Saikolojia ya Mbele. 2013; 4: 68.
Imechapishwa mtandaoni 2013 Aug 1. do: 10.3389 / fpsyt.2013.00068
PMCID: PMC3730062
Makala hii imekuwa imetajwa na makala nyingine katika PMC.
abstract
Kuna ushahidi unaoibuka kuwa watu wanauwezo wa kujifunza kutosheleza kwa kutengeneza mifumo ya kinga inayowazuia kutokana na athari mbaya za mfadhaiko ambazo zinaweza kuchangia ulevi. Sehemu inayoibuka ya ujasiri wa ujasiri ni kuanza kufunua mizunguko na molekyuli ambazo hulinda dhidi ya magonjwa yanayohusiana na dhiki, kama vile ulevi. Glucocorticoids (GCs) ni vidhibiti muhimu vya homeostasis ya basal na inayohusiana na mafadhaiko katika viumbe vyote vya juu na hushawishi safu nyingi za jeni katika karibu kila chombo na tishu. GCs, kwa hivyo, ziko katika hali nzuri ya kukuza au kuzuia kukabiliana na hali ya mafadhaiko. Katika hakiki hii, tutaangazia jukumu la GCs katika mhimili wa adrenocortical wa hypothalamic-pituitary na mkoa wa ziada wa hypothalamic katika kudhibiti majibu ya msingi na mafadhaiko. GCs huingiliana na idadi kubwa ya mifumo ya neurotransmitter na neuropeptide ambayo inahusishwa na maendeleo ya ulevi. Kwa kuongeza, hakiki itazingatia njia za orexinergic na cholinergic na kuonyesha jukumu lao katika dhiki na ulevi. GC zina jukumu muhimu katika kukuza maendeleo ya uvumilivu au uhasama na zinalenga malengo muhimu ya dawa ambayo inaweza kupunguza athari za mfumo wa mkazo wa matibabu kwa matibabu ya ulevi wa msukumo.
kuanzishwa
Uwezo wa kukuza ulevi unadhibitiwa na vinasaba na unabadilishwa na uzoefu na mazingira. Mkazo una jukumu muhimu katika kuongeza uwezekano wa ulevi. McEwen aliandika kwa uwazi kuwa, "uzoefu wa maisha ya wanadamu una athari kubwa kwa ubongo, wote kama shabaha ya dhiki na mzigo / upakiaji mwingi na kama kiashiria cha mwitikio wa kisaikolojia na tabia kwa wanasisitizaji" (1). Uwezo wa kukabiliana na mfadhaiko au ushujaa (uwezo wa kurudi nyuma kufuatia shida) inatabiri sana ikiwa mtu baadaye atakua na ugonjwa unaohusiana na dhiki kama ugonjwa wa wasiwasi, unyogovu, na ulevi [uliyopitiwa katika (2)]. Idadi kubwa ya watu wamepata tukio lenye kuumiza wakati wa maisha yao. Walakini, ni asilimia ndogo tu baadaye watapata shida sugu inayosababisha shida ya mkazo ya baada ya kiwewe (PTSD) au ulevi wa pombe au dawa zingine (3). Katika hali nyingi, hata hivyo, watu wana uvumilivu na hawakua ugonjwa au shida kufuatia kufichuliwa na mafadhaiko. Sehemu inayoibuka ya neuroscience ya ujasiri ni kufunua mizunguko mpya na molekuli ambazo hutumika kulinda dhidi ya magonjwa yanayohusiana na mfadhaiko.
Imedhaniwa mara nyingi kuwa ujasiri ni mfumo wa ndani au wa ndani ambao hauwezi kubadilishwa. Walakini, utafiti katika wanyama na wanadamu unaonyesha kwamba kukuza uvumilivu inaweza kuwa tabia ya kujifunza (2). Watu binafsi wanauwezo wa kujifunza kutosheleza kwa kutengeneza mifumo ambayo inalinda kutokana na athari mbaya za mafadhaiko. Glucocorticoids (GCs), cortisol kwa wanadamu, au corticosterone katika panya ni wasanifu muhimu wa homeostasis ya basal na inayohusiana na mafadhaiko na imeonyeshwa kurekebisha safu ya jeni katika viungo na tishu nyingi (4-,6). Kwa hivyo, GCs zimewekwa kwa usahihi kudhibiti idadi ya njia za ishara zilizoamilishwa ili kukabiliana na dhiki na ulevi. Katika hakiki hii, tutazingatia jukumu la GCs katika mhimili wa adrenocortical (HPA) ya hypothalamic-pituitary katika kudhibiti majibu ya kimsingi na sugu ya dhiki. Kwa kuongezea, tutazingatia mifumo miwili, mifumo ya orexinergic na cholinergic na majukumu yao katika upatanishi wa dhiki na ulevi. Tutajadili zaidi mwingiliano unaoibuka kati ya mifumo hii na GC na katika kudhibiti mafadhaiko. Mwishowe, kama GCs inachukua jukumu muhimu katika kukuza ushirika au shida ya mafadhaiko, tutachunguza fursa za dawa ambazo zinalenga GCs kwa matibabu ya ulevi wa msukumo.
