การแสดงออกที่แตกต่างของโปรตีน FosB และยีนเป้าหมายที่เป็นไปได้ในพื้นที่สมองที่เลือกของผู้ป่วยติดยาและภาวะซึมเศร้า (2016)

• Paula A. Gajewski
• Gustavo Turecki
• อัลเฟรดเจโรบินสัน

เผยแพร่: สิงหาคม 5, 2016

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355

นามธรรม

การสัมผัสกับความเครียดหรือยาเสพติดอย่างเรื้อรังมีการเชื่อมโยงกับการแสดงออกของยีนที่เปลี่ยนแปลงไปทั่วร่างกายและการเปลี่ยนแปลงของการแสดงออกของยีนในบริเวณสมองที่ไม่ต่อเนื่องนั้นเป็นความคิดที่จะรองรับโรคทางจิตเวชหลายอย่างรวมถึงโรคซึมเศร้า รูปแบบพรีคลินิกของความผิดปกติเหล่านี้ได้ให้หลักฐานสำหรับกลไกของการแสดงออกของยีนที่เปลี่ยนแปลงนี้รวมถึงปัจจัยการถอดความ แต่หลักฐานที่สนับสนุนบทบาทของปัจจัยเหล่านี้ในผู้ป่วยที่เป็นมนุษย์ได้เกิดขึ้นช้า ปัจจัยการถอดความΔFosBเกิดขึ้นในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า (PFC) และฮิบโปแคมปัส (HPC) ของหนูเพื่อตอบสนองต่อความเครียดหรือโคเคนและการแสดงออกของมันในภูมิภาคเหล่านี้คือการควบคุมการขึ้นลงของวงจรรางวัลรวมทั้งนิวเคลียส accumbens (NAc) ที่นี่เราใช้ชีวเคมีเพื่อตรวจสอบการแสดงออกของ FosB ครอบครัวของปัจจัยการถอดความและเป้าหมายยีนที่มีศักยภาพของพวกเขาในตัวอย่าง PFC และ HPC หลังตายจากผู้ป่วยซึมเศร้าและผู้ติดยาเสพติดโคเคน เราแสดงให้เห็นว่าΔFosBและ isoforms อื่น ๆ ของ FosB ถูกควบคุมใน HPC แต่ไม่ใช่ PFC ในสมองของผู้ที่มีภาวะซึมเศร้าและติดเชื้อ นอกจากนี้เรายังแสดงให้เห็นว่าเป้าหมายการถอดรหัส potentialFosB ที่เป็นไปได้รวมถึง GluA2 นั้นยังถูกลดระดับลงใน HPC แต่ไม่ใช่ PFC ของผู้ติดยาเสพติดโคเคน ดังนั้นเราจึงให้หลักฐานแรกของ FosB การแสดงออกของยีนในมนุษย์ HPC และ PFC ในความผิดปกติทางจิตเวชเหล่านี้และจากการค้นพบเมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นถึงบทบาทที่สำคัญของ HPC ΔFosBในรูปแบบการเรียนรู้และความทรงจำของหนูหนูข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าΔFosBใน HPC หรือภาวะซึมเศร้า  

อ้างอิง: Gajewski PA, Turecki G, Robison AJ (2016) การแสดงออกที่แตกต่างกันของโปรตีน FosB และยีนเป้าหมายที่มีศักยภาพในพื้นที่สมองที่เลือกของผู้ป่วยติดยาและภาวะซึมเศร้า โปรดหนึ่ง 11 (8): e0160355 ดอย: 10.1371 / journal.pone.0160355

Editor: Ryan K. Bachtell มหาวิทยาลัยโคโลราโดโบลเดอร์สหรัฐอเมริกา

ที่ได้รับ: กุมภาพันธ์ 29, 2016; ได้รับการยืนยัน: กรกฎาคม 18, 2016; ที่เผยแพร่: สิงหาคม 5, 2016

ลิขสิทธิ์: © 2016 Gajewski และคณะ นี่เป็นบทความการเข้าถึงแบบเปิดที่เผยแพร่ภายใต้ข้อกำหนดของ ใบอนุญาตแสดงที่มาของครีเอทีฟคอมมอนส์ซึ่งอนุญาตให้ใช้การแจกจ่ายและการทำซ้ำแบบไม่ จำกัด ในสื่อใดก็ตามหากมีการให้เครดิตผู้เขียนต้นฉบับและแหล่งที่มา

ความพร้อมใช้งานของข้อมูล: ข้อมูลที่เกี่ยวข้องทั้งหมดอยู่ในเอกสาร

เงินทุน: ผู้เขียน PAG ได้รับการสนับสนุนด้านเงินเดือนจากการมอบให้แก่ผู้แต่ง AJR จาก Whitehall Foundation ผู้เลี้ยงไม่มีบทบาทในการออกแบบการศึกษาการรวบรวมและวิเคราะห์ข้อมูลการตัดสินใจที่จะเผยแพร่หรือการจัดทำต้นฉบับ

การแข่งขันความสนใจ: ผู้เขียนได้ประกาศว่าไม่มีความสนใจในการแข่งขันอยู่

บทนำ

กลไกระดับโมเลกุลและวงจรของโรคทางจิตเวชเช่นภาวะซึมเศร้าและการติดยาเสพติดยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์และความรู้นี้มีความสำคัญต่อการพัฒนาเหตุผลของการรักษาแบบใหม่และดีกว่า การเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนในนิวเคลียส accumbens (NAc) และบริเวณสมองที่ควบคุมการทำงานของ NAc จากบนลงล่างเช่น prefrontal cortex (PFC) และ hippocampus (HPC) มีส่วนเกี่ยวข้องในการเกิดโรคติดและซึมเศร้า ในสิ่งมีชีวิตทั้งสองแบบและในสมองมนุษย์หลังการตาย [1-5] การรักษาในปัจจุบันหลายอย่างสำหรับภาวะซึมเศร้าดำเนินการผ่านการเพิ่มประสิทธิภาพเรื้อรังของการส่งสัญญาณ serotonergic และ / หรือโดปามิเนอร์จิคและยาเสพติดทั้งหมดที่ใช้ในทางที่ผิด นอกจากนี้การติดยาและภาวะซึมเศร้าเป็นอย่างมาก comorbid โดยเกือบหนึ่งในสามของผู้ป่วยโรคซึมเศร้าที่สำคัญยังมีความผิดปกติในการใช้สารและ comorbidity ส่งผลให้มีความเสี่ยงสูงในการฆ่าตัวตาย6, 7] เมื่อนำมารวมกันข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า maladaptations เรื้อรังในวงจรโดปามีน mesolimbic และโครงสร้างที่เชื่อมโยงอาจมีทั้งการติดและซึมเศร้าและการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนมีแนวโน้มที่จะมีบทบาทสำคัญใน maladaptations เหล่านี้

เนื่องจากภาวะซึมเศร้าและการติดยาเสพติดมีการพัฒนาอยู่ตลอดเวลาและอาจเชื่อมโยงกับการสัมผัสเรื้อรังต่อความเครียดและ / หรือยาเสพติดในทางที่ผิด [8, 9] และเนื่องจากยากล่อมประสาททั่วไปที่กำหนดเป้าหมายการส่งสัญญาณ serotonergic และ dopaminergic ต้องการการรักษาที่มีประสิทธิภาพหลายสัปดาห์10] ดูเหมือนว่าการเกิดโรคของโรคเหล่านี้และกลไกการรักษาของพวกเขาอาจเชื่อมโยงกับ ระยะยาว การเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีน การเปลี่ยนแปลงดังกล่าวอาจเป็นผลมาจากการดัดแปลง epigenetic ของโครงสร้างของยีนและแน่นอนว่าหลักฐานมีบทบาทสำคัญสำหรับ DNA methylation และการปรับเปลี่ยนฮิสโตนในการติดและภาวะซึมเศร้า11-14] อย่างไรก็ตามสิ่งนี้ไม่ได้ตัดบทบาทที่เป็นไปได้สำหรับปัจจัยการถอดความในกระบวนการเหล่านี้โดยเฉพาะอย่างยิ่งปัจจัยการถอดความที่มีความเสถียรเกิดจากการกระตุ้นของเซลล์ประสาทเรื้อรัง ปัจจัยการถอดความอย่างหนึ่งคือΔFosB1, 15, 16], ชุดย่อยรอยต่อที่ผลิตจาก FosB ยีน. ซึ่งแตกต่างจากโปรตีน FosB ที่มีความยาวเต็มรูปแบบ stableFosB มีความเสถียรอย่างน่าทึ่งเมื่อเปรียบเทียบกับผลิตภัณฑ์ยีนต้นรุ่นอื่น ๆ ในทันที (ครึ่งชีวิตถึง 8 วันในสมอง [17]) สาเหตุหลักมาจากการตัดทอนของโดเมน degron สองโดเมนใน c-terminus18] รวมถึงฟอสโฟรีเลชั่นที่เสถียรที่ Ser27 [19, 20] ΔFosBถูกชักนำไปทั่วสมองหนูรวมถึง NAc และโครงสร้างที่เกี่ยวข้องโดยความเครียด [21-23], ซึมเศร้า [22] และยาเสพติดในทางที่ผิด [24] นอกจากนี้แบบจำลองหนูยังมีส่วนเกี่ยวข้องกับการแสดงออกของΔFosBใน NAc ทั้งการติดยาเสพติด20, 25] และภาวะซึมเศร้า [26, 27] และการศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้แนะนำให้มีบทบาทสำหรับΔFosBในโรคเหล่านี้ใน PFC [21] และ HPC [28] ใน NAc การแสดงออกของΔFosBส่งเสริมการแพ้ทางจิตที่เพิ่มขึ้นและได้รับรางวัลจาก psychostimulants ในหนู [20, 25] NAc ΔFosBยังทำหน้าที่เป็นตัวตั้งค่าในเมาส์แบบจำลองความพ่ายแพ้ทางสังคมเรื้อรังของภาวะซึมเศร้าและการแสดงออกของมันมีความจำเป็นสำหรับฟังก์ชั่นยากล่อมประสาท [26] ในทางตรงกันข้ามการแสดงออกของΔFosBใน PFC ส่งเสริมความอ่อนแอต่อความเครียดความพ่ายแพ้ทางสังคมในหนู [21], แนะนำว่าΔFosBมีบทบาทที่แตกต่างกันมากในวงจรการให้รางวัลและบริเวณสมองที่ทำให้เกิดความเสียหาย ในที่สุดΔFosBถูกเหนี่ยวนำให้เกิดขึ้นในเมาส์หลัง HPC โดยการเรียนรู้และการทำงานของมันนั้นจำเป็นสำหรับการสร้างความจำเชิงพื้นที่ปกติ [28] หากมีกลไกที่เป็นไปได้สำหรับการขาดดุลทางปัญญามักจะมาพร้อมกับการสัมผัสกับยาเสพติดเรื้อรังและ / หรือภาวะซึมเศร้า [29-31].

