จิตเวช Biol ต้นฉบับผู้เขียน; พร้อมใช้งานใน PMC 2015 Oct 1
เผยแพร่ในแบบฟอร์มการแก้ไขขั้นสุดท้ายเป็น:
จิตเวช Biol 2014 ต.ค. 1; 76 (7): 550 – 558
เผยแพร่ออนไลน์ 2014 ม.ค. 8 ดอย: 10.1016 / j.biopsych.2013.12.014
PMCID: PMC4087093
NIHMSID: NIHMS564517
Rachel J. Donahue,1 John W. Muschamp,1 Scott J. Russo,2 Eric J. Nestler,2 และ วิลเลียมเอ. Carlezon จูเนียร์1
ฉบับแก้ไขล่าสุดของผู้เผยแพร่บทความนี้มีอยู่ที่ จิตเวช Biol
ดูบทความอื่น ๆ ใน PMC ที่ กล่าวถึง บทความที่ตีพิมพ์
นามธรรม
พื้นหลัง
ความเครียดความพ่ายแพ้ทางสังคมเรื้อรัง (CSDS) ก่อให้เกิดการปรับพฤติกรรมแบบถาวรในหนู ในการตรวจสอบพฤติกรรมหลายอย่างอาจเป็นเรื่องยากที่จะตัดสินว่าการดัดแปลงเหล่านี้สะท้อนสัญญาณหลักของภาวะซึมเศร้าหรือไม่ เราออกแบบการศึกษาเพื่ออธิบายลักษณะพิเศษของ CSDS ต่อความไวต่อการให้รางวัลเนื่องจาก Anhedonia (ความไวลดลงเพื่อให้รางวัล) เป็นลักษณะที่กำหนดความผิดปกติของโรคซึมเศร้าในมนุษย์ นอกจากนี้เรายังตรวจสอบผลกระทบของการแสดงออกที่ชัดเจนของ atalFosB หรือ N-methyl-D-aspartate ketamine ซึ่งเป็นปฏิปักษ์ซึ่งทั้งสองอย่างนี้ส่งเสริมความยืดหยุ่นในการปรับเปลี่ยนที่เกิดจาก CSDS ในการทำงานของรางวัลและการมีปฏิสัมพันธ์ทางสังคม
วิธีการ
เราใช้การกระตุ้นด้วยตนเองในสมอง (ICSS) เพื่อคำนวณการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจาก CSDS ในฟังก์ชันการให้รางวัล หนูถูกฝังด้วยอิเล็กโทรด hypothalamic ด้านข้าง (LH) และเกณฑ์ ICSS ถูกวัดหลังจากการประชุม CSDS 10 แต่ละวันและในช่วงระยะเวลาการกู้คืน 5 วัน นอกจากนี้เรายังตรวจสอบด้วยว่าการให้คีตามีนอย่างรุนแรง (2.5 – 20 มก. / กก., เยื่อบุช่องท้อง) กลับส่งผลกระทบที่เกิดจาก CSDS ต่อการให้รางวัลหรือในหนูที่แยกจากกัน, ปฏิสัมพันธ์ทางสังคม
ผลสอบ
CSDS เพิ่มเกณฑ์ ICSS ซึ่งบ่งชี้ว่าการลดลงของผลกระทบของการกระตุ้น LH (Anhedonia) จะลดลง เอฟเฟกต์นี้ถูกลดทอนลงในหนูที่มีการแสดงออกมากเกินไปΔFosBใน striatum ซึ่งสอดคล้องกับการกระทำที่ยืดหยุ่นของปัจจัยการถอดความนี้ ปริมาณคีตามีนที่สูง แต่ไม่ต่ำหลังจากการรักษาด้วยระบบ CSDS ทำให้การหลีกเลี่ยงทางสังคมลดลงในหนูที่พ่ายแพ้ถึงแม้ว่าผลกระทบนี้จะเกิดขึ้นชั่วคราวก็ตาม คีตามีนไม่ได้บล็อกแอนเฮโดเนียที่เกิดจาก CSDS ในการทดสอบ ICSS
สรุป
การค้นพบของเราแสดงให้เห็นว่า CSDS เป็นต้นเหตุให้เกิดภาวะโลหิตจางถาวรและยืนยันว่าΔFosB พวกเขายังชี้ให้เห็นว่าคีตามีนเฉียบพลันไม่สามารถลดภาวะแอนดีโดดีนที่เกิดจาก CSDS ได้แม้จะลดความผิดปกติทางพฤติกรรมอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับภาวะซึมเศร้า
บทนำ