Jukumu la HPA Axis na Glucocorticoids katika Neurobiology ya Ustahimilivu kwa Mafadhaiko
Mifumo ambayo inadhibiti uwezo wa chombo kushughulikia mafadhaiko imeelezewa vyema katika vijidudu ambavyo vimebuni maalum, inayoitwa stressosomes, ambayo husimamia safu ya dharau ya mwili na mazingira (7, 8). Dhiki ya dhiki ni muundo wa kipekee ndani ya microorganism ambayo husababisha moja kwa moja mashine za Masi ambazo zinaonyesha ukubwa wa majibu kwa mfadhaiko. Dhiki ya dhiki hatimaye inahakikisha kuishi kwa seli kwa kukabiliana na anuwai ya kemikali na ya mwili (7, 8). Kiunga cha mamalia cha "stressosome" ni mhimili wa HPA, kwani hutoa majibu yaliyoratibiwa ya dhiki kali (9). Vipengele vya msingi vya mhimili wa kati wa HPA hujulikana na ni pamoja na homoni ya corticotropin-ikitoa (CRH) - inayoongeza upya neurons ya kiini cha paturu ya hypogalamus (PVN) (10) ambayo huchochea homoni ya adrenocorticotropic ya homoni (ACTH) na secretion ya adrenal corticosterone (CORT) (11).
Glucocorticoids ni homoni za steroid ambazo zimetengwa na tezi za adrenal na ni vidhibiti muhimu vya homeostasis katika hali za basal na zenye kusisitiza. GCs hutoa ushawishi wao kupitia aina mbili za receptors ya ndani ya aina mimi receptor ya mineralocorticoid na receptor II ya glucocorticoid receptor. Vipokezi vyote viwili vinaonyeshwa kwa mwili wote na athari za mfumo mzima. Katika ubongo, aina ya hali ya juu ya ushirika mimi mineralocorticoid receptor (pia inaitwa aldosterone receptor katika figo), inaonyeshwa mara nyingi katika malezi ya hippocampal na usemi wa wastani hupatikana katika kizuizi cha mapema (PFC) na amygdala (12-,14). Aina ya ushirika wa II GRs huonyeshwa kwa ubongo wote na usemi wa hali ya juu katika PVN na hippocampus na kwa sababu ya ushirika wake wa chini wa cortisol inachukua jukumu muhimu katika homeostasis inayohusiana na dhiki wakati viwango vya cortisol viko juu (14-,17). GRs na receptors za MRs hukaa kwenye cytoplasm na kupatanisha vitendo vya genomic vya genomic vya GC kwa kufanya kama wanaharakati wa nyongeza za nyuklia na wakandamizaji (14, 18) na GRs zilizofungwa kwenye membrane zinaelekeza hatua za haraka za GCs (19, 20). GCs kwa hivyo ziko katika nafasi nzuri ya kurekebisha majibu ya mafadhaiko na kuwamilishwa katika ubongo wakati wa hali ya afya, kufuatia kufadhaika kwa nguvu na wakati wa kukabiliana na majibu kwa mfadhaiko sugu (4, 5, 21).
Glucocorticoids hutoa majibu ya majibu ya kuzuia kwa haraka (sekunde hadi dakika) na muda mrefu (masaa hadi siku) nyakati za muda (4, 18, 22-,24). Athari za haraka zinajumuisha kupunguzwa mara kwa mara kwa frequency ndogo ya EPSC juu ya matumizi ya corticosterone au dexamethasone (synthetic GC) katika PVN (25), na kupunguzwa kwa viwango vya ACTH na corticosterone, athari isiyozingatiwa wakati dexamethasone ya membrane ilitumiwa, inayoonyesha kizuizi cha majibu ya haraka (26). Matokeo sawa ya haraka ya corticosterone kwenye mEPSC katika hippocampus yamezingatiwa (27, 28). Kwa hivyo hatua zote za muda mfupi (labda zisizo za genomic) na hatua za muda mrefu (genomic) za GC pamoja zinatawala udhibiti wa maoni ya kuzuia. Michakato ya Masi na neurobiological ambayo inasababisha uchukuzi na uvumilivu wa kazi inachunguzwa na wagombea ni wasanifu wa mhimili wa HPA, molekuli zinazohusika katika usanifu wa marekebisho na kuashiria molekyuli zinazohusiana na plastiki ya neural [iliyopitiwa na (2)]. GCs inawakilisha bidhaa ya mwisho ya mhimili wa HPA na inashawishi kazi nyingi za mfumo mkuu wa neva, kama vile ujuaji, utambuzi, hisia, usingizi, metaboli, na sauti ya moyo, kinga, na athari ya uchochezi (Mchoro. (Kielelezo11).