ในฐานะที่เป็น transFosB เป็นปัจจัยการถอดความมันเป็นเรื่องธรรมดาสันนิษฐานว่ามัน exerts ผลทางชีวภาพของมันผ่านการปรับเปลี่ยนการแสดงออกของยีนเป้าหมายที่เลือกและหลายยีนเป้าหมายเหล่านั้นมีส่วนเกี่ยวข้องในภาวะซึมเศร้าและติดยาเสพติด osFosB ควบคุมการแสดงออกของหน่วยย่อยหลายแห่งของα-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) - และ N-methyl-D-aspartate (NMDA)25, 26, 32] และผู้รับเหล่านี้มีส่วนเกี่ยวข้องโดยตรงกับการติด [33, 34], ภาวะซึมเศร้า [35, 36] และฟังก์ชั่นซึมเศร้า [36, 37] ΔFosBยังควบคุมการแสดงออกของโมเลกุลการส่งสัญญาณเช่นแคลเซียม / เคลโดดูลินขึ้นอยู่กับโปรตีนไคเนส II α (CaMKIIα) ซึ่งเชื่อมโยงกับความผิดปกติทางจิตเวชหลายอย่าง [38] และเราได้แสดงให้เห็นว่ากฎระเบียบของการแสดงออกของ CaMKII นี้ในหนูทำให้เกิดอาการแพ้ทางจิตต่อโคเคน [20] และฟังก์ชั่นซึมเศร้า [27] นอกจากนี้ΔFosBควบคุมการแสดงออกของไคเนสที่ขึ้นกับ cyclin 5 (cdk5) [39] ซึ่งถูกเหนี่ยวนำให้เกิดใน striatum โดยการสัมผัสกับ psychostimulant และความเครียด [40-42] และควบคุมจิตและแรงจูงใจในการตอบสนองต่อโคเคน43] ดังนั้นจึงมีหลักฐานที่ชัดเจนในแบบจำลองหนูที่เหนี่ยวนำให้เกิดΔFosBในหลาย ๆ พื้นที่ของสมองโดยความเครียด, ยากล่อมประสาทและยาเสพติดในการละเมิดอาจควบคุมพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับภาวะซึมเศร้าและการติดยาเสพติดโดยการปรับการแสดงออกของยีนเป้าหมาย

แม้ว่ารูปแบบพรีคลินิกของการติดและภาวะซึมเศร้ามีผลค่อนข้างมากมันเป็นสิ่งสำคัญที่จะสนับสนุนการค้นพบจากแบบจำลองสัตว์ที่มีหลักฐานจากการศึกษาของมนุษย์ถ้าเราคาดว่าจะแปลกลไกโมเลกุลที่มีศักยภาพเป็นตัวเลือกการรักษาใหม่ ก่อนหน้านี้เราได้แสดงให้เห็นว่าΔFosBถูกควบคุมใน NAc ของผู้เสพโคเคน20] และลดลงใน NAc ของมนุษย์ที่มีความสุข [26] อย่างไรก็ตามกฎระเบียบของ FosB การแสดงออกของผลิตภัณฑ์ยีนใน HPC และ PFC ซึ่งเป็นหน่วยงานควบคุมที่สำคัญของการกระตุ้นเซลล์ประสาท NAc ไม่เคยมีการศึกษามาก่อนในสมองของมนุษย์และยังไม่มีการควบคุมการแสดงออกของยีนเป้าหมายเป้าหมายΔFosB ดังนั้นเราจึงตรวจสอบการแสดงออกของ FosB ผลิตภัณฑ์ยีนเช่นเดียวกับการแสดงออกของยีนเป้าหมายΔFosBที่มีศักยภาพใน PFC และ HPC ของผู้ป่วยที่ทุกข์ทรมานจากโรคซึมเศร้าหรือติดยาเสพติดโคเคน

วัสดุและวิธีการ

ตัวอย่างมนุษย์

เนื้อเยื่อสมองมนุษย์หลังการตายได้มาจากธนาคารสมอง Douglas Bell-Canada (สถาบันสุขภาพจิต Douglas Douglas, Montreal, Quebec, Canada) ข้อมูลการใช้สารเกี่ยวกับการติดโคเคนของมนุษย์ผู้ป่วยโรคซึมเศร้าและการควบคุมแบบจับคู่สามารถพบได้ใน 1 ตาราง. การเก็บรักษาเนื้อเยื่อดำเนินการเป็นหลักตามที่อธิบายไว้ [44] สมองจะถูกวางลงบนน้ำแข็งเปียกในกล่องโฟมแล้วจึงรีบไปที่ศูนย์สมองของดักลาสเบลล์ - แคนาดา ซีกจะถูกแยกออกทันทีโดยการผ่าทัยตรงกลางของสมองก้านสมองและซีเบลลัม หลอดเลือด, ต่อมไพเนียล, choroid plexus, ครึ่ง cerebellum, และก้านสมองครึ่งหนึ่งถูกผ่าโดยปกติจากซีกซ้ายด้านซ้ายซึ่งจะถูกตัด coronally เป็นชิ้นหนา 1 ซม. ก่อนแช่แข็ง ซีรีเบลลัมครึ่งหลังถูกตัดแบบ sagittally เป็นชิ้นหนา 1cm ก่อนแช่แข็ง เนื้อเยื่อถูกแช่แข็งแฟลชใน 2-methylbutane ที่ -40 ° C เป็นเวลา ~ 60 วินาที เนื้อเยื่อแช่แข็งทั้งหมดจะถูกเก็บแยกต่างหากในถุงพลาสติกที่ -80 ° C สำหรับการจัดเก็บระยะยาว บริเวณสมองที่เฉพาะเจาะจงถูกผ่าออกจากชิ้นเนื้อแช่แข็งที่แช่แข็งบนแผ่นสแตนเลสที่มีน้ำแข็งแห้งอยู่ทั่วเพื่อควบคุมอุณหภูมิของสภาพแวดล้อม ตัวอย่าง PFC มาจากพื้นที่ Brodmann 8 / 9 และตัวอย่าง HPC นำมาจากมวลตรงกลางของการก่อตัวของฮิพโพแคมปัส (1 รูป).

