Substrates ya Neurobiological kwa Nuru ya Mshtuko wa Uvumilivu (2009)

George F. Koob, Ph.D.

Maelezo ya Mwandishi ► Taarifa ya Hakimiliki na Leseni ►

Ulevi wa dawa za kulevya unaweza kufafanuliwa na kulazimisha kutafuta na kunywa dawa, upungufu wa udhibiti katika upungufu wa ulaji, na kutokea kwa hali mbaya ya kihemko wakati ufikiaji wa dawa unazuiwa. Ulevi wa madawa ya kulevya unaathiri njia nyingi za motisha na zinaweza kudhaniwa kama shida ambayo inaendelea kutoka kwa msukumo (uimarishaji mzuri) hadi kulazimishwa (uimarishaji hasi). Uundaji wa uimarishaji hasi hufafanuliwa kama kuchukua madawa ya kulevya ambayo hupunguza hali hasi ya kihemko. Hali hasi ya kihemko ambayo inasababisha msukumo mbaya kama huo hutolewa kwa dysregulation ya vitu muhimu vya neurochemical vinavyohusika katika ujira na dhiki ndani ya miundo ya uso wa basal inayojumuisha striatum ya ventral na amygdala iliyopanuliwa. Vitu maalum vya neurochemical katika miundo hii ni pamoja na sio tu kupungua kwa neurotransmission ya thawabu, kama vile kupungua kwa kazi ya dopamine na pioidi katika operesheni ya ventral, lakini pia kuajiri mifumo ya mkazo wa ubongo, kama sababu ya corticotropin-ikitoa (CRF), katika amygdala iliyopanuliwa. . Kujiondoa kwa papo hapo kwa dawa zote kuu za dhuluma kunazidisha kuongezeka kwa vizingiti vya malipo, kuongezeka kwa majibu kama wasiwasi, na kuongezeka kwa viwango vya nje vya CRF kwenye kiini cha kati cha amygdala. Wapinzani wa receptor ya CRF pia huzuia ulaji mwingi wa dawa zinazozalishwa na utegemezi. Mfumo wa mwitikio wa dhiki ya ubongo unakadiriwa kuwa ulioamilishwa na ulaji mkubwa wa dawa za kulevya, kuhimizwa wakati wa kujiondoa mara kwa mara, kuendelea na uchukuzi wa muda mrefu, na kuchangia kulazimishwa kwa ulevi. Vipengele vingine vya mifumo ya mkazo wa ubongo katika amygdala iliyopanuliwa ambayo inaingiliana na CRF na inaweza kuchangia hali mbaya ya kujiondoa ni pamoja na norepinephrine, dynorphin, na neuropeptide Y. Mchanganyiko wa upotezaji wa kazi ya malipo na kuajiri kwa mifumo ya mkazo wa ubongo hutoa msukumo wenye nguvu wa neva msingi wa hali hasi ya kihemko ambayo inawajibika kwa uendeshaji mbaya wa uimarishaji, angalau kwa sehemu, uvumilivu wa ulevi.

1.1. Kuchochea, kutoa, na mchakato wa mpinzani

Kuhamasisha ni hali ambayo inaweza kufafanuliwa kama "tabia ya mnyama mzima kutengeneza shughuli za kupangwa" (Hebb, 1972), na majimbo ya motisha kama haya sio ya kila wakati lakini yanatofautiana kwa wakati. Kazi ya mapema na Wikler ilisisitiza jukumu la mabadiliko katika majimbo ya kuendesha yanayohusiana na utegemezi. Masomo yameelezea mabadiliko ya kujiondoa kama "njaa" au hitaji la msingi na athari za morphine kwenye hali kama "satiation" au kutosheleza mahitaji ya msingi (Wikler, 1952). Ingawa Wikler alisema kwamba uimarishaji mzuri ulihifadhiwa hata katika masomo yanayotegemea sana (kufurahi kwa sindano ya opioid ya ndani), utegemezi ulitoa chanzo kipya cha kutosheleza, ile ya uimarishaji hasi (tazama hapo juu).

Wazo la motisha liliunganishwa bila usawa na hedonic, ushirika, au majimbo ya kihemko katika ulevi katika muktadha wa mienendo ya kidunia na mpinzani wa mchakato wa ushujaa wa Sulemani. Solomon na Corbit (1974) imewekwa wazi kuwa hedonic, ushirika, au majimbo ya kihemko, mara moja yakaanzishwa, hubadilishwa kiotomatiki na mfumo mkuu wa neva na mifumo inayopunguza kiwango cha hisia za hedonic. The mchakato inajumuisha maadili ya hekima au hedhiki (au uvumilivu), na mchakato wa b ni pamoja na kujiondoa kwa faida au uondoaji. The mchakato katika utumiaji wa dawa ina majibu mazuri ya hedonic, hufanyika muda mfupi baada ya uwasilishaji wa kichocheo, hulingana kwa karibu na umakini, ubora, na muda wa kiimarishaji, na inaonyesha uvumilivu. Kinyume chake, mchakato wa b katika matumizi ya madawa ya kulevya inaonekana baada ya mchakato imesitisha, ina majibu hasi ya hedonic, na ina uvivu katika mwanzo, polepole kujenga hadi asymptote, polepole kuoza, na inakua kubwa na mfiduo wa mara kwa mara. Thesis hapa ni kwamba michakato ya mpinzani huanza mapema wakati wa kuchukua dawa, huonyesha mabadiliko katika malipo ya ubongo na mifumo ya mafadhaiko, na baadaye huunda moja ya motisha kuu ya kulazimishwa katika kunywa dawa.

Kwa hivyo, utegemezi au udhihirisho wa dalili ya kujiondoa baada ya kuondolewa kwa usimamizi sugu wa dawa hufafanuliwa kwa suala la motivational mambo ya utegemezi kama vile kuibuka kwa hali mbaya ya kihemko (mfano, dysphoria, wasiwasi, hasira) wakati upatikanaji wa dawa unazuiwa (Koob na Le Moal, 2001), badala ya kimwili ishara za utegemezi. Hakika, wengine wamesema kwamba maendeleo ya hali mbaya kama hiyo yanaweza kufafanua utegemezi kama inavyohusiana na ulevi:

"Wazo la utegemezi wa dawa, kitu, jukumu, shughuli au chanzo kingine chochote cha uhamasishaji inahitaji kipengele muhimu cha athari mbaya inayopatikana kukosekana kwake. Kiwango cha utegemezi kinaweza kulinganishwa na kiasi cha athari hii mbaya, ambayo inaweza kutoka kwa usumbufu mdogo hadi shida kubwa, au inaweza kulinganishwa na kiwango cha ugumu au bidii inayohitajika kufanywa bila dawa, kitu, n.k (Russell, 1976).

Uvumilivu wa papo hapo na athari za mchakato wa mpinzani kujibu athari za hedonic za cocaine zimeripotiwa katika tafiti za binadamu za kuweka moshi wa coca (Van Dyke na Byck, 1982) (Kielelezo 1A). Baada ya kikao kimoja cha kuvuta sigara, mwanzo na nguvu ya "juu" ni haraka sana kupitia njia ya kuvuta ya utawala, na uvumilivu wa haraka unaonekana. "Juu" hupungua haraka licha ya kiwango kikubwa cha damu cha cocaine. Jambo la kushangaza zaidi ni kwamba masomo ya wanadamu pia yanaripoti "dysphoria" inayofuata, tena licha ya kiwango cha juu cha damu cha cocaine. Cocaine ya ndani ilizalisha mifumo kama hiyo ya "kukimbilia" haraka na kufuatiwa na "chini" katika masomo ya maabara ya binadamu (Breiter et al., 1997) (Kielelezo 1B). Pamoja na ujumuishaji wa kibinafsi wa kokaini katika mifano ya wanyama, nyongeza kama hizo katika kizingiti cha thawabu huanza haraka na zinaweza kuzingatiwa katika kikao kimoja cha kujitawala (Kenny et al., 2003) (Kielelezo 2), inayoonyesha kufanana na ripoti za mwili za binadamu. Matokeo haya yanaonesha kuwa kuongezeka kwa vizingiti vya ujira wa ubongo kufuatia upatikanaji wa muda mrefu wa cocaine hakufanikiwa kurudi katika viwango vya msingi kati ya kukaribiana mara kwa mara, kwa muda mrefu kwa kujisimamia tumbaku ya kokaini (kwa mfano, mabaki ya hysteresis), na hivyo kusababisha mwinuko mkubwa zaidi katika msingi wa "ICSS" vizingiti. Hizi data hutoa ushahidi wa nguvu kwa dysfunction ya ujira wa ubongo katika usimamizi ulioenea wa cocaine ambao hutoa msaada mkubwa kwa mfano wa hedonic allostasis ya madawa ya kulevya.

 

Kielelezo 1

(A) Mhemko ya dysphoric ilifuata kufurika kwa kwanza katika masomo ya majaribio ambaye alivuta sigara ya cocaine, ingawa mkusanyiko wa cocaine katika plasma ya damu ulibaki juu. Dysphoria ni sifa ya wasiwasi, unyogovu, ...

 

Kielelezo 2

Panya (n = 11) waliruhusiwa kujisimamia 10, 20, 40, na sindano za 80 za cocaine (0.25 mg kwa sindano), na vizingiti vya ujiraji wa ujumuishaji vya ndani vya kupimia vilikuwa kipimo cha 15 min na 2, 24, na 48 h baada ya mwisho wa kila intravenous cocaine ya kibinafsi ...

Matokeo sawa yamezingatiwa kuonyesha majibu kama ya dysphoria yanayoambatana na opioid ya papo hapo na uondoaji wa ethanol (Liu na Schulteis, 2004; Schulteis na Liu, 2006). Hapa, utawala wa naloxone kufuatia sindano moja za vizingiti vya morphine kuongezeka, kupimwa na ICSS, na kuongezeka kwa kizingiti na morphine iliyorudiwa na uzoefu wa kujiondoa wa lexone (Liu na Schulteis, 2004). Matokeo sawa yalizingatiwa wakati wa kujiondoa kwa nguvu kwa ethanol (Schulteis na Liu, 2006).

Uso wa kazi ya ujira wa ubongo unaohusishwa na kujiondoa kutoka kwa usimamizi sugu wa dawa za unyanyasaji ni jambo la kawaida kwa dawa zote za unyanyasaji. Kuachana na cocaine sugu (Markou na Koob, 1991), amphetamine (Paterson et al., 2000), opioids (Schulteis et al., 1994), magonjwa ya mkojo (Gardner na Vorel, 1998), nikotini (Epping-Jordan et al., 1998), na ethanol (Schulteis et al., 1995) husababisha kuongezeka kwa kizingiti cha thawabu wakati wa kukomesha kabisa, na baadhi ya mwinuko katika kizingiti unaweza kudumu hadi wiki moja (Kielelezo 3). Uchunguzi huu unatoa uthibitisho kwa nadharia ambayo michakato ya mpinzani inaweza kuweka hatua kwa nyanja moja ya uimara ambapo njia mbaya za uimarishaji zinahusika.

 

Kielelezo 3

(A) Athari za uondoaji wa ethanol kwenye chanjo kama CRF-CRF-L-IR) katika amygdala ya panya iliyoamuliwa na kipaza sauti. Dialysate ilikusanywa zaidi ya vipindi vinne vya 2 h ilibadilishwa mara kwa mara na vipindi visivyokuwa vya 2 h. Vipindi vinne vya sampuli viliambatana ...