Matukio yanayorudiwa kurudiwa huleta mabadiliko ya tabia ya kudumu ambayo yanaathiri utambuzi, kihemko, na tabia ya kijamii ambayo mwishowe hutoa kinga ya kiumbe au kuishi. Uwezo wa kushughulikia mafadhaiko hutegemea mwitikio wa mhimili wa HPA wa mtu mmoja ambaye anaweza kutabiri uwezekano wa kupata shida ya neva kama vile ulevi. Walakini, chini ya mafadhaiko sugu maoni haya huwa hayashughulikiwi kwa kusababisha aina nyingi za mfumo mbaya wa ugonjwa, kama vile wasiwasi na aina anuwai ya shida za unyogovu (1, 5, 29-,33) na ulevi, pamoja na utegemezi wa pombe (34). Imeonyeshwa kuwa usumbufu wa mhimili wa HPA na mafadhaiko sugu na yasiyoweza kudhibitiwa husababisha usiri usiojulikana wa GC (35, 36). GRs hupatanishi marekebisho kwa mkazo na kudhibiti kukomesha majibu ya mafadhaiko kupitia maoni hasi kwa kiwango cha mhimili wa HPA (30-,32). GCs zinaweza kudhibiti usikivu wa tishu kwa njia ya stochastic (5) na kudhibiti majibu ya mafadhaiko sugu. GCs inadhibiti usikivu wa tishu na chombo kwa kubadilisha ishara za GRs, upatikanaji wa ligand, kujieleza kwa isporm, mzunguko wa intracellular, na chama cha kukuza (30-,32).
Vipunguzi vya Glucocorticoid katika Majibu ya Mkazo mkubwa: Jukumu la Mabadiliko katika Plastiki huko Amygdala
Amygdala ni mkoa muhimu wa ubongo ambao unahusika katika kushughulikia mafadhaiko, hofu, na hali ya pavlovia, na ni tovuti ambayo ishara za neuroendocrine huchochewa na hofu na mafadhaiko huingiliana. Imependekezwa kuwa usawa kati ya ujifunzaji wa hippocampal na amygdalar ni muhimu kwa kuamua uchaguzi wa kukabiliana na msongo wa mawazo. Mkazo wa kudumu wa kuzuia huongeza ukuaji wa dendritic na wiani wa mgongo katika amygdala ya basolateral (BLA) na iko tofauti na jukumu lake katika hippocampus. Mabadiliko katika hippocampus kurudi kwenye msingi wakati wa kupona, wakati wale walio kwenye amygdala ni wa muda mrefu (37). Vitu vya Neurotrophic kama BDNF hubadilisha mabadiliko yaliyosababisha mafadhaiko katika maeneo haya ya akili. Utafiti wa hivi karibuni ulionyesha kuwa viwango vya BDNF vingi hupatikana katika kukabiliana na mfadhaiko sugu katika BLA, wakati viwango vilipungua vilizingatiwa katika hippocampus (38). Wanyama ambao hutoroka kutokana na mwingiliano wa fujo wanaonekana kuwa na hadhi kali ya kujielezea ya BDNF katika hippocampus na chini katika amygdala, wakati tabia ya kinyume (ya kukaa na uso wa mpinzani) ina athari tofauti (39). Kwa hivyo mkazo huamsha sababu za neurotrophic katika mikoa tofauti ya ubongo na inadhaniwa kuwa inaingiliana na mfumo wa GR. Panya zilizo na lengo la kufutwa kwa maumbile ya GR, haswa katika kiini cha kati cha amygdala (CeA) lakini sio kwenye uso wa mbele imepungua majibu ya hali ya hofu (40). Kwa kulinganisha, usumbufu wa lengo la usumbufu wa GR, ukiondoa CeA, haukufanya hivyo. Inajulikana kuwa GRs katika BLA zinahusika katika ujumuishaji wa uzoefu wa kihemko na uzoefu wa kusisimua katika panya na wanadamu kwa kuingiliana na noradrenaline. Uchunguzi wa kibinadamu umeonyesha kuwa mwingiliano kati ya shughuli za noradrenergic na homoni za mkazo wa glucocorticoid inaweza kuleta usumbufu katika msingi wa neural wa hatua iliyoelekezwa kwa lengo la kujifunza kujibu kichocheo (41). Hivi karibuni, ilionyeshwa kuwa kufuatia kufadhaika kwa nguvu, uingizwaji wa LTP huwezeshwa katika BLA na uanzishaji wote wa β-adrenergic na GRs (42). Ikizingatiwa, kuna mabadiliko maalum ya mzunguko yanayosomwa wakati wa kujifunza yanayokusumbua, wanyama ambao wanahusika na mafadhaiko wana kuongezeka zaidi kwa shughuli za kinadharia katika mizunguko inayohusiana na hofu kama vile amygdala ikilinganishwa na wanyama ambao ni dhaifu na mafadhaiko.
Mabadiliko ya Glucocorticoids Mabadiliko katika Plastiki katika Hippocampus na Mikoa ya Cortical ili kukabiliana na Dhiki.
