การเหนี่ยวนำเดลต้าฟอสบีใน orbitofrontal cortex โพเทนชิโพเทนทีฟทำให้เกิดอาการแพ้แม้ว่าจะมีการลดทอนความผิดปกติของความรู้ความเข้าใจที่เกิดจากโคเคน (2009)

ความคิดเห็น: การศึกษาแสดงให้เห็นว่าสาเหตุ DelatFosB ทั้งสอง การแพ้และการทำให้แพ้ (ความอดทน) 
 
Pharmacol Biochem Behav 2009 ก.ย. 93 (3): 278-84 Epub 2008 Dec 16
 
Winstanley CA, Green TA, Theobald DE, Renthal W, LaPlant Q, DiLeone RJ, Chakravarty S, Nestler EJ.

แหล่ง

ภาควิชาจิตเวชศาสตร์มหาวิทยาลัยเท็กซัสตะวันตกเฉียงใต้ศูนย์การแพทย์ 5323 แฮร์รี่ไฮนส์บูเลอวาร์ดดัลลัสเท็กซัส 75390-9070 สหรัฐอเมริกา [ป้องกันอีเมล]

นามธรรม

ผลกระทบจาก เสพติด ยาเสพติดเปลี่ยนไปเมื่อมีการใช้ซ้ำ: บุคคลหลายคนทนต่อผลกระทบที่น่าพอใจ แต่ยังอ่อนไหวต่อผลสืบเนื่องเชิงลบ (เช่นความวิตกกังวลหวาดระแวงและความอยากยา) การทำความเข้าใจกลไกที่อยู่ภายใต้ความอดทนและการทำให้แพ้นั้นอาจให้ข้อมูลเชิงลึกที่มีคุณค่าเกี่ยวกับพื้นฐานของการพึ่งพายาเสพติดและ ติดยาเสพติด. เราได้แสดงให้เห็นว่าเมื่อเร็ว ๆ นี้การบริหารโคเคนเรื้อรังลดความสามารถในการฉีดโคเคนแบบเฉียบพลันเพื่อส่งผลกระทบต่อแรงกระตุ้นในหนู อย่างไรก็ตามสัตว์เริ่มหุนหันพลันแล่นมากขึ้นเมื่อถอนตัวจากการบริหารจัดการโคเคนด้วยตนเอง นอกจากนี้เรายังแสดงให้เห็นว่าการบริหารโคเคนเรื้อรังเพิ่มการแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัส DeltaFosB ในเยื่อหุ้มสมอง orbitofrontal (OFC) การลอกเลียนแบบการเพิ่มขึ้นของยานี้ใน OFC DeltaFosB ผ่านการถ่ายยีนของยีนที่เลียนแบบไวรัสเป็นการเลียนแบบการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมเหล่านี้: DeltaFosB การแสดงออกที่เกินเหตุใน OFC ทำให้เกิดความอดทนต่อผลกระทบของการท้าทายโคเคนเฉียบพลัน. ที่นี่เรารายงานข้อมูลใหม่ที่แสดงให้เห็นว่าการเพิ่ม DeltaFosB ใน OFC ยังทำให้สัตว์ไวต่อคุณสมบัติของโคเคน การวิเคราะห์นิวเคลียสของเนื้อเยื่อ accumbens ที่นำมาจากหนูที่แสดงออกมากเกินไป DeltaFosB ใน OFC และได้รับการรักษาแบบเรื้อรังด้วยน้ำเกลือหรือโคเคนไม่ได้ให้การสนับสนุนสำหรับสมมติฐานที่ว่าการเพิ่ม OFC DeltaFosB ทำให้เกิดอาการแพ้ผ่านนิวเคลียส accumbens ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าทั้งความอดทนและความไวต่อผลกระทบหลายอย่างของโคเคนแม้ว่าจะดูเหมือนกระบวนการต่อต้าน แต่สามารถเกิดขึ้นควบคู่กันได้โดยใช้กลไกทางชีววิทยาเดียวกันภายในบริเวณสมองเดียวกันและการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาในการแสดงออกของยีนภายใน OFC มีบทบาทสำคัญ ในหลายแง่มุมของ ติดยาเสพติด.

1. บทนำ

Tปรากฏการณ์ของความอดทนและความรู้สึกไวอยู่ที่หัวใจของทฤษฎีปัจจุบันเกี่ยวกับการติดยา. ในการพิจารณาเกณฑ์การวินิจฉัยและสถิติด้วยตนเอง (American Psychiatric Association DSM IV) เกณฑ์ (1994) สำหรับความผิดปกติของสารเสพติดหนึ่งในอาการที่สำคัญคือผู้ใช้ยามีความอดทนต่อผลที่น่าพอใจของยาและต้องใช้ยามากกว่าเดิม "สูง". อย่างไรก็ตามความอดทนไม่ได้พัฒนาอย่างรวดเร็วเท่ากับผลของยาทั้งหมดที่นำไปสู่การเกินขนาดที่ร้ายแรงถึงตายในขณะที่ผู้ใช้เพิ่มการบริโภคยาของพวกเขา ผู้ใช้ยาเรื้อรังก็ไวต่ออาการแพ้มากกว่าด้านอื่น ๆ แม้ว่าความสุขที่ได้รับจากการบริโภคยาจะลดลงอย่างต่อเนื่องความปรารถนาที่จะเพิ่มปริมาณยาและผู้ติดยามักจะทำให้เกิดผลเสียต่อยา (เช่นความวิตกกังวลหวาดระแวง) และพลังของตัวชี้นำที่จับคู่ยาเพื่อกระตุ้นยา พฤติกรรมการสำรวจและการมอง (Robinson และ Berridge, 1993) ผ่านการทำความเข้าใจกลไกทางชีวภาพที่สนับสนุนการแพ้และการยอมรับยามันก็หวังว่าจะพบวิธีที่จะย้อนกลับหรือยับยั้งกระบวนการติดยาเสพติด

เป็นผลให้มีการวิจัยปรากฏการณ์การก่อให้เกิดอาการแพ้จากหัวรถจักรโดยเฉพาะอย่างยิ่งในหนูทดลอง (ดู (เพียร์ซและคาลิวาส 1997) เพื่อตรวจสอบ) ยาเสพติด psychostimulant เช่นโคเคนและแอมเฟตามีนเพิ่มกิจกรรมหัวรถจักร หลังจากการบริหารซ้ำแล้วซ้ำอีกการตอบสนองนี้จะกลายเป็นความรู้สึกไวและสัตว์จะกลายเป็นสมาธิมากกว่าอย่างมีนัยสำคัญหลังจากการท้าทายยาเสพติดเฉียบพลัน ตอนนี้ได้รับการยอมรับเป็นอย่างดีว่าหัวรถจักรมันขึ้นอยู่กับการเปลี่ยนแปลงในการส่งสัญญาณโดปามีนและกลูตามาเทอิก ภายในนิวเคลียส accumbens (NAc) (ดู (Kalivas and Stewart, 1991; Karler และคณะ 1994; Wolf, 1998) โปรตีนโมเลกุลส่งสัญญาณจำนวนมากได้รับการระบุซึ่งอาจนำไปสู่การแสดงออกของการตอบสนองมอเตอร์ไวแสงนี้ หนึ่งโปรตีนดังกล่าวเป็นปัจจัยการถอดรหัสΔFosBซึ่งเพิ่มขึ้นใน NAc และหลัง striatum หลังเรื้อรัง แต่ไม่รุนแรงการบริหารยาเสพติดจำนวนมาก (Nestler, 2008) ผมncreasing ระดับ NAc ของΔFosBเพิ่มความไวต่อการเคลื่อนไหวของโคเคนในโคเคนเพิ่มความพึงพอใจต่อสถานที่ที่กำหนดไว้ในตัวยาและยังอำนวยความสะดวกในการจัดการโคเคนด้วยตนเอง (Colby และคณะ 2003; Kelz และคณะ, 1999). ดังนั้นจึงดูเหมือนว่าการเหนี่ยวนำของΔFosBใน NAc ช่วยในการพัฒนาของรัฐที่ติดยาเสพติด

เป็นที่ยอมรับมากขึ้นเรื่อย ๆ ว่าการสัมผัสกับยาเสพติดซ้ำ ๆ ส่งผลต่อการทำงานขององค์ความรู้ขั้นสูงเช่นการตัดสินใจและการควบคุมแรงกระตุ้นและสิ่งนี้มีผลกระทบสำคัญต่อการกำเริบของการแสวงหายาเสพติดBechara, 2005; Garavan and Hester, 2007; Jentsch และ Taylor, 1999) การขาดดุลในการควบคุมแรงกระตุ้นได้รับการสังเกตในผู้ติดยาเสพติดโคเคนที่งดออกเสียงเมื่อเร็ว ๆ นี้เช่นเดียวกับผู้ใช้ยาอื่น ๆ (เช่น (Hanson และคณะ 2008; Lejuez et al., 2005; Moeller และคณะ, 2005; Verdejo-Garcia และคณะ, 2007) มันได้รับการตั้งสมมติฐานว่าแรงกระตุ้นนี้เกิดจาก hypoactivity ใน orbitofrontal cortex (OFC) ที่พบในประชากรเช่นนี้ (Kalivas และ Volkow, 2005; Rogers et al., 1999; Schoenbaum และคณะ, 2006; Volkow และ Fowler, 2000) เมื่อเร็ว ๆ นี้เราสังเกตว่าการบริหารโคเคนซ้ำ ๆ เพิ่มระดับของΔFosBภายใน OFC และเลียนแบบการเหนี่ยวนำนี้โดยการฉีดไวรัสที่เกี่ยวข้องกับ adeno (AAV) ที่ออกแบบมาเพื่อการแสดงออกของΔFosBที่แสดงออกอย่างรวดเร็วใน OFC (การถ่ายโอนยีน วงจร (Winstanley และคณะ, 2007) ในระดับสูงของ OFC levelsFosB ในทางทฤษฎีอาจมีส่วนทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาในการควบคุมแรงกระตุ้น

เราเพิ่งเสร็จสิ้นการศึกษาหลายชุดเพื่อทดสอบสมมติฐานนี้และเพื่อตรวจสอบผลกระทบของการจัดการโคเคนแบบเฉียบพลันและเรื้อรังในสองมาตรการของการกระตุ้นในหนู: ระดับของการคลอดก่อนกำหนด (ห่าม) ที่ตอบสนองต่อภารกิจตอบสนองต่ออนุกรมห้าตัวเลือก 5CSRT) และการเลือกขนาดเล็กในทันทีสำหรับรางวัลล่าช้าที่มีขนาดใหญ่กว่าในงานลดราคาล่าช้า (Winstanley และคณะ, 2007) เราสังเกตว่าโคเคนเฉียบพลันเพิ่มการตอบสนองหุนหันพลันแล่นใน 5CSRT แต่ยังลดทางเลือกที่หุนหันพลันแล่นของรางวัลเล็ก ๆ น้อย ๆ ทันทีในกระบวนทัศน์ลดราคาล่าช้าซึ่งเลียนแบบผลกระทบของยาบ้า รูปแบบของพฤติกรรม - การเพิ่มขึ้นของการกระทำที่หุนหันพลันแล่น แต่การลดลงของทางเลือกที่หุนหันพลันแล่น - ถูกตีความว่าเป็นการเพิ่มแรงจูงใจในการจูงใจสำหรับรางวัล (Uslaner และ Robinson, 2006) อย่างไรก็ตามหลังจากการบริหารโคเคนซ้ำแล้วซ้ำอีกหนูไม่แสดงให้เห็นถึงความเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นจากแรงกระตุ้นราวกับว่าพวกมันทนต่อการรับรู้ของยาเหล่านี้ นี่คือในทางตรงกันข้ามกับการตอบสนองของหัวรถจักรไวต่อโคเคนที่สังเกตหลังจากการบริหารเรื้อรังที่กล่าวข้างต้น นอกจากนี้การแสดงออกของΔFosBใน OFC ได้เลียนแบบผลกระทบของการรักษาโคเคนเรื้อรัง: ผลของโคเคนเฉียบพลันต่อการปฏิบัติงานของทั้ง 5CSRT และงานลดราคาล่าช้านั้นได้ถูกลดทอนลงในสัตว์เหล่านี้ราวกับว่าพวกเขามีความอดทนต่อยาแล้ว ผลกระทบ '

อย่างไรก็ตามในขณะที่การเพิ่มΔFosBใน OFC ป้องกันโคเคนเฉียบพลันจากการเพิ่มแรงกระตุ้นการจัดการเดียวกันนี้เพิ่มแรงกระตุ้นในระหว่างการถอน จากระบอบการปกครองด้วยตนเองของโคเคนWinstanley และคณะ, 2008) ประสิทธิภาพการรับรู้ของสัตว์เหล่านี้จึงได้รับผลกระทบน้อยลงเมื่อโคเคนอยู่บนกระดาน แต่พวกเขาก็มีความเสี่ยงที่จะขาดดุลควบคุมแรงกระตุ้นระหว่างการถอนตัว การปรับเปลี่ยนแบบเดียวกัน - การเพิ่มΔFosBใน OFC จึงสามารถเพิ่มความอดทนหรือความไวต่อผลกระทบของโคเคน ที่นี่เรารายงานข้อมูลเพิ่มเติมใหม่ ๆ แสดงให้เห็นว่าสัตว์ที่แสดงการตอบสนองต่อความท้าทายโคเคนแบบเฉียบพลันในการทดสอบแรงกระตุ้นหลังจากการแสดงออกของΔFosBใน OFC นั้นยังไวต่อการกระตุ้นโคโคแมตต์ของโคโค่ ดังนั้นความอดทนและความรู้สึกไวต่อแง่มุมต่าง ๆ ของผลกระทบของโคเคนจึงถูกสังเกตในวิชาเดียวกัน เมื่อพิจารณาถึงบทบาทของ NAc ในการทำให้เกิดอาการแพ้ locomotor และการขาดข้อมูลที่เกี่ยวข้องกับ OFC ในการควบคุมมอเตอร์เราตั้งสมมติฐานว่าการเพิ่มΔFosBใน OFC อาจช่วยเพิ่มการตอบสนองของโคเคนผ่านการเปลี่ยนแปลงในภูมิภาคนี้ ดังนั้นเราจึงทำการทดลองแยกต่างหากโดยใช้ PCR แบบเรียลไทม์เพื่อตรวจสอบว่าการเพิ่มΔFosBใน OFC จะเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนใน NAc ในลักษณะที่บ่งบอกถึงการเพิ่มความไวของหัวรถจักร

ไปที่:

2 วิธีการ

การทดลองทั้งหมดดำเนินการอย่างเคร่งครัดตามแนวทาง NIH สำหรับการดูแลและการใช้สัตว์ทดลองและได้รับการอนุมัติจากคณะกรรมการการดูแลและการใช้สัตว์ประจำสถาบันที่ยูทาห์ตะวันตกเฉียงใต้

2.1 อาสาสมัคร

หนูตัวยาวอีแวนส์ (น้ำหนักเริ่มต้น: 275 – 300 g; Charles River, Kingston, RI) ตั้งอยู่เป็นคู่ภายใต้วงจรไฟถอยหลัง (ไฟจาก 21.00 – 09.00) ในห้องอาณานิคมควบคุมสภาพภูมิอากาศ สัตว์ในการทดลองเชิงพฤติกรรม (n= 84) ถูก จำกัด อาหารไว้ที่ 85% ของน้ำหนักที่ให้อาหารฟรีและเก็บรักษาไว้ที่ 14 g ของหนูที่กินต่อวัน น้ำก็ใช้ได้ โฆษณาฟรี. การทดสอบพฤติกรรมเกิดขึ้นระหว่าง 09.00 และ 19.00 ห้าวันต่อสัปดาห์ สัตว์ที่ใช้ในการสร้างเนื้อเยื่อสมองสำหรับการทดลอง qPCR สามารถเข้าถึงทั้งอาหารและน้ำได้ฟรีn= 16) สัตว์เหล่านี้สามารถเข้าถึงอาหารและน้ำได้ฟรี

2.2 ศัลยกรรม

หนูได้รับการฉีดอินทรา OFC ทั้ง AAV-GFP, AAV-ΔFosBหรือ AAV-ΔJunDโดยใช้เทคนิค stereotaxic มาตรฐานตามที่อธิบายไว้ (Winstanley และคณะ, 2007) หนูถูกดมยาสลบด้วยคีตามีน (Ketaset, 100 mg / kg ฉีดเข้ากล้ามเนื้อ (im)) และไซลาซีน (10 mg / kg im; ยาทั้งสองจากเฮนรี Schein, เมลวิลล์, นิวยอร์ก) AAV ถูกฉีดเข้าไปใน OFC โดยใช้หัวฉีดสเตนเลสสตีล 31 เกจ (ชิ้นส่วนเล็ก ๆ , ฟลอริดา, สหรัฐอเมริกา) ที่ติดอยู่กับเครื่องสูบน้ำขนาดเล็กของแฮมิลตันโดยท่อโพลีเอทิลีน (Instech Solomon, Pennsylvania, USA) เวกเตอร์ของไวรัสถูกฉีดเข้าไปในอัตรา 0.1 μl / นาทีตามพิกัดต่อไปนี้ที่นำมาจาก Atlas stereotaxic (Paxinos และ Watson, 1998): ไซต์ 1 AP + 4.0, L ± 0.8, DV −3.4, 0.4 μl: ไซต์ 2 AP, 3.7, L ± 2.0, 3.6 μl: ไซต์ 0.6 AP ± 3, L ± 3.2, ±2.6 AP, 4.4, L ± 0.6, L XNUMX μl (ดู (Hommel et al., 2003) สำหรับรายละเอียดการเตรียม AAV) AP (anteroposterior) พิกัดถูกนำมาจาก bregma, L (ด้านข้าง) พิกัดจากกึ่งกลางและ DV (dorsoventral) ประสานจาก dura สัตว์ได้รับอนุญาตให้พักฟื้นหนึ่งสัปดาห์จากการผ่าตัดก่อนที่จะทำการทดสอบพฤติกรรม (ทดลอง 1) หรือเริ่มให้ยา (ทดลอง 2)