ความเครียดเรื้อรังมีส่วนเกี่ยวข้องในสาเหตุและพยาธิสรีรวิทยาของความวิตกกังวลและโรคซึมเศร้า (1-3) แม้ว่าความผิดปกติเหล่านี้จะแพร่หลายมากขึ้น (4) และมีแนวโน้มที่จะคงอยู่และทนต่อการรักษาในปัจจุบัน (5,6) กลไกที่ทำให้เกิดความเครียดยังคงเข้าใจได้ไม่ดี (7) การตรวจสอบรูปแบบภาวะซึมเศร้าเป็นสิ่งสำคัญในการทำความเข้าใจผลที่ตามมาของความเครียดอธิบายระบบประสาทของความผิดปกติทางอารมณ์และพัฒนาวิธีการต่อต้านความเครียดและการรักษาด้วยยากล่อมประสาท
แบบจำลองสัตว์ของภาวะซึมเศร้าขึ้นอยู่กับความสามารถในการเลียนแบบหรือผลิตอาการหลักของความผิดปกติในมนุษย์รวมถึงการหลีกเลี่ยงทางสังคมและ anhedonia (ลดความไวต่อการให้รางวัล) (8,9) ความเครียดความพ่ายแพ้ทางสังคมเรื้อรัง (CSDS) เป็นรูปแบบที่ใช้กันอย่างแพร่หลายมากขึ้นซึ่งหาประโยชน์จากความเกี่ยวข้องทางด้านจริยธรรมของการรุกรานดินแดน (10,11) และก่อให้เกิดอาการหลักเหล่านี้ตามที่ประเมินในการทดสอบเชิงปริมาณปฏิสัมพันธ์ทางสังคมและความพึงพอใจสำหรับซูโครสและผลตอบแทนตามธรรมชาติอื่น ๆ (12-14) นอกจากนี้ผลกระทบของ CSDS จะถูกย้อนกลับด้วยการบริหาร fluoxetine หรือ imipramine แบบเรื้อรัง แต่ไม่รุนแรง (12,15,16) ยาแก้ซึมเศร้ามาตรฐานใช้กันอย่างแพร่หลายในการรักษาโรคซึมเศร้าในมนุษย์ ในทางตรงกันข้ามการรักษาด้วยยา Anxiolytic มาตรฐานนั้นไม่มีประสิทธิภาพ (12) ดังนั้น CSDS จึงถูกพิจารณาว่ามีโครงสร้างใบหน้าและความตรงเชิงเหตุผล (10) อย่างไรก็ตามมีการเสนอว่าพฤติกรรมที่ถูกกระตุ้นด้วย CSDS นั้นมีพื้นฐานอยู่ที่ความวิตกกังวล (17,18) และสิ่งที่มักถูกตีความว่าเป็น Anhedonia ในการทดสอบความพึงพอใจของซูโครสอาจสะท้อนถึงความวิตกกังวลที่เพิ่มขึ้นจากความวิตกกังวล
เป้าหมายหลักของการศึกษาในปัจจุบันคือการตรวจสอบความสามารถของ CSDS ในการผลิต Anhedonia ซึ่งเป็นคุณสมบัติหลักของโรคซึมเศร้า แต่ไม่ใช่ความวิตกกังวล (8) เราใช้ intracranial self-stimulation (ICSS) ซึ่งเป็นกระบวนทัศน์ที่ผู้ปฏิบัติการใช้หนูในการกระตุ้นสมองไฟฟ้าด้วยตนเองเพื่อประเมินผลกระทบของ CSDS โดยตรงกับการให้รางวัลความไว (19,20) พฤติกรรม ICSS นั้นถูกลดทอนลงในหนูภายใต้เงื่อนไขที่ทำให้เกิดภาวะซึมเศร้าในมนุษย์รวมถึงการถอนยา21-25) ความเครียดที่ไม่คาดคิดและเรื้อรังที่ไม่สามารถคาดการณ์ได้ (26,27) และการบริหารงานของตัวรับผู้รับ Kappa-opioid (28,29) โดยเฉพาะการรักษาเหล่านี้จะเพิ่มความถี่ของเกณฑ์ที่การกระตุ้นสนับสนุนการตอบสนองซึ่งเป็นตัวบ่งชี้ของ Anhedonia (19) นอกจากนี้กระบวนทัศน์ ICSS ยังอนุญาตให้มีการศึกษาการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากการปรับเปลี่ยนในการให้รางวัลความไวเมื่อเวลาผ่านไปและไม่อนุญาตให้มีความวิตกกังวลและปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับความอิ่มเอิบใจที่ทำให้กระบวนทัศน์อื่น ๆ การละเมิด) (19).