Vipunguzi vya glucocorticoid katika hostocampus kudhibiti homeostasis wakati wa hali ya afya na kisha hucheza jukumu la kuendesha mabadiliko katika uwepo wa plastiki kufuatia hali ya kufadhaisha (43, 44). Uzoea wa maisha ya mapema ambayo hatimaye inadhibiti mwitikio wa mtu wa HPA kwa msukumo unaofadhaika hurekebishwa na usemi wa GR geni kwenye hippocampus na gombo la uso wa mbele (45). Hippocampal GRs inachukua jukumu la malezi ya kumbukumbu ya kuzuia muda mrefu ya kuzuia panya kwa kushawishi njia za plastiki za tegemezi za CaMKIIcy-BDNF-CREB.46). Katika utafiti tofauti, mfiduo sugu wa corticosterone ulisababisha uwezo wa kujifunza matokeo ya majibu (47). Ujumuishaji wa kumbukumbu hufikiriwa kupatanishwa na GR, wakati tathmini na majibu kwa habari ya riwaya yanashughulikiwa na MR. Uchunguzi wa kibinadamu na panya unaonyesha kuwa chini ya hali zenye mkazo kuna mabadiliko kutoka kwa kumbukumbu ya utambuzi iliyoingiliwa na hippocampus ili kuzoea kumbukumbu iliyopatanishwa na kiini cha caudate (48, 49). Kwa kweli, upungufu wa panya katika receptors za MR umepunguza kumbukumbu ya anga, hata hivyo waliokolewa kutoka kuzorota zaidi kwa kumbukumbu ya majibu ya kichocheo kufuatia kufadhaika (50). Vivyo hivyo, kufuatia mkazo mkubwa, GRs huamilishwa na kushawishi ubadilishaji wa hali ya juu katika PFC kwa kuongezeka kwa usafirishaji na kazi ya NMDARs na AMPARs (51). Kwa kuongezea, wakati MR iliongezeka zaidi katika utabiri wa panya kwa kutumia maelezo ya kukuza ya CAMkIIa ya MR cDNA ya binadamu, panya ilionyesha kumbukumbu iliyoboresha ya hali ya hewa, ikapunguza wasiwasi bila mabadiliko katika majibu ya hali ya mkazo ya HPA (52). Kuna ushahidi unaoongezeka kuwa GCs wanashiriki katika malezi ya kumbukumbu katika mizunguko maalum ambayo husimamia majibu ya mafadhaiko na matokeo yake majibu ya vitu vya unyanyasaji na pombe.
Glucocorticoids katika Ukuzaji wa ulevi
Mfiduo wa mara kwa mara kwa mafadhaiko husababisha mabadiliko katika utendaji wa nyumbani wa GCs (29). Kwa kuongezea, kuna dysregulation muhimu ya mhimili wa HPA kufuatia utegemezi wa pombe. Imeonyeshwa kuwa utawala wa hiari wa hiari wa ethanol unaongeza viwango vya corticosterone, kwa kulinganisha, mfiduo wa ethanol wa muda mrefu kwenye panya husababisha majibu yaliyopigwa wazi ikionyesha kwamba utegemezi wa pombe husababisha ujazo wa mhimili wa HPA (53). Utaftaji wa muda mfupi wa GR katika wanyama wachanga ni muhimu na ya kutosha kwa kuleta mabadiliko makubwa katika nakala katika maeneo maalum ya ubongo na kusababisha kuongezeka kwa maisha magumu kwa wasiwasi na madawa ya unyanyasaji (54). Nakala zilizorekebishwa zimeathiriwa katika mwongozo wa GR na axonal ishara katika gyrus ya meno na ishara ya dopamine receptor katika nucleus accumbens (NAc) (54). Kwa kuongezea, katika baadhi ya watu, kufuatia kufichua unyogovu na kiwewe kisaikolojia, GC zinaweza kukuza tabia zilizoenea za kutumia dawa za kulevya na kushawishi mhimili wa HPA uliyoweza kuathiriwa. GCs zinaweza kuvuka na athari za dawa za kuchochea kwenye maambukizi ya dopamine ndani ya malipo ya dopamine ya mesolimbic / mzunguko wa kuimarisha (55) na kuongeza uwezekano wa kukuza tabia za adha (56-,58) kwa kuongeza nguvu ya synaptic ya dopaminergic synapses (59). Kwa kweli, majibu ya dopamine kwenye msingi wa NAc, lakini sio ganda, yameonyeshwa kujibu viwango vya kushuka kwa viwango vya GCs (60). Upungufu katika gene ya GR katika panya haswa katika dopaminergic neurons zinazoonyesha dopamini D1 receptors ambazo zinapokea uingizaji wa dopaminergic zimepungua kujiendesha kwa kokaini na kurusha kwa seli ya dopamine (61). Mfiduo wa papo hapo au binge-kama maonyesho ya ethanol hubadilisha viwango vya GC na kukuza usemi wa jeni uliosimamiwa wa jeni wa PFC (62) na neurodegeneration ambayo inategemea aina II GRs (63). GCs inasababisha ethanol kuhusishwa na utumbo wa hali ya juu ya glutamatergic ambayo imependekezwa kupitisha maendeleo ya utegemezi wa ethanol, uliyopitiwa katika (64).
