Giza ndani ya tofauti tofauti katika shida
Jumatano Aprili 01, 2015
Kumbuka Mhariri: Sababu nyingi zinafanya kutubu hali tofauti: umri, jinsia, elimu, mahusiano, mazingira ya kiuchumi, mazingira, historia, uzoefu wa maisha. Lakini kama mwandishi wetu anavyoelezea, misingi ya kibiolojia, kama njia ya maumbile na neurochemicals huathiri akili zetu, hutoa ufahamu juu ya kulevya, ugonjwa wa shida baada ya shida, na matatizo mengine ambayo anaiita "sehemu ya karibu ya maisha ya kisasa."
S tress ni kila mahali. Ni sehemu ya karibu ya maisha ya kisasa. Lakini shida ni nini? Utaratibu wa ubongo huhisije kama "mfumo wa matatizo"? Ni kemikali gani katika akili zetu zinaweza kupatanisha majibu ya shida, na, muhimu zaidi, tunaweza kuidhibiti? Zaidi ya hayo, ni nini kinachotambulisha tofauti ya mtu katika dhiki ya mkazo ambayo huwaacha baadhi yetu kuwa magumu ya shida za shida na wengine wanajisikia? Je, dhiki huenda lini na kuzalisha kisaikolojia? Na kwa nini nadhani kama "upande wa giza" wa njia za malipo katika ubongo.
Mawazo yangu ni kwamba tofauti ya mtu binafsi katika mazingira magumu na shida ni maamuzi muhimu ya maendeleo ya shida ya baada ya mkazo (PTSD) na kulevya, na tofauti hizi zinatokana na neurocircuitry ya upande wetu wa giza. Nitawachukua kwa njia ya neurocircuitry hii kueleza kile ninachosema.
Je, shida ni nini?
Mkazo unaweza kuelezewa kwa kawaida kama "matokeo yasiyo ya kawaida (ya kawaida) ya mahitaji yoyote juu ya mwili"1 au, kwa mtazamo wa kisaikolojia zaidi, "chochote kinachosababisha mabadiliko ya michakato ya kisaikolojia ya homeostatic."2 Kwa kihistoria, jibu la kisaikolojia linalohusishwa na hali ya shida ni mwinuko wa kemikali zinazoitwa glucocorticoids zinazosaidia kudhibiti kuvimba. Glucocorticoids hutoka kwenye kamba ya adrenal, gland iliyoko juu ya figo, na upeo wa glucocorticoid ulifikiriwa kudhibitiwa na hypothalamus ya ubongo, eneo linalohusishwa na hisia. Kudumisha homeostasis ya kisaikolojia, kwa hiyo, inahusisha majibu miongoni mwa mifumo ya neva, endocrine, na kinga za kinga. Ndoa hii inajulikana kama mzunguko wa hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA).
Jitihada za kutambua michakato inayotokana na kuharibu homeostasis ya kisaikolojia ilianza wakati nilikuwa mwanasayansi wa wafanyakazi katika Kituo cha Arthur Vining Davis cha Maisha ya Neurobiolojia katika Taasisi ya Salk huko California. Wenzangu Wylie Vale, Catherine Rivier, Jean Rivier, na Joachim Spiess kwanza walionyesha kuwa peptidi inayoitwa corticotropin-releasing factor (CRF) huanzisha mkazo wa hisia ya neuroendocrine ya mhimili wa HPA. Utafiti ulionyesha kuwa CRF imetoka kwenye sehemu ya hypothalamus inayoitwa kiini ya mviringo, ambayo ni mtawala mkuu wa mhimili wa hypothalamic-pituitary-adrenal. Wakati hypothalamus ikitoa CRF, inasafiri kwa njia ya mishipa ya damu kwenye tezi ya pituitary, iliyoko chini ya ubongo. Huko, CRF hufunga kwa mapokezi yaliyo kwenye sehemu ya anterior ya gland hii ili kutolewa homoni ya adrenocorticotropic (ACTH) kwenye mkondo wa damu.3
ACTH kwa upande husafiri kwenye kamba ya tezi ya adrenal ili kutolewa glucocorticoids. Glucocorticoids, kwa upande mwingine, hutengeneza glucose ili kuongeza nishati inayotumiwa na ubongo, na glucocorticoids pia hupunguza kazi ya kinga kwa kuzuia "protini zinazosababishwa" zinazozalisha kawaida kuvimba. Pamoja majibu haya yanawezesha uhamasishaji wa mwili kwa kukabiliana na matatizo ya papo hapo. Hakika, majibu ya glucocorticoid ya papo hapo na ya muda mrefu huathiri tofauti ya ubongo, na glucocortoids ya juu ya kiwango kikubwa hutoa athari za kinga. 4
Kupigana au Ndege?
Unakabiliwa na wasiwasi, ni nini kinachoamua ikiwa tunapigana au kukimbia? Ubongo wa binadamu "kupanuliwa amygdala" mchakato hofu, vitisho, na wasiwasi (ambayo sababu kupambana au majibu ya ndege katika wanyama)5,6 na huingiza hali mbaya za kihisia. Iko katika sehemu ya chini ya ubongo inayoitwa forebrain ya basal, amygdala iliyopanuliwa inajumuisha sehemu kadhaa, ikiwa ni pamoja na amygdala na kiini accumbens. 7 Mfumo huu unapokea ishara kutoka kwa sehemu za ubongo zinazohusika katika hisia, ikiwa ni pamoja na hypothalamus na, muhimu zaidi kwa uchunguzi huu, kiti cha prefrontal. Vidonge vya amygdala vyenye kutumwa hutuma axons au uhusiano sana na hypothalamus na miundo mingine ya midbrain inayohusika katika kujieleza kwa majibu ya kihisia.7,8
Katika psychopathology, uharibifu wa amygdala kupanuliwa umeonekana kuwa muhimu katika matatizo yanayohusiana na dhiki na mataifa hasi ya kihisia. Matatizo haya ni pamoja na PTSD, ugonjwa wa wasiwasi wa kawaida, phobias, magonjwa ya kupumua, na kulevya.9,10 Kwa mfano, wanyama waliosumbuliwa na mkazo wataonyesha jibu la kufungia la kufungia kwa msukumo wa hofu iliyosimama, kuimarishwa kwa mshtuko wa mshtuko kwa kichocheo cha mshangao, na kuepuka maeneo ya wazi, ambayo yote ni majibu ya kawaida kwa kichocheo cha aversive na ni mediated katika sehemu kwa amygdala iliyopanuliwa.
