Koob & Le Moal 2008). Kama kutegemeana na uondoaji kuendeleza, mifumo ya stress ya ubongo kama vile CRF, NA na dynorphin huajiriwa (Takwimu 5), huzalisha hali ya machafuko au ya mkazo (Aston-Jones et al. 1999; Nestler 2001; Koob 2003). Wakati huohuo, ndani ya mizunguko ya motisha ya amygdala iliyopanuliwa mviringo, kazi ya malipo hupungua. Mchanganyiko wa kupungua kwa kazi ya neurotransmitter ya malipo na uajiri wa mifumo ya kupambana na malipo hutoa chanzo chenye nguvu cha kuimarisha hasi ambayo inachangia tabia ya kulazimisha madawa ya kulevya na kulevya (Takwimu 5).

Mandhari ya jumla ya dhana iliyoelezea hapa ni kwamba kulevya kwa madawa ya kulevya inawakilisha mapumziko na utaratibu wa udhibiti wa ubongo wa homeostatic ambao hudhibiti hali ya kihisia ya mnyama. Hata hivyo, mtazamo kwamba madawa ya kulevya huonyesha kuvunja rahisi na homeostasis haitoshi kueleza mambo kadhaa muhimu ya kulevya. Madawa ya madawa ya kulevya, sawa na matatizo mengine ya kisaikolojia kama vile shinikizo la damu ambayo hudhuru kwa muda mrefu, inakabiliwa na ushawishi mkubwa wa mazingira na inachukua mwelekeo wa upungufu wa neuroadaptive ambayo inaruhusu haraka 'kurejesha' hata miezi na miaka baada ya detoxification na kujizuia. Tabia hizi za kulevya za madawa ya kulevya zina maana zaidi ya uharibifu wa homeostatic wa kazi ya hedonic na kazi ya mtendaji, lakini badala ya kuvunja nguvu na homeostasis ya mifumo hii, ambayo imeitwa allostasis.

Allostasis, awali ilifikiriwa kuelezea ugonjwa wa kuendelea na kazi ya uhuru, inaelezwa kama 'utulivu kwa njia ya mabadiliko' na marekebisho ya kuendelea ya vigezo vyote kuelekea hatua mpya ya kuweka (Sterling & Eyer 1988). Kama vile, a hali ya allostatic inaweza kuelezwa kama hali ya kupotoka kwa muda mrefu wa mfumo wa udhibiti kutoka kwa kiwango cha kawaida cha kazi (homeostatic). Kwa hiyo, utaratibu wa kisaikolojia ambao inaruhusu majibu ya haraka kwa changamoto ya mazingira inakuwa injini ya ugonjwa kama wakati wa kutosha au rasilimali hazipatikani kuzima majibu.

Sehemu mbili ni hypothesized kurekebisha changamoto kwa ubongo zinazozalishwa na madawa ya kulevya kwa kushiriki hali kama allostatic: (i) overactivation ya ubongo transmitters na circuits na (ii) ajira ya ubongo kupambana na malipo au mifumo ya stress stress (Takwimu 5). Changamoto zilizoelezwa, kama vile kesi ya madawa ya kulevya, husababisha majaribio ya ubongo kupitia mabadiliko ya Masi, ya seli na ya neurocircuitry kudumisha utulivu lakini kwa gharama. Kwa mfumo wa kulevya wa madawa ya kulevya ulioelezea hapa, upungufu wa mabaki kutoka kwa kanuni ya kawaida ya malipo ya ubongo huitwa hali ya allostatic. Hali hii inawakilisha mchanganyiko wa muda mrefu wa hatua ya kuweka malipo kutoka kwa mchakato wa mpinzani, mtazamo wa motisha na kupungua kwa kazi za mzunguko wa malipo na uajiri wa mifumo ya kupambana na malipo, ambayo yote inayoongoza kwa kulazimishwa kwa kutafuta madawa ya kulevya na kuchukua madawa ya kulevya. Jinsi mifumo hii imewekwa na mifumo mingine inayojulikana ya ubongo iliyowekwa ndani ya amygdala iliyopanuliwa (kwa mfano vasopressin, orexin, nociceptin), ambapo miradi iliyopanuliwa ya amygdala inadhibitisha valence ya kihisia, na jinsi watu wanavyo tofauti katika ngazi ya molekuli ya uchambuzi kuelezea upakiaji juu ya nyaya hizi zinabakia changamoto kwa utafiti wa baadaye.