Hivi majuzi, nadharia ya mchakato wa mpinzani imepanuliwa katika kikoa cha neurobiolojia ya ulevi wa madawa ya kulevya kutoka kwa mtazamo wa neurocircuitry. Mfano wa kawaida wa mifumo ya motisha ya ubongo imependekezwa kuelezea mabadiliko yanayoendelea ya motisha ambayo yanahusishwa na utegemezi wa ulevi (Koob na Le Moal 2001, 2008). Katika uundaji huu, ulevi hujulikana kama mzunguko wa kuongezeka kwa ujazo wa njia za ujira wa ubongo / anti-malipo ambayo husababisha hali mbaya ya kihemko inayochangia matumizi ya dhabiti ya dawa. Mchakato wa kukabiliana na hali ambayo ni sehemu ya upungufu wa kawaida wa kazi ya thawabu hushindwa kurudi ndani ya safu ya kawaida ya nyumbani. Taratibu hizi za kupingana ni hypothesized kupatanishwa na mifumo miwili: ndani ya mfumo neuroadaptations na kati ya mfumo neuroadaptations (Koob na Bloom, 1988).

Katika neuroadaptation ya ndani ya mfumo, "kipengee cha msingi cha kukabiliana na dawa yenyewe kinaweza kubadilika ili kupunguza athari za dawa; kuendelea kwa athari zinazopingana baada ya dawa kupotea kutaleta majibu ya kujiondoa ”(Koob na Bloom, 1988). Kwa hivyo, neuroadaptation ya ndani ya mfumo ni mabadiliko ya Masi au ya seli ndani ya mzunguko uliopeanwa wa malipo ili kupitisha utunzaji mwingi wa usindikaji wa hedonic unaohusishwa na ulevi husababisha kupungua kwa kazi ya malipo.

Utengano wa kihemko unaohusishwa na uondoaji / hasi huathiri hatua pia inaweza kuhusisha neuroadaptations baina ya mfumo ambao mifumo ya neva bila nyingine inayohusika na athari chanya za dawa za kulevya huajiriwa au kuharibiwa kwa uamsho sugu wa mfumo wa ujira (Koob na Bloom, 1988). Kwa hivyo, neuroadaptation ya kati ya mfumo ni mabadiliko ya mzunguko ambayo mzunguko mwingine tofauti (mzunguko wa kupambana na tuzo) umeamilishwa na mzunguko wa malipo na ina vitendo vya kupinga, tena vinapunguza kazi ya malipo. Madhumuni ya hakiki hii ni kuchunguza mabadiliko ya neuroadaptational ambayo yanajitokeza katika mifumo ya kihemko ya ubongo ili kujibu mabadiliko ya mitandao ambayo hutoa michakato ya mpinzani na inakadiriwa kuwa na jukumu muhimu katika kulazimishwa kwa ulevi.

1.2. Aina za wanyama za kulazimika katika ulevi unaopimwa na nchi hasi za kihemko: Weka mahali pa chuki, mifano ya wanyama ya wasiwasi, na vizingiti vya malipo

Aina ya wanyama wa uondoaji / hasi huathiri hatua ni pamoja na hatua za chuki ya mahali (kama upendeleo) kujiondoa au kujiondoa kutoka kwa usimamizi sugu wa dawa, kuongezeka kwa vizingiti vya malipo kwa kutumia thawabu ya kuchochea ubongo (Markou na Koob, 1991; Schulteis et al., 1994, 1995; Epping-Jordan et al., 1998; Gardner na Vorel, 1998; Paterson et al., 2000), na kuongezeka kwa majibu kama ya wasiwasi (kwa ukaguzi, ona Shippenberg na Koob, 2002; Sanchis-Segura na Spanagel, 2006).

1.3. Aina za wanyama za kulazimika katika ulevi kama inavyofafanuliwa na kuongezeka kwa madawa ya kulevya: Kupandishwa katika usimamizi wa dawa za kulevya kwa ufikiaji wa muda mrefu

Kuongezeka kwa kasi kwa mzunguko na nguvu ya utumiaji wa dawa za kulevya ni moja wapo ya tabia kuu inayoonyesha maendeleo ya ulevi na ina uhalali wa uso na vigezo vya Utambuzi na Takwimu Mwongozo wa matatizo ya akili: "Dutu hii mara nyingi huchukuliwa kwa kiwango kikubwa na kwa muda mrefu zaidi ya ilivyokusudiwa" (American Psychological Association, 1994). Mfumo ambao kuiga mfano wa ubadilishaji kutoka kwa matumizi ya dawa za kulevya kwa madawa ya kulevya unaweza kupatikana katika mifano ya wanyama wa hivi karibuni wa ufikiaji wa muda mrefu wa utawala wa kibinafsi wa cocaine. Kwa kihistoria, mifano ya wanyama ya kujisimamia ya cocaine ilihusisha uanzishwaji wa tabia thabiti siku hadi siku ili kuruhusu tafsiri ya uhakika ya data iliyotolewa na miundo ya ndani ya somo iliyolenga kuchunguza misingi ya neuropharmacological na neurobiological ya athari za uti wa mgongo wa cocaine. Hadi 1998, baada ya kupatikana kwa kujitawala, panya kawaida ziliruhusiwa ufikiaji wa cocaine ya 3 h au chini kwa siku ili kuanzisha viwango thabiti vya ulaji na mifumo ya kujibu kati ya vikao vya kila siku. Hii ilikuwa paradigm muhimu ya kuchunguza vijidudu vya neurobiological kwa athari kubwa za utiaji nguvu za dawa za kulevya.

Walakini, katika juhudi za kutafuta uwezekano wa ufikiaji tofauti wa ujumuishaji wa kokaini ndani ya panya huweza kutoa muundo tofauti wa ulaji wa dawa, panya ziliruhusiwa ufikiaji wa ndani wa kingo ya ubinafsi ya 1 au 6 h kwa siku (Ahmed na Koob, 1998). Ufikiaji wa saa moja (ufikiaji mfupi au ShA) kwa kuingiliana kwa kokeini kwa kila kikao kilizalisha ulaji wa chini na thabiti kama ulivyozingatiwa hapo awali. Kwa kulinganisha, ufikiaji wa 6 h (ufikiaji mrefu au LgA) kwa ulaji wa dawa ya cocaine ambayo iliongezeka polepole kwa muda wa siku (Kielelezo 4). Ulaji ulioongezeka ulizingatiwa katika kikundi kilichopatikana cha ufikiaji wakati wa saa ya kwanza ya kikao, na ulaji endelevu juu ya kipindi chote na mabadiliko zaidi katika kazi ya athari ya kipimo, kupendekeza kuongezeka kwa kiwango cha kuweka hedonic. Wakati wanyama waliruhusiwa kupata kipimo cha cocaine tofauti, wanyama wote wa LgA na ShA waliweka ulaji wa kokeini, lakini panya za LgA mara kwa mara zilikuwa zinajisimamia karibu mara mbili ya cocaine kwa kipimo chochote, ikipendekeza mabadiliko zaidi katika eneo lililowekwa. malipo ya cocaine katika wanyama waliokua (Ahmed na Koob, 1999; Deroche-Gamonet et al., 2004; Mantsch et al., 2004). Kuongeza pia kunahusishwa na kuongezeka kwa sehemu ya mapumziko ya cocaine katika ratiba ya uimarishaji wa uimarishaji, kupendekeza motisha iliyoimarishwa ya kutafuta cocaine au ufanisi ulioboreshwa wa tuzo ya cocaine (Paterson na Markou, 2003; Wee et al., 2008). Kuongezeka kwa hali ya kujitawala katika wanyama wanaotegemea sasa kumezingatiwa na cocaine, methamphetamine, nikotini, heroin, na pombe (Ahmed et al., 2000; Ahmed na Koob, 1998; Kitamura et al., 2006; O'Dell et al., 2004; George et al., 2007) (Kielelezo 4). Mfano huu ni nyenzo muhimu ya kukagua umuhimu wa mabadiliko ya mchakato wa mpinzani katika malipo ya ubongo na mifumo ya dhiki katika ulevi unaosababisha uvumilivu katika ulevi. Mabadiliko kama hayo katika kuongeza nguvu na motisha ya cocaine kwani ulaji wa madawa ya kulevya umezingatiwa kufuatia ufikiaji kupanuka na ni pamoja na kurudishwa kwa kuongezeka kwa uchochezi wa cocaine baada ya kutoweka na kupungua kwa mwisho wa wakati wa lengo katika mfano wa ujazo wa cocaine (Deroche et al., 1999). Zote, matokeo haya yanaonyesha kwamba kuchukua dawa na ufikiaji wa kupindukia kunabadilisha motisha ya kutafuta dawa. Ikiwa dawa hii iliyoimarishwa huonyesha usikivu wa malipo au hali ya nakisi ya malipo inabaki kuzungumziwa (Vezina, 2004), lakini thawabu ya ubongo na masomo ya neuropharmacological ilivyoainishwa hapa chini yanatoa hoja ya nakisi ya malipo inayosababisha kuongezeka kwa madawa ya kulevya wakati wa ufikiaji wa muda mrefu.

 

Kielelezo 4

(A) Athari ya kupatikana kwa madawa ya kulevya kwenye ulaji wa cocaine (inamaanisha ± SEM). Katika ufikiaji mrefu wa 6 h (LgA) (n = 12) lakini sio katika ufikiaji mfupi wa 1 h (ShA) (n = 12), inamaanisha ulaji wa jumla wa cocaine ulianza kuongezeka sana kutoka kwa kipindi cha 5 (p <0.05; ...

Mawazo ambayo kulazimisha utumiaji wa cocaine unaambatana na upotovu sugu wa njia ya thawabu ya ubongo imekuwa ikipimwa katika mfano wa mnyama katika ulaji wa dawa za kulevya na ufikiaji wa muda mrefu pamoja na hatua za kizingiti cha malipo ya msukumo wa ubongo. Wanyama waliowekwa kwa catheters ya intravenous na kuruhusiwa ufikiaji tofauti wa usimamiaji wa ndani wa cocaine ilionyesha kuongezeka kwa kujiendesha kwa kokaine siku hadi siku katika kikundi cha ufikiaji wa muda mrefu (6 h; LgA) lakini sio katika kikundi cha ufikiaji mfupi (1 h ; ShA). Udhihirisho tofauti wa utawala wa cocaine ulikuwa na athari kubwa kwa kizingiti cha malipo ambayo yaliongezeka polepole kwenye panya za LgA lakini sio katika ShA au kudhibiti panya katika vikao mfululizo vya ujamaa.Ahmed et al., 2002). Kuinuka kwa vizingiti vya malipo ya kimsingi vilitanguliwa kwa muda mfupi na viliunganishwa sana na kuongezeka kwa ulaji wa cocaine (Kielelezo 5). Viweko vya baada ya kikao katika vizingiti vya thawabu vilishindwa kurudi katika viwango vya msingi kabla ya mwanzo wa kila kikao cha kujisimamia, na hivyo kupotea zaidi kutoka kwa viwango vya udhibiti. Ukuaji unaoendelea katika vizingiti vya thawabu ulihusishwa na kuongezeka kwa kiwango kikubwa katika utumiaji wa cocaine ambayo ilizingatiwa hapo awali. Baada ya kuongezeka kwa changamoto, changamoto kali ya kokeini iliyowezesha mwitikio wa malipo ya ubongo kwa kiwango sawa na hapo awali lakini ilisababisha vizingiti vingi zaidi vya ujira wa ubongo katika LgA ikilinganishwa na panya za ShA (Ahmed et al., 2002). Matokeo kama hayo yamezingatiwa na ufikiaji mkubwa wa heroin (Kenny et al., 2006). Panya ziliruhusu ufikiaji wa 23 h kwa heroin pia ilionyesha kuongezeka kwa kutegemea kwa vizingiti vya tuzo ambavyo vililinganisha kuongezeka kwa ulaji wa heroin (Kielelezo 5).