Wapatanishi wa Neurochemical
Kwa nini basi majibu ya mtu binafsi ya kusisitiza yanatofautiana? Mifumo miwili muhimu ya neurochemical inashirikiwa na kusaidia kujibu swali hili. Ya kwanza ni CRF, mfumo wa neurochemical uliotajwa hapo juu. Ilibadilika CRF pia ni sehemu kubwa ya amygdala iliyopanuliwa na inafanya kazi ili kubadilisha mabadiliko ya tabia.
Wakati jibu la glucocorticoid linalenga mwili kwa majibu ya kisaikolojia kwa wasiwasi, CRF huhamasisha majibu ya tabia ya mwili kwa wasiwasi kupitia nyaya za ubongo nje ya hypothalamus. Moja ya wakati wangu wa kwanza wa eureka ulikuwa wakati maabara yangu yamesaidia kuonyesha awali kuwa CRF haihusiani tu majibu ya kisaikolojia na ya homoni kwa wasiwasi lakini pia majibu ya tabia.
Katika utafiti wetu wa kwanza, niliingiza peptidi ya CRF iliyogunduliwa mpya kwenye ubongo kwenye panya na nikaona kutokuwa na tabia maalum. Panya walipanda juu ya mabwawa yote ya upimaji wa waya, pamoja na kuta. Nilimwita Wylie Vale ili aangalie wanyama kwa sababu walionekana kuwa wenye kuchochea. Baadaye tulionyesha kwamba kuingiza CRF kwenye akili za panya kulizalisha mfumuko mkubwa katika mazingira ya kawaida lakini jibu la kutamka kama la kufungia katika mazingira ya riwaya ya kusumbua.11 Kazi ya baadaye ilionyesha kwamba amygdala iliyopanuliwa inashiriki majibu kama hayo kwa CRF na hofu na wasiwasi kwa ujumla. Wakati mawakala walitumiwa kuzuia receptors za CRF kutoka kwa CRF za kumfunga, madhara ya kupambana na matatizo yaliyotokea, kuthibitisha kwamba kutolewa kwa CRF ya kawaida iliyozalishwa ni muhimu katika majibu ya tabia kwa wasiwasi.12 Vilevile vya kushangaza, katika dhiki ya muda mrefu, glucocorticoids inasisitiza uzalishaji wa CRF katika amygdala huku ikimzuia hypothalamus, ikitoa njia za kulinda mwili kutoka kwa hali ya juu ya kutosha kwa glucocorticoids kwa kuzima mhimili wa HPA lakini kuendesha mfumo wa stress wa CRF extrahypothalamic.
Mfumo mwingine wa neurotransmitter muhimu unaohusika katika tofauti tofauti katika ufumbuzi wa dhiki inaitwa mfumo wa dynorphin-kappa opioid (pia iko katika amygdala iliyopanuliwa). Mfumo huu unahusishwa katika kuathiri mataifa ya kihisia hasi kwa kuzalisha madhara ya kizunguko kama vile wanyama na wanadamu.13 Dysphoria ni hali mbaya ya hali, kinyume cha euphoria. Dynorphins ni kusambazwa sana katika mfumo mkuu wa neva.14 Wana jukumu la kusimamia kazi nyingi, ikiwa ni pamoja na shughuli za neuroendocrine na motor, maumivu, joto, kazi ya mishipa, kupumua, tabia ya kulisha, na mkazo wa dhiki.15
Mbali na mifumo miwili ya neurochemical, sasa tunatambua kuwa mifumo mingine ya neurochemical inashirikiana na amygdala iliyopanuliwa ili kupatanisha majibu ya tabia kwa wasiwasi. Wao ni pamoja na norepinephrin, vasopressin, hypocretin (orexin), D, P, na cytokines zinazozalishwa. Kinyume chake, mifumo ya neurochemical inafanya kazi kinyume na mifumo ya matatizo ya ubongo. Miongoni mwao ni neuropeptide Y, nociceptin, na endocannabinoids. Mchanganyiko wa mifumo hii ya kemikali huweka sauti kwa upepo wa kujieleza kihisia, hasa hali mbaya za kihisia, kupitia amygdala iliyopanuliwa.16
Psychopathology na Stress Systems
Mifumo ya shida inahusishwaje na PTSD? PTSD inadhibitiwa na ufanisi mkubwa wa hyperarousal na hyperstress. Majimbo haya huchangia sana kwenye makundi ya dalili ya PTSD ya kupatikana tena, kuepuka, na kuamka. Pengine ni mbaya zaidi, kuhusu asilimia 40 ya watu ambao wanapata PTSD hatimaye kuendeleza matatizo ya matumizi ya madawa ya kulevya na pombe. Takwimu zinaonyesha kwamba kuenea kwa ugonjwa wa pombe kwa watu wenye PTSD inaweza kuwa juu kama asilimia 30.17 Mfano mkubwa wa neurocircuitry ya PTSD ilibadilishwa kutoka kwa kazi ya wanyama wa mapema kwenye mzunguko wa hofu,18 ambayo ilipendekeza kuwa mifumo ya stress ya ubongo imefanywa sana katika amygdala iliyopanuliwa.