Shukrani

Mwandishi angependa kumshukuru Mike Arends kwa msaada wake bora na maandalizi ya maandishi. Utafiti uliungwa mkono na AA06420 na AA08459 kutoka Taasisi ya Taifa ya Unywaji wa Pombe na Ulevivu, DA10072, DA04043 na DA04398 kutoka Taasisi ya Taifa ya Unywaji wa Dawa za kulevya na DK26741 kutoka Taasisi ya Taifa ya Ugonjwa wa Kisukari na Ugonjwa wa Ugonjwa wa Digestive na Kido. Utafiti pia uliungwa mkono na Kituo cha Pearson cha Utafiti wa Ulevivu na Madawa. Hii ni uchapishaji hakuna. 19396 kutoka Taasisi ya Utafiti ya Scripps.

Maelezo ya chini

Mchango mmoja wa 17 kwenye Mkutano wa Majadiliano ya Majadiliano 'Neurobiolojia ya kulevya: vistas mpya'.

Marejeo

  1. Ahmed SH, Koob GF Mpito kutoka kwa wastani hadi uingizaji wa madawa ya kulevya: mabadiliko katika hatua ya kuweka hedonic. Sayansi. 1998; 282: 298-300. toa: 10.1126 / sayansi.282.5387.298 [PubMed]
  2. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF Kuongezeka kwa msukumo wa kuchukua heroin katika panya na historia ya kupanda kwa madawa ya kulevya. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 413-421. doi:10.1016/S0893-133X(99)00133-5 [PubMed]
  3. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA Amygdala na kupanuliwa amygdala. Katika: Paxinos G, mhariri. Mfumo wa neva wa panya. Press Academic; San Diego, CA: 1995. pp. 495-578.
  4. Chama cha Kisaikolojia cha Marekani. 4th edn. Press ya Marekani ya Psychiatric; Washington, DC: 1994. Mwongozo wa utambuzi na takwimu wa matatizo ya akili.
  5. Aston-Jones, G., Delfs, JM, Druhan, J. & Zhu, Y. 1999 Kiini cha kitanda cha stria terminalis: tovuti inayolengwa kwa vitendo vya noradrenergic katika uondoaji wa opiate. Katika Kuendelea na striatum ya mradi kwa amygdala iliyopanuliwa: maana ya matumizi ya neva na matumizi mabaya ya madawa ya kulevya, vol. 877 (ed. JF McGinty). Annals ya Chuo Kikuu cha Sayansi cha New York, pp. 486-498. New York, NY: Chuo Kikuu cha Sayansi cha New York. [PubMed]
  6. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Bretton KT CRF, anayeathiriana na mgogoro wa "anxiogenic" kwa uondoaji wa ethanol katika panya. Psychopharmacology. 1991; 103: 227-232. do: 10.1007 / BF02244208 [PubMed]
  7. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenaline katika forebrain ventral ni muhimu kwa opiate uondoaji-ikiwa inversion. Hali. 2000; 403: 430-434. toa: 10.1038 / 35000212 [PubMed]
  8. Mbunge wa Epping-Yordani, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Muhimu hupungua katika kazi ya ubongo wakati wa uondoaji wa nikotini. Hali. 1998; 393: 76-79. toa: 10.1038 / 30001 [PubMed]
  9. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF Corticotropin-ikitoa sababu ndani ya kiini cha kati cha amygdala inapatanisha kuboreshwa kwa utawala wa ethanoli katika panya zinazotegemea, zinazotegemea ethanoli. J. Neurosci. 2006; 26: 11324-11332. toa: 10.1523 / JNEUROSCI.3096-06.2006 [PubMed]