ดาวน์โหลด:

• PPT

สไลด์ PowerPoint

• PNG

ภาพขนาดใหญ่ (1.61MB)

• TIFF

ภาพต้นฉบับ (1.59MB)

รูปที่ 1 แผนผังของพื้นที่ผ่าตัวอย่างสมองของมนุษย์

ภาพวาดแสดงถึงส่วนหน้า (A) และด้านหลัง (B) ของส่วนโค้งของสมองมนุษย์ที่ใช้สำหรับการแยกตัวอย่าง PFC และ (C) ตัวอย่าง HPC กล่องสีแดงเน้นพื้นที่ของการผ่า SFG: gyrus หน้าผากที่เหนือกว่า; MFG: gyrus หน้าผากกลาง; IG: ไจรัสโดดเดี่ยว; FuG: กระสวยไจรัส

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g001

ดาวน์โหลด:

• PPT

สไลด์ PowerPoint

• PNG

ภาพขนาดใหญ่ (529KB)

• TIFF

ภาพต้นฉบับ (1.02MB)

ตาราง 1 การพึ่งพาสารพิษวิทยาและการใช้ยาแก้ซึมเศร้าในผู้ติดยาเสพติดโคเคนของมนุษย์ผู้ป่วยโรคซึมเศร้าและกลุ่มควบคุมที่จับคู่กัน

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.t001

ตัวอย่างเมาส์

การศึกษาเป็นไปตามแนวทางที่อธิบายไว้ใน คำแนะนำสำหรับการดูแลและการใช้สัตว์ทดลองฉบับที่แปด (สถาบันทรัพยากรสัตว์ทดลอง 2011) ก่อนการทดสอบใด ๆ ขั้นตอนการทดลองทั้งหมดได้รับอนุมัติจากคณะกรรมการการดูแลและใช้สัตว์ประจำสถาบันที่ Michigan State University หากสัตว์ใดแสดงว่าไม่มีกรูมมิ่งติดเชื้อน้ำหนักลดอย่างรุนแรงหรือไม่สามารถขยับได้ ไม่จำเป็นต้องใช้สัตว์ในการกำจัดดังกล่าวก่อนการทดลองในการศึกษาปัจจุบัน หลังจากมาถึงโรงงาน 7 ตัวผู้หนู C57BL / 6 ตัวผู้ (The Jackson Laboratory, Bar Harbour, ME, USA) ถูกจัดกลุ่มที่ 4 ต่อกรงในห้องอาณานิคมที่อุณหภูมิคงที่ (23 ° C) อย่างน้อย 3 วันก่อนการทดลองในรอบแสง / มืด 12 ชั่วโมงด้วย ad libidum อาหารและน้ำ หนูได้รับโคเคนเรื้อรัง (7 วัน) หรือเฉียบพลัน (ฉีดครั้งเดียว) (15 mg / kg) หรือน้ำเกลือหมัน (0.9% saline) ผ่านการฉีดเข้าช่องท้อง (ip) และเสียสละโดยการเคลื่อนที่ของปากมดลูกหนึ่งชั่วโมงหลังจากการฉีดครั้งสุดท้าย เนื้อเยื่อถูกเก็บเกี่ยวทันที (2 รูป) หรือตามเวลาต่าง ๆ หลังจากเสียสละ (3 รูป).

ดาวน์โหลด:

• PPT

สไลด์ PowerPoint

• PNG

ภาพขนาดใหญ่ (649KB)

• TIFF

ภาพต้นฉบับ (878KB)

รูปที่ 2 การเปรียบเทียบโปรตีน FosB ของมนุษย์และหนู

(A) Western blot ของโปรตีนฮิปโปแคมปัสที่มีแอนติบอดี FosB เผยหลายวงเพิ่มเติมในตัวอย่าง HPC ที่ติดโคเคนของมนุษย์โดยทั่วไปเมื่อเปรียบเทียบกับ HPC ที่ได้รับโคเคนเรื้อรัง (15 mg / kg เป็นเวลา 7 วัน) แถบนวนิยายจะปรากฏที่ 20 kDa, 23 kDa (ลูกศรสีขาว) และ 30 kDa (ลูกศรสีดำ) (B) สหสัมพันธ์และพล็อตการถดถอยเชิงเส้นของการแสดงออกของโปรตีนสำหรับแต่ละกลุ่มในตัวอย่างของมนุษย์ที่มีช่วงเวลาชันสูตรศพ (เวลาระหว่างความตายและการแช่แข็งสมอง) สำหรับแต่ละตัวอย่างของมนุษย์ เส้นประแสดงช่วงความมั่นใจ 95%; ไม่มีความชันการถดถอยเชิงเส้นแตกต่างจาก 0 อย่างมีนัยสำคัญ

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g002

ดาวน์โหลด:

• PPT

สไลด์ PowerPoint

• PNG

ภาพขนาดใหญ่ (214KB)

• TIFF

ภาพต้นฉบับ (317KB)

รูปที่ 3 การแสดงออกของโปรตีน FosB ใน HPC ของเมาส์หลังจากขยายช่วงเวลาชันสูตรศพ

สมองของหนูจะได้รับโคเคน (15 mg / kg ip) แบบเฉียบพลัน ในแหล่งกำเนิด สำหรับ 0, 1 หรือ 8 ชม. หลังจากเสียสละก่อนเก็บเกี่ยว HPC Western blot เปิดเผยการสะสมของ 23 kDa band ในสัตว์ 8 hr แต่ไม่แสดงวงอื่น ๆ ที่พบในตัวอย่าง HPC ของมนุษย์

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g003

Western Blotting

สมองของหนูถูกดึงอย่างรวดเร็วบนน้ำแข็งแล้วหั่นเป็นส่วน 1 มม. และหลังฮิปโปแคมปัสจะถูกเอาออกด้วยเครื่องเจาะ 12 และตรึงบนน้ำแข็งแห้งทันที ตัวอย่างทั้งมนุษย์และหนูถูกทำให้เป็นเนื้อเดียวกันโดย sonication แบบเบาในบัฟเฟอร์ RIPA ดัดแปลง (10 mM ฐาน Tris, 150 mM โซเดียมคลอไรด์, 1 mM EDTA, 0.1% โซเดียม dodecyl ซัลเฟต, 1% Triton X-100% X deenoxychate, 1% โซเดียม deoxycholate X น้ำย่อยโปรตีนและสารยับยั้ง phosphatase [Sigma Aldrich]) วัดความเข้มข้นโดยใช้ DC Protein Assay (BioRad) และตัวอย่างเจลถูกทำให้เป็นมาตรฐานสำหรับโปรตีนทั้งหมด โปรตีนถูกแยกออกจากเจลลาดไล่สี 7.4 – 4% polyacrylamaide (ระบบมาตรฐาน, BioRad) และการซับแบบตะวันตกโดยใช้สารเคมี (SuperSignal West Dura, Thermo Scientific) ตรวจสอบโปรตีนทั้งหมดโดยใช้ Swift Membrane Stain (G Biosciences) และวิเคราะห์ปริมาณโปรตีนด้วยซอฟต์แวร์ ImageJ (NIH) แอนติบอดีปฐมภูมิถูกนำมาใช้เพื่อตรวจหาไอโซฟอร์ม FosB (15G5; 4: 1, XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX ไป XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX ทดสอบ: ให้ใช้แบบดั้งเดิม (500: 2251; Santa cruz, sc-2), GAPDH (3: 1; การส่งสัญญาณเซลล์, 1,000)

สถิติ

การวิเคราะห์ทางสถิติทั้งหมดดำเนินการโดยใช้แพ็คเกจซอฟต์แวร์ Prism 6 (GraphPad) การวิเคราะห์การถดถอยเชิงเส้นถูกนำมาใช้เพื่อตรวจสอบว่าการแสดงออกของ FosB ผลิตภัณฑ์ยีนมีความสัมพันธ์กับช่วงหลังคลอด ความชันของแต่ละเส้นการถดถอยเชิงเส้นถูกทดสอบเพื่อหาความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญจากศูนย์ การทดสอบแบบ t ของนักเรียนถูกใช้สำหรับการเปรียบเทียบคู่ที่ชาญฉลาดระหว่างการควบคุมกับผู้ติดโคเคน (ระบุในผลลัพธ์ที่ให้ค่า t) ใช้การวิเคราะห์ความแปรปรวนแบบทางเดียวสำหรับการเปรียบเทียบหลาย ๆ อย่างระหว่างการควบคุมบุคคลที่มีภาวะซึมเศร้าที่มีอาการซึมเศร้าบนเรือหรือบุคคลที่มีภาวะซึมเศร้าที่ไม่มีภาวะซึมเศร้า (ระบุในผลลัพธ์ที่ให้ค่า F) ANOVAs ทางเดียวตามด้วย Tukey โพสต์เฉพาะกิจ ทดสอบ P <0.05 ถือว่ามีนัยสำคัญ

ผลสอบ

การศึกษาล่าสุดของเราระบุว่าสามผลิตภัณฑ์หลักของ FosB ยีนในสมอง FosB แบบยาวเต็มรูปแบบ (~ 50 kDa), ΔFosB (~ 35 – 37 kDa), และΔ2ΔFosB (~ 25 kDa) นั้นมีความแตกต่างกันในการให้รางวัลแก่สมองในการตอบสนองต่อความเครียด22] และแอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับ Fos อื่น ๆ ที่ผลิตโดย FosB ยีนได้รับการสังเกตในสมองเมาส์ [45-47] ดังนั้นก่อนอื่นเราพยายามที่จะตรวจสอบว่าสมองของมนุษย์แสดงรูปแบบของ FosB ผลิตภัณฑ์ยีนที่คล้ายกับที่พบในสมองของหนู เราเปรียบเทียบตัวอย่าง HPC ทั่วไปจากการเสพติดโคเคนของมนุษย์ (2 ตาราง) ถึง HPC จากหนูที่ได้รับโคเคนเรื้อรัง (15 mg / kg, ip เป็นเวลา 7 วัน) ทั้งสามหลัก FosB พบผลิตภัณฑ์ของยีนทั้งในหนูและเนื้อเยื่อสมองของมนุษย์ แต่พบว่ามีวงดนตรีเพิ่มเติมในตัวอย่างมนุษย์เมื่อเทียบกับหนู (รูปที่ 2A) ที่เด่นชัดที่สุดแถบที่ ~ 30 kDa, ~ 23 kDa และ ~ 20 kDa ปรากฏในตัวอย่างมนุษย์ แต่ไม่พบในตัวอย่างเมาส์ เราตั้งสมมติฐานว่าแถบเหล่านี้อาจเป็นตัวแทนของผลิตภัณฑ์โปรตีนที่เกิดจากการสลายตัวของ FosB หรือΔFosBเนื่องจากการขยายช่วงเวลาชันสูตรศพ (PMI) ในตัวอย่างมนุษย์ของเรา (2 ตาราง) อย่างไรก็ตามไม่พบความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มของวงดนตรีนวนิยายเหล่านี้กับ PMI (รูปที่ 2B) หรือระหว่าง PMI และผลิตภัณฑ์ยีนหลัก, FosB, ΔFosBและΔ2ΔFosB (รูปที่ 2B) กล่าวคือไม่มีเส้นการถดถอยใดมีความชันที่แตกต่างจากศูนย์อย่างมีนัยสำคัญ ดังนั้นวงดนตรีนวนิยายเหล่านี้อาจไม่ได้เป็นผลิตภัณฑ์ย่อยสลายโปรตีนซึ่งเป็นผลมาจากเวลานานระหว่างความตายและการแช่แข็งเนื้อเยื่อ