Imeonyeshwa kuwa kuna uhusiano kati ya kujiondoa kwa pombe kali na kuteremka kwa GR mRNA katika PFC, NAc, na kiini cha kitanda cha stria terminalis (BNST), wakati uleji wa muda mrefu wa pombe ukilinganishwa na mRNA iliyosajiliwa katika msingi wa NAc, ventral BNST, na CeA (65, 66), imepitiwa upya katika (67). Mabadiliko kutoka kwa utumiaji wa dawa za hiari za utumiaji wa dawa za kulevya hadi utumizi wa dawa uliyopendekezwa baadaye umependekezwa kuonyesha swichi kutoka kwa lengo-kwa lengo kwenda kwa udhibiti wa tabia ya vitendo (68). Wachunguzi wanapendekeza kwamba mafadhaiko ya papo hapo warudishe kujibu mazoea yanayohusiana na dawa na mafadhaiko yanayorudiwa yanaweza kukuza mabadiliko kutoka kwa hiari hadi kwa kulazimisha matumizi ya dawa. GCs ziko katika nafasi nzuri ya kudhibiti safu tofauti za mifumo ambayo hutengeneza maendeleo ya ulevi. Katika sehemu zifuatazo, tunakagua maingiliano kati ya GC na mifumo ya orexinergic na cholinergic.
Mfumo wa Orexinergic
Kazi za biolojia zilizosomwa zaidi za orexins / hypocretins ziko katika udhibiti wa kati wa kulisha, kulala, nguvu ya homeostasis, na kutafuta thawabu. Orexin-A na orexin-B (pia inaitwa hypocretin-1 na -2) inaingiliana na orexin / hypocretin receptor subtypes, Orexin1 Receptor (OX1R) na Orexin2 Receptor (OX2R) ambayo inaunganisha kwa au orexin-A na orexin-B (69, 70). Ugunduzi wa awali juu ya jukumu la orexins ulitokea na utambuzi wa upungufu katika jeni ama kuingiza orexin au kipokezi cha OX2R kusababisha ugonjwa wa mgongo, na kuashiria jukumu la mfumo wa ORX / Hcrt katika udhibiti wa usingizi na kuamka (71, 72). Orexin-A na orexin-B wameonyeshwa kuongeza ulaji wa chakula ambao umezuiwa na wapinzani wa kuchagua (73, 74). Kwa kuongezea, nyuzi za orexinergic huchukua ndani sehemu nyingi za ubongo zinazohusika katika homeostasis ya nishati, kama vile kiini cha hypothalamic cha hemorrial, kiini cha arcuate, na PVN ya hypothalamus (75). Orexins inasimamia kazi za uhuru, kama vile kudhibiti shinikizo la damu na kiwango cha moyo (76). Kwa hivyo neuropeptides hizi ziko katika nafasi ya kipekee kujibu mafadhaiko.
Jukumu la Orexins katika Mkazo na Uanzishaji wa Axis ya HPA
Arousal ni sehemu muhimu ya majibu ya dhiki na mfumo wa orexin ni sehemu muhimu ya kukabiliana na mafadhaiko. Makadirio kutoka kwa kiini cha umilele na kiini cha dorsomedial cha hypothalamus pia hushawishi katika tabia ya kuongeza nguvu, hata hivyo jukumu lao katika msukumo wa kuvutia na umoja imekuwa lengo kuu (77). Orexins hubadilisha mhimili wa HPA ili kukabiliana na uchochezi tofauti wa kusisitiza. Matamshi ya prepro-orexin mRNA iliongezeka katika hypothalamus ya baadaye (LH) katika panya wachanga kufuatia kufadhaika na panya kwa watu wazima kufuatia mkazo wa baridi (78). OX-A inamsha mhimili wa HPA unaosababisha secretion ya ACTH na corticosterone (79). OX-A, lakini sio OX-B, huongeza usiri wa glucocorticoid kutoka panya na cortices za adrenal ya binadamu kwa kuchochea moja kwa moja kwa seli za adrenocortical kupitia OX1R iliyojumuishwa na kasinon tegemezi ya adenylate (79) (Kielelezo (Kielelezo1) .1). Utawala wa Intracerebroventricular (ICV) ya OX-A iliyoboreshwa ya ACTH na kutolewa kwa corticosterone (80-,82). Imependekezwa kuwa neuroni za orexin huchukua jukumu muhimu linalounganisha majibu ya uhuru na hisia za kuamka na / au macho wakati wa majibu ya mapigano-au-ndege (83) (Kielelezo (Kielelezo22).
Jukumu la Orexins katika kulevya
Pamoja na kazi nyingi zinazofanywa na orexini, kinachovutia zaidi ni jukumu lao katika mfumo wa malipo. Mradi wa Orexin ulio na neurons kutoka LH hadi eneo la kuvuta kwa njia ya hewa (VTA) na NAc, maeneo ya ubongo ambayo yanajumuisha njia kuu ya malipo ya "mesolimbic" (84-,86). OXR hivi karibuni zimeingizwa kwenye gari la kuhamasisha kwa vitu vyenye kuongeza kama vile morphine, cocaine (87-,91), na pombe (92-,97). OX1R inachukua jukumu maalum katika ujifunzaji wa ethanol, cue, na kurudi nyuma kwa mkazo, na kukaguliwa katika (98) na jukumu mdogo zaidi kwa OX2R kuonyeshwa (99). Mfumo wa orexin pia umeathiriwa kurudi tena kwa matumizi ya dawa za kulevya. OX1R inachukua jukumu la kutuliza msukumo-mshtuko wa-mguu wa kokeini (100, 101) na cue na yohimbine ilisababisha kurudishwa tena kwa utaftaji wa ethanol (94, 96, 102).