Wagonjwa wa PTSD wanaonyesha unyeti wa uvimbe wa glucocorticoid. Hii hypersensitivity husababisha ukandamizaji mkubwa wa mhimili wa HPA kupitia maoni hasi ya corticosteroid.19 Utafiti umegundua kwamba washiriki wa kijeshi ambao waliendeleza viwango vya juu vya dalili za PTSD baada ya kupelekwa hutumiwa kuwa wale ambao walikuwa na kiwango cha juu cha kujieleza glucocorticoid receptor kabla ya kupelekwa.20 Utafiti mwingine muhimu wa kiufundi ulionyesha kuwa uanzishaji wenye nguvu wa ishara ya kupokea ya CRF katika mifano ya wanyama inaweza kusababisha kutokuwa na wasiwasi sana na kushtuka kwa nguvu ambayo inalingana na wasiwasi mkubwa na uingilivu wa kushangaza unaonekana kwa wagonjwa walio na PTSD.21 Utafiti pia umeonyesha kuwa wagonjwa wenye maambukizi makubwa ya PTSD huonyesha ubongo wa neva wa CRF, unaopimwa na ongezeko la CRF kwenye maji ya cerebrospinal.22
Ingawa data juu ya PTSD na mfumo wa dynorphin-kappa ni mdogo, data muhimu zinaonyesha kwamba receptors za ubongo kappi-opioid zina jukumu muhimu katika kupatanisha majibu kama ya msongo na kutokanayo na athari za athari za shida.13 Uchunguzi wa hivi karibuni wa kujifurahisha wa picha na mshambuliaji wa kappa-opioid ulionyesha kupunguzwa kwa kappa-opioid katika ubongo katika wagonjwa wa PTSD. Utafiti huu unaonyesha kutolewa kwa dynorphin kwa wagonjwa wanaoambukizwa na PTSD.23
Kutoka kwa mtazamo wa neurocircuitry, tafiti za picha za kazi za wagonjwa walio na PTSD zinaonyesha kwamba amygdala haifanyi kazi wakati kanda ya kupendeza ya ventromedial (PFC) na eneo la chini la eneo la gyrus linaonyesha shughuli zilizopunguzwa.24 Matokeo haya yanasema kuwa PFC ya kuzuia haijui tena amygdala. Upungufu huu wa kuzuia husababisha majibu kuongezeka kwa hofu, tahadhari kubwa ya kutishia uchochezi, kuchelewa au kupungua kwa kusitisha kumbukumbu za kutisha, na uharibifu wa kihisia.25
Nadharia moja ya kuvutia kwa mabadiliko ya neurocircuitry ya kazi ambayo hutokea katika PTSD inaonyesha mabadiliko ya hali ya ubongo kutoka kwa shida kali (ambayo PFC inhibitisha amygdala) kwa shida kali (ambayo PFC inakwenda nje ya mtandao na amygdala inatawala, ona takwimu 1).26 Chini ya dhana hii (maana ya rubri "kiwango cha utendaji kwa idadi ya watu iliyoelezwa"), utawala wa jamaa na cortex ya ubongo hutoa ujasiri, na utawala wa jamaa na amygdala husababishia hatari.26 Uchunguzi mkubwa zaidi katika madhara ya udhibiti wa upendeleo, masomo mawili yanayohusiana yalionyesha kuwa uanzishaji wa PFC wa ventromedial unahusishwa na kuangamizwa kwa hofu, wakati uanzishaji wa amygdala na kamba ya cingulate ya mgongo (ACC) inalingana na kushindwa kuondokana na hofu.27,28
Kielelezo 1. Matibabu ya kawaida ya kulevya na ugonjwa wa shida baada ya shida (PTSD) kwa lengo la upendeleo wa cortex (PFC) kudhibiti juu ya amygdala kupanuliwa. PFC ya kati inhibitisha shughuli katika amygdala iliyopanuliwa, ambapo wasiwasi wa wasiwasi wa dhiki wanakabiliana na majibu ya tabia na wasiwasi wa hali ya kihisia. Neurotransmitters muhimu hujumuisha sababu ya corticotropin-releasing (CRF) na dynorphin lakini pia mkazo mwingine na wasimamizi wa antistress. Angalia uingiliano mkubwa katika dalili za PTSD na uondoaji / hasi kuathiri hatua ya mzunguko wa kulevya.
The Paradoxical 'Darkness'
Mimi mara nyingi niwaambia watu kwamba nimeishi miaka kumi na tano ya kwanza ya kazi yangu kujifunza kwa nini tunajisikia vizuri na miaka kumi na mitano ya hivi karibuni kujifunza kwa nini tunahisi mbaya. Hata hivyo, nchi hizi mbili za kihisia zimeunganishwa kwa karibu sana, ambayo inaleta uwezekano unaoonekana kuwa kinyume na uwezekano mkubwa wa kuanzishwa kwa mfumo wa malipo inaweza kusababisha mkazo kama mataifa ambayo, katika hali yao mbaya, hufanana na PTSD. Kwa hiyo nilipataje "upande wa giza"? Naam, kwa kwanza kusoma "upande wa mwanga," au jinsi madawa ya kulevya huzalisha madhara yao yenye malipo.
Timu yangu ya utafiti na wengine walidhani kuwa uraibu huo unajumuisha hatua tatu ambazo zinajumuisha nyukluksi tofauti lakini zinazoingiliana na mifumo inayofaa ya neurotransmitter: unywaji pombe / ulevi, uondoaji / athari mbaya, na wasiwasi / kutarajia au "kutamani."29,30 Mkazo wa kunywa bongo / ulevi unahusisha kuwezesha uhamasishaji (kuunganisha mapendekezo ya awali ya kisiasa katika mazingira ya malipo kwa kutoa mali hizo za motisha), kwa kiasi kikubwa kupatanishwa na neurocircuitry katika kundi la basal. Mtazamo ni juu ya kuanzishwa kwa "malipo" ya dhana ya neurotransmitters na opioid peptidi ambazo zinamfunga kwenye receptors za opioid katika ubongo. Kazi ya mapema katika uwanja wa madawa ya kulevya ilionyesha kwamba kiini accumbens kilikuwa kipengele muhimu cha neurocircuitry hii ambayo inashughulikia mali yenye faida ya madawa ya kulevya.
Franco Vaccarino na mimi tulionyesha kwamba tunaweza kuzuia heroin binafsi utawala wakati sisi sindano minini kiasi cha methylnaloxonium, ambayo huzuia receptors opioid, ndani ya nucleus accumbens wanyama.31 Baadaye, tafiti kadhaa za kale za uchunguzi wa binadamu zilionyesha kuwa dawa za kulevya za kulevya husababisha kutolewa kwa peptidi ya dopamine na opioid katika kiini cha kukusanyiko.32,33 Sasa tunatambua kwamba uanzishaji wa kiini kikovu husababisha kuajiri kwa nyaya za basli za kundi ambazo zinashirikisha malezi na kuimarisha tabia. Utaratibu huu ni hypothesized kutafakari mwanzo wa kukabiliana na madawa ya kulevya-kwa maneno mengine, kulevya.