ดาวน์โหลด:

• PPT

สไลด์ PowerPoint

• PNG

ภาพขนาดใหญ่ (279KB)

• TIFF

ภาพต้นฉบับ (504KB)

ตาราง 2 ข้อมูลประชากรของผู้เสพโคเคนผู้ป่วยโรคซึมเศร้าและกลุ่มควบคุม

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.t002

ในการตรวจสอบต่อไปเราได้ให้โคเคน (15 mg / kg, ip) หนูหรือฉีดน้ำเกลือเพียงครั้งเดียวและเสียสละพวกมันโดยการเคลื่อนที่ของปากมดลูกในอีกหนึ่งชั่วโมงต่อมา สมองจะถูกทิ้ง ในแหล่งกำเนิด เป็นศูนย์หนึ่งหรือแปดชั่วโมงก่อนที่จะถูกเก็บตัวอย่าง เราสังเกตเห็นผลิตภัณฑ์ย่อยสลายบางอย่าง (3 รูป) สิ่งที่โดดเด่นที่สุดคือ ~ 23 kDa แต่รูปแบบผลลัพธ์ไม่ได้เลียนแบบที่พบในตัวอย่าง HPC ของมนุษย์ เมื่อนำมารวมกันข้อมูลเหล่านี้บ่งชี้ว่ามีแอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับ Fos เพิ่มเติมในสมองของมนุษย์ที่อาจเป็นตัวแทนของนวนิยาย FosB ผลิตภัณฑ์ยีนและไม่น่าจะเป็นผลมาจากการสลายโปรตีนของ FosB หรือΔFosB

ต่อไปเราพยายามที่จะตรวจสอบว่าการพึ่งพาโคเคนภาวะซึมเศร้าไม่ได้รับการรักษาหรือภาวะซึมเศร้าควบคู่ไปกับการสัมผัสกับยากล่อมประสาทที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงใน FosB ผลิตภัณฑ์ยีนในมนุษย์ HPC หรือ PFC ผู้ป่วยและกลุ่มควบคุมได้รับการคัดเลือกว่าไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในอายุเฉลี่ยเพศค่า pH ของสมองหรือ PMI (1 ตาราง) ในตัวอย่างจากผู้ป่วยติดยาเสพติดโคเคน Western blot ไม่พบความแตกต่างในการแสดงออกของไอโซฟอร์ม FosB ใด ๆ ใน PFC เมื่อเปรียบเทียบกับการควบคุม (รูปที่ 4A และ 4B) อย่างไรก็ตามเราพบว่าการลดลงอย่างเห็นได้ชัดใน HPC ของผู้ติดยาเสพติดโคเคนใน FosB แบบเต็มความยาว (t(35) = 2.67 p = 0.012), ΔFosB (t(31) = 2.81 p = 0.009) เช่นเดียวกับในทั้งสามกลุ่มนวนิยาย 30 kDa (t(34) = 2.71 p = 0.011), 23 kDa (t(15) = 2.7 p = 0.016) และ 20 kDa (t(13) = 2.43 p = 0.031) และแนวโน้มที่จะลดลงในΔ2ΔFosB (t(29) = 2.03 p = 0.052) ในตัวอย่างจากผู้ป่วยที่ทุกข์ทรมานจากภาวะซึมเศร้าไม่มีความแตกต่างในการแสดงออกของไอโซฟอร์ม FosB ใน PFC ในขณะที่ HPC พบว่าการลดลงของ FosB แบบเต็มความยาว (F (2,35) = 1.98, p = 0.048) และΔFosB ( F (2,30) = 1.38, p = 0.027) เช่นเดียวกับในวง 23 kDa (F (2,21) = 2.05, p = 0.022) และ 20 kDa band (F (2,18) = 0.97, p = 0.028)รูปที่ 4C และ 4D) ข้อมูลเหล่านี้แนะนำว่า FosB การแสดงออกของยีนใน HPC จะลดลงในหลาย ๆ สภาวะจิตเวชในขณะที่การแสดงออกของ PFC ไม่ได้รับผลกระทบ

ดาวน์โหลด:

• PPT

สไลด์ PowerPoint

• PNG

ภาพขนาดใหญ่ (1.19MB)

• TIFF

ภาพต้นฉบับ (1.98MB)

รูปที่ 4 การแสดงออกของโปรตีน FosB ใน HPC และ PFC ของผู้ป่วยติดยาเสพติดโคเคนและภาวะซึมเศร้า

(A) Western blot ของโปรตีน FosB จาก HPC และ PFC ของผู้ติดโคเคนในมนุษย์ (Coc) และการควบคุม (Con) (B) ปริมาณแสดงให้เห็นการลดลงของโปรตีน FosB จำนวนมากใน HPC ที่ขึ้นอยู่กับโคเคน แต่ไม่ใช่ PFC (*: p <0.05, #: p = 0.05) (C) Western blot ของโปรตีน FosB จาก HPC และ PFC ของผู้ป่วยโรคซึมเศร้าในมนุษย์ที่ปิด (Dep) หรือยาซึมเศร้า (Dep + AD) และการควบคุม (Con) (D) ปริมาณแสดงให้เห็นการลดลงของโปรตีน FosB บางตัวใน HPC แต่ไม่ใช่ PFC (*: p <0.05) แถบข้อผิดพลาดระบุค่าเฉลี่ย +/- SEM

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g004

หลักฐานโดยตรงสำหรับเป้าหมายยีนของΔFosB transcriptional regulation ใน HPC นั้นขาดแคลนโดยมีเพียงไคเนสโปรตีนที่ขึ้นกับ cyclin 5 (cdk5) เป้าหมายที่ยืนยันหลังจากการกระตุ้นด้วยไฟฟ้าในหนู [39] อย่างไรก็ตามยีนอื่น ๆ อีกมากมายเป็นที่รู้จักกันดีในเป้าหมายของการควบคุมการถอดรหัสΔFosBในบริเวณสมองอื่น ๆ โดยเฉพาะใน NAc เหล่านี้รวมถึงจำนวนของยีนที่จำเป็นสำหรับการทำงานของเซลล์ hippocampal และความยืดหยุ่นของพลาสติก synaptic เช่น GluA2 [48] และ CaMKII [20] ดังนั้นเราจึงใช้ Western blot เพื่อประเมินระดับเป้าหมายยีนที่มีศักยภาพของΔFosBใน HPC และ PFC ของผู้ป่วยที่มีโคเคนและผู้ป่วยซึมเศร้า เราไม่พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในระดับโปรตีนของยีนเป้าหมายผู้สมัครใน PFC ของผู้ติดยาเสพติดโคเคนในขณะที่ HPC พบว่าลดลงอย่างมีนัยสำคัญใน GluA2 (t (34) = 2.31, p = 0.027) และแนวโน้มที่แข็งแกร่ง ระดับ CaMKII (t (35) = 1.99, p = 0.053) การแสดงออกในขณะที่ cdk5 ยังคงไม่เปลี่ยนแปลง (รูปที่ 5A และ 5B) ใน PFC และ HPC ของผู้ป่วยซึมเศร้าไม่มีการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนเป้าหมายΔFosB (รูปที่ 5C และ 5D) ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าΔFosBอาจควบคุมการแสดงออกของยีนเป้าหมายที่เป็นไปได้ในมนุษย์ HPC และระเบียบนี้อาจเป็นพื้นที่สมองและโรคที่เฉพาะเจาะจง

ดาวน์โหลด:

• PPT

สไลด์ PowerPoint

• PNG

ภาพขนาดใหญ่ (546KB)

• TIFF

ภาพต้นฉบับ (1.01MB)

รูปที่ 5 การแสดงออกของโปรตีนเป้าหมายยีนΔFosBที่เป็นไปได้ใน HPC และ PFC ของผู้ติดยาเสพติดโคเคนและผู้ป่วยซึมเศร้า