ในแบบคู่ขนานเราตรวจสอบความสามารถของคีตามีนซึ่งเป็นตัวรับ NMDA (30) เพื่อลดผลกระทบของ CSDS ต่อการหลีกเลี่ยงทางสังคมและเกณฑ์ ICSS ในขณะที่การรักษาด้วยยากล่อมประสาทมาตรฐานได้ชะลอประสิทธิภาพการรักษา (มักจะเป็นเวลาหลายสัปดาห์) การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่าคีตามีนครั้งเดียวสามารถให้การตอบสนองอย่างรวดเร็ว (แม้ว่าชั่วคราว) ในผู้ป่วยซึมเศร้า (31-37) - รวมถึงผู้ป่วยที่ทนต่อการรักษา (32,34,38,39) - และผลกระทบที่คล้ายกับยากล่อมประสาทในภาวะซึมเศร้าหลายรูปแบบ (40-51) เพื่อตรวจสอบว่าการกระทำของคีตามีนคล้ายกับการรักษาโดยมีผลนิรนาม52,53) หรือผลกระทบ Anxiolytic (43) เราตรวจสอบประสิทธิภาพในการทดสอบแบบเลี่ยงการหลบหลีกและการทดสอบเพิ่มเขาวงกต (EPM) เป็นวิธีการประเมินว่ามันเป็นไปได้ที่จะลดผลกระทบของ CSDS ใน ICSS หรือไม่เรารวมการศึกษาโดยใช้หนู overFosB overexpressing ซึ่งมีความอ่อนไหวน้อยกว่า (ยืดหยุ่น) ต่อ CSDS (54).
วัสดุและวิธีการ
สัตว์และยา
หนูตัวเมีย C57BL / 6J (6 – 8 สัปดาห์) ถูกซื้อจาก Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME) และหนูพันธุ์ CD1 (ผู้ผสมพันธุ์เกษียณ) จาก Charles River Laboratories (Wilmington, MA) หนูตัวผู้ bitransgenic ที่ชักนำให้เกิดการแสดงออกอย่างรุนแรงΔFosBถูกสร้างขึ้นจากการผสมข้ามของระบบการแสดงออกของยีน NSE-tTA (สาย A) และ TetOP-ΔFosB (สาย A11) และย้อนกลับไปที่พื้นหลัง C57BL / 6J อย่างเต็มที่55) หนู osFosB ถูกเลี้ยงบนน้ำที่มี doxycycline (DOX) (100 μg / ml) (ซิกม่า, เซนต์หลุยส์, มิสซูรี่) ซึ่งยับยั้งการแสดงออกของยีน การทดลองดำเนินการ ~ 8 สัปดาห์หลังจากการหยุด DOX เมื่อการแสดงออกของยีนของΔFosBเป็นจำนวนสูงสุด (กลุ่มΔFosB – ON) (55) หนูครึ่งหนึ่งยังคงอยู่บน DOX ในช่วงระยะเวลาของการทดลองเพื่อใช้เป็นตัวควบคุม (กลุ่ม osFosB- การควบคุม) หนูสามารถเข้าถึงอาหารและน้ำได้ฟรีและได้รับการบำรุงรักษาในวงจร 12-h light / dark ทุกขั้นตอนดำเนินการตามนโยบายของสถาบันสุขภาพแห่งชาติและโรงพยาบาลแมคลีน คีตามีนได้รับจาก Sigma-Aldrich (เซนต์หลุยส์, MO), ละลายใน 0.9% saline (ยานพาหนะ), และให้ยาทางช่องท้อง (IP) ที่ 10 ml / kg หนูควบคุมได้รับการรักษาเช่นเดียวกับหนูแพ้
กิจวัตรพฤติกรรมและการทดสอบ