 

Kielelezo 5

(A) Urafiki kati ya mwinuko katika vizingiti vya ujira wa kujisisimua vya kibinafsi na kuongezeka kwa ulaji wa cocaine. (Kushoto) Mabadiliko ya asilimia kutoka kwa vizingiti vya msingi vya ICSS. (Kulia) Idadi ya sindano za kokeini zilizopatikana wakati wa saa ya kwanza ya kila kikao. ...

2.1. Ndani ya mfumo wa neuroadaptations ambayo inachangia hali mbaya ya hali ya kihemko ya kulazimishwa

Ushawishi wa ubongo wa ubongo au uchangamfu wa kibinafsi unao historia ndefu kama kipimo cha shughuli za mfumo wa malipo ya ubongo na madhara ya kuimarisha madawa ya kulevya. Dawa zote za unyanyasaji, wakati unasimamiwa vizuri, hupungua vizuizi vya malipo ya ubongo (Kornetsky na Esposito, 1979) na wakati unasimamiwa kuongezeka vizingiti vya malipo wakati wa kujiondoa (tazama hapo juu). Thawabu ya kuchochea ubongo inajumuisha kuenea kwa mishipa katika ubongo, lakini tovuti nyeti zaidi zilizofafanuliwa na vizingiti vya chini zaidi zinajumuisha trafiki ya kifungu cha kitabia cha uso wa macho ambacho huunganisha eneo la sehemu ndogo ya uso na uso wa uso wa basal (Olds na Milner, 1954; Koob et al., 1977). Wakati mkazo mwingi ulizingatiwa mwanzoni juu ya jukumu la mifumo inayopanda ya monoamine katika kifungu cha uso wa uso wa macho, mifumo mingine ya nondopaminergic kwenye kifungu cha uso wa uso wa medial ina jukumu muhimu (Hernandez et al., 2006).

Neuroadaptations ya ndani ya mfumo wa mfiduo sugu wa dawa ni pamoja na kupungua kwa utendaji wa mifumo ileile ya neurotransmitter kwenye neva moja iliyoingizwa katika athari za nguvu za dhuluma za dhuluma. Dokezo moja maarufu ni kwamba mifumo ya dopamine huelekezwa katika hatua muhimu za mzunguko wa ulevi, kama vile kujiondoa na husababisha kupungua kwa motisha kwa athari isiyo ya dhabiti inayohusiana na madawa ya kulevya na kuongezeka kwa unyeti kwa dawa inayodhulumiwa (Melis et al., 2005). Uanzishaji wa mfumo wa dopamine ya mesolimbic umejulikana kwa muda mrefu kuwa muhimu kwa mali kubwa ya thawabu ya dawa za psychostimulant na kuhusishwa na athari kubwa za utiaji nguvu za dawa zingine za unyanyasaji (Koob, 1992; Di Chiara na Kaskazini, 1992; Nestler, 2005). Kupungua kwa shughuli za mfumo wa dopamine ya mesolimbic na kupungua kwa serotonergic neurotransuction katika mkusanyiko wa nucleus hufanyika wakati wa uondoaji wa dawa katika masomo ya wanyama (Rossetti et al., 1992; Weiss et al., 1992, 1996). Uchunguzi wa kuiga katika wanadamu waliotumia dawa za kulevya umeonyesha kupungua kwa muda mrefu kwa idadi ya dopamine D₂ receptors katika watumiaji wa madawa ya kulevya ikilinganishwa na udhibiti (Volkow et al., 2002). Kwa kuongezea, wanyanyasaji wa cocaine wamepunguza kutolewa kwa dopamine ili kujibu changamoto ya kifamasia na dawa ya kuamsha (Volkow et al., 1997; Martinez et al., 2007). Kupungua kwa idadi ya dopamine D₂ receptors, pamoja na kupungua kwa shughuli za dopaminergic, katika cocaine, nikotini, na walevi wanaosababisha athari ya mzunguko wa malipo kwa msukumo na wasaidizi wa asili (Martin-Solch et al., 2001; Volkow na Fowler, 2000). Matokeo haya yanaonyesha kupunguzwa kwa jumla kwa unyeti wa sehemu ya dopamine ya mzunguko wa malipo kwa waimarishaji wa asili na dawa zingine kwa watu waliopata madawa ya kulevya.

Kujiondoa kwa kisaikolojia kwa wanadamu kunahusishwa na uchovu, kupungua kwa mhemko, na kurudishwa kwa kisaikolojia na kwa wanyama kunahusishwa na motisha iliyopungua ya kufanya kazi kwa ujira wa asili (Barr na Phillips, 1999) na shughuli za kupungua kwa kupungua (Pulvirenti na Koob, 1993), athari za tabia ambazo zinaweza kuhusisha kazi ya dopaminergic iliyopungua. Wanyama wakati wa kuonyesha uondoaji wa amphetamine ilipungua kujibu kwa ratiba ya uwiano wa kuendelea kwa suluhisho la tamu, na hii ilipungua kujibu ilikuwa inabadilishwa na dopamine sehemu ya agonist terguride (Orsini et al., 2001), kupendekeza kuwa sauti ya chini ya dopamine inachangia upungufu wa motisha unaohusishwa na uondoaji wa psychost.

Chini ya mfumo huu wa dhana, neuroadaptations zingine za mfumo zinaweza kujumuisha kuongezeka kwa usikivu wa mifumo ya upitishaji wa receptor katika mkusanyiko wa kiini. Dawa ya unyanyasaji ina vitendo vya receptor ya papo hapo ambayo inaunganishwa na njia za kuashiria ndani ambazo zinaweza kupitia marekebisho na matibabu sugu. Uanzishaji wa kimbunga cha adenylate, proteni kinase A, proteni ya kujadili protini ya proteni (CREB), na ΔFosB imeonekana wakati wa kujiondoa kwa opioid (Self na al., 1995; Shaw-Lutchman et al., 2002; Nye na Nestler, 1996; Nestler, 2004). Jibu la ΔFosB limedhibitishwa kuwakilisha mabadiliko ya neuroadaptive ambayo yanaenea kwa muda mrefu katika kukataliwa kwa muda mrefu (Nestler na Malenka, 2004).

2.2. Kati ya mfumo wa neuroadaptations ambayo inachangia hali mbaya ya hali ya kihemko ya kulazimishwa

Mifumo ya neva ya ubongo inayohusika na moduli ya kusisimua-moyo pia inaweza kujihusisha ndani ya mfumo wa mishipa ya mkazo katika ubongo ili kujaribu kushinda uwepo sugu wa dawa inayoongeza nguvu na kurejesha utendaji wa kawaida licha ya uwepo wa dawa. Wote mhimili wa hypothalamic-pituitary-adrenal na mfumo wa mkazo wa ubongo uliopatanishwa na sababu ya corticotropin-ikitoa (CRF) hupigwa dysregated na utawala sugu wa dawa zote kuu zilizo na utegemezi au uwezo wa dhuluma, na majibu ya kawaida ya homoni za adrenocorticotropiki, corticosterone, na amygdala. CRF wakati wa kujiondoa kali (Rivier et al., 1984; Merlo-Pich et al., 1995; Koob et al., 1994; Rasmussen et al., 2000; Olive et al., 2002; Delfs et al., 2000). Kujiondoa kabisa kutoka kwa dawa zote za unyanyasaji pia hutoa hali ya kukandamiza au wasiwasi ambayo inaweza kurudishwa nyuma na wapinzani wa CRF (tazama hapa chini).

Shirika la neuroanatomical liliitwa amygdala iliyopanuliwa (Heimer na Alheid, 1991) inaweza kuwakilisha safu ya kawaida ya anatomiki inayojumuisha mifumo ya mkazo wa ubongo na mfumo wa usindikaji wa hedonic ili kutoa mchakato wa mpinzani wa kati wa mfumo ulioainishwa hapo juu. Amygdala iliyopanuliwa imeundwa na kiini cha kati cha amygdala, kiini cha kitanda cha stria terminalis, na eneo la mpito katika subregion ya medial (shell) ya subregion ya mialoni. Kila moja ya mikoa hii ina kufanana kwa mzunguko na ujuaji wa mzunguko (Heimer na Alheid, 1991). Amygdala iliyopanuliwa inapata aina nyingi kutoka kwenye miundo ya viungo kama vile amygdala ya msingi na hippocampus na hutumia ufanisi kwa sehemu ya kati ya pallidum ya mviringo na makadirio makubwa kwa hypothalamus ya nyuma, na hivyo kuelezea maeneo maalum ya ubongo ambayo yanajumuisha limbic ya kikabila (kihisia) miundo na mfumo wa motor extrapyramidal (Alheid et al., 1995). Amygdala iliyopanuliwa kwa muda mrefu imekuwa na dhana ya kuwa na jukumu muhimu si tu katika hali ya hofu (Le Doux, 2000) lakini pia katika sehemu ya kihisia ya usindikaji wa maumivu (Neugebauer et al., 2004).

2.3. Masomo ya neuropharmacological ya athari za kichocheo za aversive za uondoaji wa dawa

Mahitaji ya chuki yametumika kupima athari za kichocheo cha aversive ya kujiondoa, haswa katika muktadha wa opioids (Mkono et al., 1988; Stinus et al., 1990). Tofauti na upendeleo wa mahali, panya huwekwa wazi kwa mazingira fulani wakati wanaondolewa kwa opioids hutumia wakati mdogo katika mazingira ya kujiondoa wakati wa baadaye huwasilishwa na uchaguzi kati ya mazingira hayo na mazingira yasiyotumiwa. Athari za kichocheo za watazamaji zinaweza kupimiwa kutoka 24 h hadi wiki za 16 baadaye (Mkono et al., 1988; Stinus et al., 1990, 2000). Ala ya mahali haiitaji matengenezo ya utegemezi wa opioid kwa udhihirisho wake. Jumuiya kama hiyo inaendelea kudhihirishwa wiki baada ya wanyama "kutengwa" (kwa mfano, baada ya pingu za morphine kuondolewa) (tazama. Baldwin na Koob, 1993; Stinus et al., 2000). Kwa kuongezea, ubadilishaji wa mahali kwenye panya-tegemezi wa opioid unaweza kuzingatiwa na kipimo cha chini ambacho ishara za kujiondoa huzingatiwa (Schulteis et al., 1994). Ingawa naloxone yenyewe itazalisha mahali pa uchukizo katika panya zisizotegemewa, kipimo cha kizingiti kinachohitajika ili kuzalisha mahali pa kupunguka kinapungua sana katika panya tegemezi (Mkono et al., 1988). Lahaja juu ya njia hii ni kuchunguza mahali pa uchukizo unaotokana na sindano ya lexone baada ya sindano moja ya papo hapo ya morphine.