(A) กลุ่มโปรตีนที่มีศักยภาพของยีนΔFosBตะวันตกกำหนดเป้าหมายจาก HPC และ PFC ของผู้เสพโคเคน (Coc) และการควบคุม (Con) (B) ปริมาณแสดงให้เห็นการลดลงของ GluA2 และ CaMKII ทั้งหมดใน HPC แต่ไม่ใช่ PFC (*: p <0.05, #: p = 0.05) (C) กลุ่มโปรตีนที่มีศักยภาพของยีน BFosB ตะวันตกกำหนดเป้าหมายโปรตีนจาก HPC และ PFC ของผู้ป่วยโรคซึมเศร้าในมนุษย์นอก (Dep) หรือยาซึมเศร้า (Dep + AD) และการควบคุม (Con) (D) ปริมาณพบว่าไม่มีการเปลี่ยนแปลงที่ขึ้นกับภาวะซึมเศร้า แถบข้อผิดพลาดระบุค่าเฉลี่ย +/- SEM

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0160355.g005

การสนทนา

ที่นี่เรานำเสนอการรวบรวมครั้งแรกของ FosB ผลิตภัณฑ์ยีนและการวิเคราะห์โปรตีนΔFosB-เป้าหมายในฮิบโปและเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าของผู้ติดยาเสพติดโคเคนและผู้ป่วยซึมเศร้า บริเวณสมองเหล่านี้มีบทบาทสำคัญในพยาธิสรีรวิทยาของโรคเหล่านี้และการใช้ตัวอย่างหลังการตายของมนุษย์ทำให้เราสามารถ: 1) พิจารณาว่าการเปลี่ยนแปลงโมเลกุลที่พบในแบบจำลองหนูที่ศึกษามาอย่างดีของโรคเหล่านี้จะถูกนำกลับมาใช้ใหม่ในมนุษย์ ; 2) ระบุเส้นทางใหม่สำหรับการศึกษาในแบบจำลองหนูเพื่อการรักษาที่มีศักยภาพ การวิเคราะห์ของเรามุ่งเน้นไปที่การแสดงออกของ FosB ผลิตภัณฑ์ยีนเนื่องจากการแสดงออกของพวกเขาในภูมิภาคเหล่านี้ได้รับการแนะนำให้มีบทบาทในภาวะซึมเศร้าและเกิดจากการสัมผัสโคเคนในแบบจำลองหนู [21, 22, 24] เมื่อเริ่มต้นตรวจสอบระดับโปรตีน FosB ในตัวอย่างมนุษย์ของเราเป็นที่ชัดเจนว่าแอนติบอดี FosB ของเราตรวจพบแถบมากกว่าที่เคยมีรายงานในตัวอย่างสมองหนูโดยกลุ่มของเราและอื่น ๆ อีกมากมาย [1, 22] เนื่องจากสมองของมนุษย์เป็นชั่วโมงหลังจากการตายในขณะที่ตัวอย่างเมาส์ถูกนำออกและแช่แข็งภายในสองนาทีหลังจากการเสียสละเราจึงเหลือสมองของเมาส์ ในแหล่งกำเนิด หลังจากเสียสละนานถึงแปดชั่วโมงเพื่อตรวจสอบว่าแถบที่คล้ายกันจะเกิดขึ้น อย่างไรก็ตามเนื่องจากเราไม่ได้สังเกตรูปแบบเดียวกันของโปรตีน FosB ที่พบในตัวอย่างมนุษย์และเนื่องจากเราไม่พบความสัมพันธ์ระหว่างความยาวของ PMI และระดับของแถบต่าง ๆ ในตัวอย่างมนุษย์เราจึงสรุปว่าหลายวงใน ตัวอย่างสมองของมนุษย์ไม่น่าจะเป็นผลมาจากการย่อยสลายโปรตีนของไอโซฟอร์ม FosB ที่มีขนาดใหญ่กว่า แม้ว่าเราไม่สามารถแยกแยะความแตกต่างของกลไกโปรตีโอไลติกระหว่างสปีชีส์ได้ แต่เราขอแนะนำว่าวงดนตรีของมนุษย์บางส่วนอาจเกิดจากการประกบกันของ FosB mRNA และการศึกษาในอนาคตจากกลุ่มของเราจะตอบคำถามนี้

ผลการศึกษาก่อนหน้านี้จากหนูพบว่าการเพิ่มขึ้นของไอโซฟอร์ม FosB ใน HPC และ PFC หลังจากโคเคนเรื้อรัง [24] อย่างไรก็ตามจากการศึกษาของกลุ่มผู้ติดโคเคนของเราเราพบว่าไอโซฟอร์มของ FosB ใน HPC ลดลงโดยไม่มีการเปลี่ยนแปลง PFC เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม เราเชื่อว่าสิ่งนี้อาจเป็นเพราะความแตกต่างโดยธรรมชาติระหว่างการศึกษาหนูและกรณีของการติดมนุษย์ การศึกษาการติดยาเสพติดโคเคนมีอายุการใช้งานเพียงเล็กน้อยของชีวิตหนูและไม่มีการศึกษาการเหนี่ยวนำΔFosBจนถึงปัจจุบันเกินกว่า 14 วันที่มีการสัมผัสโคเคนต่อเนื่อง [1, 20] ผู้ใช้โคเคนของมนุษย์สามารถติดยาเสพติดเป็นเวลานานซึ่งอาจชักนำให้เกิดผล homeostatic FosB ยีนที่จะยับยั้งใน HPC นอกจากนี้การศึกษาจำนวนมากได้แสดงให้เห็นว่าการติดยาเสพติดในระยะยาวกับ psychostimulants พร้อมด้วยฟังก์ชั่นลดความรู้ความเข้าใจ [9, 49] ผลงานล่าสุดของเราแสดงให้เห็นว่า HPC ΔFosBมีบทบาทสำคัญในการเรียนรู้ [28] และทำให้การลดลงของ HPC FosB การแสดงออกของยีนในผู้ติดยาเสพติดโคเคนที่แสดงที่นี่อาจเป็นกลไกในการลดความรู้ความเข้าใจในการติดยาเสพติด psychostimulant ด้วยการแสดงออกที่ลดลงของ FosB ยีนใน HPC เรายังพบว่าการลดลงของระดับโปรตีนของผู้สมัคร targetFosB เป้าหมายยีน GluA2 และ CaMKII และโมเลกุลทั้งสองนี้ก็มีความสำคัญสำหรับฟังก์ชั่น HPC และการเรียนรู้ [50] และเคยเชื่อมโยงกับการติดยาเสพติด [38, 51].

ใน HPC ของผู้ป่วยที่มีภาวะซึมเศร้าเราสังเกตเห็นการลดลงของโปรตีน FosB หลายตัวขึ้นอยู่กับว่าผู้ป่วยได้รับยาแก้ซึมเศร้าหรือไม่ สิ่งนี้อาจบ่งบอกว่ายากล่อมประสาทมีผลแตกต่างในการประกบหรือความมั่นคงของ FosB ผลิตภัณฑ์ยีนแม้ว่าการศึกษาก่อนหน้านี้ของเราในหนูไม่ได้เปิดเผยความแตกต่างดังกล่าว22] อย่างไรก็ตามไม่มีความแตกต่างในการแสดงออกของยีนเป้าหมายที่เป็นไปได้ทั้งใน HPC หรือ PFC ของผู้ป่วยเหล่านี้ แม้ว่าภาวะซึมเศร้าที่สำคัญมักจะมาพร้อมกับปัญหาความรู้ความเข้าใจ [52] มีโอกาสที่ HPC ΔFosBไม่ได้เป็นเพียงปัจจัยเดียวในการตอบสนองต่อภาวะซึมเศร้า ในขณะที่ผู้ติดยาเสพติดโคเคนแสดงการเปลี่ยนแปลงใน HPC ΔFosBและในการแสดงออกของยีนเป้าหมาย แต่ภาวะซึมเศร้าอาจนำไปสู่กลไกการชดเชยที่แตกต่างกันซึ่งป้องกันการลดลงของการแสดงออก GluA2 หรือ CaMKII ดังนั้นการศึกษาในอนาคตจะอธิบายว่าการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีน HPC ในภาวะซึมเศร้าและการติดยาเสพติดเกิดขึ้นจากกลไกที่คล้ายกัน