Jaribio ambalo lilikuwa kinyume na kile nilichotabiri ni sababu ya pili niliyoingia kwenye upande wa giza wa kulevya. Ukuta wa Tamara, Floyd Bloom, na mimi nimeweka kutambua ni mikoa gani ya ubongo inayohusisha uondoaji wa kimwili kutoka kwa opiates. Tulianza kwa kufundisha panya za kutegemea opiate kufanya kazi kwa ajili ya chakula. Kisha tulivunja tabia yao ya kutafuta chakula kwa kuingiza majini na naloxone. Dawa hii ilizuia uondoaji, kuzalisha hali ya malaise- na dysphoric; Matokeo yake, panya zimeacha kushinikiza leti. Hadi sasa, tumefanikiwa kupata matokeo ya awali.34 Kisha tukaamua kuingiza methylnaloxonium, dawa ambayo inazuia vipokezi vya opioid katika maeneo ya ubongo hapo awali iliyohusishwa na kujiondoa kwa opiates. Tulijidunga dawa hii kwa sababu ilikuwa analog ya naloxone ambayo ingeenea kidogo kwenye ubongo na kupunguza uondoaji wa "mitaa" kama ilivyopimwa na kupungua kwa lever kubonyeza chakula.
Tuligundua kwamba maeneo yenye ubongo zaidi ya kuzalisha kupungua kwa kiwango cha lever ingekuwa thalamus ya kijivu na ya wastani ya periaqueductal kwa sababu walikuwa wameonyeshwa kuhamasisha kimwili kutoka kwa opiates. Hata hivyo, sindano ndani ya thalamus ya kijivu na ya kawaida haikuwa na ufanisi katika kupungua kwa lever kwa chakula. Badala yake, sindano ndani ya kiini cha accumbens ilionekana kuwa na ufanisi-yenye ufanisi kiasi kwamba tulipaswa kuacha dozi. Hata kwa kiwango cha chini sana, tuliona athari ya kawaida katika kupunguza kupungua kwa lever kwa chakula.35 Kisha nikaona kwamba eneo la ubongo lile linalohusika na kukufanya uhisi kuwa mzuri pia ulisababisha kujisikia vibaya wakati unakuwa mtegemezi (addicted). Epiphany hii imeniongoza kujitolea kazi yangu yote ili kujaribu kuelewa hasa jinsi hisia za kinyume ambazo hutokea wakati wa uondoaji, zimeitwa mchakato wa mpinzani, zimeunganishwa.
Uchunguzi huu uliniongoza kwa dhana mpya ya uondoaji / hasi ya athari za kulevya. Nilihitimisha kuwa hatua hii haipatikani tu na madawa ya kulevya ya "uondoaji wa kimwili" lakini pia ni ya kawaida ya madawa ya kulevya, ambayo inajulikana na dysphoria, malaise, kukata tamaa, usumbufu wa usingizi, na hisia za kupumzika kwa maumivu. (Dalili hizi ni karibu sawa na dalili za hatari / dhiki zilizoonekana katika PTSD; ona takwimu 1).
Michakato miwili ilikuwa hatimaye kuwa hypothesized kuunda msingi wa neurobiological kwa hatua ya kuondoa / hasi kuathiri. Moja ni kupoteza kazi katika mifumo ya malipo katika sehemu ya kati ya kiini accumbens ya amygdala iliyopanuliwa. Hasara ya mfumo huu wa malipo ni mediated na kupoteza kazi katika mifumo ya dopamine. Mchakato mwingine ni uajiri wa mifumo ya mkazo wa ubongo katika sehemu nyingine za amygdala iliyopanuliwa (hasa kiini cha kati cha amygdala), ikiwa ni pamoja na kuajiriwa kwa mifumo ya neurochemical CRF na dynorphin.36,37 Mchanganyiko wa kupungua kwa kazi ya neurotransmitter ya malipo na uajiri wa mifumo ya mkazo wa ubongo hutoa msukumo wenye nguvu kwa kurejea kwa kutumia madawa ya kulevya na kutafuta madawa ya kulevya.
Hata hivyo, mafanikio mengine yalitokea wakati maabara yangu ya kwanza iligundua jukumu kubwa la CRF katika kutafuta pombe ya kulazimisha, kupitia kuimarishwa kwa majibu kama wasiwasi wakati mkinzani wa CRF au mpangilio wa receptor ilipigwa kuzuia majibu kama ya uondoaji wa pombe.38 Baadaye, tulionyesha kuwa uondoaji mkubwa wa pombe huharakati mifumo ya CRF katika kiini cha kati cha amygdala.39 Aidha, katika wanyama tumegundua kwamba sindano maalum za tovuti za wapinzani wa CRF katika kiini cha kati cha amygdala au sindano za mfumo wa wadogo wa molekuli wa CRF wadogo hupunguza tabia ya wanyama kama wasiwasi na kujitegemea utawala wa dutu wakati wa uondoaji wa papo hapo .12,40 Pengine ni sawa na kulazimisha, Leandro Vendruscolo na mimi hivi karibuni tulionyesha kuwa mgongano wa glucocortoid receptor pia inaweza kuzuia kunywa kwa kiasi kikubwa wakati wa uondoaji mkubwa wa pombe, kuunganisha uhamasishaji wa mfumo wa CRF katika amygdala ili kuhimiza muda mrefu wa majibu ya HPA ya glucocorticoid. 41
Lakini ni jinsi gani uingizaji mkubwa wa mfumo wa malipo unahusishwa na uanzishaji wa mifumo ya matatizo ya ubongo? Kazi ya seminari na Bill Carlezon na Eric Nestler ilionyesha kwamba uanzishaji wa receptors d opamine ambazo ni nyingi katika kanda ya kiini accumbens huchochea tukio la matukio ambayo hatimaye husababisha mabadiliko katika kiwango cha uanzishwaji wa DNA ya uandishi na mabadiliko katika kielelezo cha jeni. Hatimaye, mabadiliko makubwa zaidi ni uanzishaji wa mifumo ya dynorphin. Utekelezaji huu wa mfumo wa dynorphin kisha unafungua tena ili kupunguza upungufu wa dopamine.37 Ushahidi wa hivi karibuni kutoka kwa maabara yangu na ule wa Brendan Walker unaonyesha kwamba mfumo wa opioid wa dynorphin-kappa pia huwahimiza majibu ya madawa ya kulevya (kwa methamphetamine, heroin, nikotini, na pombe); jibu hili linazingatiwa katika mifano ya panya wakati wa mpito wa kulevya. Hapa, kinga ndogo ya kappa-opioid receptor antagonist kimezuia maendeleo ya wanyama wa madawa ya kulevya ya kibinafsi.42-45 Kutokana na kwamba uanzishaji wa mapokezi ya kappa husababisha madhara makubwa ya dysphoric, hii plastiki ndani ya amygdala kupanuliwa pia inaweza kuchangia ugonjwa wa dysphoric zinazohusiana na uondoaji wa madawa ambayo inadhaniwa kuendesha majibu ya kulazimishwa mediated na hasi kuimarisha.46
Hata hivyo, mshangao mwingine mzuri ulikuwa ni kutambua kuwa hatua ya kutarajia / kutarajia, au "kutamani," katika uongo hupatanisha uharibifu wa udhibiti wa mtendaji kupitia circuits za prefrontal kamba. Muhimu sana, nyaya hizi zinaweza kuwa kipaumbele cha tofauti za mtu binafsi katika mazingira magumu na ustahimilivu. Watafiti wengi wamefikiri mifumo miwili ya kupinga kwa ujumla, mfumo wa "Go" na mfumo wa "Stop", ambapo Mfumo wa Go unachukua majibu ya kawaida na ya kihisia na mfumo wa Stop wa mazoea ya kawaida na ya kihisia. Mzunguko wa mfumo wa Go una fimbo ya cingulate ya anterior na PFC, na hufanya malezi ya tabia kupitia gangli ya basal. Mzunguko wa mfumo wa Stop una fomu ya PFC na ventral anterior cingulate kamba na inhibits mafunzo ya tabia ya basali, pamoja na mfumo wa mkazo wa amygdala. Watu wenye matatizo ya kulevya ya madawa ya kulevya au pombe ya uamuzi, kuharibika kwa habari za mazingira, kuharibika kwa tabia ya tabia, na kuimarishwa kwa dhiki, ambayo yote yanaweza kushawishi. Muhimu zaidi, mfumo huu wa kuacha utawala "upande wa giza" wa kulevya na reactivity stress aliona katika PTSD.