2.3 การออกแบบการทดลอง

ข้อมูลการก่อให้เกิดอาการแพ้จากการเคลื่อนไหวของสัตว์นั้นได้รับการทดสอบพฤติกรรมเพื่อวัดความรู้ความเข้าใจเกี่ยวกับการสัมผัสกับยาเสพติดเรื้อรังและข้อมูลเหล่านี้ได้รับการเผยแพร่ก่อนหน้านี้ (Winstanley และคณะ, 2007) โดยย่อหนูได้รับการฝึกฝนให้ทำงาน 5CSRT หรืองานลดราคาล่าช้า พวกเขาถูกแบ่งออกเป็นสามกลุ่มที่ตรงกับประสิทธิภาพพื้นฐาน ไวรัสที่มีความเกี่ยวข้องกับ adeno (AAV2) มีการแสดงออกมากเกินไปΔFosB (Zachariou และคณะ, 2006) ถูกเลือกเข้าสู่ OFC ของกลุ่มหนึ่งโดยใช้เทคนิคการผ่าตัดแบบมาตรฐาน stereotaxic (ดูด้านล่าง) ดังนั้นการเลียนแบบการเหนี่ยวนำของโปรตีนนี้โดยการบริหารโคเคนเรื้อรัง กลุ่มที่สองได้รับเงินทุนภายใน AAV-Δมิถุนายน ใช้ AAV-GFP (โปรตีนเรืองแสงสีเขียว) สำหรับกลุ่มควบคุม เมื่อมีการสร้างพื้นฐานหลังการผ่าตัดที่มั่นคงผลของโคเคนเฉียบพลัน (0, 5, 10, 20 mg / kg ip) ได้รับการพิจารณาในงาน เพื่อประเมินว่าการให้โคเคนแบบเรื้อรังนั้นมีผลต่อการรับรู้ของการสัมผัสโคเคนแบบเฉียบพลันหรือไม่นั้นสัตว์ถูกจับคู่ทั้งภายในและระหว่างกลุ่มการผ่าตัดเป็นสองชุดเท่ากัน กลุ่มหนึ่งได้รับการรักษาด้วยน้ำเกลือเรื้อรังกลุ่มอื่นที่มีโคเคน (2 × 15 mg / kg) เป็นเวลา 21 วัน สองสัปดาห์หลังจากหยุดการรักษาด้วยยาเรื้อรังความท้าทายของโคเคนเฉียบพลันได้เกิดขึ้นซ้ำแล้วซ้ำอีก หนึ่งสัปดาห์ต่อมาการประเมินการตอบสนองของโคเคนสำหรับโคเคน

2.4 Locomotor ตอบสนองต่อโคเคน

ประเมินกิจกรรมของหัวรถจักรในกรงเดี่ยว (25 cm × 45 cm × 21 cm) โดยใช้ระบบกิจกรรม photobeam (PAS: เครื่องมือซานดิเอโก, ซานดิเอโก, แคลิฟอร์เนีย) กิจกรรมในแต่ละกรงถูกวัดโดยโฟโต้แคม 7 ข้ามความกว้างของกรง, ห่างกัน 6 ซม. และ 3 ซม. จากพื้นกรง ข้อมูลถูกรวบรวมไว้ในถังขยะ 5 ขั้นต่ำโดยใช้ซอฟต์แวร์ PAS (รุ่น 2, เครื่องมือซานดิเอโก, ซานดิเอโก, แคลิฟอร์เนีย) หลังจาก 30 นาทีสัตว์จะถูกฉีดด้วยโคเคน (15 mg / kg ip) และตรวจสอบกิจกรรมของหัวรถจักรเพื่อติดตาม 60 นาทีต่อไป

2.5 ปริมาณ mRNA

หนูได้รับการฉีดยาภายใน AAV-GFP หรือ AAV-ΔFosBตามด้วย 21 วันละสองครั้งการฉีดน้ำเกลือหรือโคเคนตามที่อธิบายไว้สำหรับการทดลองเชิงพฤติกรรม สัตว์ถูกนำมาใช้ 24 ชั่วโมงหลังจากการฉีดน้ำเกลือหรือโคเคนครั้งสุดท้าย หนูถูกฆ่าตายโดยการตัดหัว สมองถูกสกัดอย่างรวดเร็วและต่อย 1 หนา 12 เกจ 80 เกจวัดความหนาของทวิภาคีและถูกแช่แข็งทันทีและเก็บไว้ที่ −XNUMX ° C จนกระทั่งแยก RNA หมัดจาก OFC ยังถูกนำออกสำหรับการวิเคราะห์โดย DNA microarray ซึ่งยืนยันการถ่ายโอนยีนที่เป็นสื่อกลางไวรัสที่ประสบความสำเร็จในภูมิภาคนี้ (ดู (Winstanley และคณะ, 2007) สำหรับผลลัพธ์โดยละเอียดเพิ่มเติม) RNA ถูกสกัดจากตัวอย่าง NAc โดยใช้น้ำยา RNA Stat-60 (Teltest, Houston, TX) ตามคำแนะนำของผู้ผลิต DNA ที่ปนเปื้อนถูกกำจัดออกด้วยการรักษา DNase (ปราศจาก DNA, แค็ตตาล็อก # 1906, Ambion, Austin TX) RNA ที่บริสุทธิ์นั้นถูกถ่ายโอนกลับไปยัง cDNA (การสังเคราะห์เกลียวแรกของ Superscript, แค็ตตาล็อก # 12371-019; Invitrogen) ทรานสคริปต์สำหรับยีนที่น่าสนใจถูกหาปริมาณโดยใช้ qPCR แบบเรียลไทม์ (SYBR Green; Applied Biosystems, ฟอสเตอร์ซิตี้, แคลิฟอร์เนีย) บน Stratagene (La Jolla, CA) Mx5000p 96-well thermocycler ไพรเมอร์ทั้งหมดถูกสังเคราะห์ขึ้นเองโดย Operon (Huntsville, AL; see 1 ตาราง สำหรับลำดับ) และตรวจสอบความถูกต้องของเส้นตรงและความเฉพาะเจาะจงก่อนการทดลอง ข้อมูล PCR ทั้งหมดได้รับการปรับให้อยู่ในระดับปกติของ glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) ซึ่งไม่ได้เปลี่ยนแปลงโดยการรักษาโคเคนตามสูตรดังต่อไปนี้: ΔCt =Ct(ยีนที่น่าสนใจ) - Ct (GAPDH) ปรับระดับการแสดงออกสำหรับหนู AAV-ΔFosBและ AAV-GFP ที่ได้รับโคเคนและหนู AAV-ΔFosBที่ได้รับน้ำเกลือเรื้อรังจะถูกคำนวณสัมพันธ์กับการควบคุม (กลุ่ม AAV-GFP ที่ได้รับน้ำเกลือเรื้อรัง) ดังนี้: rCt = ΔCt - ΔCt (กลุ่มควบคุม). เพื่อให้สอดคล้องกับการปฏิบัติที่แนะนำในสาขา (Livak และ Schmittgen, 2001) ระดับนิพจน์ที่สัมพันธ์กับตัวควบคุมถูกคำนวณโดยใช้นิพจน์ต่อไปนี้: 2-ΔΔCt.

1 ตาราง  

1 ตาราง

ลำดับของไพรเมอร์ที่ใช้ในการหาปริมาณของ cDNA ผ่านเรียลไทม์ PCR

2.6 ยาเสพติด

โคเคน HCl (ซิกม่า, เซนต์หลุยส์, มิสซูรี่) ถูกละลายในน้ำเกลือ 0.9% ในปริมาณ 1 ml / kg และบริหารโดยการฉีด ip ปริมาณถูกคำนวณเป็นเกลือ

2.7 การวิเคราะห์ข้อมูล

วิเคราะห์ข้อมูลทั้งหมดโดยใช้ซอฟต์แวร์ SPSS (SPSS, Chicago, IL) ข้อมูล Locomotor นั้นได้รับการวิเคราะห์ความแปรปรวนหลายทางด้วยการผ่าตัด (สองระดับ: GFP เทียบกับΔFosBหรือΔJunD) และการรักษาเรื้อรัง (สองระดับ, น้ำเกลือเรื้อรังและโคเคนเรื้อรัง) ระหว่างปัจจัยของอาสาสมัครและระยะเวลาเป็นปัจจัยภายในวิชา ข้อมูลจากการทดลอง PCR แบบเรียลไทม์วิเคราะห์โดย univariate ANOVA ด้วยการผ่าตัด (สองระดับ: GFP vs ΔFosB) และการรักษาเรื้อรัง (สองระดับ, น้ำเกลือเรื้อรังและโคเคนเรื้อรัง) เป็นปัจจัยคงที่ ผลกระทบหลักถูกติดตามโดยกลุ่มตัวอย่างอิสระ t- การทดสอบตามความเหมาะสม

ไปที่:

3 ผล

1 ทดลอง

การบริหารโคเคนเรื้อรังก่อให้เกิดอาการแพ้ต่อผล hyperlocomotor ของโคเคนเฉียบพลันซึ่งเลียนแบบโดยΔFosB

ตามที่คาดไว้การแพ้อย่างรุนแรงในสัตว์ควบคุมหลังจากได้รับโคเคนจากการสัมผัสกับสัตว์ที่ได้รับการรักษาด้วยโคเคนแสดงการเพิ่มขึ้นของการตอบสนองต่อการกระตุ้นโคเคนแบบเฉียบพลันรูปที่ 1Aรักษาเรื้อรัง: F1,34 = 4.325, p<0.045) สัตว์ที่แสดงออกมากเกินไปΔJunDซึ่งเป็นสัตว์กลายพันธุ์เชิงลบที่โดดเด่นของ JunD ซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวต่อต้านΔFosB (Zachariou และคณะ, 2006) ใน OFC แยกไม่ออกจากสัตว์ควบคุม (รูปที่ 1C, GFP เทียบกับΔมิถุนายน, กลุ่ม: F1, 56 = 1.509, NS) อย่างไรก็ตามสัตว์ที่แสดงออกถึงΔFosBใน OFC ที่ได้รับการฉีดน้ำเกลือซ้ำ ๆ นั้นปรากฏว่า“ มีการไวต่อแสงก่อน”: พวกมันแสดงให้เห็นว่าการเคลื่อนไหวของโคโมโทมาโตต่อโคเคนเฉียบพลันซึ่งแยกไม่ออกจากการตอบสนองรูปที่ 1B, GFP เทียบกับการผ่าตัด osFosB ×การรักษาเรื้อรัง: F1, 56 = 3.926, p<0.052; ΔFosBเท่านั้น: การรักษาเรื้อรัง: F1,22 = 0.664, NS) animals สัตว์ FosB มีสมาธิสั้น ๆ เล็กน้อยภายใน 15 นาทีแรกของการถูกวางไว้ในกล่องหัวรถจักร (GFP เทียบกับΔFosBการผ่าตัด: F1,56 = 4.229, p <0.04) แต่ระดับของขมิ้นอ้อยเทียบได้กับการควบคุมในช่วง 15 นาทีก่อนการให้โคเคน (การผ่าตัด: F1, 56 = 0.138, NS)