Makadirio ya amygdaloid ya kati inasimamia mhimili wa HPA na orexin ya ndani inayojumuisha neurons kwenye hypothalamus ya baadaye. Amygdala iliyopanuliwa ambayo ni pamoja na CeA, BNST, na NAc ni maeneo muhimu ya ubongo ambayo husindika tabia ya kihemko kama vile wasiwasi, hofu, mafadhaiko, na madawa ya kulevya. Hasa, CeA na BNST zimeonyeshwa kuchukua jukumu muhimu katika tabia inayohusiana na wasiwasi na matumizi ya hiari ya ethanol (103). Amygdala iliyopanuliwa, pamoja na CeA, imeonyeshwa kuwa na jukumu muhimu katika tabia ya kurudisha kwa madawa ya unyanyasaji. Uvumbuzi wa CeA, lakini sio BLA, inazuia kurudishwa tena kwa mshtuko wa-mguu wa kutafuta-cocaine (104). Makao mazito ya orexinergic pia huzingatiwa katika maeneo haya yote ya ubongo (76, 105, 106). Mikoa hii ya ubongo pia inaelezea peptidi za mkazo kama vile sababu ya kutolewa kwa corticotrophin (CRF) na peptidi za kukabiliana na mkazo kama vile neuropeptide Y (NPY). Neuropeptides zote hizi zina vitendo vya kupingana katika CeA na kudhibiti matumizi ya ethanol. OX-infusions ndani ya BNST hutoa wasiwasi kama majibu kama inavyopimwa na jaribio la mwingiliano wa kijamii na mtihani wa juu wa maze na athari hiyo inaingiliana na receptors za NMDA (107). Utafiti wa hivi karibuni pia umeonyesha kuwa yohimbine inaboresha majibu ya orexinergic, lakini sio shughuli ya mapokezi ya adrenergic, na unyogovu wa msukumo wa hisia katika BNST ambao ulichangia kurudishwa kwa kizuizi cha CPP ya cocaine (108). Kwa hivyo mfumo wa orexinergic unahusika katika kupatanisha tabia inayotafuta utaftaji wa dawa za kulevya kwani huajiri mikoa kadhaa ya ubongo inayohusika katika kusisimua kusisimua tabia na tabia ya addictive. Ni muhimu kuelewa mchango wa orexini katika mwingiliano kati ya mifumo ya dhiki na malipo. Kutambua miduara inayoelekeza kurudi kwa mkazo kwa utumiaji wa dawa za kulevya itakuwa muhimu ili kukuza njia za dawa zinazolengwa kwa msukumo wa madawa yanayosababishwa tena na dhiki. Mpinzani wa mbili wa mapokezi ya orexin, suvorexant (109) imefanikiwa kumaliza majaribio ya kliniki ya awamu ya tatu katika kutibu usingizi wa msingi na kwa sasa iko chini ya ukaguzi wa FDA. Ikiwa imeidhinishwa, hii itakuwa mpinzani wa kwanza wa FDA orexin anayepatikana kwa ajili ya kutibu shida za usingizi na ina uwezo wa kurudishiwa kwa ufanisi wake katika kutibu shida na shida za adha.
Mwingiliano kati ya Mfumo wa Cholinergic na HPA Axis
Allostasis, mchakato ambao homeostasis hupatikana tena baada ya mafadhaiko, hufanyika kwa mwingiliano kati ya PFC, amygdala, na hippocampus kupitia mhimili wa HPA (110-,113). Katika mchakato huu idadi ya neurotransmitters na neuromodulators kama vile acetylcholine, glutamate, na GABA, zimeonyeshwa kuwa tofauti za kawaida. Hapa, tunakagua kuhusika kwa sehemu za njia ya cholinergic katika kukabiliana na, kuendeleza, na hata kuzidisha mafadhaiko.
Vipengele vya njia ya cholinergic ni - ligand, acetylcholine (ACh); enzyme inayohusika na kuvunjika kwa acetylcholine, acetylcholinesterase (AChE); enzyme inayohusika katika kuunda ACh, choline acetyltransferase (ChAT); na, receptors za acetylcholine, receptor ya nikotini acetylcholine (nAChR), na receptor ya muscarinic acetylcholine (mAChR). Tunazingatia hasi receptor ya nikotini - nAChR - kuhusiana na majibu ya cholinergic kwa mafadhaiko. Kwa kuzingatia njia nachR-cholinergic, sio kusudi letu kupendekeza kwamba nAChR ni mchezaji pekee au muhimu zaidi anayepata majibu ya mafadhaiko. Badala yake, imekusudiwa kuwa hakiki hii inaonyesha mwingiliano wa njia ya glucocorticoid (iliyoingiliana kupitia HPA) na njia ya nachR-cholinergic kuhusiana na mafadhaiko.