  10. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF Corticotropin-kutolewa sababu antagonists 1 hupunguza kupunguza udhibiti wa ethanol katika panya hutegemea ethanol. Biol. Psychiatry. 2007; 61: 78-86. Nenda: 10.1016 / j.biopsych.2006.03.063 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  11. Gardner EL, Vorel SR Cannabinoid maambukizi na matukio yanayohusiana na malipo. Neurobiol. Dis. 1998; 5: 502-533. doa: 10.1006 / nbdi.1998.0219 [PubMed]
  12. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF CRF-CRF1 mfumo wa uanzishaji unahusisha ongezeko la kuondoa-kuongezeka kwa utawala wa kibinadamu katika nicotini-tegemezi-panya. Proc. Natl Acad. Sci. MAREKANI. 2007; 104: 17198-17203. Nenda: 10.1073 / pnas.0707585104 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  13. Gilpin, NW, Richardson, HN, Lumeng, L. & Koob, GF 2008 Unywaji wa pombe unaosababishwa na utegemezi na panya wa P waliochaguliwa kwa upendeleo mkubwa wa pombe na panya za Wistar. Pombe. Kliniki. Exp. Res. (doa: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00678.x) [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  14. Hebb DO 3rd edn. WB Saunders; Philadelphia, PA: 1972. Kitabu cha saikolojia.
  15. Heimer, L. & Alheid, G. 1991 Kuunganisha pamoja fumbo la anatomy ya ubongo wa mbele. Katika Forebrain ya basal: anatomy kufanya kazi, juz. 295 (eds TC Napier, PW Kalivas & I. Hanin). Maendeleo katika dawa ya majaribio na biolojia, ukurasa wa 1–42. New York, NY: Plenum Press. [PubMed]
  16. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Kusisimua kwa muda mrefu kwa pesa ya medial forebrain kifungu: matokeo ya neurochemical na tabia. Behav. Neurosci. 2006; 120: 888-904. Je: 10.1037 / 0735-7044.120.4.888 [PubMed]
  17. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Uongezekaji wa methamphetamine binafsi utawala katika panya: kazi ya athari-athari. Psychopharmacology. 2006; 186: 48-53. toa: 10.1007 / s00213-006-0353-z [PubMed]
  18. DJ Knapp, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR SB242084, flumazenil, na CRA1000 kuzuia ethanol kujiondoa-ikiwa wasiwasi katika panya. Pombe. 2004; 32: 101-111. doa: 10.1016 / j.safu.2003.08.007 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  19. Koob GF Corticotropin-kutolewa sababu, norepinephrine na stress. Biol. Psychiatry. 1999; 46: 1167-1180. doi:10.1016/S0006-3223(99)00164-X [PubMed]
  20. Koob GF Njia za kutosha za kulevya: tafiti juu ya amygdala iliyopanuliwa. Eur. Neuropsychopharmacology. 2003; 13: 442-452. toa: 10.1016 / j.euroneuro.2003.08.005 [PubMed]
  21. Koob, GF 2004 Maoni ya kisiasa ya motisha: maana ya psychopathology. In Sababu za kushawishi katika etiolojia ya matumizi mabaya ya madawa ya kulevya, juz. 50 (eds RA Bevins & MT Bardo). Kongamano la Nebraska juu ya msukumo, ukurasa 1-18. Lincoln, NE: Chuo Kikuu cha Nebraska Press. [PubMed]
  22. Koob GF Neurobiolojia ya kulevya: mtazamo wa neuroadaptational muhimu kwa ajili ya uchunguzi. Madawa. 2006; 101 (Suppl. 1): 23-30. [PubMed]
  23. Koob, GF 2008 Neurobiolojia ya kulevya. In Kitabu cha matumizi ya matibabu ya kulevya (eds M. Galanter & HD Kleber), kur. 3-16, 4 edn. Vyombo vya habari vya akili vya Amerika.