Utambuzi huu uliletwa nyumbani kwangu wakati mwenzetu Olivier George na mimi tulivyoonyesha kwamba, hata katika panya ambazo zinafanya tu sawa na kunywa binge, kulikuwa na kukataa kwa udhibiti wa cortex wa mbele juu ya amygdala lakini si kiini kukusanya.47 Matokeo haya yanaonyesha kuwa mapema ya kunywa pombe, kukatwa hutokea katika njia kati ya PFC na kiini cha kati cha amygdala, na kukatwa hii inaweza kuwa muhimu kwa udhibiti wa uharibifu wa mtendaji juu ya tabia ya kihisia.
Ushahidi wa Mfumo wa Kiumbile / Epigenetic
Ninadhani kwamba neurocircuitry inazingatia kamba ya mbele na amygdala katika maendeleo ya PTSD na kulevya itafunua malengo kwa tofauti ya mtu katika mazingira magumu na ustahimilivu. Uchunguzi wa uchunguzi wa mwanadamu umethibitisha kwamba kupunguzwa kwa utendaji wa PFC ya ventromedial na koriti ya anterior cingulate na kuongezeka kwa utendaji wa amygdala ni matokeo ya kuaminika katika PTSD.26. Vivyo hivyo, madawa ya kulevya pia yamehusishwa na kazi ya kupunguzwa kwa ujumla ya PFC.48 Hivyo ni mchango gani wa PFC na ventre ya cingulate katika hali ya dhiki na hali mbaya za kihisia zinazohusishwa na tamaa, hasa kutokana na kile tunachokijua tayari katika PTSD? Kuzingatia hali ya juu ya ushirikiano wa madawa ya kulevya na PTSD na jukumu muhimu la PFC katika kusimamia mifumo ya shida, uharibifu wa mikoa maalum ya PFC inaweza kuhusishwa katika matatizo yote mawili.
Kubadilisha ushahidi kwa wanadamu unaonyesha tofauti kubwa ya mtu binafsi katika kukabiliana na amygdala ya kupanuliwa kwa uchochezi wa kihisia, hususan wale wanaozingatia wasiwasi, na katika hatari ya PTSD na kulevya. Utafiti umeonyesha kuwa kiini cha kati cha amygdala (amorgdala ya uvunjaji katika wanadamu) kinashiriki katika usindikaji wa ufahamu wa wasiwasi wa kujitolea na, muhimu zaidi, kwamba tofauti za mtu binafsi katika hali ya wasiwasi zinaelezea majibu ya pembejeo muhimu katikati kiini cha amygdala, amygdala ya msingi, kwa uso usio na ufahamu unaotafsiriwa.49 Aidha, utafiti unaojulikana ambao ulitumia positron uzalishaji wa tomography ulionyesha kuwa amygdala imeanzishwa katika watu wa cocaine-wasiwasi wakati wa tamaa ya madawa ya kulevya lakini si wakati wa kufichua kwa cues zisizohusiana na madawa ya kulevya.50
Vivyo hivyo, mabadiliko katika kazi ya kamba ya mbele yanaweza kufikisha tofauti tofauti katika mazingira magumu na ustahimilivu. Katika utafiti mmoja uliotarajiwa uliofanyika kufuatia tetemeko la 9.0 Tohoku huko Japan katika 2011, washiriki waliokuwa na kijivu cha juu cha kijivu katika kiti cha juu cha mviringo cha cingulate cingulate walikuwa chini ya uwezekano wa kuwa na dalili za PTSD kama vile.51 Kiwango cha uboreshaji wa dalili baada ya tiba ya tabia ya utambuzi ilikuwa na uhusiano mzuri na ongezeko la uanzishaji wa cortex anterior.52 Kwa upande mwingine, tafiti zingine zimeonyesha kuwa watu wenye PTSD na mapacha yao ya hatari huonyesha shughuli kubwa ya kupumzika ya ubongo ya kimapenzi katika kamba ya cingulate ya anterior ikilinganishwa na watu waliosumbuliwa na majeraha bila PTSD, wakionyesha kuwa kuongezeka kwa shughuli za ngozi za ndani za cingulate kazi ya kamba inaweza kuwa hatari sababu ya kuendeleza PTSD.53
Lakini ni mabadiliko gani ya molekuli ya neurobiological inayoongoza mabadiliko haya ya mzunguko? Uchunguzi wa maumbile umeonyesha kwamba 30 kwa asilimia 72 ya hatari ya PTSD na asilimia 55 ya hatari ya ulevi inaweza kuhusishwa na heshima. Wengi watasema kwamba ushawishi wa maumbile wa matatizo yote mawili hutokea kwa jeni nyingi, na mbinu ya mgombea haijatambua vigezo vikubwa vya maumbile ambavyo vinatoa hatari kwa PTSD. Hata hivyo, katika mapitio mawili ya kitaalam, angalau aina kumi na saba za jeni zilihusishwa na PTSD na wengine wengi wenye ulevi.26 Jeni ya kuambukizwa ambayo imetambuliwa katika matatizo yote mawili ni pamoja na asidi ya gamma-aminobutyric, dopamine, norepinephrine, serotonin, CRF, neuropeptide Y, na sababu za neurotrophic, ambazo zote zinafaa kwa dhana ya sasa.