มันเป็นสิ่งสำคัญที่จะต้องทราบว่าประชากรมนุษย์ที่ใช้สำหรับการศึกษานี้ขาดความเป็นเนื้อเดียวกันของแบบจำลองพรีคลินิกหรือเจ้าคณะ ยกตัวอย่างเช่นผู้ป่วยโรคซึมเศร้าห้าคนที่ได้รับความทุกข์ทรมานจากโรคพิษสุราเรื้อรังและอีกสองคนหลับในเวลาตาย ในทำนองเดียวกันคนหกคนในกลุ่มโคเคนได้ใช้ยาแก้ซึมเศร้าในช่วงสามเดือนก่อนที่จะเสียชีวิต แม้ว่าจะไม่น่าแปลกใจเนื่องจากภาวะซึมเศร้าและการติดยาเสพติดมีระดับสูงของ comorbidity [6, 7] มันมีความซับซ้อนในการตีความผลลัพธ์ เราไม่ได้สังเกตความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในมาตรการทางชีวเคมีใด ๆ ของเราระหว่างผู้ที่ขึ้นกับโคเคนที่มีอาการซึมเศร้าบนเรือและผู้ที่ไม่ได้ทำและเราไม่สังเกตเห็นความแตกต่างระหว่างผู้ป่วยซึมเศร้าที่มีการพึ่งพาสารเคมี ) อย่างไรก็ตามสิ่งนี้จะแยกแยะผลกระทบที่ทับซ้อนหรือเสริมฤทธิ์กันของภาวะซึมเศร้าและการติดยาเสพติดในมาตรการของเรา ในทางตรงกันข้ามเมื่อเราสังเกตการลดลงคล้ายกันในการแสดงออกของไอโซฟอร์ม HPC FosB ที่มีภาวะซึมเศร้าและการติดยาเป็นไปได้ที่การลดลงของ HPC FosB การแสดงออกของยีนเป็นกลไกร่วมกันระหว่างสองเงื่อนไขและอาจนำไปสู่ ​​comorbidity การตรวจสอบสมมติฐานนี้จะต้องใช้กลุ่มคนที่มีขนาดใหญ่ขึ้นและการศึกษาพรีคลินิกเพิ่มเติม

โดยสรุปเราพบว่าหลายอย่าง FosB ผลิตภัณฑ์ยีนถูกควบคุมใน HPC แต่ไม่ใช่ PFC ของมนุษย์ที่ทุกข์ทรมานจากการติดและภาวะซึมเศร้า แม้ว่าเราจะไม่สามารถเชื่อมต่อสาเหตุระหว่างปรากฏการณ์นี้กับสภาวะของโรคได้ แต่ก็เป็นไปได้ที่การลดลงของ HPC ΔFosBและ / หรือไอโซฟอร์ม FosB อื่น ๆ อาจเป็นส่วนหนึ่งของการขาดดุลทางปัญญาที่เกี่ยวข้องกับภาวะซึมเศร้าและการติดยา ความผิดปกติ

กิตติกรรมประกาศ

ผู้เขียนขอขอบคุณ Kenneth Moon สำหรับความช่วยเหลือด้านเทคนิคที่ยอดเยี่ยม

ผลงานของผู้เขียน

1. รู้สึกและออกแบบการทดลอง: AJR PAG
2. ทำการทดลอง: AJR GT PAG
3. วิเคราะห์ข้อมูล: PAG AJR
4. รีเอเจนต์ที่สนับสนุน / วัสดุ / เครื่องมือวิเคราะห์: GT
5. เขียนบทความ: PAG AJR