Utegemezi wa opioid ya papo hapo imeelezewa kama uwepo wa ishara kama za kujiondoa na wapinzani wa opioid kufuatia kipimo kimoja au utawala wa muda mfupi wa agonist ya opioid (Martin na Eades, 1964). Panya zinaonyesha eneo la kugeuza lafudhili lililowekwa na kipimo cha chini cha naloxone baada ya sindano moja ya morphine inayoonyesha sehemu ya kuhamasisha ya papo hapo (Azar et al., 2003). Uondoaji wa papo hapo papo hapo pia huongeza kuongezeka kwa vizingiti vya malipo (Liu na Schulteis, 2004), kukandamiza majibu ya mtendaji (Schulteis et al., 2003) na tabia kuongezeka kama ya wasiwasi katika maze ya kuinua pamojaZhang na Schulteis, 2008). Kutumia paradigm ya mahali pa ubadilishaji, kipimo cha upendeleo wa agonist buprenorphine-kutegemeana kilichopunguza nafasi ya chuki ya mahali inayozalishwa na uondoaji wa kawaida wa opioid. Utaratibu wa usimamizi wa CRF₁ mpinzani wa receptor na utawala wa moja kwa moja wa intrarebral wa CRF peptidi₁/ CRF₂ mshtakiwa pia ilipungua marudio ya uondoaji wa opioid (ikiwa ni pamoja na nafasi za mahali (Stinus et al., 2005; Heinrichs et al., 1995). Wanaharakati wa kufanya kazi wa noradrenergic walizuia uondoaji wa mahali pa kupeana-wa-opioid (Delfs et al., 2000).

Mgombea mwingine wa athari za uondoaji wa dawa ni dynorphin. Ushuhuda mwingi unaonyesha kuwa dynorphin imeongezeka kwenye mkusanyiko wa kiini kwa kukabiliana na uanzishaji wa dopaminergic na, kwa upande wake, kwamba kuzidi kwa mifumo ya dynorphin kunaweza kupungua kazi ya dopaminergic. Wagonjwa wa ion opioid ni watazamaji (Ardhi na al., 2008; Pfeiffer et al., 1986), na uondoaji wa cocaine, opioid, na ethanol unahusishwa na dynorphin iliyoongezeka kwenye mkusanyiko wa kiini na / au amygdala (Spangler et al., 1993; Lindholm et al., 2000; Rattan et al., 1992).

2.4. Masomo ya neuropharmacological ya athari za wasiwasi kama za kujiondoa kwa dawa

Jibu lingine la kawaida juu ya kujiondoa kwa papo hapo na kutokujiondoa kutoka kwa dawa zote kuu za dhuluma ni udhihirisho wa majibu kama ya wasiwasi. Aina za wanyama zimefunua majibu kama ya wasiwasi kwa dawa zote kuu za dhuluma wakati wa kujiondoa kali. Tofauti inayotegemewa mara nyingi ni mwitikio wa riwaya na riwaya na / au kichocheo cha aversive, kama uwanja wazi au maze iliyoinuliwa zaidi, au mwitikio wa nguvu kwa kichocheo cha kutuliza, kama vile utetezi wa utetezi wa projiti ya umeme. Kujiondoa kutoka kwa usimamizi wa mara kwa mara wa cocaine hutoa majibu kama ya kujinasibisha katika maze pamoja na mtihani wa kujihami wa kujihami, ambao wote hubadilishwa na utawala wa wapinzani wa CRF (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999). Kujiondoa kwa usalama katika utegemezi wa opioid pia hutoa athari kama za wasiwasi (Schulteis et al., 1998; Harris na Aston-Jones, 1993). Uondoaji wa Ethanol hutoa tabia kama wasiwasi ambayo inabadilishwa na utawala wa intrarebroventricular wa CRF₁/ CRF₂ wapinzani wa peptidergic (Baldwin et al., 1991), CRF ndogo ya molekuli₁ mpinzani (Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Funk et al., 2007), na usimamizi wa ndani wa CRF ya peptidergic₁/ CRF₂ mpinzani katika amygdala (Rassnick et al., 1993). Vyama vya upinzani vya CRF vimejitokeza vyema au mfumo pia kuzuia uwezekano wa wasiwasi-kama majibu ya wasiwasi waliona wakati wa kujiepusha kwa muda mrefu na ethanol sugu (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003). Athari za wapinzani wa CRF zimepatikana kwa kiini cha kati cha amygdala (Rassnick et al., 1993). Uondoaji wa kinga kutoka nikotini hutoa majibu kama ya wasiwasi ambayo pia huwashwa na wapinzani wa CRF (Tucci et al., 2003; George et al., 2007).

3.1. Ndani ya mfumo wa neuroadaptations

Katika mfululizo wa masomo, dopamine agonists za sehemu hazijaonyeshwa tu kubadili uondoaji wa psychost lakini pia kuzuia kuongezeka kwa utawala wa psychostimulant unaohusishwa na ufikiaji wa muda mrefu. Dopamine agonists za sehemu hupunguza athari za utiaji nguvu za dawa za kisaikolojia katika dhana za ufikiaji mdogo wa kutegemea (Izzo et al., 2001; Pulvirenti et al., 1998). Walakini, wanyama walio na ufikiaji kupanuliwa wanaonyesha unyeti ulioongezeka kwa dopamine agonist ya sehemu (Wee et al., 2007). Panya za ufikiaji mrefu zinasimamiwa dopamine D₂ agonist ya sehemu ilionyesha kuhama kwa kushoto kwa kazi ya majibu ya kipimo sawa na matokeo yaliyozingatiwa na wapinzani wa dopamine (Ahmed na Koob, 2004). Matokeo haya, pamoja na uchunguzi kwamba dopamine agonists ya sehemu pia inaweza kubadili uondoaji wa psychost, inashauri kwamba dysregulation ya sauti ya dopamine inaweza kuchangia athari za uhamasishaji wa dawa.

Matokeo kama hayo yamezingatiwa kwa utegemezi wa opioid na oprenid ya sehemu ya agonist agonist. Kipimo cha kipimo cha Buprenorphine-tegemezi kilipungua kujisimamia mwenyewe katika panya-tegemezi za opioid (Chen et al., 2006).

3.2. Kati ya mfumo wa neuroadaptations

Uwezo wa wapinzani wa CRF kuzuia athari kama-za wasiwasi na za kugeuza-kama za kujiondoa kwa madawa ya kulevya zinaweza kutabiri athari za motisha za wapinzani wa CRF katika mifano ya wanyama ya upatikanaji wa dawa. Wapinzani wa CRF walizuia hiari ya kujitawala kwa madawa ya kuhusishwa na ufikiaji mkubwa wa ujumuishaji wa kibinafsi wa cocaine (Specio et al., 2008), nikotini (George et al., 2007), na heroin (Greenwell et al., 2008a). Wapinzani wa CRF pia walizuia kujitawala kwa ethanol katika panya hutegemea (Funk et al., 2007) (Meza 2).

 

Meza 2

Jukumu la sababu ya kutolewa kwa corticotropin katika utegemezi.

Usimamizi wa CRF₁ wapinzani walibadilisha utaratibu wa kuongezeka kwa ubinafsi wa cococaine inayohusishwa na ufikiaji wa muda mrefu, na mabadiliko haya yalikuwa kwa kipimo cha antagonist ambayo ilikuwa chini kuliko ile iliyopungua ufikiaji wa ufikiaji wa muda mfupi (Specio et al., 2008). Hapa, panya ziliruhusu ufikiaji wa cocaine wa 6 ilionyesha kuongezeka kwa ulaji wa cocaine kwa wakati, wakati panya za 1 h zinabaki thabiti. CRF mbili tofauti₁ wapinzani walizuia utawala wa kokaini katika panya za ufikiaji mrefu kwenye viwango vya chini kuliko zile ambazo zimezuia ubinafsi wa kokeini katika panya za ufikiaji mfupi (Specio et al., 2008).

Kama ilivyoonyeshwa hapo juu, CRF katika sehemu za amygdala iliyopanuliwa inahusika na athari za kichocheo za uondoaji wa opioid. CRF ya kuchagua₁ antalarmin mshindani alizuia uharibifu wa mahali uliotengenezwa na naloxone katika panya inayomtegemea morphine (Stinus et al., 2005). CRF₁ panya ya kugonga haukufanikiwa kuonyeshe hali ya uondoaji wa opioid mahali pa hali na imeshindwa kuonyesha ongezeko la opioid-induced in dynorphin mRNA katika nucleus accumbens (Contarino na Papaleo, 2005). CRF₁ wapinzani pia walizuia kwa hiari kuongezeka kwa usimamiaji wa heroin unaosimamiwa katika panya-tegemezi za heroin na ufikiaji wa muda mrefu (Greenwell et al., 2008a).

Pia, kama ilivyoonyeshwa hapo juu, kujiondoa kwa hiari kutoka nikotini sugu kulizalisha athari za wasiwasi kama ambazo zilizuiliwa na CRF₁ mpinzani wa receptor (George et al., 2007) na kuongezeka kwa vizingiti vya thawabu ambavyo vilibadilishwa na mpinzani wa CRF (Bruijnzeel et al., 2007). CRF ya ziada imeonyeshwa kuongezeka kwa amygdala wakati wa kujiondoa kutoka nikotini sugu (George et al., 2007). Kwa mtazamo wa maendeleo, kinga mbaya kama ya CRF imeonekana kwenye panya za watu wazima zilizo wazi kwa nikotini wakati wa ujana na imeunganishwa na fumbo kama-phenotype (Slawecki et al., 2005). Usimamizi wa utaratibu wa CRF₁ mpinzani alizuia usimamizi ulioongezeka wa nikotini unaohusishwa na uondoaji katika wanyama wanaopanuka (23 h) wanyama (George et al., 2007). Matokeo haya yanaonyesha kuwa CRF katika utabiri wa kimsingi pia inaweza kuwa na jukumu muhimu katika maendeleo ya athari za kigeugeu zinazovutia utaftaji wa madawa ya kuongezeka unaohusishwa na cocaine, heroin, na utegemezi wa nikotini.