  24. Koob GF, Bloom FE Mfumo wa seli na Masi ya utegemezi wa madawa ya kulevya. Sayansi. 1988; 242: 715-723. toa: 10.1126 / sayansi.2903550 [PubMed]
  25. Koob GF, Le Moal M. Madawa ya kulevya: hedonic homeostatic dysregulation. Sayansi. 1997; 278: 52-58. toa: 10.1126 / sayansi.278.5335.52 [PubMed]
  26. Koob GF, Le Moal M. Madawa ya kulevya, uharibifu wa malipo, na allostasis. Neuropsychopharmacology. 2001; 24: 97-129. doi:10.1016/S0893-133X(00)00195-0 [PubMed]
  27. Koob GF, Le Moal M. Uvutaji wa malipo ya neurocircuitry na "upande wa giza" wa madawa ya kulevya. Nat. Neurosci. 2005; 8: 1442-1444. doa: 10.1038 / nn1105-1442 [PubMed]
  28. Koob GF, Le Moal M. Madawa na mfumo wa antireward wa ubongo. Annu. Mchungaji Psychol. 2008; 59: 29-53. do: 10.1146 / annurev.psych.59.103006.093548 [PubMed]
  29. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT Corticotropin ikitoa sababu, shida na tabia. Semina. Neurosci. 1994; 6: 221-229. doa: 10.1006 / smns.1994.1029
  30. Koob, GF, Kandel, D. & Volkow, ND 2008 Pathophysiolojia ya uraibu Katika Psychiatry (eds A. Tasman J. Kay, JA Lieberman MB Kwanza & M. Maj), pp. 354-378, 3 edn. Philadelphia, PA: WB Saunders.
  31. Kornetsky C, Esposito RU Matibabu ya Euphorigenic: athari juu ya njia za malipo za ubongo. Fed. Proc. 1979; 38: 2473-2476. [PubMed]
  32. BB Land, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Sehemu ya dysphoric ya dhiki ni encoded na kuanzishwa kwa dynorphin κ-opioid mfumo. J. Neurosci. 2008; 28: 407-414. toa: 10.1523 / JNEUROSCI.4458-07.2008 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  33. Le Doux JE Mzunguko wa mzunguko katika ubongo. Annu. Mchungaji Neurosci. 2000; 23: 155-184. toa: 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed]
  34. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Utawala wa ethanol uliorudiwa husababisha mabadiliko ya muda mfupi na ya muda mrefu katika viwango vya enkephalin na dynorphin tishu katika ubongo wa panya. Pombe. 2000; 22: 165-171. doi:10.1016/S0741-8329(00)00118-X [PubMed]
  35. Markou A, Koob GF Post-cocaine anhedonia: mfano wa wanyama wa uondoaji wa cocaine. Neuropsychopharmacology. 1991; 4: 17-26. [PubMed]
  36. Martinez D, et al. Ufunguzi wa amfetamini uliofanywa na dopamini: umewekwa wazi katika utegemezi wa cocaine na utabiri wa uchaguzi wa kujitegemea cocaine. Am. J. Psychiatry. 2007; 164: 622-629. toa: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]
  37. Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Msaidizi J, Schultz W, Leenders KL Mabadiliko ya uanzishaji wa ubongo yanayohusiana na usindikaji wa malipo kwa wavuta sigara na wasio na wasiwasi: mafunzo ya tomography ya positron. Exp. Resin ya ubongo. 2001; 139: 278-286. doa: 10.1007 / s002210100751 [PubMed]
  38. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Kuongezeka kwa kiwango cha ziada cha corticotropin-kutolewa kama ngazi ya immunoreactivity katika amygdala ya panya macho wakati wa kuzuia stress na kuondoa ethanol kama kipimo kwa microdialysis. J. Neurosci. 1995; 15: 5439-5447. [PubMed]
  39. Morgan D, et al. Usimamizi wa kijamii katika nyani: dopamini D2 receptors na cocaine binafsi utawala. Nat. Neurosci. 2002; 5: 169-174. toa: 10.1038 / nn798 [PubMed]
  40. Morrow AL, Suzdak PD, Karani JW, Paul SM Chronic ethanol utawala alter γ-aminobutyric asidi, pentobarbital na ethanol-mediated 36Cl- pata katika synaptoneurosomes ya kiberiti ya ubongo. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988; 246: 158-164. [PubMed]