อ้างอิง

1. 1 Robison AJ, Nestler EJ กลไกการติดยาเสพติดและการถอดรหัส Nat Rev Neurosci 2011; 12 (11): 623 37- Epub 2011 / 10 / 13 ดอย: 10.1038 / nrn3111 nrn3111 [pii] PMID: 21989194; PubMed Central PMCID: PMC3272277
   • ดูบทความ
   • PubMed / NCBI
   • Google Scholar
2. 2 Fass DM, ชโรเดอร์ฟา, Perlis RH, Haggarty SJ กลไก epigenetic ในความผิดปกติของอารมณ์: การกำหนดเป้าหมาย neuroplasticity ประสาท 2014; 264: 112 30- ดอย: 10.1016 / j.neuroscience.2013.01.041 pmid: 23376737; PubMed Central PMCID: PMC3830721
3. ดูบทความ
4. PubMed / NCBI
5. Google Scholar
6. ดูบทความ
7. PubMed / NCBI
8. Google Scholar
9. ดูบทความ
10. PubMed / NCBI
11. Google Scholar
12. ดูบทความ
13. PubMed / NCBI
14. Google Scholar
15. ดูบทความ
16. PubMed / NCBI
17. Google Scholar
18. 3 Menard C, Hodes GE, Russo SJ กลไกการเกิดโรคของภาวะซึมเศร้า: ข้อมูลเชิงลึกจากการศึกษาของมนุษย์และหนู ประสาท 2015 ดอย: 10.1016 / j.neuroscience.2015.05.053 pmid: 26037806
19. ดูบทความ
20. PubMed / NCBI
21. Google Scholar
22. ดูบทความ
23. PubMed / NCBI
24. Google Scholar
25. ดูบทความ
26. PubMed / NCBI
27. Google Scholar
28. ดูบทความ
29. PubMed / NCBI
30. Google Scholar
31. ดูบทความ
32. PubMed / NCBI
33. Google Scholar
34. ดูบทความ
35. PubMed / NCBI
36. Google Scholar
37. ดูบทความ
38. PubMed / NCBI
39. Google Scholar
40. ดูบทความ
41. PubMed / NCBI
42. Google Scholar
43. ดูบทความ
44. PubMed / NCBI
45. Google Scholar
46. ดูบทความ
47. PubMed / NCBI
48. Google Scholar
49. ดูบทความ
50. PubMed / NCBI
51. Google Scholar
52. ดูบทความ
53. PubMed / NCBI
54. Google Scholar
55. ดูบทความ
56. PubMed / NCBI
57. Google Scholar
58. ดูบทความ
59. PubMed / NCBI
60. Google Scholar
61. ดูบทความ
62. PubMed / NCBI
63. Google Scholar
64. ดูบทความ
65. PubMed / NCBI
66. Google Scholar
67. ดูบทความ
68. PubMed / NCBI
69. Google Scholar
70. ดูบทความ
71. PubMed / NCBI
72. Google Scholar
73. ดูบทความ
74. PubMed / NCBI
75. Google Scholar
76. ดูบทความ
77. PubMed / NCBI
78. Google Scholar
79. ดูบทความ
80. PubMed / NCBI
81. Google Scholar
82. ดูบทความ
83. PubMed / NCBI
84. Google Scholar
85. ดูบทความ
86. PubMed / NCBI
87. Google Scholar
88. ดูบทความ
89. PubMed / NCBI
90. Google Scholar
91. ดูบทความ
92. PubMed / NCBI
93. Google Scholar
94. ดูบทความ
95. PubMed / NCBI
96. Google Scholar
97. ดูบทความ
98. PubMed / NCBI
99. Google Scholar
100. ดูบทความ
101. PubMed / NCBI
102. Google Scholar
103. ดูบทความ
104. PubMed / NCBI
105. Google Scholar
106. ดูบทความ
107. PubMed / NCBI
108. Google Scholar
109. ดูบทความ
110. PubMed / NCBI
111. Google Scholar
112. ดูบทความ
113. PubMed / NCBI
114. Google Scholar
115. ดูบทความ
116. PubMed / NCBI
117. Google Scholar
118. ดูบทความ
119. PubMed / NCBI
120. Google Scholar
121. ดูบทความ
122. PubMed / NCBI
123. Google Scholar
124. ดูบทความ
125. PubMed / NCBI
126. Google Scholar
127. ดูบทความ
128. PubMed / NCBI
129. Google Scholar
130. ดูบทความ
131. PubMed / NCBI
132. Google Scholar
133. ดูบทความ
134. PubMed / NCBI
135. Google Scholar
136. ดูบทความ
137. PubMed / NCBI
138. Google Scholar
139. ดูบทความ
140. PubMed / NCBI
141. Google Scholar
142. ดูบทความ
143. PubMed / NCBI
144. Google Scholar
145. ดูบทความ
146. PubMed / NCBI
147. Google Scholar
148. ดูบทความ
149. PubMed / NCBI
150. Google Scholar
151. ดูบทความ
152. PubMed / NCBI
153. Google Scholar
154. 4 Keralapurath MM, Briggs SB, Wagner JJ การจัดการตนเองของโคเคนทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการส่งผ่าน synaptic และพลาสติกในหน้าท้องฮิปโปแคมปัส ชีววิทยาของการเสพติด 2015 ดอย: 10.1111 / adb.12345 pmid: 26692207
155. 5 Loureiro M, Kramar C, Renard J, Rosen LG, Laviolette SR ส่ง Cannabinoid ในฮิบโปเปิดใช้งานนิวเคลียส Accumbens เซลล์ประสาทและปรับเปลี่ยนการให้รางวัลทางอารมณ์และอารมณ์ที่เกี่ยวข้องกับความเกลียดชัง Aversion จิตเวชชีวภาพ 2015 ดอย: 10.1016 / j.biopsych.2015.10.016 pmid: 26681496
156. 6 Davis L, Uezato A, Newell JM, Frazier E. โรคซึมเศร้าที่สำคัญและความผิดปกติในการใช้สาร comorbid ความเห็นทางจิตเวชปัจจุบัน 2008; 21 (1): 14 8- ดอย: 10.1097 / YCO.0b013e3282f32408 pmid: 18281835
157. 7 Comorbidity: ติดยาเสพติดและความเจ็บป่วยทางจิตอื่น ๆ ใน: บริการ USDoHaH, บรรณาธิการ.: สถาบันยาเสพติดแห่งชาติ; 2010
158. 8 Tafet GE, Nemeroff CB การเชื่อมโยงระหว่างความเครียดและภาวะซึมเศร้า: ปฏิสัมพันธ์ระหว่าง Psychoneuroendocrinological พันธุกรรมและสิ่งแวดล้อม วารสารประสาทวิทยาและประสาทวิทยาศาสตร์คลินิก 2015: appineuropsych15030053 ดอย: 10.1176 / appi.neuropsych.15030053 pmid: 26548654
159. 9 Cadet JL, Bisagno V. ผลทางประสาทวิทยาของการใช้ยาเสพติดเรื้อรัง: ความเกี่ยวข้องกับแนวทางการรักษา เขตแดนในจิตเวชศาสตร์ 2015; 6: 189 ดอย: 10.3389 / fpsyt.2015.00189 pmid: 26834649; PubMed Central PMCID: PMC4713863
160. 10 Blier P. เภสัชวิทยาของกลวิธีการต้านอาการซึมเศร้าในระยะแรกเริ่ม Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13 (2): 57 66- PMID: 12650947 ดอย: 10.1016 / s0924-977x (02) 00173-6
161. 11 Januar V, Ancelin ML, Ritchie K, Saffery R, ​​Ryan J. BDNF โปรโมเตอร์ methylation และความแปรปรวนทางพันธุกรรมในภาวะซึมเศร้าช่วงปลายชีวิต จิตเวชศาสตร์ 2015; 5: e619 ดอย: 10.1038 / tp.2015.114 pmid: 26285129; PubMed Central PMCID: PMCPMC4564567
162. 12 Covington HE 3rd, Maze I, LaPlant QC, Vialou VF, Ohnishi YN, Berton O, et al. การกระทำของยากล่อมประสาทในการยับยั้งฮิสโตนดีเซส J Neurosci 2009; 29 (37): 11451 60- Epub 2009 / 09 / 18 29 / 37 / 11451 [pii] ดอย: 10.1523 / JNEUROSCI.1758-09.2009 pmid: 19759294; PubMed Central PMCID: PMC2775805
163. 13 เขาวงกตฉัน, Covington HE 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, และคณะ บทบาทที่สำคัญของฮิสโตนเมทิลtransferase G9a ในพลาสติกที่เกิดจากโคเคน วิทยาศาสตร์. 2010; 327 (5962): 213 6- Epub 2010 / 01 / 09 327 / 5962 / 213 [pii] ดอย: 10.1126 / science.1179438 pmid: 20056891; PubMed Central PMCID: PMC2820240
164. 14 Massart R, Barnea R, Dikshtein Y, Suderman M, Meir O, Hallett M, et al. บทบาทของ DNA methylation ในนิวเคลียส accumbens ในการฟักตัวของความอยากโคเคน วารสารประสาทวิทยาศาสตร์: วารสารทางการของสมาคมประสาทวิทยาศาสตร์ 2015; 35 (21): 8042 58- ดอย: 10.1523 / JNEUROSCI.3053-14.2015 pmid: 26019323
165. 15. นัวเนีย JK. ชีววิทยาระดับโมเลกุลของการเสพติด: FosB (Delta) ทั้งหมดเกี่ยวกับอะไร? วารสารการใช้ยาเสพติดและแอลกอฮอล์ของอเมริกา 2014; 40 (6): 428–37 ดอย: 10.3109 / 00952990.2014.933840 pmid: 25083822.
166. 16 Nestler EJ FosB: ตัวควบคุมการถอดรหัสของความเครียดและการตอบสนองของยากล่อมประสาท Eur J Pharmacol 2014 ดอย: 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 pmid: 25446562
167. 17 Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ phosphorylation ของ DeltaFosB ไกล่เกลี่ยความมั่นคงในร่างกาย ประสาท 2009; 158 (2): 369 72- Epub 2008 / 12 / 02 S0306-4522 (08) 01596-0 [pii] ดอย: 10.1016 / j.neuroscience.2008.10.059 pmid: 19041372; PubMed Central PMCID: PMC2734485
168. 18 Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, et al. กลไกที่ขึ้นกับโปรตีนและ - อิสระสำหรับการทำให้เสถียร FosB: การระบุโดเมน FosB degron และผลกระทบต่อเสถียรภาพ DeltaFosB Eur J Neurosci 2007; 25 (10): 3009 19- Epub 2007 / 06 / 15 EJN5575 [pii] ดอย: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x pmid: 17561814
169. 19 Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ ระเบียบความมั่นคง DeltaFosB โดย phosphorylation J Neurosci 2006; 26 (19): 5131 42- Epub 2006 / 05 / 12 26 / 19 / 5131 [pii] ดอย: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006 pmid: 16687504
170. 20 Robison AJ, Vialou V, Mazei-Robison M, Feng J, Kourrich S, Collins M, และคณะ การตอบสนองเชิงพฤติกรรมและโครงสร้างต่อโคเคนเรื้อรังนั้นต้องใช้ห่วง Feedforward ที่เกี่ยวข้องกับ DeltaFosB และแคลเซียม / คาลโมดูลิน - โปรตีนคิเนส II ที่ขึ้นกับโปรตีนในเปลือก Accumbens ของนิวเคลียส J Neurosci 2013; 33 (10): 4295 307- ดอย: 10.1523 / JNEUROSCI.5192-12.2013 pmid: 23467346
171. 21 Vialou V, Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D, Robison AJ, Dietz DM, และคณะ วงจรเยื่อหุ้มสมอง Prefrontal สำหรับพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับภาวะซึมเศร้าและความวิตกกังวลไกล่เกลี่ยโดย cholecystokinin: บทบาทของ DeltaFosB J Neurosci 2014; 34 (11): 3878 87- ดอย: 10.1523 / JNEUROSCI.1787-13.2014 pmid: 24623766; PubMed Central PMCID: PMC3951691