มะเดื่อ. 1  

มะเดื่อ. 1

การแพ้โรโคโมโตของโคเคน โคเคนเฉียบพลันทำให้เกิดการเคลื่อนไหวของขมิ้นชันเพิ่มขึ้นในสัตว์ควบคุมที่ได้รับการรักษาแบบเรื้อรังด้วยโคเคนกับน้ำเกลือ (แผง A) ในสัตว์ที่มีการแสดงออกมากเกินไป osFosB (แผง B) สัตว์ที่ได้รับน้ำเกลือซ้ำ ๆ (มากกว่า …)

เมื่อพิจารณาว่าเมื่อได้รับโคเคนในช่วง 5CSRT สัตว์ชนิดเดียวกันแสดงให้เห็นถึงความสามารถที่เพิ่มขึ้นในการยับยั้งการตอบสนองของมอเตอร์ก่อนวัยอันควรสมาธิสั้นนี้ปรากฏเฉพาะกับการเคลื่อนที่แบบเคลื่อนที่เช่นชนิดของการเคลื่อนไหว แม้ว่ากิจกรรมที่ได้รับการปรับปรุงเพื่อตอบสนองต่อยากระตุ้นอาจสะท้อนถึงโปรไฟล์ anxiogenic แต่การแสดงออกเกินจริงของΔFosBไม่ได้เพิ่มความวิตกกังวลตามที่วัดได้โดยใช้การทดสอบบวกเขาวงกตหรือเปิดสนาม (ไม่แสดงข้อมูล) สัตว์เหล่านี้ยังเป็นที่รู้จักกันดีในการฉีด IP และการฉีดน้ำเกลือไม่ได้เปลี่ยนประสิทธิภาพการรับรู้ (Winstanley และคณะ, 2007) ดังนั้นลักษณะพิเศษของมอเตอร์นี้ไม่สามารถนำมาประกอบกับการตอบสนองทั่วไปในการฉีด IP โดยสรุปการค้นพบเหล่านี้บ่งชี้ว่าการเหนี่ยวนำของΔFosBใน OFC นั้นเพียงพอ (แต่ไม่จำเป็น) สำหรับหัวรถจักรที่ไวต่อการตอบสนองต่อโคเคนแม้ว่าΔFosBในภูมิภาคเดียวกันจะทำให้เกิดผลกระทบต่อโคเคนต่อแรงจูงใจและแรงกระตุ้นWinstanley และคณะ, 2007).

2 ทดลอง

การบริหารโคเคนเรื้อรังจะปรับเปลี่ยนการแสดงออกของยีนใน NAc

หากโมเลกุลหนึ่งใน NAc มีส่วนทำให้เกิดการตอบสนองที่ไวต่อการมองเห็นในกลุ่ม AAV-ΔFosBที่ได้รับการบำบัดด้วยน้ำเกลือเราก็คาดหวังว่าจะเห็นการตอบสนองทางชีวเคมีที่คล้ายคลึงกันในสัตว์เหล่านี้เมื่อเปรียบเทียบกับสัตว์ทั้ง AAV-GFP และ กลุ่ม AAV-ΔFosBรักษาด้วยโคเคนเรื้อรัง นอกจากนี้สัตว์ในกลุ่ม AAV-GFP ที่รักษาด้วยน้ำเกลือไม่ควรแสดงการตอบสนองนี้เนื่องจากสัตว์เหล่านี้จะไม่ไวต่อโคเคน รูปแบบของผลลัพธ์นี้จะสะท้อนให้เห็นในการทำงานร่วมกันระหว่างการผ่าตัดด้วยยา×อย่างมีนัยสำคัญโดยได้รับการสนับสนุนจากกลุ่มตัวอย่างอิสระที่สำคัญ t- การทดสอบเปรียบเทียบวิธีการของกลุ่มที่ได้รับการบำบัดด้วยน้ำเกลือ AAV-GFP และ AAV-ΔFosBรวมถึงกลุ่มโคเคนที่ได้รับการรักษาด้วย AAV-ΔFosBและ AAV-GFF ผลกระทบหลักของการรักษาด้วยยาหรือการผ่าตัดจะยืนยันว่าโคเคนเรื้อรังหรือการแสดงออกของΔFosBใน OFC สามารถปรับเปลี่ยนโมเลกุลเป้าหมายใน NAc ได้ แต่การสังเกตนี้ไม่เพียงพอที่จะอธิบายการตอบสนองของ locomotor ที่ไวต่อยา AAV-ΔFosB . เนื้อเยื่อจากสัตว์หนึ่งตัวที่ได้รับการฉีดเข้าเส้นเลือดฝอย AAV-GFP และการฉีดโคเคนซ้ำไม่สามารถวิเคราะห์ได้เนื่องจากผลผลิต RNA ต่ำผิดปกติ ในการทดลองนี้เรามุ่งเน้นไปที่ยีนหลายตัวที่มีส่วนเกี่ยวข้องในการกระตุ้นให้เกิดการแพ้โคเคน (ดูการอภิปราย)

3.1 ΔFosB / FosB

ระดับของ FosB mRNA ใน NAc ไม่ได้เปลี่ยนแปลงจากการรักษาด้วยยาอย่างใดอย่างหนึ่ง (รูปที่ 2Aยาเสพติด: F1,14 = 1.179, ns) หรือการแสดงออกของΔFosBใน OFC (การผ่าตัด: F1, 14 = 0.235, ns) อย่างไรก็ตามระดับของΔFosBสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในสัตว์ที่รักษาเรื้อรังด้วยโคเคนตามรายงานก่อนหน้า (เฉินและคณะ, 1997); รูปที่ 2Bยาเสพติด: F1,14 = 7.140, p<0.022) ที่น่าสนใจคือปริมาณของΔFosB mRNA ใน NAc ของสัตว์ที่ได้รับน้ำเกลือนั้นต่ำกว่าในกลุ่มที่ปัจจัยการถอดความนี้แสดงออกมากเกินไปใน OFC (ยา: F1,14 = 9.362, p<0.011) อย่างไรก็ตามการไม่มีปฏิสัมพันธ์ระหว่างยา×การผ่าตัดบ่งชี้ว่าการรักษาโคเคนเรื้อรังมีผลเหมือนกันทั้งในกลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วย AAV-GFP และ AAV-ΔFosBโดยเพิ่มระดับΔFosBตามสัดส่วนในระดับใกล้เคียงกัน (ยา×การผ่าตัด: F1, 14 = 0.302, ns)

มะเดื่อ. 2  

มะเดื่อ. 2

การเปลี่ยนแปลงของ mRNA ภายใน NAc ของสัตว์มากกว่าการแสดงออกของ GFP หรือΔFosBใน OFC และทำการรักษาแบบเรื้อรังด้วยเกลือหรือโคเคน ข้อมูลบ่งชี้ว่าการเปลี่ยนแปลงการพับเชิงเส้นในนิพจน์เป็นสัดส่วนของค่าควบคุม ข้อมูลที่แสดงคือ (มากกว่า …)

3.2 Arc / CREB / PSD95

ไม่มีหลักฐานของการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของอาร์ค (โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับกิจกรรมโครงร่างโครงร่างที่เกี่ยวข้องกับการแสดงออก) 24 ชั่วโมงหลังจากการสัมผัสกับยาครั้งสุดท้ายและไม่เพิ่มΔFosBใน OFC ระดับการเปลี่ยนแปลงของ Arc mRNA ใน NAc (รูปที่ 2Cยาเสพติด: F1.14 = 1.416, ns; ศัลยกรรม: F1,14 = 1.304, ns) ในทำนองเดียวกันไม่มีการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออก CREB (โปรตีนตอบสนององค์ประกอบองค์ประกอบค่ายตอบสนอง)รูปที่ 2Dยาเสพติด: F1,14 = 0.004, ns; ศัลยกรรม: F1,14 = 0.053, ns) อย่างไรก็ตามการบริหารโคเคนเรื้อรังเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญระดับ mRNA สำหรับ PSD95 (โปรตีนความหนาแน่นโพสต์แน็ปทิคของ 95 kD) (รูปที่ 2Eยาเสพติด: F1,14 = 11.275, p <0.006) แต่การเพิ่มขึ้นนี้มีความคล้ายคลึงกันทั้งในกลุ่ม AAV-GFP และ AAV-ΔFosB (การผ่าตัด: F1, 14 = 0.680, ns; ยาเสพติดการผ่าตัด×: F1,14 = 0.094, ns)