Kutoka mtazamo wa epigenetic, jeni fulani inaweza kuelezwa tu kwa hali ya shida au dhiki, na changamoto hizi za mazingira zinaweza kurekebisha kujieleza kwa maumbile kupitia methylation ya DNA au acetylation. PTSD zote na ulevi zinaonyesha mabadiliko makubwa ambayo yanaonyesha kuongezeka kwa kanuni katika jeni kuhusiana na mfumo wa matatizo.54,55 Kwa PTSD, jeni moja ambalo linahusishwa katika upepo wa upepo ni SLC6A4, ambayo inasimamia upyaji wa serotonin ya synaptic na inaonekana kuwa na jukumu kuu katika kulinda watu ambao hupata matukio mabaya kutoka kwa PTSD zinazoendelea kupitia shughuli za methylation.56 Kwa ulevi, historia deacetylase (HDAC) imesababishwa katika mzunguko wa epigenetic. Jeni hii inashiriki katika udhibiti wa utekelezaji wa shughuli ya kujieleza kwa ubongo-derived neurotrophic factor (BDNF) katika neurons. Pombe-kupendelea panya na innate juu ya wasiwasi-kama majibu alionyesha juu HDAC shughuli katika kiini cha kati cha amygdala. Kuanguka kwa HDAC maalum inayoitwa HDAC2 katika kiini cha kati cha amygdala iliongeza shughuli za BDNF na kupunguza tabia kama ya wasiwasi na matumizi ya pombe kwa hiari katika panya iliyochaguliwa ya panya zilizotengwa kwa upendeleo wa pombe.57
Hivyo, kabisa, hypothesis yangu ni kwamba tofauti ya mtu binafsi katika mazingira magumu na ustahimilivu, ambayo ni vipengele muhimu vya maendeleo ya PTSD na kulevya, hupata kutoka kwa neurocircuitry ya kihisia "upande wa giza." Mwanzo wa kuanzishwa kwa upande wa giza unahusisha wote wawili uharibifu wa amygdala kupanuliwa (dynorphin na CRF inayotokana na matumizi ya madawa ya kulevya) na kupunguza shughuli za PFC ya kati (inayotokana na matumizi ya madawa ya kulevya na maumivu ya ubongo). Mafanikio mapya katika ufahamu wetu wa neurocircuitry ya upande wa giza na kitambulisho cha mambo epigenetic ambayo uzito kazi ya nyaya hizi itakuwa muhimu kwa dawa ya usahihi kwa ajili ya uchunguzi na matibabu ya matatizo haya.
Marejeo
1. H. Selye, "Mwongozo wa Selye wa Utafiti wa Dhiki," Van Nostrand Reinhold, New York, 1990.
2. SR Burchfield, "Jibu la mafadhaiko: mtazamo mpya," Tiba ya kisaikolojia 41 (1979): 661-672.
3. W. Vale, J. Spiess, C. Rivier, na J. Rivier, "Tabia ya peptidi iliyobaki ya ovini hypothalamic peptidi ambayo huchochea usiri wa corticotropin na b -endorphin," Sayansi 41 (213): 1981-1394 .
4. RP Rao, S. Anilkumar, BS McEwen, na S. Chattarji. "Glucocorticoids inalinda dhidi ya athari za tabia na seli zinazocheleweshwa za mafadhaiko makali kwenye amygdala." Psychiatry ya kibaolojia 72 (2012) 466-475.
5. GF Koob, na M. Le Moal, "Madawa ya kulevya na mfumo wa ubongo wa kutetea," Ukaguzi wa Mwaka wa Saikolojia 59 (2008): 29-53.
6. JE LeDoux, "Mizunguko ya kihemko kwenye ubongo," Mapitio ya Mwaka ya Neuroscience23 (2000): 155-184.
7. GF Alheid, na L. Heimer, "Mitazamo mipya katika shirika la basal forebrain la umuhimu maalum kwa shida za neuropsychiatric: striatopallidal, amygdaloid, na sehemu za corticopetal za substantia innominata," Neuroscience 27 (1988): 1-39.
8. SM Reynolds, S. Geisler, A. Bérod, na DS Zahm. "Mpinzani wa Neurotensin hupunguza nguvu na nguvu ambayo huambatana na kusisimua kwa njia iliyo na neurotensin kutoka ubongo wa mbele hadi eneo la sehemu ya ndani." Jarida la Uropa la Neuroscience 24 (2006): 188-196.
9. LM Shin, na I. Liberzon, "Mishipa ya neva ya hofu, mafadhaiko, na shida za wasiwasi," Neuropsychopharmacology 35 (2010): 169-191.
10. GF Koob, "Njia za neuroadaptive za uraibu: masomo juu ya amygdala iliyopanuliwa," Neuropsychopharmacology ya Ulaya 13 (2003): 442-452.
11. RE Sutton, GF Koob, M. Le Moal, J. Rivier, na W. Vale, "Corticotropin ikitoa sababu hutoa uanzishaji wa tabia katika panya," Asili 297 (1982): 331-333
12. GF Koob, na EP Zorrilla, "Utaratibu wa Neurobiological wa ulevi: zingatia sababu ya kutolewa kwa corticotropin," Maoni ya sasa katika Dawa za Uchunguzi 11 (2010): 63-71.
13. A. Van't Veer A, na WA Carlezon, Jr., "Jukumu la vipokezi vya kappa-opioid katika dhiki na tabia inayohusiana na wasiwasi," Psychopharmacology 229 (2013): 435-452.
14. SJ Watson, H. Khachaturian, H. Akil, DH Coy, na A. Goldstein, "Kulinganisha usambazaji wa mifumo ya dynorphin na mifumo ya enkephalin katika ubongo," Sayansi 218 (1982): 1134-1136.
15. JH Fallon, na FM Leslie, "Usambazaji wa dynorphin na peptidi za enkephalin kwenye ubongo wa panya," Jarida la Neurology ya Kulinganisha 249 (1986): 293-336.