  41. Nestler EJ Masi ya msingi ya udongo wa muda mrefu wa plastiki. Nat. Mchungaji Neurosci. 2001; 2: 119-128. toa: 10.1038 / 35053570 [PubMed]
  42. Mapitio ya kihistoria ya Nestler: Mfumo wa molekuli na seli za kulevya opiate na cocaine. Mwelekeo wa Pharmacol. Sci. 2004; 25: 210-218. toa: 10.1016 / j.tips.2004.02.005 [PubMed]
  43. Nestler EJ Je, kuna njia ya kawaida ya Masi kwa ajili ya kulevya? Nat. Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. toa: 10.1038 / nn1578 [PubMed]
  44. Nestler EJ Utaratibu wa matumizi ya kulevya: jukumu la ΔFosB. Phil. Trans. R. Soc. B. 2008; 363: 3245-3255. Je: 10.1098 / rstb.2008.0067 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  45. Nestler EJ, Malenka RC Uzoefu wa ubongo. Sci. Am. 2004; 290: 78-85. [PubMed]
  46. Nestler EJ, Barrot M, Self DW ΔFosB: kubadilika kwa molekuli kwa kulevya. Proc. Natl Acad. Sci. MAREKANI. 2001; 98: 11042-11046. Nenda: 10.1073 / pnas.191352698 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  47. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS Amygdala na maumivu yanayoendelea. Mwanasayansi. 2004; 10: 221-234. toa: 10.1177 / 1073858403261077 [PubMed]
  48. NYE HE, Nestler EJ Induction ya antigens sugu ya kuhusiana na Fos katika ubongo wa panya na utawala sugu morphine. Mol. Pharmacol. 1996; 49: 636-645. [PubMed]
  49. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF Kuboresha utawala wa pombe baada ya vipindi dhidi ya mfiduo unaoendelea wa mvuke wa pombe. Pombe. Kliniki. Exp. Res. 2004; 28: 1676-1682. toa: 10.1097 / 01.ALC.0000145781.11923.4E [PubMed]
  50. Olds J, Milner P. Kuimarisha kwa uzuri zinazozalishwa na kuchochea umeme kwa eneo la septal na maeneo mengine ya ubongo wa panya. J. Comp. Physiol. Kisaikolojia. 1954; 47: 419-427. doa: 10.1037 / h0058775 [PubMed]
  51. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW Iliongeza viwango vya CRF za ziada katika kitanda cha kitanda cha terminalis stria wakati uondoaji wa ethanol na kupunguzwa na ulaji wa ethanol inayofuata. Pharmacol. Biochem. Behav. 2002; 72: 213-220. doi:10.1016/S0091-3057(01)00748-1 [PubMed]
  52. Overstreet DH, DJ Knapp, Breese GR Mfumo wa uondoaji wa ethanol nyingi ikiwa ni kama wasiwasi na CRF na CRF1 receptors. Pharmacol. Biochem. Behav. 2004; 77: 405-413. doa: 10.1016 / j.pbb.2003.11.010 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  53. Paterson NE, Myers C, Markou A. Athari za uondoaji mara kwa mara kutoka kwa utawala wa amphetamine unaoendelea kwenye kazi ya ubongo katika panya. Psychopharmacology. 2000; 152: 440-446. doa: 10.1007 / s002130000559 [PubMed]
  54. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM Psychotomimesis iliyoidhinishwa na receptors κ opiate. Sayansi. 1986; 233: 774-776. toa: 10.1126 / sayansi.3016896 [PubMed]
  55. Poulos CX, Cappell H. Theory Homeostatic ya uvumilivu wa madawa ya kulevya: mfano wa jumla wa kukabiliana na kisaikolojia. Kisaikolojia. Mchungaji 1991; 98: 390-408. Je: 10.1037 / 0033-295X.98.3.390 [PubMed]
  56. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW Sugu ya ethanol kila siku na uondoaji: 1. Mabadiliko ya muda mrefu katika mhimili wa hypothalamo-pituitary-adrenal. Pombe. Kliniki. Exp. Res. 2000; 24: 1836-1849. toa: 10.1111 / j.1530-0277.2000.tb01988.x [PubMed]