Mfano mzuri sana wa athari za motisha za CRF katika utegemezi zinaweza kuzingatiwa katika mifano ya wanyama ya uongozi binafsi wa ethanol katika wanyama wa tegemezi. Wakati uondoaji wa ethanol, mifumo ya CRF ya extrahypothalamic inakuwa isiyo na nguvu, na ongezeko la CRF ya extracellular ndani ya kiini cha kati cha amygdala na kiini cha kitanda cha terminalis ya stria ya panya zilizotegemea (Funk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002). Utambuzi wa mifumo ya CRF ya ubongo hubuniwa sio tu kuwa na tabia kama za wasiwasi lakini pia ujanibishaji ulioimarishwa wa ethanol unaohusishwa na uondoaji wa ethanol. Kuunga mkono dhana hii, CRF_9-41 na D-Phe CRF_12-41 (Utawala wa intracerebroventricular) hupunguza kujiendesha kwa ethanol katika wanyama wanaotegemeaValdez et al., 2004). Mfiduo wa mzunguko unaorudiwa wa mvuke sugu ya ethanol ilizalisha ongezeko kubwa la ulaji wa ethanol katika panya wakati wote wa kujiondoa kali na wakati wa kujiondoa kwa muda mrefu (kujitenga kwa wiki ya 2 baada ya kujiondoa kwa papo hapo) (O'Dell et al., 2004; Rimondini et al., 2002). Usimamizi wa ndani wa CRF₁/ CRF₂ mshtakiwa alizuia ongezeko la utegemezi wa kuimarisha uongozi wa ethanol wakati wa kujiondoa kwa papo hapo na kukataa muda mrefu (Valdez et al., 2004). Wakati unasimamiwa moja kwa moja kwenye kiini cha kati cha amygdala, CRF₁/ CRF₂ mpinzani alizuia udhibiti wa ethanol katika panya za kutegemea ethanol (Funk et al., 2006, 2007). Vidonge vya utaratibu wa CRF ndogo ya molekuli₁ wapinzani pia walizuia ulaji wa ethanol uliohusishwa na uondoaji wa papo hapo (Knapp et al., 2004; Overstreet et al., 2004; Funk et al., 2007). Takwimu hizi zinaonyesha jukumu muhimu kwa CRF, hasa ndani ya kiini cha kati cha amygdala, kwa kuzingatia kuongezeka kwa utawala unaohusishwa na utegemezi.

Ingawa haijatengenezwa vizuri, ushahidi unapatikana kwa jukumu la mifumo ya norepinephrine katika amygdala iliyopanuliwa katika hali mbaya ya uhamasishaji na kuongezeka kwa utawala unaohusiana na utegemezi. Wapinzani wa kazi wa Norepinephrine (β₁ mpinzani na α₂ agonist) injected katika kiini kando ya kitanda cha terminalis stria blocked precipitated opiate uondoaji-ikiwa ni nafasi nafasi (Delfs et al., 2000). Madhara ya norepinephrine katika kupatanisha athari za motisha za kujiondoa kwa opioid inahusisha mfumo wa ventadrenergic. Vidonda vya kifungu cha ventral noradrenergic vilipata utozaji wa mahali pa kukopeshaji (Delfs et al., 2000), lakini karibu vidonda kamili vya kifungu cha dorsal noradrenergic kutoka kwa locus coeruleus na neurotoxin 6-hydroxydopamine ilishindwa kuzuia kizuizi cha mahali kinachozalishwa na uondoaji wa opioid (Caille et al., 1999). Kazi wapinzani wa norepinephrine huzuia ulaji mkubwa wa dawa za kulevya zinazohusiana na utegemezi wa ethanol (Walker et al., 2008), cocaine (Wee et al., 2008), na opioids (Greenwell et al., 2008b). Kiini cha athari nyingi hizi ni amygdala iliyopanuliwa lakini kwa kiwango cha kiini cha kitanda cha stria terminalis. κ Dynorphin, peptidi ya opioid inayofunga kwa vifaa vya kupendeza vya opioid, kwa muda mrefu imekuwa ikijulikana kuonyesha uanzishaji na usimamizi sugu wa psychostimulants na opioids (Nestler, 2004; Koob, 2008), na vera opioid agonists hutoa athari kubwa kwa wanyama na wanadamu (Mucha na Herz, 1985; Pfeiffer et al., 1986). Mpinzani wa vera opioid huzuia ulevi kupita kiasi unaohusishwa na uondoaji wa ethanoli na utegemezi (Walker na Koob, 2008). Ushahidi unaonyesha kuwa uanzishaji wa κ receptor unaweza kutoa kutolewa kwa CRF (Maneno na Takemori, 1992), lakini hivi karibuni baadhi ya wamesema kuwa madhara ya dynorphin katika kuzalisha mataifa hasi ya kihisia yanapatanishwa kupitia kuanzishwa kwa mifumo ya CRF (Ardhi na al., 2008).

Asili ya nguvu ya majibu ya mfumo wa mkazo wa ubongo kwa changamoto inaonyeshwa na mwingiliano wa mfumo mkuu wa mfumo wa neva wa CRF na mifumo ya mfumo mkuu wa neva norepinephrine. Imefahamika kama mfumo wa kusongeza mbele katika viwango vingi vya poni na uso wa kimsingi, CRF inafanya norepinephrine, na norepinephrine kwa kuamsha CRF (Koob, 1999). Ushuhuda mwingi wa kifamasia, kisaikolojia, na anatomiki inasaidia jukumu muhimu kwa mwingiliano wa CRF-norepinephrine katika mkoa wa coeruleus wa locus ili kukabiliana na mafadhaiko (Valentino et al., 1991, 1993; Van Bockstaele et al., 1998). Walakini, norepinephrine pia huchochea kutolewa kwa CRF katika kiini cha paraventricular cha hypothalamus (Alonso et al., 1986), kiini cha kitanda cha stria terminalis, na kiini cha kati cha amygdala. Mifumo kama hiyo ya kusonga mbele ilidhibitishwa zaidi kuwa na umuhimu wa kufanya kazi kwa uhamasishaji majibu ya viumbe kwa changamoto ya mazingira, lakini utaratibu kama huo unaweza kuwa hatarini kwa ugonjwa wa ugonjwa.Koob, 1999).

Neuropeptide Y (NPY) ni neuropeptide yenye mali kama ya wasiwasi na ya wasiwasi iliyowekwa ndani ya amygdala na imethibitishwa kuwa na athari tofauti na CRF katika hali mbaya ya uhamishaji kutoka kwa madawa ya kulevya (1).Heilig na Koob, 2007). Uthibitisho muhimu unaonyesha kwamba uanzishaji wa NPY kwenye kiini cha kati cha amygdala inaweza kuzuia mambo ya uhamasishaji yanayohusiana na utawala sugu wa ethanol. NPY iliyosimamiwa intracerebroventricularly ilizuia ulaji ulioongezeka wa dawa zinazohusiana na utegemezi wa ethanol (Thorsell et al., 2005a, b). Ukosefu wa NPY moja kwa moja kwenye kiini cha kati cha amygdala (Gilpin et al., 2008) na kujieleza vilivyoongeza vela ya NPY kwenye nukta ya kati ya amygdala pia ilizuia ulaji wa dawa uliokua unahusishwa na utegemezi wa ethanol (Thorsell et al., 2007).

Kwa hivyo, kujiondoa kwa papo hapo kutoka kwa madawa ya kulevya huongeza CRF katika kiini cha kati cha amygdala ambacho kina umuhimu wa msukumo kwa madhara kama vile uondoaji mkubwa na ulaji wa madawa ya kulevya unaohusishwa na utegemezi (Kielelezo 6). Kujiondoa kwa papo hapo kunaweza pia kuongeza kutolewa kwa norepinephrine kwenye kiini cha kitanda cha stria terminalis na dynorphin kwenye mkusanyiko wa kiini, na zote mbili zinaweza kuchangia hali mbaya ya kihemko inayohusiana na utegemezi. Shughuli iliyopungua ya NPY katika nukta ya kati ya amygdala pia inaweza kuchangia hali ya wasiwasi kama inayohusiana na utegemezi wa ethanol. Uanzishaji wa mifumo ya mkazo wa ubongo (CRF, norepinephrine, dynorphin) pamoja na uvumbuzi wa mifumo ya kupambana na mfadhaiko wa ubongo (NPY) husababisha dysregulation yenye nguvu ya kihemko katika amygdala iliyopanuliwa. Usumbufu kama huu wa usindikaji wa kihemko unaweza kuwa mchango mkubwa kwa michakato ya mpinzani wa kati ya mfumo ambao husaidia kudumisha utegemezi na pia kuweka hatua ya mabadiliko ya hali ya muda mrefu katika mhemko kama vile kukataliwa kwa muda mrefu.

 

Kielelezo 6

Neurocircuitry inayohusishwa na madhara makubwa ya kuimarisha madawa ya kulevya na kuimarishwa hasi kwa utegemezi na jinsi inavyobadilika katika mabadiliko kutoka kwa madawa ya kulevya yasiyo ya kawaida kuchukua kwa kuchukua dawa za kutegemea. Mambo muhimu ya malipo ...

Mwandishi angependa kuwashukuru Michael Arends na Mellany Santos kwa msaada wao bora na utengenezaji wa maandishi haya. Utafiti uliungwa mkono na Taasisi za Kitaifa za Ruzuku ya Afya AA06420 na AA08459 kutoka Taasisi ya Kitaifa ya Dawa za Kulewa na Pombe na Dawa, DA10072, DA04043, na DA04398 kutoka Taasisi ya Kitaifa ya Dawa za Kulehemu, na DK26741 kutoka Taasisi ya Kitaifa ya Ugonjwa wa Dawa na Dalili za Magonjwa ya figo na figo. Utafiti pia uliungwa mkono na Kituo cha Pearson cha ulevi na utafiti wa ulevi. Hii ni nambari ya kuchapisha 19480 kutoka Taasisi ya Utafiti yaHTML.

Kanusho la Mchapishaji: Huu ndio faili ya PDF ya maandishi yasiyotarajiwa ambayo yamekubaliwa kwa kuchapishwa. Kama huduma kwa wateja wetu tunawasilisha toleo hili la awali la maandishi. Kitabu hiki kitashirikiwa kuchapishwa, kuchapisha, na kuchunguza uthibitisho uliofuata kabla ya kuchapishwa kwa fomu yake ya mwisho inayofaa. Tafadhali kumbuka kuwa wakati wa makosa ya mchakato wa uzalishaji yanaweza kugunduliwa ambayo yanaweza kuathiri maudhui, na kukataa kisheria kwa kila kisheria inayohusu.

1. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Ushuhuda wa kiurolojia kwa allostasis ya hedonic inayohusiana na kuongezeka kwa utumiaji wa cocaine. Neuroscience ya Asili. 2002; 5: 625-626. [PubMed]
2. Ahmed SH, Koob GF. Uhamiaji kutoka kwa wastani wa ulaji wa madawa ya kulevya: mabadiliko katika hatua ya kuweka hedonic. Sayansi. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
3. Ahmed SH, Koob GF. Kuongezeka kwa muda mrefu katika hatua iliyowekwa ya kujiendesha kwa kokaini baada ya kuongezeka kwa panya. Saikolojia. 1999; 146: 303-312. [PubMed]
4. Ahmed SH, Koob GF. Mabadiliko katika kukabiliana na mpinzani wa dopamine katika panya na ulaji wa cocaine unaoongezeka. Saikolojia. 2004; 172: 450-454. [PubMed]
5. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Kuongezeka kwa kuendelea katika msukumo wa kuchukua heroin katika panya na historia ya kuenea kwa madawa ya kulevya. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 413-421. [PubMed]
6. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA. Amygdala na amygdala iliyopanuliwa. Katika: Paxinos G, mhariri. Mfumo wa neva wa Panya. Vyombo vya Habari vya Taaluma; San Diego: 1995. pp. 495-578.
7. Allen TJ, Moeller FG, Rhoades HM, Cherek DR. Msukumo na historia ya utegemezi wa madawa ya kulevya. Utegemezi wa Dawa na Pombe. 1998; 50: 137-145. [PubMed]
8. Alonso G, Szafarczyk A, Balmefrezol M, Assenmacher I. Udhibitisho wa immunocytochemical kwa kifungu cha kichocheo na kifungu cha noradrenergic cha cyral ya neuroni ya seli ya paturu ya seli inayosababisha corticotropin-ikitoa homoni na vasopressin katika panya. Utafiti wa ubongo. 1986; 397: 297-307. [PubMed]
9. Chama cha Wanasaikolojia wa Amerika. Utambuzi na Mwongozo wa Takwimu wa Shida za Akili. 4. Vyombo vya Habari vya Saikolojia ya Amerika; Washington DC: 2000.
10. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. kiini cha kitanda cha termia ya stria: tovuti inayolenga vitendo vya Noradrenergic katika uondoaji wa opiate. Katika: McGinty JF, mhariri. Kuendelea kutoka kwa Ventral Striatum hadi Amygdala Iliyoongezwa: Matokeo ya Neuropsychi ibada na Dhulumu ya Dawa. Chuo Kikuu cha Sayansi cha New York; New York: 1999. pp. 486-498. (kichwa cha mfululizo: Annals of New York Chuo cha Sayansi, vol 877) [PubMed]
11. Azar MR, Jones BC, Schulteis G. Hali ya ubadilishaji mahali ni index nyeti sana ya utegemezi wa opioid kali na kujitoa. Saikolojia. 2003; 170: 42-50. [PubMed]
12. Baldwin HA, Koob GF. Uingizaji wa haraka wa uondoaji wa hali ya hewa katika panya. Neuropsychopharmacology. 1993; 8: 15-21. [PubMed]
13. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. Mpinzani wa CRF hubadilisha majibu "ya wasiwasi" kwa kujiondoa kwa ethanol kwenye panya. Saikolojia. 1991; 103: 227-232. [PubMed]
14. Barr AM, Phillips AG. Kujiondoa kufuatia udhihirisho wa kurudia wa d-amphetamine hupungua kujibu suluhisho la sucrose kama inavyopimwa na ratiba ya uendelezaji ya uimarishaji. Saikolojia. 1999; 141: 99-106. [PubMed]
15. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Corticotropin-ikitoa sababu ya antagonist hupata athari ya "wasiwasi" kama "katika dharura ya kujitetea ya kumzika lakini sio kwenye muinuko zaidi wa zifuatazo kufuatia cocaine sugu katika panya. Saikolojia. 1999; 145: 21-30. [PubMed]
16. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. Kabla ya uondoaji wa ethanol nyingi huongeza hali ya wasiwasi-kama ya wasiwasi: uharibifu wa CRF₁- na wapinzani wa benzodiazepine-receptor na 5-HT_1a-upokeaji wa agonist. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 1662-1669. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
17. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE. Athari za papo hapo za cocaine kwenye shughuli za ubongo wa binadamu na hisia. Neuron. 1997; 19: 591-611. [PubMed]
18. Bruijnzeel AW, Marcinkiewcz C, Isaac S, Booth MM, Dennis DM, Gold MS. Madhara ya buprenorphine juu ya kujiondoa kwa fentanyl katika panya. Saikolojia. 2007; 191: 931-941. [PubMed]
19. Caille S, Espejo EF, Reneric JP, Cador M, Koob GF, Stinus L. Jumla ya mishipa ya vidonda vya neuradrenergic ya neuron ya cousuleus haibadilishi kujiondoa kwa lexon au kwa hiari ya hiari au kuachana na uondoaji wa uondoaji wa matibabu ya clonidine. . Jarida la Famasia na Tiba ya Majaribio. 1999; 290: 881-892. [PubMed]
20. Chen SA, O'Dell L, Hoefer M, Greenwell TN, Zorrilla EP, Koob GF. Ufikiaji usio na kikomo wa usimamiaji wa heroin: alama za kuhamasisha za kujitegemea za utegemezi wa opiate. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2692-2707. [corrigedum: 31, 2802] [PubMed]
21. Contarino A, Papaleo F. Njia ya corticotropin-ikitoa factor receptor-1 njia ya upatanishi inasemekana hali mbaya ya uondoaji wa opiate. Utaratibu wa Chuo cha kitaifa cha Sayansi USA. 2005; 102: 18649-18654. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
22. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenaline katika forebrain ventral ni muhimu kwa opiate uondoaji-ikiwa inversion. Hali. 2000; 403: 430-434. [PubMed]
23. Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. Utawala wa Cocaine huongeza motisha ya motisha ya dawa katika panya. Jarida la Ulaya la Neuroscience. 1999; 11: 2731-2736. [PubMed]
24. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Ushahidi wa tabia ya kulevya kama panya. Sayansi. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
25. Di Chiara G, RA wa Kaskazini. Neurobiology ya unyanyasaji wa opiate. Mwenendo katika Sayansi ya Pharmacological. 1992; 13: 185-193. [PubMed]
26. Mbunge wa Epping-Yordani, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Muhimu hupungua katika kazi ya ubongo wakati wa uondoaji wa nikotini. Hali. 1998; 393: 76-79. [PubMed]
27. Fillmore MT, kukimbilia CR. Udhibiti wa tabia wa uzuiaji dhaifu wa watumiaji katika watumiaji sugu wa cocaine. Utegemezi wa Dawa na Pombe. 2002; 66: 265-273. [PubMed]
28. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Corticotropin-ikitoa sababu ndani ya kiini cha kati cha amygdala mediates uboreshaji wa ethanol ulioboreshwa kwa panya zilizojitenga, zinazohusiana na ethanol. Jarida la Neuroscience. 2006; 26: 11324-11332. [PubMed]
29. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Mchele KC, Koob GF. Corticotropin-ikitoa sababu 1 wapinzani huchagua kupunguza kujiendesha kwa ethanol katika panya hutegemea ethanol. Saikolojia ya Biolojia. 2007; 61: 78-86. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
30. Gardner EL, Vorel SR. Uhamishaji wa bangiid na matukio yanayohusiana na thawabu. Neurobiology ya Ugonjwa. 1998; 5: 502-533. [PubMed]
31. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF₁ uanzishaji wa mfumo upatanishi kuongezeka-kunachochea kuongezeka kwa ubinafsi wa nicotine katika panya hutegemea nikotini. Utaratibu wa Chuo cha kitaifa cha Sayansi USA. 2007; 104: 17198-17203. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
32. Gilpin NW, Richardson HN, Lumeng L, Koob GF. Kunywa kwa kutegemea unywaji pombe kwa kupenda-panya na panya wa Wistar. Ulevi: Utafiti wa Kliniki na Majaribio; 2008. (kwa vyombo vya habari) [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
33. Green L, Fristoe N, Upunguzaji wa muda mfupi na mabadiliko ya upendeleo katika uchaguzi kati ya matokeo yaliyocheleweshwa. Ripoti ya Psychonomic na Mapitio. 1994; 1: 383-389. [PubMed]
34. Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Lee MJ, Zorrilla EP, Koob GF. Corticotropin-ikitoa factor-1 wapinzani wa receptor wanapungua heroin ya kujisimamia kwa muda mrefu, lakini sio ufikiaji mfupi wa panya. Biolojia ya madawa ya kulevya. 2008a kwa waandishi wa habari. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
35. Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. Α₁ adrenergic receptor antagonist prazosin inapunguza utawala wa heroin katika panya na ufikiaji wa kupanuka kwa utawala wa heroin. Baolojia ya Famasia na Tabia. 2008b kwa waandishi wa habari. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
36. Mikono TH, Koob GF, Stinus L, Le Moal M. Aversive mali ya blockade ya receptor ya opiate: Ushuhuda wa upatanishi wa kati katikati ya panya wasio na kutegemea na morphine. Utafiti wa ubongo. 1988; 474: 364-368. [PubMed]
37. Harris GC, Aston-Jones G. β-Adrenergic wapinzani hutolea wasiwasi wa kujiondoa katika panya-na panya hutegemea morphine. Saikolojia. 1993; 113: 131-136. [PubMed]
38. Hebb FANYA. Kitabu cha saikolojia. 3. WB Saunders; Philadelphia: 1972.
39. Heilig M, Koob GF. Jukumu muhimu kwa sababu ya kutolewa kwa corticotropin katika utegemezi wa pombe. Mwenendo katika Neurosciences. 2007; 30: 399-406. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
40. Heimer L, Alheid G. piecing pamoja puzzle ya anatal basb. Katika: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, wahariri. Forebrain ya Basal: Anatomy kwa Kazi. Vyombo vya habari vya Plenum; New York: 1991. pp. 1-42. (kichwa cha mfululizo: Maendeleo katika Tiba ya Majaribio na Baiolojia, vol 295)
41. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Ukandamizaji wa sababu ya kutolewa kwa corticotropin katika amygdala hupata matokeo ya kutatanisha ya kujiondoa kwa morphine. Pharmacology ya tabia. 1995; 6: 74-80. [PubMed]
42. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Aliongezeka kwa muda mrefu zawadi ya msukumo wa panya wa athari ya athari ya athari ya neva na tabia. Neuroscience ya Tabia. 2006; 120: 888-904. [PubMed]
43. Izzo E, Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. dopamine ya agonist ya sehemu na kuzuia antofonist block amphetamine binafsi katika mpangilio wa ratiba inayoendelea. Baolojia ya Famasia na Tabia. 2001; 68: 701-708. [PubMed]
44. Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Uondoaji ulio na masharti unaendesha matumizi ya heroin na hupunguza unyeti wa malipo. Jarida la Neuroscience. 2006; 26: 5894-5900. [PubMed]
45. Kenny PJ, Polis I, Koob GF, Markou A. Kiwango cha chini cha utunzaji wa kokeini huongezeka polepole lakini kiwango cha juu cha kokeini kinachoendelea kinapunguza kazi ya ujira wa ubongo katika panya. Jarida la Ulaya la Neuroscience. 2003; 17: 191-195. [PubMed]
46. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Kupandishwa kwa utawala wa methamphetamine katika panya: kazi ya athari ya kipimo. Saikolojia. 2006; 186: 48-53. [PubMed]