3.3 D2/ GABAB/ GluR1 / GluR2

ระดับ mRNA สำหรับ dopamine D2 ตัวรับเพิ่มขึ้นหลังจากการบริหารโคเคนเรื้อรังรูปที่ 2Fยาเสพติด: F1,14 = 7.994, p<0.016) แต่การเพิ่มขึ้นนี้ไม่ได้รับผลกระทบจากการแสดงออกมากเกินไปของΔFosBใน OFC (การผ่าตัด: F1, 14 = 0.524, ns; ยาเสพติดการผ่าตัด×: F1,14 = 0.291, ns) ระดับ mRNA ของ GABAB ตัวรับแสดงรายละเอียดที่คล้ายกันโดยมีระดับเพิ่มขึ้นเล็กน้อย แต่มีนัยสำคัญหลังจากได้รับโคเคนซ้ำ ๆ โดยไม่คำนึงถึงการจัดการกับไวรัส (รูปที่ 2Gยาเสพติด: F1,14 = 5.644, p <0.037; ศัลยกรรม: F1, 14 = 0.000, ns; ยาเสพติดการผ่าตัด×: F1,14 = 0.463, ns) อย่างไรก็ตามระดับของ AMPA กลูตาเมตตัวรับหน่วยย่อย GluR1 และ GluR2 ไม่ได้รับผลกระทบจากการจัดการใด ๆ แม้ว่าจะมีแนวโน้มเพิ่มขึ้นเล็กน้อยใน GluR2 หลังจากการรักษาโคเคนเรื้อรัง (รูปที่ 2H, GluR1: ยา: F1,14 = 0.285, ns; ศัลยกรรม: F1, 14 = 0.323, ns; ยาเสพติดการผ่าตัด×: F1,14 = 0.224, ns; รูปที่ 2I, GluR2: ยา: F1,14 = 3.399, p <0.092; ศัลยกรรม: F1, 14 = 0.981, ns; ยาเสพติดการผ่าตัด×: F1,14 = 0.449, ns)

โดยสรุปแม้ว่าการรักษาโคเคนเรื้อรังจะเปลี่ยนระดับ mRNA สำหรับยีนจำนวนหนึ่งที่ทดสอบใน NAc แต่เราไม่เห็นการเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของยีนเหล่านี้ในหนูที่ได้รับน้ำเกลือมากกว่าการแสดงออกของΔFosBใน OFC การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่ายีนเหล่านี้ไม่ได้มีส่วนร่วมในการตอบสนองของหัวรถจักรที่เพิ่มขึ้นในกลุ่มนี้

ไปที่:

4 การสนทนา

ที่นี่เราแสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของΔFosBในหนูที่ไวต่อ OFC กระตุ้นการเคลื่อนไหวของโคเคนกระตุ้นการเคลื่อนไหวของโคเคนเรื้อรัง ก่อนหน้านี้เราได้แสดงให้เห็นว่าการทำงานของสัตว์ชนิดเดียวกันเหล่านี้ใน 5CSRT และกระบวนทัศน์ลดราคาล่าช้านั้นได้รับผลกระทบน้อยกว่าจากโคเคนเฉียบพลัน ดังนั้นการไวต่อความรู้สึกและความอดทนต่อการกระทำที่แตกต่างกันของโคเคนสามารถสังเกตได้ในสัตว์เดียวกันโดยมีการดัดแปลงทั้งสองอย่างผ่านโมเลกุลเดียวกัน sameFosB ซึ่งทำหน้าที่ในบริเวณสมองเดียวกัน ความจริงที่ว่าปรากฏการณ์ทั้งสองสามารถเกิดขึ้นพร้อมกันโดยการเลียนแบบหนึ่งในการกระทำของโคเคนในสถานที่เดียว frontocortical เน้นความสำคัญของภูมิภาคเยื่อหุ้มสมองในผลที่ตามมาของการบริโภคยาเรื้อรัง. นอกจากนี้ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าความอดทนและความไวต่อความรู้สึกสะท้อนให้เห็นถึงความแตกต่างสองประการ แต่ยังเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดในแง่มุมของการตอบสนองต่อยาเสพติด

เนื่องจากการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ BFosB ใน NAc นั้นมีส่วนเกี่ยวข้องอย่างมากในการพัฒนาของการกระตุ้นให้เกิดการเคลื่อนไหวของ locomotor ทำให้สมมติฐานหนึ่งที่เป็นไปได้คือการที่ thatFosB ที่แสดงออกมาใน OFC มีความไวต่อสัตว์ในโคเคน อย่างไรก็ตามพบว่าผลการผกผัน: ระดับของΔFosBใน NAc ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในสัตว์มากกว่าการแสดงΔFosBใน OFC ผลที่ตามมาจากพฤติกรรมของการลดลงของ NAc areFosB นี้ยากต่อการตีความเนื่องจากการยับยั้งการกระทำของ osFosB ผ่านการแสดงออกของΔJunDในภูมิภาคนี้ลดผลกระทบของโคเคนจำนวนมากในหนู (Peakman และคณะ 2003) มีการเปรียบเทียบบางอย่างระหว่างการสังเกตเหล่านี้กับการอ้างอิงในระบบโดปามีน ตัวอย่างเช่นการลดลงของโดพามีนบางส่วนใน NAc สามารถนำไปสู่การเกิดปฏิกิริยาไฮเปอร์แอคทีฟ (hyperactivity) ซึ่งสามารถนำแอพพลิเคชั่นของโดปามีนมาใช้ในภูมิภาคBachtell และคณะ, 2005; Costall et al., 1984; พาร์กินสันและคณะ 2002; Winstanley และคณะ, 2005b) ความจริงที่ว่าระดับเยื่อหุ้มสมองที่เพิ่มขึ้นของΔFosBอาจลดลงการแสดงออกของ subcortical คล้ายกับการค้นพบที่ดีว่าการเพิ่มขึ้นของการส่งสัญญาณโดปามีน prefrontal มักจะมาพร้อมกับการลดลงในระดับโดปามีนซึ่งกันและกันDeutch และคณะ 1990; Mitchell และ Gratton, 1992) กลไกข้อเสนอแนะดังกล่าวอาจทำงานอย่างไรสำหรับโมเลกุลการส่งสัญญาณภายในเซลล์นั้นยังไม่ชัดเจน แต่อาจสะท้อนการเปลี่ยนแปลงในกิจกรรมทั่วไปของเครือข่ายเซลล์ประสาทบางอย่างที่เกิดจากการเปลี่ยนแปลงในการถอดรหัสยีน ตัวอย่างเช่นการเพิ่มΔFosBใน OFC นำไปสู่การควบคุมกิจกรรมการยับยั้งในท้องถิ่นมากขึ้นดังที่เห็นได้จากการเพิ่มขึ้นของระดับ GABAA ตัวรับ mGluR5 ตัวรับและสาร P ตามที่ตรวจพบโดยการวิเคราะห์ microarray (Winstanley และคณะ, 2007) การเปลี่ยนแปลงในกิจกรรม OFC นั้นอาจส่งผลกระทบต่อกิจกรรมในพื้นที่สมองอื่น ๆ ซึ่งอาจนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงในท้องถิ่นในการแสดงออกของΔFosB ไม่ว่าระดับของΔFosBจะสะท้อนถึงการเปลี่ยนแปลงที่สัมพันธ์กันในกิจกรรมโดปามีนหรือไม่นั้นเป็นปัญหาที่รับประกันการตรวจสอบเพิ่มเติม

สัตว์ทั้งหมดแสดงการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในระดับ mFosB mRNA ใน NAc หลังจากการรักษาโคเคนเรื้อรังตามรายงานก่อนหน้านี้เกี่ยวกับระดับโปรตีนที่เพิ่มขึ้น (เฉินและคณะ, 1997; ความหวังและคณะ, 1992; Nye et al., 1995) อย่างไรก็ตามรายงานล่าสุดพบว่าระดับของΔFosB mRNA ไม่ได้เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญอีกต่อไปหลังจากการรักษาแอมเฟตามีนเรื้อรังแม้ว่าการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญถูกสังเกต 24 ชั่วโมงหลังจากการฉีดครั้งสุดท้าย (Alibhai และคณะ, 2007) ความคลาดเคลื่อนนี้อาจเกิดจากความแตกต่างของยาจิตที่ใช้ (โคเคนกับแอมเฟตามีน) แต่เมื่อได้รับโคเคนครึ่งชีวิตสั้นลงมันจะมีเหตุผลที่จะคาดหวังว่าผลกระทบต่อการแสดงออกของยีนจะทำให้ปกติเร็วขึ้นกว่าแอมเฟตามีน มากกว่าในทางกลับกัน เหตุผลที่เป็นไปได้มากขึ้นสำหรับผลลัพธ์ที่แตกต่างเหล่านี้คือสัตว์ในการศึกษาปัจจุบันถูกฉีดด้วยยาในปริมาณปานกลางวันละสองครั้งเป็นเวลา 21 วันเปรียบเทียบกับการฉีดครั้งเดียวในปริมาณสูงสำหรับ 7 วัน (Alibhai และคณะ, 2007) การรักษาที่กว้างขึ้นอาจส่งผลให้มีการเปลี่ยนแปลงที่สังเกตเห็นได้ชัดขึ้นที่นี่

แม้ว่าการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนที่ตรวจพบภายใน NAc หลังจากโคเคนเรื้อรังเป็นข้อตกลงทั่วไปที่มีการรายงานผลก่อนหน้านี้ขนาดของผลกระทบมีขนาดเล็กลงในการศึกษาปัจจุบัน เหตุผลหนึ่งที่เป็นไปได้สำหรับเรื่องนี้คือสัตว์ถูกสังเวยเพียง 24 ชั่วโมงหลังจากการฉีดโคเคนครั้งสุดท้ายในขณะที่การศึกษาส่วนใหญ่ใช้เนื้อเยื่อที่ได้รับสองสัปดาห์นับตั้งแต่การสัมผัสยาครั้งสุดท้าย การศึกษาการสำรวจระยะเวลาของการทำให้เป็นโรคไวโคโมโตซิชันบ่งชี้ว่ามีการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมและการแสดงออกของยีน / โปรตีนอย่างเด่นชัดมากขึ้นในช่วงเวลานี้ แม้ว่าเราจะรายงาน mRNA เพิ่มขึ้นเล็กน้อยสำหรับ dopamine D2 ตัวรับใน NAc ความเห็นทั่วไปคือระดับนิพจน์ของ D2 หรือ D1 ตัวรับจะไม่เปลี่ยนแปลงอย่างถาวรหลังจากการพัฒนาของอาการแพ้ locomotor แม้ว่าทั้งเพิ่มและลดลงใน D2 มีการรายงานจำนวนตัวรับหลังจากสิ้นสุดระบอบการปกครองที่ไว (ดู (เพียร์ซและคาลิวาส 1997) สำหรับการอภิปราย) การสังเกตของเราว่า GluR1 และ GluR2 mRNA นั้นไม่เปลี่ยนแปลงหลังจากการรักษาโคเคนเรื้อรัง ณ จุดเริ่มต้นนี้เหมือนกันตามรายงานก่อนหน้านี้ (Fitzgerald et al., 1996) แม้ว่าจะมีการตรวจพบการเพิ่มขึ้นของ GluR1 mRNA ในเวลาต่อมาหลังจากการหยุดการรักษาทางจิตเรื้อรังChurchill et al., 1999).