  57. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF Microinjection ya upinzani wa corticotropin-kutolewa kwa kiini ndani ya katikati ya amygdala inaruhusu madhara ya anxiogenic-kama ya uondoaji wa ethanol. Resin ya ubongo. 1993; 605: 25-32. doi:10.1016/0006-8993(93)91352-S [PubMed]
  58. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN Athari ya utegemezi wa uvumilivu wa morphine na kujizuia kwenye viwango vya dynorphin immunoreactive (1-13) katika maeneo ya ubongo, spinal cord, gland pituitary na tishu za pembeni za panya. Resin ya ubongo. 1992; 584: 207-212. doi:10.1016/0006-8993(92)90896-H [PubMed]
  59. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Kuongezeka kwa muda mrefu katika matumizi ya ethanol kwa hiari na udhibiti wa transcriptional katika ubongo wa panya baada ya kutolewa kwa pombe. FASEB J. 2002; 16: 27-35. Nenda: 10.1096 / fj.01-0593com [PubMed]
  60. Rivier C, Bruhn T, Vale W. Athari ya ethanol kwenye mzunguko wa hypothalamic-pituitary-adrenal katika panya: jukumu la corticotropin-releasing factor (CRF) J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984; 229: 127-131. [PubMed]
  61. Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR Kuongezeka GABA kutolewa katika katikati amygdala ya panya kutegemea ethanol. J. Neurosci. 2004; 24: 10159-10166. toa: 10.1523 / JNEUROSCI.3004-04.2004 [PubMed]
  62. Roberts AJ, Cole M, Koob GF Intra-amygdala muscimol hupunguza uendeshaji wa ethanol binafsi katika panya za kutegemea. Pombe. Kliniki. Exp. Res. 1996; 20: 1289-1298. toa: 10.1111 / j.1530-0277.1996.tb01125.x [PubMed]
  63. Robinson TE, Berridge KC Msingi wa neural wa tamaa ya madawa ya kulevya: nadharia ya kuhamasisha ya kulevya. Resin ya ubongo. Mchungaji 1993; 18: 247-291. doi:10.1016/0165-0173(93)90013-P [PubMed]
  64. Schulteis G, Markou A, Gold LH, Stinus L, Koob GF Usikivu kikubwa kwa naloxone ya vigezo mbalimbali vya uondoaji opiate: uchambuzi wa kiwango cha majibu. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994; 271: 1391-1398. [PubMed]
  65. Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob G. Kupungua kwa ubongo malipo yaliyotokana na uondoaji wa ethanol. Proc. Natl Acad. Sci. MAREKANI. 1995; 92: 5880-5884. Nenda: 10.1073 / pnas.92.13.5880 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  66. Self DW, McClenahan AW, Beitner-Johnson D, Terwilliger RZ, Nestler EJ marekebisho ya biochemical katika mfumo wa dopamine ya macholi kwa kukabiliana na heroin binafsi utawala. Sambamba. 1995; 21: 312-318. do: 10.1002 / syn.890210405 [PubMed]
  67. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Mfano wa kurejesha tena wa madawa ya kulevya: historia, mbinu na matokeo makubwa. Psychopharmacology. 2003; 168: 3-20. toa: 10.1007 / s00213-002-1224-x [PubMed]
  68. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Dhoruba D, Nestler EJ Mkoa na ramani ya seli za kipengele cha majibu cAMP majibu yaliyoingizwa wakati wa uondoaji wa morphine uliosababishwa na naltrexone. J. Neurosci. 2002; 22: 3663-3672. [PubMed]
  69. Shippenberg TS, Koob GF Mafanikio ya hivi karibuni katika mifano ya wanyama ya kulevya na kulevya. Katika: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, wahariri. Neuropsychopharmacology: kizazi cha tano cha maendeleo. Lippincott Williams na Wilkins; Philadelphia, PA: 2002. pp. 1381-1397.