172. 22 Vialou V, Thibault M, Kaska S, Cooper S, Gajewski P, Eagle A, et al. การเหนี่ยวนำที่แตกต่างกันของไอโซฟอร์ม FosB ทั่วสมองโดยฟลูออกซีไทน์และความเครียดเรื้อรัง Neuropharmacology 2015; 99: 28 37- ดอย: 10.1016 / j.neuropharm.2015.07.005 pmid: 26164345
173. 23 Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, และคณะ การเหนี่ยวนำของ deltaFosB ในโครงสร้างสมองที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลหลังจากความเครียดเรื้อรัง J Neurosci 2004; 24 (47): 10594 602- Epub 2004 / 11 / 27 24 / 47 / 10594 [pii] ดอย: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 pmid: 15564575
174. 24 Perrotti LI, ผู้ประกอบ RR, Robison B, Renthal W, เขาวงกต I, Yazdani S, และคณะ รูปแบบที่แตกต่างของการเหนี่ยวนำ DeltaFosB ในสมองโดยยาเสพติด ไซแนปส์ 2008; 62 (5): 358 69- Epub 2008 / 02 / 23 ดอย: 10.1002 / syn.20500 pmid: 18293355; PubMed Central PMCID: PMC2667282
175. 25 Kelz MB, Chen J, Carlezon WA Jr. , Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, และคณะ การแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัส deltaFosB ในสมองควบคุมความไวต่อโคเคน ธรรมชาติ. 1999; 401 (6750): 272 6- Epub 1999 / 09 / 28 ดอย: 10.1038 / 45790 pmid: 10499584
176. 26 Vialou V, Robison AJ, Laplant QC, Covington HE 3rd, Dietz DM, Ohnishi YN, และคณะ DeltaFosB ในวงจรรางวัลสมองไกล่เกลี่ยความยืดหยุ่นต่อความเครียดและการตอบสนองต่อยากล่อมประสาท Nat Neurosci 2010; 13 (6): 745 52- Epub 2010 / 05 / 18 nn.2551 [pii] ดอย: 10.1038 / nn.2551 pmid: 20473292; PubMed Central PMCID: PMC2895556
177. 27 Robison AJ, Vialou V, Sun HS, Labonte B, S AG, Dias C, et al. Fluoxetine Epigenetically เปลี่ยนแปลง CaMKIIalpha ก่อการในนิวเคลียส Accumbens เพื่อควบคุม DeltaFosB ผูกพันและผลกระทบของยากล่อมประสาท Neuropsychopharmacology 2013 ดอย: 10.1038 / npp.2013.319 pmid: 24240473
178. 28 Eagle AL, Gajewski PA, Yang M, Kechner ME, Al Masraf BS, Kennedy PJ, et al. การเหนี่ยวนำขึ้นอยู่กับประสบการณ์ของ Hippocampal DeltaFosB ควบคุมการเรียนรู้ J Neurosci 2015; 35 (40): 13773 83- ดอย: 10.1523 / JNEUROSCI.2083-15.2015 pmid: 26446228
179. 29 Papakostas GI, Culpepper L. การทำความเข้าใจและจัดการความรู้ความเข้าใจในผู้ป่วยซึมเศร้า จิตเวชศาสตร์ J 2015; 76 (4): 418 25- ดอย: 10.4088 / JCP.13086ah1c pmid: 25919832
180. 30 Evans VC, Iverson GL, Yatham LN, Lam RW ความสัมพันธ์ระหว่างการทำงานของระบบประสาทและจิตสังคมในโรคซึมเศร้า: การทบทวนอย่างเป็นระบบ จิตเวชศาสตร์ J 2014; 75 (12): 1359 70- ดอย: 10.4088 / JCP.13r08939 pmid: 25551235
181. 31 Wood S, Sage JR, Shuman T, Anagnostaras SG Psychostimulants และการรับรู้: ความต่อเนื่องของการกระตุ้นพฤติกรรมและความรู้ความเข้าใจ Pharmacol Rev. 2014; 66 (1): 193 – 221 ดอย: 10.1124 / pr.112.007054 pmid: 24344115; PubMed Central PMCID: PMC3880463
182. 32 Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, และคณะ บทบาทสำคัญของยีน fosB ในการกระทำระดับโมเลกุลเซลล์และพฤติกรรมของการชักด้วยไฟฟ้าแบบเรื้อรัง J Neurosci 1998; 18 (17): 6952 62- Epub 1998 / 08 / 26 PMID: 9712664
183. 33 Pierce RC, Wolf ME neuroadaptations เกิดขึ้นในนิวเคลียส accumbens AMPA รับการส่งสัญญาณ มุมมองท่าเรือฤดูใบไม้ผลิเย็นในการแพทย์ 2013; 3 (2): a012021 ดอย: 10.1101 / cshperspect.a012021 pmid: 23232118; PubMed Central PMCID: PMC3552338
184. 34 Luscher C. โคเคนปรากฏขึ้นเป็น synaptic plasticity ของการส่งผ่าน excitatory ในพื้นที่ tegmental ventral มุมมองท่าเรือฤดูใบไม้ผลิเย็นในการแพทย์ 2013; 3 (5): a012013 ดอย: 10.1101 / cshperspect.a012013 pmid: 23637310; PubMed Central PMCID: PMC3633178
185. 35 Graybeal C, Kulycznyk C, Holmes A. การขาดดุลที่เกิดจากความเครียดในการรับรู้และอารมณ์: บทบาทของกลูตาเมต Curr Top Behav Neurosci 2012; 12: 189 207- ดอย: 10.1007 / 7854_2011_193 pmid: 22261703; PubMed Central PMCID: PMC3877736
186. 36 Duman RS พยาธิสรีรวิทยาของภาวะซึมเศร้าและการรักษาแบบใหม่: การเปลี่ยนแปลงการเชื่อมต่อของกลูตามาเทอรีซิก บทสนทนา Clin Neurosci 2014; 16 (1): 11 27- PMID: 24733968; PubMed Central PMCID: PMC3984887
187. 37 Zarate C, Duman RS, Liu G, Sartori S, Quiroz J, Murck H. กระบวนทัศน์ใหม่สำหรับการรักษาภาวะซึมเศร้าที่ดื้อต่อการรักษา Ann NY Acad Sci 2013; 1292: 21 31- ดอย: 10.1111 / nyas.12223 pmid: 23876043; PubMed Central PMCID: PMC3936783
188. 38 Robison AJ บทบาทใหม่ของ CaMKII ในโรค neuropsychiatric เทรนด์ Neurosci 2014; 37 (11): 653 62- ดอย: 10.1016 / j.tins.2014.07.001 pmid: 25087161
189. 39 Chen J, Zhang Y, Kelz MB, Steffen C, Ang ES, Zeng L, et al การเหนี่ยวนำของไคเนส 5 ที่อาศัย cyclin ในฮิพโพแคมปัสโดยการชักด้วยไฟฟ้าแบบเรื้อรัง: บทบาทของ [Delta] FosB J Neurosci 2000; 20 (24): 8965 71- Epub 2000 / 01 / 11 20 / 24 / 8965 [pii] PMID: 11124971
190. 40 Mlewski EC, Krapacher FA, Ferreras S, Paglini G. การแสดงออกที่เพิ่มขึ้นชั่วคราวของ CXK5 activator p25 หลังจากการบริหาร d-amphetamine แบบเฉียบพลันและเรื้อรัง Ann NY Acad Sci 2008; 1139: 89 102- ดอย: 10.1196 / annals.1432.039 pmid: 18991853
191. 41 Bignante EA, Rodriguez Manzanares PA, Mlewski EC, Bertotto ME, Bussolino DF, Paglini G, et al. การมีส่วนร่วมของผนังกั้น Cdk5 ในการเกิดขึ้นของความวิตกกังวลมากเกินไปที่เกิดจากความเครียด ยุโรปวิทยา: วารสารวิทยาลัยยุโรปแห่ง Neuropsychopharmacology 2008; 18 (8): 578 88- ดอย: 10.1016 / j.euroneuro.2008.02.007 pmid: 18406108
192. 42 Seiwell AP, Reveron ME, Duvauchelle CL เพิ่มการแสดงออกของ Cdk5 ในหนูหลังการเข้าถึงโคเคนที่ควบคุมตัวเองในระยะสั้น แต่ไม่นานหลังจากการเข้าถึงระยะยาว Neurosci Lett 2007; 417 (1): 100 5- ดอย: 10.1016 / j.neulet.2007.02.043 pmid: 17339080; PubMed Central PMCID: PMC1876973
193. 43 เทย์เลอร์ JR, Lynch WJ, Sanchez H, Olausson P, Nestler EJ, Bibb JA การยับยั้ง Cdk5 ในนิวเคลียส accumbens ช่วยเพิ่มผลกระทบของโคโค่ทกระตุ้นการเคลื่อนไหวของ locomotor และกระตุ้นแรงจูงใจของโคเคน Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104 (10): 4147 – 52 Epub 2007 / 03 / 16 0610288104 [pii] ดอย: 10.1073 / pnas.0610288104 pmid: 17360491; PubMed Central PMCID: PMC1820723
194. 44 Quirion R, Robitaille Y, Martial J, Chabot JG, Lemoine P, Pilapil C, และคณะ ระบบรับภาพอัตโนมัติของมนุษย์โดยใช้ส่วนสมองซีกทั้งหมด: วิธีการทั่วไปที่ช่วยลดสิ่งประดิษฐ์ของเนื้อเยื่อ ไซแนปส์ 1987; 1 (5): 446 54- Epub 1987 / 01 / 01 ดอย: 10.1002 / syn.890010508 pmid: 2850625
195. 45 Hope BT, Nye HE, Kelz MB, DW ตัวเอง, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, และคณะ การเหนี่ยวนำของคอมเพล็กซ์ AP-1 ที่ยาวนานประกอบด้วยโปรตีน Fos-like ที่เปลี่ยนแปลงในสมองโดยโคเคนเรื้อรังและการรักษาอื่น ๆ เซลล์ประสาท 1994; 13 (5): 1235 44- Epub 1994 / 11 / 01 0896-6273 (94) 90061-2 [pii] PMID: 7946359 ดอย: 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2
196. 46 Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ การศึกษาทางเภสัชวิทยาของกฎระเบียบของการเหนี่ยวนำแอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับ FOS เรื้อรังโดยโคเคนใน striatum และนิวเคลียส accumbens J Pharmacol Exp Ther. 1995; 275 (3): 1671 80- Epub 1995 / 12 / 01 PMID: 8531143
197. 47 Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ แอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับ Fos เรื้อรัง: สายพันธุ์ที่มีความเสถียรของ deltaFosB ที่เกิดขึ้นในสมองโดยการรักษาเรื้อรัง J Neurosci 1997; 17 (13): 4933 41- Epub 1997 / 07 / 01 PMID: 9185531
198. 48 Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM และอื่น ๆ การแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัส [เดลต้า] FosB ในสมองควบคุมความไวต่อโคเคน ธรรมชาติ. 1999; 401 (6750): 272 6- http://www.nature.com/nature/journal/v401/n6750/suppinfo/401272a0_S1.html. PMID: 10499584
199. 49 Buchta WC, Riegel AC โคเคนเรื้อรังขัดขวางกลไกการเรียนรู้ทางจิต ความต้านทานของสมอง 2015; 1628 (Pt A): 88 – 103 ดอย: 10.1016 / j.brainres.2015.02.003 pmid: 25704202; PubMed Central PMCID: PMC4739740
200. 50 Shonesy BC, Jalan-Sakrikar N, Cavener VS, Colbran RJ CaMKII: สารตั้งต้นโมเลกุลสำหรับพลาสติกซินแนปและความทรงจำ ความก้าวหน้าทางอณูชีววิทยาและวิทยาศาสตร์การแปล 2014; 122: 61 87- ดอย: 10.1016 / B978-0-12-420170-5.00003 – 9 pmid: 24484698
201. 51 Loweth JA, Tseng KY, Wolf ME การดัดแปลงในการส่งสัญญาณตัวรับ AMPA ในนิวเคลียส accumbens ที่เอื้อต่อการบ่มของความอยากโคเคน Neuropharmacology 2014; 76 Pt B: 287 – 300 ดอย: 10.1016 / j.neuropharm.2013.04.061 pmid: 23727437; PubMed Central PMCID: PMC3836860
202. 52 Culpepper L. ผลกระทบของโรคซึมเศร้าที่ไม่ได้รับการรักษาต่อความรู้ความเข้าใจและการทำงานประจำวัน จิตเวชศาสตร์ J 2015; 76 (7): e901 ดอย: 10.4088 / JCP.13086tx4c pmid: 26231021