Inajulikana kuwa nachR zinahusika katika kujifunza na kumbukumbu (114, 115). Kwa kuongeza, athari hasi za mkazo sugu kwenye kumbukumbu pia zimeundwa (116, 117). Hakika, mapema kama 1968, hippocampus ilitambuliwa kama muundo wa lengo la homoni za mafadhaiko (118) na uchunguzi kwamba acetylcholine inatolewa ndani ya hippocampus (119, 120) iliongezeka chini ya anuwai ya mitindo (121). Mitindo ya utengenezaji wa panya ya Transgenic imeonyesha umuhimu wa α4 (122), β3 (123), na β4 (124) nAChR hujishughulisha katika kupatanisha athari za wasiwasi za mafadhaiko. Kwa kuongezea, panya za α5 na β4 ya kugonga nje huwa nyeti sana kwa nikotini (125, 126), wakala mwenye uwezo wa wasiwasi (127-,129) kwa kipimo cha chini (130). Hakika, α7 na α4β2 nAChR, ambayo ni malengo ya msingi ya nikotini, imeonyeshwa kutoa athari ya nicotine-mediated neuroprotective katika uharibifu wa msongo wa kumbukumbu wa hujusi ya hippocampus (131). Hippocampus imeonyeshwa kutoa athari ya kuzuia kwenye mhimili wa HPA (132-,136), na hivyo kupunguza mafadhaiko. Ikichukuliwa kwa pamoja, nAChR inaonekana kutofautisha majibu ya kukabiliana na mafadhaiko kupitia subunits zake kadhaa.
Uanzishaji wa majibu ya mafadhaiko ni kwa sababu ya kufyonza kwa CRH, ACTH, na cortisol. Nikotini, ligand yenye nguvu katika nAChR, katika kipimo cha juu (2.5-5.0 μg / kg) imeonyeshwa kuleta ongezeko la utegemezi wa kipimo katika ACTH (137), na mpinzani wake, mecamylamine, ameonyeshwa kuzuia kutolewa kwa nikotini-kichocheo cha ACTH (137, 138). Katika ubongo, mkoa unaosimamia kutolewa kwa CRH-upatanishi wa ACTH ni mkoa wa pVN (pcPVN) wa hypothalamus (139, 140). Imeonekana, hata hivyo, imeonyeshwa kuwa nikotini inaingiliana ACTH kutolewa kwa njia moja kwa moja, kupitia receptors za nikotini kwenye nukta ya trekta ya solus (NTS) (141, 142). NTS baadaye inaingiliana uwezo wa hatua kupitia washirika mbali mbali kwa pcPVN (143, 144). NAChR katika NTS hupatikana mapema-synaptic kwenye makadirio ya glutamatergic kwa pcPVN (145, 146). Kwa kuongezea, nachR inashughulikiwa iliyoathiriwa na athari za kichekini-upatanishi za ACTH katika njia hii ni β4-Inasimamia nAChR (uwezekano mkubwa wa α3β4*) lakini sio α4β2 kama ilivyoamua na vipimo vya mEPSC mbele ya DHsE, α mwenye nguvu4β2 Inhibitor au cytisine, potent β4*-nAChR agonist (146). Kwa hivyo, wakati α4β2 na α7 nachR subunits module majukumu ya nicotine-Mediated mahali pengine (131), katika NTS ni sehemu ndogo (146), ikielekeza tena kwa muundo tofauti wa msingi wa nAChR kwa mkazo (Mchoro (Kielelezo11).
Mwingiliano wa Glucocorticoid na Mfumo wa Cholinergic
Glucocorticoids imeonyeshwa kuzuia moja kwa moja shughuli za nAChR (147-,149). Hii inaungwa mkono na ukweli kwamba mafadhaiko husababisha udhibiti wa chini wa nachR kwenye gamba la kizazi la panya na utumbo wa tumbo (150). Kwa kuongeza, wapinzani wa steroid wameonyeshwa kuelezea nachR kujieleza (151). Kwamba GCs zinaweza kuathiri moja kwa moja shughuli za nAChR kupitia receptor binding au mabadiliko ya viwango vya kujieleza inaweza kuelezewa na uwepo wa mambo ya mwitikio wa glucocorticoid (GRE) juu ya jeni inayoandika α7 subunit ya nAChR - CHRNA7 (152). Hakika, GREs pia zimetambuliwa kwenye jeni kwa ChAT (153) na AChE (154), vipengele vya njia ya cholinergic. Utafiti zaidi unahitajika kusoma athari sahihi za GRE hizi katika njia hii pamoja na uchunguzi ikiwa hizi GRE zipo pia kwa aina zingine za nachR.
Vipengele vingine vya njia ya cholinergic pia vimeonyeshwa kuathiriwa na mafadhaiko. AChE, inayohusika na uharibifu wa wakati wa ACh, imeonyeshwa kudhibitiwa kupitia splicing mbadala na hivyo kurekebisha neurotransuction (155). Kwa kweli, miRNA baada ya kuchapa maandishi ya AChE kutoka kwa kawaida AChE-S hadi fomu ya kusoma ya AChE-R hubadilisha maambukizi ya cholinergic (156). Kwa kuongeza, mabadiliko ya baada ya maandishi ya AChE, tena kupitia miRNA, husababisha kasoro za utambuzi zinazohusiana na hippocampal (157). Kama ilivyoelezwa mapema, kujieleza kwa AChE kunadhibitiwa katika kiwango cha genomic kupitia GRE (154) kama ilivyo ChAT (153). Pia, viwango vya proteni ya ChAT vilionyeshwa kupungua kwa sababu ya kufadhaika sugu (158). Katika kiwango cha epigenetic, kuna kumbukumbu ya maandishi ya epigenetic iliyosisitizwa ya AChE kupitia HDAC4 (159). Inafurahisha, katika utafiti huu GRE ilitambuliwa pia kwenye HDAC4 (159), kupendekeza athari ya moja kwa moja ya epigenetic ya mfadhaiko kwenye AChE. Matokeo haya yote huelekeza kwa utaratibu wa pande nyingi ambamo majibu ya kusisitiza mafadhaiko ya cholinergic yamedhibitiwa bila ufafanuzi zaidi wa majibu yake ambayo bila shaka yataongoza kwa neuropathologies mbali mbali za dhiki kama PTSD (160, 161), madawa ya kulevya (162, 163), na madawa ya kulevya kwa vitu vingine vya unyanyasaji (164, 165).