  70. Siegel S. Ushuhuda kutoka kwa panya ambazo uvumilivu wa morphine ni majibu ya kujifunza. J. Comp. Physiol. Kisaikolojia. 1975; 89: 498-506. doa: 10.1037 / h0077058 [PubMed]
  71. Solomon RL Nadharia ya mchakato wa mpinzani wa motisha aliyopewa: gharama za radhi na manufaa ya maumivu. Am. Kisaikolojia. 1980; 35: 691-712. Je: 10.1037 / 0003-066X.35.8.691 [PubMed]
  72. Solomon RL, Corbit JD Mtazamo wa mchakato wa mpinzani wa motisha: 1. Mienendo ya muda ya kuathiri. Kisaikolojia. Mchungaji 1974; 81: 119-145. doa: 10.1037 / h0036128 [PubMed]
  73. Maneno ZH, Ukemori wa Takemori AE na sababu ya corticotropin-kutolewa kwa kutolewa kwa dynorphin ya immunoreaktiv A kutoka kwenye kamba za mgongo wa panya vitro. Eur. J. Pharmacol. 1992; 222: 27-32. doi:10.1016/0014-2999(92)90458-G [PubMed]
  74. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ "Binge" utawala wa cocaine inasababisha ongezeko la kudumu la mradi wa prodynorphin katika caudate-putamen ya panya. Mol. Resin ya ubongo. 1993; 19: 323-327. doi:10.1016/0169-328X(93)90133-A [PubMed]
  75. Specio, SE, Wee, S., O'Dell, LE, Boutrel, B., Zorrilla, EP & Koob, GF 2008 CRF.1 wapiganaji wa mapokezi wanazuia kuongezeka kwa cocaine binafsi katika utawala. Psychopharmacology196, 473-482. (doi:10.1007/s00213-007-0983-9) [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  76. Sterling P, Eyer J. Allostasis: dhana mpya ya kuelezea ugonjwa wa dhiki. Katika: Fisher S, Sababu J, wahariri. Kitabu cha mkazo wa maisha, utambuzi na afya. Wiley; Chichester, Uingereza: 1988. pp. 629-649.