47. DJ Knapp, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenil, na CRA1000 kuzuia ethanol kujiondoa-ikiwa wasiwasi katika panya. Pombe. 2004; 32: 101-111. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
48. Koob GF. Dawa ya unyanyasaji: anatomy, kifamasia, na kazi ya njia za ujira. Mwenendo katika Sayansi ya Pharmacological. 1992; 13: 177-184. [PubMed]
49. Koob GF. Corticotropin-ikitoa sababu, norepinephrine na mkazo. Saikolojia ya Biolojia. 1999; 46: 1167-1180. [PubMed]
50. Koob GF. Njia za neuroadaptive za ulevi: masomo juu ya amygdala iliyopanuliwa. Neuropsychopharmacology ya Ulaya. 2003; 13: 442-452. [PubMed]
51. Koob GF. Mtazamo wa allostatic: motisha kwa psychopathology. Katika: Bevins RA, Bardo MT, wahariri. Vitu vya Kuhamasisha katika Etiolojia ya Dawa Mbaya. Chuo Kikuu cha Nebraska Press; Lincoln NE: 2004. pp. 1-18. (kichwa cha mfululizo: Symposium ya Nebraska on Motivation, vol 50)
52. Koob GF. Jukumu la mifumo ya ubongo wa ubongo katika kulevya. Neuron. 2008; 59: 11-34. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
53. Koob GF, Bloom FE. Mfumo wa seli na Masi ya utegemezi wa madawa ya kulevya. Sayansi. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
54. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT. Corticotropin ikitoa sababu, mafadhaiko na tabia. Semina katika Neurosciences. 1994; 6: 221-229.
55. Koob GF, Le Moal M. Madawa ya kulevya: hedonic homeostatic dysregulation. Sayansi. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
56. Koob GF, Le Moal M. Madawa ya kulevya, uharibifu wa malipo, na allostasis. Neuropsychopharmacology. 2001; 24: 97-129. [PubMed]
57. Koob GF, Le Moal M. Plasticity ya neurocircuitry ya malipo na "upande wa giza" wa ulevi wa madawa ya kulevya. Neuroscience ya Asili. 2005; 8: 1442-1444. [PubMed]
58. Koob GF, Le Moal M. Madawa ya kulevya na mfumo wa kumbukumbu ya akili. Mapitio ya kila mwaka ya Saikolojia. 2008; 59: 29-53. [PubMed]
59. Koob GF, Winger GD, Meyerhoff JL, Annau Z. Athari za d-amphetamine juu ya uboreshaji wa wakati mmoja wa uchochezi wa uso wa uso na shina la ubongo. Utafiti wa ubongo. 1977; 137: 109-126. [PubMed]
60. Kornetsky C, Esposito RU. Dawa za Euphorigenic: athari kwenye njia za ujira wa ubongo. Kuendelea kwa Shirikisho. 1979; 38: 2473-2476. [PubMed]
61. Ardhi BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Msiba EJ, Chavkin C. Sehemu ya mkazo imeingizwa na uanzishaji wa mfumo wa dynorphin kappa-opioid. Jarida la Neuroscience. 2008; 28: 407-414. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
62. Le Doux JE. Mizunguko ya hisia kwenye ubongo. Mapitio ya kila mwaka ya Neuroscience. 2000; 23: 155-184. [PubMed]
63. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Utawala wa ethanol uliorudiwa husababisha mabadiliko ya muda mfupi na ya muda mrefu katika viwango vya enkephalin na dynorphin tishu katika ubongo wa panya. Pombe. 2000; 22: 165-171. [PubMed]
64. Liu J, Schulteis G. Upungufu wa thawabu ya ubongo unaongozana na uondoaji ulioandaliwa na hali ya hewa kutoka kwa utegemezi wa opioid kali. Baolojia ya Famasia na Tabia. 2004; 79: 101-108. [PubMed]
65. Logan GD, Schachar RJ, Tannock R. Impulsivity na udhibiti wa inhibitory. Sayansi ya Saikolojia. 1997; 8: 60-64.
66. Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Athari za ufikiaji wa kupanuka kwa kipimo cha juu cha kiwango cha chini cha kokeini kwenye hali ya kujisimamia mwenyewe, kurudishwa tena kwa kokeini na viwango vya mRNA vya ubongo katika panya. Saikolojia. 2004; 175: 26-36. [PubMed]
67. Markou A, Koob GF. Posta ya cocaine anhedonia: mfano wa wanyama wa kujiondoa cocaine. Neuropsychopharmacology. 1991; 4: 17-26. [PubMed]
68. Markou A, Koob GF. Mambo ya ndani ya kujisisimua ya ndani kama kipimo cha thawabu. Katika: Sahgal A, hariri. Neuroscience ya Kujifunza: Njia ya vitendo. Vol. 2. Vyombo vya habari vya IRL; Oxford: 1993. pp. 93-115.
69. Martin WR, Edeni CG. Kulinganisha kati ya utegemezi mbaya wa mwili na sugu katika mbwa wa mgongo sugu. Jarida la Famasia na Tiba ya Majaribio. 1964; 146: 385-394. [PubMed]
70. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A, Huang Y, Cooper TB, Fischman MW, Kleber HD, Laruelle M. Amphetamine-aliyechochea kutolewa kwa dopamini: alishonwa kabisa katika utegemezi wa cocaine na utabiri wa uchaguzi. kujisimamia cocaine. Jarida la Amerika la Saikolojia. 2007; 164: 622-629. [PubMed]
71. Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL. Mabadiliko katika uanzishaji wa ubongo unaohusishwa na usindikaji wa thawabu katika wavutaji sigara na wavutaji sigara: utafiti wa utoaji wa tasnifu ya positron. Utafiti wa Ubongo wa Jaribio. 2001; 139: 278-286. [PubMed]
72. McEwen BS. Allostasis na mzigo wa allostatic: athari kwa neuropsychopharmacology. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 108-124. [PubMed]
73. Melis M, Spiga S, Diana M. nadharia ya dopamine ya madawa ya kulevya: jimbo la hypodopaminergic. Mapitio ya kimataifa ya Neurobiology. 2005; 63: 101-154. [PubMed]
74. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Kuongezeka kwa viwango vya nje vya corticotropin-ikitoa sababu-kama viwango vya kinga ya mwili wakati wa amygdala ya panya iliyoamka wakati wa kipimo. kwa uchunguzi wa kipaza sauti. Jarida la Neuroscience. 1995; 15: 5439-5447. [PubMed]
75. Moeller FG, Barratt ES, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC. Tabia za kisaikolojia za msukumo. Jarida la Amerika la Saikolojia. 2001; 158: 1783-1793. [PubMed]
76. Mucha RF, Herz A. Mali ya kuhamasisha ya kappa na agonisi ya mapokezi ya oksijeni yaliyosomwa na hali na upendeleo wa ladha. Saikolojia. 1985; 86: 274-280. [PubMed]
77. Nestler EJ. Msingi wa kimasiasa wa udhabiti wa muda mrefu wa udhihirisho. Maoni ya Asili Neuroscience. 2001; 2: 119-128. [PubMed]
78. Nestler EJ. Mapitio ya kihistoria: Masi na mifumo ya simu za kulevya za opiate na madawa ya kulevya ya cocaine. Mwenendo katika Sayansi ya Pharmacological. 2004; 25: 210-218. [PubMed]
79. Nestler EJ. Je! Kuna njia ya kawaida ya Masihi ya ulevi? Neuroscience ya Asili. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
80. Nestler EJ, Malenka RC. Ubongo wa kulevya. Amerika ya kisayansi. 2004; 290: 78-85. [PubMed]
81. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. Maumivu ya amygdala na ya kuendelea. Mwanasayansi. 2004; 10: 221-234. [PubMed]
82. NYE HE, Nestler EJ. Kuchochea kwa antigeni za muda mrefu za Fos katika ubongo wa panya na utawala sugu wa morphine. Pharmacology ya Masi. 1996; 49: 636-645. [PubMed]
83. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Kuimarisha uboreshaji wa pombe baada ya kupingana na mfiduo unaoendelea wa mvuke wa pombe. Ulevi: Utafiti wa Kliniki na Majaribio. 2004; 28: 1676-1682. [PubMed]
84. Olds J, Milner P. Uimarishaji mzuri wa umeme unaotokana na kuchochea umeme kwa eneo la septal na maeneo mengine ya ubongo wa rat. Jarida la Saikolojia ya Kulinganisha na ya Kisaikolojia. 1954; 47: 419-427. [PubMed]
85. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Viwango vilivyoinuliwa vya extracellular CRF katika kiini cha kitanda cha termia ya stria wakati wa uondoaji wa ethanol na kupunguzwa kwa ulaji wa ethanol uliofuata. Baolojia ya Famasia na Tabia. 2002; 72: 213-220. [PubMed]
86. Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Dopamine agonist ya sehemu inarudisha uondoaji wa amphetamine katika panya. Neuropsychopharmacology. 2001; 25: 789-792. [PubMed]
87. Overstreet DH, DJ Knapp, Breese GR. Mzunguko wa tabia nyingi za uondoaji wa ethanol kama vile tabia ya wasiwasi na CRF na CRF₁ receptors. Baolojia ya Famasia na Tabia. 2004; 77: 405-413. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
88. Paterson NE, Markou A. Kuongeza motisha kwa ulaji wa nafaka ya kibinafsi baada ya ulaji mwingi wa cocaine. Neuroreport. 2003; 14: 2229-2232. [PubMed]
89. Paterson NE, Myers C, Markou A. Athari za kujiondoa mara kwa mara kutoka kwa usimamizi endelevu wa amphetamine juu ya kazi ya ujira wa ubongo katika panya. Saikolojia. 2000; 152: 440-446. [PubMed]
90. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psychotomimesis iliyoidhinishwa na receptors κ opiate. Sayansi. 1986; 233: 774-776. [PubMed]
91. Pulvirenti L, Balducci C, Piercy M, Koob GF. Tabia ya athari za sehemu ya dopamine agonist terguride juu ya utawala wa kahawa katika panya. Jarida la Famasia na Tiba ya Majaribio. 1998; 286: 1231-1238. [PubMed]
92. Pulvirenti L, Koob GF. Lisuride inapunguza kurudishwa kwa kisaikolojia wakati wa kujiondoa kutoka kwa utawala wa ndani wa amphetamine sugu katika panya. Neuropsychopharmacology. 1993; 8: 213-218. [PubMed]
93. Kujitolea H, Green L. Kujitolea, uchaguzi na kujidhibiti. Jarida la Uchambuzi wa Jaribio la Tabia. 1972; 17: 15-22. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
94. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Ethanol sugu ya kila siku na uondoaji: 1. Mabadiliko ya muda mrefu kwenye mhimili wa hypothalamo-pituitary-adrenal. Ulevi: Utafiti wa Kliniki na Majaribio. 2000; 24: 1836-1849. [PubMed]
95. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Microinjection ya corticotropin-ikitoa factor antagonist ndani ya kiini cha kati cha amygdala inabadilisha athari ya wasiwasi kama ya kujiondoa kwa ethanol. Utafiti wa ubongo. 1993; 605: 25-32. [PubMed]
96. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN. Athari za utegemezi wa uvumilivu wa morphine na kujizuia kwa viwango vya dynorphin ya kinga (1-13) katika mikoa ya ubongo, mgongo, gland ya tezi na tishu za pembeni za panya. Utafiti wa ubongo. 1992; 584: 207-212. [PubMed]
97. Richter RM, Weiss F. In vivo ya CRF iliyotolewa katika amygdala ya panya imeongezeka wakati wa kukatwa kwa cocaine katika panya za kujitegemea. Sambamba. 1999; 32: 254-261. [PubMed]
98. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. kuongezeka kwa muda mrefu kwa matumizi ya hiari ya ethanol na kanuni ya kupandikizwa kwenye ubongo wa panya baada ya kudhihirishwa pombe mara kwa mara. Jarida la FASEB. 2002; 16: 27-35. [PubMed]
99. Rivier C, Bruhn T, Vale W. Athari ya ethanol kwenye mhimili wa hypothalamic-pituitary-adrenal katika panya: jukumu la corticotropin-releading factor (CRF) Jarida la Pharmacology na Therapeutics Therapeutics. 1984; 229: 127-131. [PubMed]
100. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Kuanzishwa kwa sababu ya corticotropin-kutolewa katika mfumo wa limbic wakati wa uondoaji wa cannabinoid. Sayansi. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
101. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Alama ya kizuizi cha kutolewa kwa dopamine ya mesolimbic: hulka ya kawaida ya ethanol, morphine, cocaine na kukomesha amphetamine katika panya. Jarida la Ulaya la Pharmacology. 1992; 221: 227-234. [PubMed]
102. Russell MAH. Utegemezi ni nini? Katika: Edward G, hariri. Matumizi ya Dawa za Kulehemu na Dawa. Vitabu vya Lexington; Lexington MA: 1976. pp. 182-187.
103. Sanchis-Segura C, Spanagel R. Utathmini wa tabia ya uimarishaji wa madawa ya kulevya na huduma za kuongeza nguvu katika panya: hakiki. Biolojia ya madawa ya kulevya. 2006; 11: 2-38. [PubMed]
104. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Brain corticotropin-ikitoa sababu ya upatanishi "tabia kama" ya wasiwasi iliyosababishwa na kujiondoa kwa cocaine katika panya. Utafiti wa ubongo. 1995; 675: 89-97. [PubMed]
105. Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob G. Alipunguza tuzo ya ubongo inayotokana na uondoaji wa ethanol. Utaratibu wa Chuo cha kitaifa cha Sayansi USA. 1995; 92: 5880-5884. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
106. Schulteis G, Markou A, LH ya Dhahabu, Stinus L, Koob GF. Usikivu wa uhusiano na naloxone ya fahirisi nyingi za uondoaji wa opiate: uchambuzi wa majibu ya kipimo cha kipimo. Jarida la Famasia na Tiba ya Majaribio. 1994; 271: 1391-1398. [PubMed]
107. Schulteis G, Morse AC, Liu J. Kurudiwa uzoefu na naloxone kuwezesha kujiondoa kwa papo hapo morphine: jukumu linalowezekana kwa michakato ya kudhibiti hali katika utegemezi wa opioid wa papo hapo. Baolojia ya Famasia na Tabia. 2003; 76: 493-503. [PubMed]
108. Schulteis G, Yackey M, Risbrough V, Koob GF. Athari za anxiogenic kama ya kujiondoa na kujiondoa kwa lexone-oksidi katika mwako ulioinuliwa pamoja. Baolojia ya Famasia na Tabia. 1998; 60: 727-731. [PubMed]
109. Self DW, McClenahan AW, Beitner-Johnson D, Terwilliger RZ, Nestler EJ. Marekebisho ya biochemical katika mfumo wa dopamine ya mesolimbic ili kujibu utawala wa heroin. Shinikiza. 1995; 21: 312-318. [PubMed]
110. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. Ramani za kikanda na za rununu za maandishi ya majibu ya upatanishi wa cAMP wakati wa kujiondoa kwa naltrexone-precipended ya morphine. Jarida la Neuroscience. 2002; 22: 3663-3672. [PubMed]
111. Shippenberg TS, Koob GF. Maendeleo ya hivi karibuni katika mifano ya wanyama wa madawa ya kulevya na ulevi. Kwa: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, wahariri. Neuropsychopharmacology: Kizazi cha tano cha Maendeleo. Lippincott Williams na Wilkins; Philadelphia: 2002. pp. 1381-1397. 2002.
112. Slawecki CJ, Thorsell AK, Khoury AE, Mathe AA, Ehlers CL. Kuongeza kama kinga ya CRF-kama na NPY kama panya kwa watu wazima walio wazi kwa nikotini wakati wa ujana: uhusiano na tabia kama ya wasiwasi na ya unyogovu. Neuropeptides. 2005; 39: 369-377. [PubMed]
113. Solomon RL, Corbit JD. Nadharia ya mpinzani-mchakato wa motisha: 1. Nguvu za muda za kuathiri. Mapitio ya Saikolojia. 1974; 81: 119-145. [PubMed]
114. Wimbo ZH, Takemori AE. Kuchochea na sababu ya kutoa corticotropin-kutolewa kwa kutolewa kwa dynorphin ya kinga kutoka kwa kamba za uti wa mgongo katika vitro. Jarida la Ulaya la Pharmacology. 1992; 222: 27-32. [PubMed]
115. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ. Utawala wa "binge" husababisha kuongezeka kwa prodynorphin mRNA katika panya ya patudate-putamen. Utafiti wa Ubongo wa Masi. 1993; 19: 323-327. [PubMed]
116. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ wapiganaji wa mapokezi wanazuia kuongezeka kwa cocaine binafsi katika utawala. Psychopharmacology. 2008; 196: 473-482. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
117. Sterling P, Eyer J. Allostasis: paradigm mpya ya kuelezea ugonjwa wa kitamaduni. Katika: Fisher S, Sababu J, wahariri. Kijitabu cha Dhiki ya Maisha, Utambuzi na Afya. John Wiley; Chichester: 1988. pp. 629-649.
118. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorphine na mpinzani wa CRF1 huzuia upatikanaji wa upotoshaji wa mahali pa kushawishi wa hali ya hewa katika panya. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 90-98. [PubMed]
119. Stinus L, Caille S, Koob GF. Ubadilishaji wa nafasi ya kujiondoa ya opiate huchukua hadi wiki za 16. Saikolojia. 2000; 149: 115-120. [PubMed]
120. Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Mkusanyiko wa nyuklia na amygdala ni sehemu ndogo za athari za kichocheo za aversive za kujiondoa kwa opiate. Neuroscience. 1990; 37: 767-773. [PubMed]
121. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, Mfalme A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP. Virusi vya vector-ikiwa amygdala NPY orexpression inarudisha kuongezeka kwa ulaji wa pombe unaosababishwa na kunyimwa mara kwa mara kwenye panya za Wistar. Ubongo. 2007; 130: 1330-1337. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
122. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Athari za neuropeptide Y na sababu ya kutolewa kwa corticotropin juu ya ulaji wa ethanol katika panya wa Wistar: mwingiliano na mfiduo sugu wa ethanol. Utafiti wa Ubongo wa Tabia. 2005a; 161: 133-140. [PubMed]
123. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Athari za neuropeptide Y juu ya tabia ya hamu ya kula na kutetemeka inayohusishwa na unywaji pombe katika panya za wistar na historia ya mfiduo wa ethanol. Ulevi: Utafiti wa Kliniki na Majaribio. 2005b; 29: 584-590. [PubMed]
124. Tucci S, Cheeta S, Seth P, Faili SE. Corticotropin ikitoa sababu ya mpinzani, CR-α-helical_9-41, inarudisha nyuma ikiwa na nicotine ikiwa na hali, lakini sio bila masharti, wasiwasi. Saikolojia. 2003; 167: 251-256. [PubMed]
125. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Kuongeza wasiwasi kama tabia na utawala wa ethanol katika panya tegemezi: kurudi nyuma kupitia corticotropin-ikitoa activation-2 receptor activation. Ulevi: Utafiti wa Kliniki na Majaribio. 2004; 28: 865-872. [PubMed]
126. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Uchanganyiko wa sababu ya corticotropin-kutolewa huzuia kuimarishwa kwa mkazo wa msisitizo uliopatikana wakati wa kunyimwa kwa muda mrefu wa ethanol. Pombe. 2003; 29: 55-60. [PubMed]
127. Valentino RJ, Foote SL, Ukurasa ME. Cousule ya locus kama tovuti ya kuunganisha sababu ya kutolewa kwa corticotropin na upatanishi wa majibu ya mafadhaiko. Katika: Tache Y, Rivier C, wahariri. Corticotropin-Kutoa Factor na Cytokines: Jukumu katika majibu ya Mkazo. Chuo Kikuu cha Sayansi cha New York; New York: 1993. pp. 173-188. (kichwa cha mfululizo: Annals of New York Chuo cha Sayansi, vol 697) [PubMed]
128. Valentino RJ, Ukurasa ME, Curtis AL. Uanzishaji wa noradrenergic locus coeruleus neurons na dhiki ya hemodynamic ni kwa sababu ya kutolewa kwa ndani kwa sababu ya kutolewa kwa corticotropin. Utafiti wa ubongo. 1991; 555: 25-34. [PubMed]
129. Van Bockstaele EJ, Colago EE, Valentino RJ. Malengo ya corticotropin-ikitoa malengo ya malengo ya kushughulikia cousuleus: substrate kwa uratibu wa viungo vya mhemko na vya utambuzi vya majibu ya mafadhaiko. Jarida la Neuroendocrinology. 1998; 10: 743-757. [PubMed]
130. Van Dyke C, Byck R. Cocaine. Amerika ya kisayansi. 1982; 246: 128-141. [PubMed]
131. Vezina P. Sensitization ya midbrain dopamine neuron reactivity na utawala binafsi ya psychomotor dawa stimulant. Nadharia na Ukaguzi wa Biobehavioral. 2004; 27: 827-839. [PubMed]
132. Volkow ND, Fowler JS. Dawa ya kulevya, ugonjwa wa kulazimishwa na gari: kuhusika kwa cortex ya orbitofrontal. Cerebral Cortex. 2000; 10: 318-325. [PubMed]
133. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Jukumu la dopamine katika uimarishaji wa madawa ya kulevya na madawa ya kulevya kwa wanadamu: matokeo ya masomo ya kufikiria. Pharmacology ya tabia. 2002; 13: 355-366. [PubMed]
134. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Alipungua mwitikio wa dopaminergic wa dri katika masomo yanayotegemea cocaine. Asili. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
135. Walker BM, Koob GF. Ushahidi wa dawa kwa ajili ya jukumu la motisha la mifumo ya κ-opioid katika utegemezi wa ethanol. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 643-652. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
136. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α₁-Noradrenergic receptor antagonism block inategemea kuongezeka kwa kujibu kwa ethanol. Pombe. 2008; 42: 91-97. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
137. Wee S, CD ya Mandyam, Dk Lekic, Koob GF. α₁Jukumu la mfumo wa -Noradrenergic katika kuongezeka kwa motisha kwa ulaji wa cocaine katika panya na ufikiaji wa muda mrefu. Neuropsychopharmacology ya Ulaya. 2008; 18: 303-311. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
138. Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. Athari ya aripiprazole, D sehemu₂ agonist ya receptor, kwa kiwango cha kuongezeka kwa utawala wa methamphetamine katika panya na ufikiaji wa muda mrefu. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 2238-2247. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]
139. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Viwango vya dopamini ya msingi wa dopamine ya msingi kwenye mkusanyiko wa kiini hupunguzwa wakati wa kujiondoa kwa cococaine baada ya kujitawala kwa ukomo. Utafiti wa ubongo. 1992; 593: 314-318. [PubMed]
140. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Tabia ya kutafuta madawa ya kulazimisha na kurudi tena: neuroadaptation, mkazo, na hali ya hali. Kwa: Quinones-Jenab V, mhariri. Msingi wa Biolojia ya Dawa ya Cocaine. Chuo Kikuu cha Sayansi cha New York; New York: 2001. pp. 1-26. (kichwa cha mfululizo: Annals of New York Chuo cha Sayansi, vol 937) [PubMed]
141. Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. Utawala wa Ethanoli hurejesha upungufu unaohusishwa na uondoaji katika dopamine ya kukaribia na kutolewa kwa 5-hydroxytryptamine katika panya tegemezi. Jarida la Neuroscience. 1996; 16: 3474-3485. [PubMed]
142. Wikler A. Utafiti wa kisaikolojia wa mgonjwa wakati wa majaribio ya kujiboresha mwenyewe ya morphine. Kisaikolojia Robo. 1952; 26: 270-293. [PubMed]
143. Zhang Z, Schulteis G. Kuondoa kutoka kwa utegemezi wa papo hapo wa morphine unaambatana na tabia ya kuongezeka kama wasiwasi katika maze ya kuinua. Baolojia ya Famasia na Tabia. 2008; 89: 392-403. [Makala ya bure ya PMC] [PubMed]