Kwa muhtasari, ushiriki wa subtypes tofauti za nachR katika maeneo tofauti ya ubongo pamoja na mabadiliko ya njia ya cholinergic katika hatua mbali kama urekebishaji wa maandishi, maandishi ya baadaye, na epigenetic, yanaashiria mfumo uliosafishwa kwa wakati na wa anga. Hiyo inaambatana na kujibu mafadhaiko kadhaa ambayo tunakabiliwa nayo katika maisha yetu ya kila siku. Mwishowe, wakati hakiki hii imeangazia nachR na njia ya cholinergic, kuhusika kwa receptor ya muscarinic na mizunguko mingine mingi ya neural haiwezi kubatilishwa. Kwa kweli lengo la mwisho la uwanja huu wa utafiti ni kuelewa vya kutosha maingiliano ya ndani kati ya njia na mizunguko ya neural ambayo mwishowe itawezesha utoroshaji wa kusitishwa kwa msongo wa mawazo kupitia maendeleo ya mikakati madhubuti ya maduka ya dawa dhidi ya mafadhaiko.
Mikakati ya dawa
Ushuhuda mwingi upo kuonyesha kwamba aina ya GR II ni malengo muhimu ya matibabu kwa matibabu ya shida ambayo hutokana na majibu ya dhiki. Mifepristone, pia inajulikana kama RU486, ni derivative ya nNthX-norprogestin norethindrone na inaweza kushindana na aina ya GR II na receptorone receptors (PRs). Mifepristone imeonyeshwa kupunguza kurudisha tena kwa utaftaji wa-ethanol na kunywa ulioenea katika aina mbili tofauti za wanyama (66, 166). Kwa kuongezea, mifepristone imeonyeshwa kuwa na ufanisi katika kupunguza ubinafsi wa amphetamine (167), cocaine (168, 169), morphine (170), na ethanol (57, 66, 162, 166, 171-,175). Utafiti wa hivi karibuni pia unaonyesha ufanisi wa mifepristone katika kupunguza dalili za uondoaji (pombe)176). Shughuli ya kupambana na glucocorticoid ya mifepristone imeifanya kuwa tiba inayowezekana ya ugonjwa wa Cushing (177) na shida ya neva na ya kisaikolojia (178-,183). Mifepristone inatoa njia ya kuahidi kuweka upya mfumo wa kukabiliana na mafadhaiko ambayo imekuwa mbaya kufuatia unywaji pombe wa muda mrefu na mrefu.
Hitimisho
Kujifunza kuhimili maisha na / au mafadhaiko au kujifunza kushambuliwa na mafadhaiko ni pamoja na udhibiti wa nguvu wa mzunguko wa mzunguko wa ubongo unaosimamia njia za kukabiliana na mafadhaiko. Kama vile ubongo unavyoweza kurekebishwa na uzoefu na mizunguko ya neural inabadilika na kuelekezwa kwa nguvu, hii inaonyesha kuwa inawezekana kubadilisha ubongo au kujifunza jinsi ya kukabiliana na mafadhaiko na kushinda ulevi na ujifunze kuwa hodari zaidi. Njia za molekuli na mizunguko inayosimamia uvumilivu inafunuliwa polepole na hii itatoa fursa ya kubaini mikakati ya riwaya ambayo kuondokana na athari za ulengezaji kwenye ubongo pamoja na mikakati ya riwaya ya dawa ambayo inalenga njia za uvumilivu. Katika hakiki hii, tulizingatia jukumu la homoni za glucocorticoid, kwani zina uwezo wa kutoa maoni mapana ya mfumo wakati wa mkazo mkubwa na sugu na kutoa njia ya mbele ya kuhoji na kuweka upya mitandao ya ubongo. Kuelewa mifumo ya Masi ambayo inadhibiti mifumo ambayo ubongo hutumia kulinda kutoka kwa athari mbaya ya mfadhaiko itatoa njia mpya za kufurahisha katika neuroscience.
Taarifa ya mashindano ya maslahi
Waandishi wanatangaza kuwa utafiti ulifanyika bila kutokuwepo na uhusiano wowote wa biashara au wa kifedha ambao unaweza kuitwa kama mgogoro wa maslahi.
Shukrani
Kazi hii iliungwa mkono na ufadhili kutoka kwa Ushirika wa Haraka wa ArC (Selena E. Bartlett).
Marejeo