  77. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL Athari za neuropeptide Y na sababu ya corticotropin-kutolewa juu ya ulaji wa ethanol katika panya za Wistar: mwingiliano na mfiduo wa ethanol sugu. Behav. Resin ya ubongo. 2005a; 161: 133-140. do: 10.1016 / j.bbr.2005.01.016 [PubMed]
  78. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL Athari za neuropeptide Y juu ya tabia za kupindukia na zinazotumiwa zinazohusiana na kunywa pombe katika panya za wistar na historia ya mfiduo wa ethanol. Pombe. Kliniki. Exp. Res. 2005b; 29: 584-590. toa: 10.1097 / 01.ALC.0000160084.13148.02 [PubMed]
  79. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP Virusi inayosababisha amygdala NPY overexpression inabadilisha kuongezeka kwa ulaji wa pombe unaosababishwa na kunyimwa mara kwa mara kwenye panya za Wistar. Ubongo. 2007; 130: 1330-1337. do: 10.1093 / ubongo / Awm033 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  80. Valdez GR, Koob GF Allostasis na kupunguzwa kwa sababu ya corticotropin-kutolewa na mfumo wa neuropeptide Y: matokeo ya maendeleo ya ulevi. Pharmacol. Biochem. Behav. 2004; 79: 671-689. doa: 10.1016 / j.pbb.2004.09.020 [PubMed]
  81. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, Koob GF Kuongezeka kwa uongozi wa ethanol na tabia kama wasiwasi wakati wa kujiondoa kwa urahisi na kukataa kwa muda mrefu: udhibiti wa sababu ya corticotropin-releasing. Pombe. Kliniki. Exp. Res. 2002; 26: 1494-1501. [PubMed]
  82. Valdez GR, Sabino V, Koob GF Kuongezeka kwa tabia ya wasiwasi na uongozi wa ethanol katika panya zilizotegemea: kugeuka kupitia corticotropin-kutolewa sababu-2 receptor uanzishaji. Pombe. Kliniki. Exp. Res. 2004; 28: 865-872. [PubMed]
  83. Volkow ND, Fowler JS ya kulevya, ugonjwa wa kulazimishwa na kuendesha gari: ushirikishwaji wa koriti ya orbitofrontal. Cereb. Kortex. 2000; 10: 318-325. doa: 10.1093 / kiti / 10.3.318 [PubMed]
  84. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Ilipungua ufanisi wa dopaminergic wa kujifungua katika masuala ya kuteketezwa kwa cocaine. Hali. 1997; 386: 830-833. Je: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]
  85. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ Wajibu wa dopamine katika kuimarisha madawa na kulevya kwa binadamu: matokeo ya tafiti za uchunguzi. Behav. Pharmacol. 2002; 13: 355-366. [PubMed]
  86. Walker BM, Koob GF Pharmacological ushahidi wa jukumu la kuwahamasisha mifumo ya κ-opioid katika utegemezi wa ethanol. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 643-652. toa: 10.1038 / sj.npp.1301438 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  87. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF α1-Noradrenergic receptor antagonism kuzuia ongezeko-kutekelezwa induced katika kukabiliana na ethanol. Pombe. 2008; 42: 91-97. doa: 10.1016 / j.safu.2007.12.002 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  88. Wee S, CD ya Mandyam, Dk Lekic, Koob GF α1-Noradrenergic jukumu katika kuongezeka motisha kwa ulaji wa cocaine katika panya na upatikanaji wa muda mrefu. Eur. Neuropsychopharmacol. 2008; 18: 303-311. toa: 10.1016 / j.euroneuro.2007.08.003 [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
  89. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF Viwango vya msingi vya dopamini za ziada katika kiini cha accumbens zimepungua wakati wa uondoaji wa cocaine baada ya kujitegemea utawala wa kibinafsi. Resin ya ubongo. 1992; 593: 314-318. doi:10.1016/0006-8993(92)91327-B [PubMed]
  90. Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF Ethanol kujitegemea utawala hupunguza upungufu unaohusishwa na uondoaji katika dopamine ya kutosha na 5-hydroxytryptamine kutolewa kwa panya. J. Neurosci. 1996; 16: 3474-3485. [PubMed]
  91. Weiss, F. et al 2001 tabia ya kutafuta madawa ya kulevya na kurudia tena: upungufu wa neva, matatizo, na hali ya hali. In Msingi wa kibaiolojia wa kulevya ya cocaine, vol. 937 (mstari V. Quinones-Jenab). Annals ya Chuo Kikuu cha Sayansi cha New York, pp. 1-26. New York, NY: Chuo Kikuu cha Sayansi cha New York. [PubMed]
Makala kutoka kwa Maalum ya Maalum ya Royal Society B: Sayansi ya Biolojia hutolewa hapa kwa heshima ya Royal Society