อย่างไรก็ตามเราสังเกตเห็นการเพิ่มขึ้นเล็กน้อยของ PSD95 mRNA ใน NAc ของสัตว์ที่ได้รับการรักษาด้วยโคเคนเรื้อรัง PSD95 เป็นโมเลกุลของนั่งร้านและเป็นหนึ่งในโปรตีนที่สำคัญในความหนาแน่นของซินซินเซติคแบบซินเทติกซิน มันยึดตัวรับหลายกลูตาเมตและโปรตีนส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องที่ไซแนปส์และการเพิ่มขึ้นของการแสดงออก PSD95 เป็นความคิดที่จะสะท้อนกิจกรรม synaptic ที่เพิ่มขึ้นและเพิ่มการแทรกและความเสถียรของตัวรับกลูตาเมตที่ synapses (Van Zundert และคณะ, 2004) บทบาทของ PSD95 ในการพัฒนาอาการแพ้ locomotor ได้รับการแนะนำก่อนหน้านี้ (Yao และคณะ, 2004).

การเพิ่มขึ้นของนิพจน์อาร์คยังเชื่อมโยงกับการเพิ่มขึ้นของกิจกรรมซินแน็ปติ อย่างไรก็ตามในขณะที่การเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของอาร์คใน NAc ได้รับการสังเกต 50 นาทีหลังจากฉีดด้วยยาบ้า (Klebaur และคณะ, 2002) ข้อมูลของเราระบุว่าการบริหารโคเคนเรื้อรังไม่ทำให้เกิดอาร์คใน NAc อย่างถาวรมากขึ้นถึงแม้ว่าการเพิ่มขึ้นของอาร์คจะได้รับการสังเกต 24 ชั่วโมงหลังจากการให้ยาเรื้อรังด้วยยาแก้ซึมเศร้า (Larsen et al., 2007) และแอมเฟตามีน (Ujike และคณะ, 2002) การเพิ่มขึ้นของ CREB phosphorylation ก็ถูกสังเกตใน NAc หลังจากโคเคนเฉียบพลันและการบริหารแอมเฟตามีน (Kano et al., 1995; Konradi et al., 1994; ตนเองและคณะ 1998) แต่อาจจะไม่น่าแปลกใจที่ไม่มีการเพิ่มขึ้นของ CREB mRNA ในการรักษาโคเคนเรื้อรัง การส่งสัญญาณผ่านทาง CREB เป็นความคิดที่สำคัญกว่าในระยะเริ่มต้นของการใช้ยาโดยมีปัจจัยการถอดความเช่นΔFosBที่จะมาครอบงำการติดยา (McClung และ Nestler, 2003) แม้ว่า CREB จะเกี่ยวข้องกับผลของโคเคน (Carlezon และคณะ, 1998) ไม่มีรายงานว่าการแสดงออกของ CREB ที่เพิ่มขึ้นส่งผลกระทบต่อการเกิดอาการแพ้จากหัวรถจักรแม้ว่าการเพิ่มขึ้นของไวรัสในการเป็นปรปักษ์ต่อเชิงลบภายนอกที่โดดเด่นของ CREB, โปรตีนที่ยับยั้งชั่งใจในช่วงแรกหรือ ICER เพิ่มขึ้นGreen et al., 2006).

โดยสรุปแล้วแม้ว่าการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาส่วนใหญ่นั้นสอดคล้องกับการคาดคะเนจากวรรณคดี แต่เราไม่พบการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนภายใน NAc ซึ่งสามารถอธิบายการตอบสนองต่อโคเคนที่ไวต่อโคเคนในสัตว์ที่ติดยา กับภายในของ OFC AAV-ΔFosB สิ่งนี้ทำให้เกิดความเป็นไปได้ที่การเพิ่มΔFosBใน OFC อาจไม่ส่งผลต่อการเกิดอาการแพ้ทางมอเตอร์ผ่านทาง NAc แม้ว่าจะมียีนอื่น ๆ ที่ไม่ได้ศึกษาที่นี่ หลักฐานที่แสดงให้เห็นอย่างมากแสดงให้เห็นว่าการปรับของเยื่อหุ้มสมอง prefrontal (mPFC) อยู่ตรงกลางสามารถเปลี่ยนกิจกรรม striatal และดังนั้นจึงนำไปสู่พฤติกรรมที่ไวต่อการกระตุ้นให้เกิดการ psychostimulants (Steketee, 2003; Steketee และ Walsh, 2005) แม้ว่าจะไม่ค่อยมีใครรู้เกี่ยวกับบทบาทของภูมิภาค prefrontal หน้าท้องมากขึ้นเช่น OFC The NAc ได้รับการฉายภาพบางส่วนจาก OFC (Berendse et al., 1992) อย่างไรก็ตามการศึกษาล่าสุดและรายละเอียดเพิ่มเติมระบุว่าการคาดคะเน OFC-NAc โดยตรงน้อยมาก: การติดฉลากแบบเบาบางของส่วนด้านข้างสุดของเปลือก NAc พบว่าหลังจากการฉีดสารติดตาม anterograde เข้าไปในพื้นที่ด้านข้างและ ventrolateral ของ OFC และ ventral OFC ที่สุด ภูมิภาคส่งประมาณการที่น้อยที่สุดไปยังแกน NAc (Schilman et al., 2008) caudate-putamen ส่วนกลางได้รับการปกคลุมด้วยเส้นทึบมาก จากหลักฐานทางกายวิภาคนี้เนื้อเยื่อส่วนใหญ่ของ NAc ที่วิเคราะห์ในปฏิกิริยา PCR ของเราจะไม่ได้รับอันตรายจาก OFC โดยตรงลดโอกาสที่การตรวจพบการเปลี่ยนแปลงของยีนใด ๆ จะประสบความสำเร็จ

OFC ทำโครงการอย่างหนักในภูมิภาคที่ตนเองมีการเชื่อมต่ออย่างมากกับ NAc เช่น mPFC, amolgdala basolateral (BLA), caudate putamen และ subthalamic nucleus (STN) การเปลี่ยนแปลงใน OFC สามารถปรับเปลี่ยนการทำงานของ NAc โดยอ้อมผ่านอิทธิพลในพื้นที่เหล่านี้ได้หรือไม่เป็นคำถามเปิด มันแสดงให้เห็นว่ากิจกรรมใน BLA นั้นเปลี่ยนแปลงไปหลังจากรอยโรค OFC และสิ่งนี้มีส่วนสำคัญต่อการขาดดุลในการเรียนรู้การกลับรายการที่เกิดจากความเสียหายของ OFC (Stalnaker และคณะ, 2007) แต่ผลกระทบใด ๆ ภายในพื้นที่เช่น NAc ยังไม่ได้รับการรายงาน มันอาจจะมีประสิทธิผลมากขึ้นที่จะมุ่งเน้นความสนใจไปยังพื้นที่อื่น ๆ ที่เชื่อมต่อกับ OFC และมีส่วนเกี่ยวข้องอย่างมากในการควบคุมมอเตอร์ STN เป็นเป้าหมายที่มีความหวังเป็นพิเศษเนื่องจากไม่เพียง แต่รอยโรคของ STN และ OFC จะให้ผลที่คล้ายกันกับการกระตุ้นและการเรียนรู้แบบ Pavlovian (Baunez และ Robbins, 1997; Chudasama และคณะ, 2003; Uslaner และ Robinson, 2006; Winstanley และคณะ, 2005a) แต่อาการแพ้ที่เกิดจากการเคลื่อนไหวของ psychostimulant เกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของ c-Fos ในภูมิภาคนี้ (Uslaner และคณะ, 2003) การทดลองในอนาคตออกแบบมาเพื่อตรวจสอบว่าการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาในการแสดงออกของยีนภายใน OFC ส่งผลกระทบต่อการทำงานของพื้นที่ปลายน้ำเช่น STN หรือไม่ OFC ยังส่งการฉายภาพเล็กน้อยไปยังพื้นที่ tegmental หน้าท้อง (Geisler และคณะ, 2007) ภูมิภาคที่ทราบกันดีว่ามีส่วนเกี่ยวข้องอย่างยิ่งในการพัฒนาอาการแพ้จากหัวรถจักร เป็นไปได้ว่าการแสดงออกของΔFosBใน OFC อาจมีอิทธิพลต่อการทำให้เกิดอาการแพ้จากหัวรถจักรผ่านทางเดินนี้