16. GF Koob, "Upande wa giza wa mhemko: mtazamo wa ulevi," Jarida la Uropa la Pharmacology (2014) kwa waandishi wa habari.
17. P. Ouimette, J. Read, na PJ Brown, "Usawa wa ripoti za kurudi nyuma za Kigezo cha DSM-IV Msongo wa kiwewe kati ya wagonjwa wa shida ya utumiaji wa dawa," Jarida la Mkazo wa Kiwewe 18 (2005): 43-51.
18. C. Herry, F. Ferraguti, N. Singewald, JJ Letzkus, I. Ehrlich, na A. Luthi, "Mizunguko ya Neuronal ya kutoweka kwa hofu," Jarida la Ulaya la Neuroscience 31 (2010): 599-612.
19. R. Yehuda, "Hali ya mabadiliko ya glucocorticoid katika shida ya mkazo baada ya kiwewe," Annals wa Chuo cha Sayansi cha New York 1179 (2009): 56-69.
20. M. Van Zuiden, E. Geuze, HL Willermen, E. Vermetten, M. Maas, CJ Heijnen, na A. Kavelaars, "Nambari ya kupokea kiwango cha juu cha glucocorticoid iliyotabiri maendeleo ya dalili za mkazo baada ya kupelekwa kijeshi," Amerika Jarida la Psychiatry 168 (2011): 89e96.
21. VB Risbrough, na MB Stein, "Jukumu la corticotropin inayotoa sababu ya shida za wasiwasi: mtazamo wa utafiti wa tafsiri," Homoni na Tabia 50 (2006): 550-561.
22. DG Baker, SA West, WE Nicholson, NN Ekhator, JW Kasckow, KK Hill, AB Bruce, DN Orth, na TD Geracioti, "Viwango vya serial CSF CRH na shughuli za adrenocortical katika maveterani wa kupambana na shida ya mkazo baada ya shida," Jarida la Amerika la Psychiatry, 156 (1999): 585-588.
23. RH Pietrzak, M. Naganawa, Y. Huang, S. Corsi-Travali, MQ Zheng, MB Stein, S. Henry, K. Lim, J. Ropchan, SF Lin, RE Carson, na A. Neumeister, "Chama. ya kupatikana kwa vivo k -opioid receptor na usemi wa transdiagnostic dimensional wa kisaikolojia inayohusiana na kiwewe, "JAMA Psychiatry 71 (2014): 1262-1270.
24. JP Hayes, SM Hayes, na AM Mikedis, "Meta-uchambuzi wa upimaji wa shughuli za neva katika shida ya mkazo baada ya shida," Biolojia ya Mood na Wasiwasi Matatizo 2 (2012): 9.
25. SL Rauch, LM Shin, na EA Phelps, "Mifano ya Neurocircuitry ya shida ya kufadhaika baada ya shida na kutoweka: utafiti wa neuroimaging ya binadamu: zamani, ya sasa na ya baadaye," Biolojia Psychiatry 60 (2006): 376-382.
26. RK Pitman, AM Rasmusson, KC Koenen, LM Shin, SP Orr, MW Gilbertson, MR Milad, na I. Liberzon, "Masomo ya kibaolojia ya shida ya mkazo baada ya kiwewe," Maoni ya Asili Neuroscience 13 (2012): 769-787 .
27. MR Milad, GJ Quirk, RK Pitman, SP Orr, B. Fischl, na SL Rauch, "Jukumu la dorsal anterior cingate cortex kwa kujieleza kwa hofu," Biolojia Psychiatry 62 (2007a): 1191-1194.
28. MR Milad, CI Wright, SP Orr, RK Pitman, GJ Quirk, na SL Rauch, "Kumbuka kukumbuka kwa kutoweka kwa wanadamu kunaamsha gamba la upendeleo wa mbele na hippocampus katika tamasha," Biolojia Psychiatry 62 (2007b): 446-454.
29. GF Koob, na M. Le Moal, "Matumizi mabaya ya dawa za kulevya: uharibifu wa hedonic homeostatic," Sayansi 278 (1997): 52-58.
30. GF Koob, na ND Volkow, "Neurocircuitry ya uraibu," Mapitio ya Neuropsychopharmacology 35 (2010): 217-238.
31. FJ Vaccarino, HO Pettit, FE Bloom, na GF Koob. "Athari za utawala wa ndani wa kaboni ya methyl naloxonium kloridi juu ya kujitawala kwa heroin katika panya." Biolojia Kemia na Tabia 23 (1985): 495-498.
32. ND Volkow, GJ Wang, F. Telang, JS Fowler, J. Logan, M. Jayne, Y. Ma, K. Pradhan, na C. Wong, "Kupungua kwa kiwango kikubwa kwa kutolewa kwa dopamine katika striatum katika vileo vyenye sumu: uwezekano wa obiti ushiriki, ”Jarida la Neuroscience 27 (2007): 12700-12706.
33. JM Mitchell, JP O'Neil, M. Janabi, SM Marks, WJ Jagust, na HL Fields, "Unywaji wa pombe huchochea kutolewa kwa opioid endogenous katika gamba la kibinadamu la obiti na kiini," Sayansi ya Tafsiri ya Sayansi 4 (2012): 116ra6 .
34. SB Sparber, na DR Meyer, "Clonidine inapingana na kukandamiza kusababishwa na naloxone kwa tabia iliyo na hali na kupoteza uzito wa mwili katika panya zinazotegemea morphine," Pharmacology Biokemia na Tabia 9 (1978): 319-325.
35. GF Koob, TL Wall, na FE Bloom, "Nucleus accumbens as substrate for aversive stimulus effects of opiate withdraw," Psychopharmacology 98 (1989): 530-534.
36. GF Koob, na M. Le Moal, "Uraibu wa dawa za kulevya, upungufu wa thawabu, na allostasis," Neuropsychopharmacology, 24 (2001): 97-129.
37. WA Carlezon, Jr., EJ Nestler, na RL Neve, "Herpes simplex virusi-mediated gene uhamisho kama chombo cha utafiti wa neuropsychiatric," Mapitio muhimu katika Neurobiology 14 (2000): 47-67.
38. HA Baldwin, S. Rassnick, J. Rivier, GF Koob, na KT Britton, "Mpinzani wa CRF hubadilisha jibu la" anxiogenic "kwa uondoaji wa ethanoli kwenye panya," Psychopharmacology 103 (1991): 227-232.