ธรรมชาติที่แน่นอนของความสัมพันธ์ระหว่างการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาในการทำงานของการรับรู้และการทำให้ไวต่อการเคลื่อนไหวของหัวรถจักรยังไม่ชัดเจนและเราได้มุ่งเน้นไปที่ OFC จากการค้นพบเหล่านี้เป็นไปได้ว่าการเปลี่ยนแปลงของการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาของการทำให้เกิดอาการแพ้ locomotor ในพื้นที่สมองอื่น ๆ อาจมีผลกระทบต่อการตอบสนองทางความคิดกับโคเคน การทดลองที่สำรวจปฏิสัมพันธ์ระหว่างพื้นที่เยื่อหุ้มสมองและ subcortical หลังจากการบริหารของยาเสพติดอาจทำให้เกิดแสงใหม่เกี่ยวกับวิธีการสร้างและบำรุงรักษาสถานะติดยาเสพติดและบทบาทแบบโต้ตอบที่เล่นโดยการทำให้ไวและความอดทนในกระบวนการนี้

ไปที่:

อ้างอิง

  • Alibhai IN, Green TA, Potashkin JA, Nestler EJ กฎระเบียบของการแสดงออก fosB และ DeltafosB mRNA: ในการศึกษาในหลอดทดลองและในร่างกาย สมอง Res 2007;1143: 22 33- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • สมาคมจิตเวชอเมริกัน คู่มือการวินิจฉัยและสถิติ IV″ วอชิงตันดีซี: สมาคมจิตแพทย์อเมริกัน; 1994
  • Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, DW เอง ผลของนิวเคลียส accumbens เปลือกการบริหารของโดปามีน agonists และคู่อริต่อพฤติกรรมการใช้โคเคนและโคเคนแสวงหาโคเคนในหนู Psychopharmacology (Berl) 2005;183: 41 53- [PubMed]
  • Baunez C, Robbins TW รอยโรคทวิภาคีของนิวเคลียสใต้ผิวหนังทำให้เกิดการขาดดุลหลายอย่างในงานที่ตั้งใจทำในหนู Eur J Neurosci 1997;9: 2086 99- [PubMed]
  • Bechara A. การตัดสินใจการควบคุมแรงกระตุ้นและการสูญเสียจิตตานุภาพในการต่อต้านยาเสพติด: มุมมองทางระบบประสาท Nat Neurosci 2005;8: 1458 63- [PubMed]
  • Berendse HW, Galis-de Graaf Y, Groenewegen HJ การจัดระเบียบภูมิประเทศและความสัมพันธ์กับช่องท้องของการคาดคะเน corticostriatal prefrontal ในหนู J Comp Neurol 1992;316: 314 47- [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr, et al. ระเบียบของรางวัลโคเคนโดย CREB วิทยาศาสตร์ 1998;282: 2272 5- [PubMed]
  • Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ แอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับ Fos เรื้อรัง: สายพันธุ์ที่มีความเสถียรของ deltaFosB ที่เกิดขึ้นในสมองโดยการรักษาเรื้อรัง J Neurosci 1997;17: 4933 41- [PubMed]
  • Chudasama Y และอื่น ๆ แง่มุมที่แยกไม่ได้ของประสิทธิภาพการทำงานในงานปฏิกิริยาตอบสนองต่ออนุกรม 5 ทางเลือกหลังจากรอยโรคของเยื่อหุ้มสมองด้านหน้า, ด้านข้างและด้านนอกในหนูหนู: ผลกระทบที่แตกต่างกันเกี่ยวกับการเลือก, การกระตุ้นและแรงกระตุ้น Behav Brain Res 2003;146: 105 19- [PubMed]
  • Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW โคเคนซ้ำจะเปลี่ยนกลูตาเมตระดับหน่วยรับในนิวเคลียส accumbens และพื้นที่หน้าท้องหน้าท้องของหนูที่พัฒนาความไวต่อพฤติกรรม J Neurochem 1999;72: 2397 403- [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, DW ตัวเอง การแสดงออกของเซลล์มากเกินไปเฉพาะของ DeltaFosB ช่วยเพิ่มแรงจูงใจสำหรับโคเคน J Neurosci 2003;23: 2488 93- [PubMed]
  • Costall B, Domeney AM, Naylor RJ Locomotor สมาธิสั้นที่เกิดจากการแช่โดปามีนในนิวเคลียส accumbens ของสมองหนู: ความจำเพาะของการกระทำ Psychopharmacology (Berl) 1984;82: 174 180- [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH พร่อง dopamine เยื่อหุ้มสมอง prefrontal ช่วยเพิ่มการตอบสนองของเซลล์ประสาทโดปามีน mesolimbic ความเครียด สมอง Res 1990;521: 311 5- [PubMed]
  • Fitzgerald LW, Ortiz J, Hamedani AG, Nestler EJ ยาเสพติดของการละเมิดและความเครียดเพิ่มการแสดงออกของ GluR1 และ NMDAR1 หน่วยย่อยของตัวรับกลูตาเมตในพื้นที่หน้าท้องที่หนูหน้าท้อง: การปรับตัวทั่วไปในหมู่ตัวแทนที่ไวต่อการกระตุ้น J Neurosci 1996;16: 274 82- [PubMed]
  • Garavan H, Hester R. บทบาทของการควบคุมความรู้ความเข้าใจในการพึ่งพาโคเคน Neuropsychol Rev. 2007;17: 337 45- [PubMed]
  • Geisler S, Derst C, Veh RW, Zahm DS อวัยวะกลูตามาเตจิคของพื้นที่หน้าท้องในหนู J Neurosci 2007;27: 5730 43- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Green TA และอื่น ๆ การเหนี่ยวนำการแสดงออกของ ICER ในนิวเคลียส accumbens โดยความเครียดหรือยาบ้าเพิ่มการตอบสนองพฤติกรรมเพื่อกระตุ้นอารมณ์ J Neurosci 2006;26: 8235 42- [PubMed]
  • Hanson KL, Luciana M, Sullwold K. การขาดดุลการตัดสินใจเกี่ยวกับการให้รางวัลและความหุนหันพลันแล่นในระดับสูงระหว่าง MDMA และผู้ใช้ยาอื่น ๆ ยาเสพติดแอลกอฮอล์ขึ้นอยู่กับ 2008
  • Hommel JD, เซียร์ RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ การพังทลายของยีนท้องถิ่นในสมองโดยใช้การรบกวน RNA ของไวรัส Nat Med 2003;9: 1539 44- [PubMed]
  • Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ ระเบียบว่าด้วยการแสดงออกของยีนในระยะเริ่มแรกและ AP-1 มีผลผูกพันในนิวเคลียสหนูโดยการโคเคนเรื้อรัง Proc Natl Acad Sci สหรัฐ A. 1992;89: 5764 8- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Jentsch JD, Taylor JR แรงกระตุ้นที่เกิดจากความผิดปกติของ frontostriatal ในการใช้ยาเสพติด: ความหมายสำหรับการควบคุมพฤติกรรมโดยสิ่งเร้าที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัล เภสัช 1999;146: 373 90- [PubMed]
  • Kalivas PW สจ๊วตเจโดพามีนส่งในการเริ่มต้นและการแสดงออกของการกระตุ้นอาการแพ้ยาและความเครียดของกิจกรรมมอเตอร์ Brain Res Brain Res Rev. 1991;16: 223 44- [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND พื้นฐานทางประสาทของการเสพติด: พยาธิวิทยาของแรงจูงใจและทางเลือก จิตเวชศาสต​​ร์ Am J 2005;162: 1403 13- [PubMed]
  • Kano T, Suzuki Y, Shibuya M, Kiuchi K, Hagiwara M. phosphorylation CREB ที่เกิดจากโคเคนและการแสดงออกของ c-Fos ถูกระงับไว้ในหนูที่เป็นโรคพาร์กินสัน NeuroReport 1995;6: 2197 200- [PubMed]
  • Karler R, Calder LD, Bedingfield JB การไวต่อพฤติกรรมของโคเคนและกรดอะมิโนที่สกัดออกมา Psychopharmacology (Berl) 1994;115: 305 10- [PubMed]
  • Kelz MB และอื่น ๆ การแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัส deltaFosB ในสมองควบคุมความไวต่อโคเคน ธรรมชาติ 1999;401: 272 6- [PubMed]
  • Klebaur JE และคณะ ความสามารถของแอมเฟตามีนในการทำให้เกิดการแสดงออกของอาร์อาร์เอ็มอาร์เอ็นเอ (AR 3.1) ใน Caudate, นิวเคลียส accumbens และ Neocortex นั้นถูกปรับตามบริบทสิ่งแวดล้อม สมอง Res 2002;930: 30 6- [PubMed]
  • Konradi C, Cole RL, Heckers S, Hyman SE แอมเฟตามีนควบคุมการแสดงออกของยีนในหนูแรททรัสผ่านปัจจัยการถอดความ CREB J Neurosci 1994;14: 5623 34- [PubMed]
  • เสน, MH, Rosenbrock H, Sams-Dodd F, Mikkelsen JD การแสดงออกของสมองที่ได้รับปัจจัย neurotrophic, โปรตีน mRNA ควบคุมกิจกรรมและการเพิ่มประสิทธิภาพของ neurogenesis hippocampal ผู้ใหญ่ในหนูหลังการรักษาเรื้อรังและเรื้อรังด้วยสาม monoamine re-uptake ยับยั้ง tesofensine Eur J Pharmacol 2007;555: 115 21- [PubMed]
  • Lejuez CW, Bornovalova แม่, ลูกสาว SB, Curtin JJ ความแตกต่างของความหุนหันพลันแล่นและพฤติกรรมเสี่ยงทางเพศในกลุ่มผู้ใช้แคร็ก / โคเคนในเมืองและผู้ใช้เฮโรอีน ยาเสพติดแอลกอฮอล์ขึ้นอยู่กับ 2005;77: 169 75- [PubMed]
  • Livak KJ, Schmittgen TD วิธีการ ฉบับ 25 ซานดิเอโก, แคลิฟอร์เนีย: 2001 การวิเคราะห์ข้อมูลการแสดงออกของยีนญาติโดยใช้วิธี PCR เชิงปริมาณแบบเรียลไทม์และวิธี 2 (−Delta Delta C (T)); pp. 402 – 8
  • McClung CA, Nestler EJ กฎระเบียบของการแสดงออกของยีนและรางวัลโคเคนโดย CREB และ deltaFosB Nat Neurosci 2003;6: 1208 15- [PubMed]
  • Mitchell JB, Gratton A. พร่อง dopamine บางส่วนของเยื่อหุ้มสมอง prefrontal นำไปสู่การปล่อยสาร dopamine mesolimbic ที่ได้รับการปรับปรุงให้ดีขึ้นจากการสัมผัสซ้ำ ๆ เพื่อกระตุ้นสิ่งเร้าตามธรรมชาติ J Neurosci 1992;12: 3609 18- [PubMed]
  • Moeller FG และคณะ การลดความสมบูรณ์ของสสารสีขาวก่อนหน้าของคอร์ปัสแคลลัสนั้นสัมพันธ์กับการเพิ่มแรงกระตุ้นและลดความสามารถจำแนกได้ในอาสาสมัครที่ต้องใช้โคเคน Neuropsychopharmacology 2005;30: 610 7- [PubMed]
  • Nestler EJ กลไกการติดยาเสพติด: บทบาทของ deltaFosB Philos Trans R Soc ลอนดอน B Biol Sci 2008;363: 3245 55- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ การศึกษาทางเภสัชวิทยาของกฎระเบียบของการเหนี่ยวนำแอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับ FOS เรื้อรังโดยโคเคนใน striatum และนิวเคลียส accumbens J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671 80- [PubMed]
  • Parkinson JA และคณะ นิวเคลียส accumbens dopamine พร่องบั่นทอนทั้งการเข้าซื้อกิจการและประสิทธิภาพของพฤติกรรมวิธี Pavlovian น่ารับประทาน: ความหมายสำหรับ mesoaccumbens ฟังก์ชั่นโดปามีน Behav Brain Res 2002;137: 149 63- [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. สมองหนูในพิกัด stereotaxic ซิดนีย์: นักวิชาการสื่อมวลชน; 1998
  • MC ของ Peakman และคณะ กระตุ้นการแสดงออกเฉพาะภูมิภาคของสมองของการกลายพันธุ์เชิงลบที่โดดเด่นของ c-Jun ในหนูดัดแปรพันธุกรรมลดความไวต่อโคเคน สมอง Res 2003;970: 73 86- [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW แบบจำลองวงจรของการแสดงออกของความไวต่อพฤติกรรมต่อแอมเฟตามีนที่มีลักษณะคล้ายจิต Brain Res Brain Res Rev. 1997;25: 192 216- [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC พื้นฐานทางประสาทของความอยากติดยา: ทฤษฎีการกระตุ้นให้ติดยาเสพติด Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247 91- [PubMed]
  • Rogers RD, et al. การขาดดุลที่แยกไม่ได้ในการรับรู้การตัดสินใจของผู้ทำยาบ้ายาบ้าเรื้อรัง, ผู้เสพยาเสพติด, ผู้ป่วยที่มีความเสียหายต่อโฟกัสนอกเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าและอาสาสมัครปกติทริปโตเฟนพร่อง: หลักฐานกลไก monoaminergic Neuropsychopharmacology 1999;20: 322 39- [PubMed]
  • Schilman EA, Uylings HB, Galis-de Graaf Y, Joel D, Groenewegen HJ เยื่อหุ้มสมองวงโคจรในหนูจะแสดงโครงงานไปยังส่วนกลางของคอมเพล็กซ์หางเสือ - ปูทาเมน Neurosci Lett 2008;432: 40 5- [PubMed]
  • Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA Orbitofrontal cortex การตัดสินใจและการติดยาเสพติด Trends Neurosci 2006;29: 116 24- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  • DW ตนเองและคณะ การมีส่วนร่วมของไคเนสโปรตีนที่ขึ้นอยู่กับแคมป์ในนิวเคลียส accumbens ในโคเคนการบริหารตนเองและการกำเริบของพฤติกรรมการแสวงหาโคเคน J Neurosci 1998;18: 1848 59- [PubMed]
  • Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Schoenbaum G. รอยโรค amygdala ที่เกิดจาก basolateral ยกเลิกการกลับรายการที่ผิดปกติขึ้นอยู่กับ orbitofrontal เซลล์ประสาท 2007;54: 51 8- [PubMed]
  • Steketee JD ระบบสารสื่อประสาทของ c006Frtex อยู่ตรงกลาง: บทบาทที่มีศักยภาพในการทำให้ไวต่อสารกระตุ้นประสาท Brain Res Brain Res Rev. 2003;41: 203 28- [PubMed]
  • Steketee JD, Walsh TJ การฉีดซัลไพไรด์ซ้ำเข้าไปในเยื่อหุ้มสมอง prefrontal cortic ทำให้เกิดอาการแพ้ต่อโคเคนในหนู Psychopharmacology (Berl) 2005;179: 753 60- [PubMed]
  • Ujike H, Takaki M, Kodama M, Kuroda S. Gene การแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับ synaptogenesis, neuritogenesis และ MAP kinase ในการทำให้ไวต่อพฤติกรรมต่อ psychostimulants แอนวิทย์นิวยอร์ก Acad 2002;965: 55 67- [PubMed]
  • Uslaner JM, Crombag HS, Ferguson SM, Robinson TE กิจกรรมจิตโคเคนที่เกิดขึ้นเกี่ยวข้องกับความสามารถในการกระตุ้นการแสดงออกของ c-fos mRNA ในนิวเคลียส subthalamic: ผลกระทบของปริมาณและการรักษาซ้ำ Eur J Neurosci 2003;17: 2180 6- [PubMed]
  • Uslaner JM, Robinson TE รอยโรคนิวเคลียสใต้ผิวหนังเพิ่มการกระทำหุนหันพลันแล่นและลดทางเลือกการหุนหันพลันแล่น - การประนีประนอมโดยการเพิ่มแรงจูงใจจูงใจ? Eur J Neurosci 2006;24: 2345 54- [PubMed]
  • van Zundert B, Yoshii A, Constantine-Paton M. Receptor compartmentalization และการค้ามนุษย์ที่กลูตาเมต synapses: ข้อเสนอเพื่อการพัฒนา Trends Neurosci 2004;27: 428 37- [PubMed]
  • Verdejo-Garcia AJ, Perales JC, Perez-Garcia M. impulsivity เกี่ยวกับความรู้ความเข้าใจในโคเคนและผู้เสพเฮโรอีน ติดยาเสพติด Behav 2007;32: 950 66- [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS ติดยาเสพติดโรคของการบังคับและไดรฟ์: การมีส่วนร่วมของเยื่อหุ้มสมอง orbitofrontal Cereb Cortex 2000;10: 318 25- [PubMed]
  • Winstanley CA และคณะ เพิ่มแรงกระตุ้นระหว่างการถอนตัวจากการบริหารจัดการโคเคนด้วยตนเอง: บทบาทของ DeltaFosB ในเยื่อหุ้มสมอง orbitofrontal Cereb Cortex 2008 มิ.ย. 6; สิ่งพิมพ์อิเล็กทรอนิกส์ก่อนพิมพ์
  • Winstanley CA, Baunez C, Theobald DE, Robbins TW รอยโรคที่นิวเคลียส subthalamic ลดทางเลือกที่หุนหันพลันแล่น แต่ทำให้ autoshaping ในหนูลดลง: ความสำคัญของปมประสาทฐานในการปรับสภาพพาฟโลเวียและการควบคุมแรงกระตุ้น Eur J Neurosci 2005a;21: 3107 16- [PubMed]
  • Winstanley CA, Theobald DE, Dalley JW, Robbins TW ปฏิกิริยาระหว่างเซโรโทนินและโดปามีนในการควบคุมทางเลือกที่หุนหันพลันแล่นในหนู: ผลการรักษาสำหรับความผิดปกติในการควบคุมแรงกระตุ้น Neuropsychopharmacology 2005b;30: 669 82- [PubMed]
  • Winstanley CA และคณะ DeltaFosB เหนี่ยวนำใน orbitofrontal cortex ไกล่เกลี่ยความอดทนต่อความผิดปกติของความรู้ความเข้าใจโคเคนที่เกิดขึ้น J Neurosci 2007;27: 10497 507- [PubMed]
  • Wolf ME บทบาทของกรดอะมิโนที่กระตุ้นความรู้สึกต่อการกระตุ้นพฤติกรรมต่อสารกระตุ้นจิตเวช Prog Neurobiol 1998;54: 679 720- [PubMed]
  • เย้า WD และอื่น ๆ การระบุ PSD-95 ในฐานะที่เป็นตัวควบคุมของซินโดพาทีพึ่งพึ่งซินแทปติกและพฤติกรรมพลาสติก เซลล์ประสาท 2004;41: 625 38- [PubMed]
  • Zachariou V, et al. มีบทบาทสำคัญสำหรับ DeltaFosB ในนิวเคลียส accumbens ในการกระทำมอร์ฟีน Nat Neurosci 2006;9: 205 11- [PubMed]