39. E. Merlo-Pich, M. Lorang, M. Yeganeh, F. Rodriguez de Fonseca, J. Raber, GF Koob, na F. Weiss, "Kuongezeka kwa viwango vya nje vya seli ya corticotropin-ikitoa sababu-kama kinga mwilini katika amygdala ya amka panya wakati wa kujizuia kwa dhiki na uondoaji wa ethanol kama inavyopimwa na microdialysis, "Jarida la Neuroscience 15 (1995): 5439-5447.
40. CK Funk, LE O'Dell, EF Crawford, na GF Koob, "Corticotropin-ikitoa sababu ndani ya kiini cha kati cha amygdala inapatanisha kuboreshwa kwa utawala wa ethanoli katika panya zinazoondolewa, zinazotegemea ethanoli," Jarida la Neuroscience 26 (2006) 11324-11332.
41. LF Vendruscolo, E. Barbier, JE Schlosburg, KK Misra, T. Whitfield, Jr., ML Logrip, CL Rivier, V. kujitolea-Canonigo, EP Zorrilla, PP Sanna, M. Heilig, na GF Koob. "Utegemezi unaotegemea Corticosteroid hupatanisha unywaji pombe wa lazima kwa panya." Jarida la Neuroscience 32 (2012) 7563-7571.
42. BM Walker, EP Zorrilla, na GF Koob, "Mfumo wa k-opioid receptor antagonism na nor-binaltorphimine hupunguza utegemezi-unaosababishwa na pombe nyingi kujitawala kwa panya," Biolojia ya Kulevya 16 (2010): 116-119.
43.
44. TW Whitfield, Jr., J. Schlosburg, S. Wee, L. Vendruscolo, A. Gould, O. George, Y. Grant, S. Edwards, E. Crawford, na G. Koob, "Kappa opioid receptors katika kiini accumbens shell hupatanisha kuongezeka kwa ulaji wa methamphetamine, ”Jarida la Neuroscience (2014) kwa waandishi wa habari.
45. JE Schlosburg, TW Whitfield, Jr., PE Park, EF Crawford, O. George, LF Vendruscolo, na GF Koob. "Upinzani wa muda mrefu wa vipokezi vya io opioid huzuia kuongezeka kwa motisha ya ulaji wa heroin." Jarida la Neuroscience 33 (2013): 19384-19392.
46. GF Koob, "Kuimarisha hasi katika ulevi wa dawa za kulevya: giza ndani," Maoni ya sasa katika Neurobiology 23 (2013): 559-563.
47. O. George, C. Sanders, J. Freiling, E. Grigoryan, CD Vu, S. Allen, E. Crawford, CD Mandyam, na GF Koob, "Uajiriwa wa neva za upendeleo wa kati wakati wa uondoaji wa pombe unatabiri kuharibika kwa utambuzi na kunywa pombe kupita kiasi, ”Kesi za Chuo cha Kitaifa cha Sayansi cha Merika ya Amerika 109 (2012): 18156-18161.
48. JL Perry, JE Joseph, Y. Jiang, RS Zimmerman, TH Kelly, M. Darna, P. Huettl, LP Dwoskin, na MT Bardo. "Uharibifu wa gamba la mbele na unyanyasaji wa dawa za kulevya: tafsiri kwa hatua za kuzuia na matibabu." Mapitio ya Utafiti wa Ubongo 65 (2011): 124-149.
49. A. Etkin, KC Klemenhagen, JT Dudman, MT Rogan, R. Hen, ER Kandel, na J. Hirsch, "Tofauti za mtu binafsi katika wasiwasi wa tabia hutabiri majibu ya amygdala ya msingi kwa nyuso zenye hofu zilizochakachuliwa," Neuron 44 2004): 1043-1055.
50. AR Childress, PD Mozley, W. McElgin, J. Fitzgerald, M. Reivich, na CP O'Brien, "Uanzishaji wa Limbic wakati wa hamu ya cocaine inayosababishwa na cue," Jarida la Amerika la Psychiatry 156 (1999): 11-18.
51. A. Sekiguchi, M. Sugiura, Y. Taki, Y. Kotozaki, R. Nouchi, H. Takeuchi, T. Araki, S. Hanawa, S. Nakagawa, CM Miyauchi, A. Sakuma, na R. Kawashima, "Mabadiliko ya muundo wa ubongo kama sababu za mazingira magumu na dalili zilizopatikana za mafadhaiko baada ya tetemeko la ardhi," Masi ya Saikolojia 18 (2013): 618-623.
52. K. Felmingham, A. Kemp, L. Williams, P. Das, G. Hughes, A. Peduto, na R. Bryant, "Mabadiliko katika anterior cingate na amygdala baada ya tiba ya tabia ya utambuzi wa shida ya mkazo baada ya shida," Sayansi ya Saikolojia. 18 (2007): 127-129.
53. Jalada la Jumuiya ya Psychiatry 66 (2009): 1099-1107.
54. M. Uddin, AE Aiello, DE Wildman, KC Koenen, G. Pawelec, R. de Los Santos, E. Goldmann, na S. Galea, "Profaili ya kazi ya epigenetic na kinga inayohusishwa na shida ya shida ya baada ya shida," Proceedings of the Chuo cha kitaifa cha Sayansi cha Merika ya Amerika 107 (2010): 9470-9475.
55. SC Pandey, R. Ugale, H. Zhang, L. Tang, na A. Prakash, "Ukarabati wa chromatin ya ubongo: utaratibu wa riwaya wa ulevi," Jarida la Neuroscience 28 (2008): 3729-3737.
56. KC Koenen, M. Uddin, SC Chang, AE Aiello, DE Wildman, E. Goldmann, na S. Galea, "Syl6A4 methylation inabadilisha athari ya idadi ya matukio ya kiwewe kwenye hatari ya shida ya shida ya baada ya shida," Unyogovu na wasiwasi 28 (2011): 639-647.
57. S. Moonat, AJ Sakharkar, H. Zhang, L. Tang, na SC Pandey, "Marekebisho ya histone ya Aberrant histone deacetylase2 na plastiki ya synaptic katika amygdala inaongoza kwa wasiwasi na ulevi," Biolojia Psychiatry 73 (2013): 763 -773.
- Angalia zaidi katika: http://www.dana.org/Cerebrum/2015/The_Darkness_Within__Individual_Differences_in_Stress/#sthash.YOJ3H1R0.dpuf
;