CSDS ดำเนินการตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ (10,12). หนู CD1 (ผู้อยู่อาศัย) ได้รับการตรวจคัดกรองพฤติกรรมก้าวร้าวที่สม่ำเสมอ (เวลาแฝงของการโจมตี <30 วินาทีสำหรับการตรวจคัดกรอง 3 ครั้งติดต่อกัน) ในทุกๆ 10 วันติดต่อกันเมาส์ของผู้บุกรุก (ที่พ่ายแพ้) ถูกวางไว้ในบ้านของหนูที่อาศัยอยู่และต้องเผชิญกับความเครียดจากความพ่ายแพ้ทางสังคม 10 นาที หลังจากการพ่ายแพ้หนูจะถูกแยกออกจากกรงด้วยตัวแบ่ง Plexiglas แบบเจาะรูซึ่งช่วยให้สามารถรับสัมผัสที่ได้รับการป้องกันอย่างต่อเนื่อง หนูที่พ่ายแพ้ได้สัมผัสกับผู้อยู่อาศัยใหม่และกรงในแต่ละวัน หนูควบคุมได้รับการจัดการทุกวันและอยู่ในกรงที่เหมือนกันกับหนูที่พ่ายแพ้ แต่ตรงกันข้ามกับหนูที่สมรู้ร่วมคิด กลุ่มประชากรตามรุ่นที่แยกกันใช้สำหรับการทดลอง ICSS และปฏิสัมพันธ์ทางสังคม (SI)
ICSS ได้ดำเนินการตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้า (19,28) สังเขปหนู (25 – 30 g) ถูกปลูกฝังด้วยอิเล็กโทรดโมโนโพลาร์ที่มุ่งไปที่มลรัฐด้านข้าง (LH) หนูได้รับการฝึกฝนด้วยการลดความถี่ของการกระตุ้นด้วย 15 ซีรี่ส์ (หรือ“ ผ่าน”) จากการทดลอง (0.05 log)10 ขั้นตอนของหน่วย), 4 ต่อวัน, ที่ต่ำสุดที่มีประสิทธิภาพในปัจจุบัน CSDS และกลุ่มควบคุมมีกระแสขั้นต่ำเทียบเท่า (~ 75 μA) เกณฑ์ ICSS (Theta-0) คำนวณโดยใช้บรรทัดการวิเคราะห์ที่เหมาะสมที่สุด19,56) หลังจากสร้างเกณฑ์พื้นฐานที่มั่นคงแล้ว (+/− 15% สำหรับ 5 วันติดต่อกัน; BL1-5) หนูจะถูก CSDS เป็นเวลา 10 วัน (D1-10) ในตอนแรกหนูถูกแยกออกเป็นสองกลุ่มเพื่อทดสอบว่าผลกระทบของ CSDS ในเกณฑ์ ICSS นั้นขึ้นอยู่กับช่วงเวลาระหว่างการพ่ายแพ้และการทดสอบ ICSS: หนูในกลุ่มช่วงเวลาที่ยาวนาน (LInt) ถูกทดสอบใน ICSS ~ 16 ชั่วโมงหลังจากพ่ายแพ้ ในขณะที่หนูในกลุ่มช่วงเวลาสั้น (ShInt) ถูกทดสอบใน ICSS ~ 6 ชม. หลังจากพ่ายแพ้ (รูปที่ 1A) จากการติดตาม CSDS หนูจะถูกส่งกลับไปที่กรงบ้านและทดสอบหลังการพ่ายแพ้ใน ICSS เป็นเวลา 5 วัน (P1-5) สำหรับการทดลองคีตามีนหนูได้รับยานพาหนะหรือคีตามีน (20 มก. / กก.) 1 ชม. หลังจากการพ่ายแพ้ครั้งสุดท้าย
เพื่อประเมินผลกระทบของคีตามีนต่อ SI หนูได้รับยานพาหนะต่ำ (2.5 mg / kg) หรือปริมาณสูง (20 mg / kg) ของคีตามีน 24 ชั่วโมงก่อนวันแรกของ CSDS (วัน 0) หรือ 1 ชม. หลัง เซสชั่นการพ่ายแพ้ (วัน 10) หนูถูกนำไปใช้กับเวทีปฏิสัมพันธ์ในแสงสีแดงเป็นเวลา 15 ขั้นต่ำในวันที่ 8-10 ของ CSDS ยี่สิบสี่ชั่วโมงหลังจากช่วงพ่ายแพ้ครั้งสุดท้าย (วัน 11) พฤติกรรมทางสังคมในการปรากฏตัวของ CD-1 ที่ไม่คุ้นเคยซึ่งอยู่ในกรงลวดถูกประเมินตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ (12, 57) โดยมีการปรับเปลี่ยนเล็กน้อย คะแนน SI ถูกกำหนดเป็นระยะเวลาที่เมาส์ใช้ใกล้กล่องหุ้มที่มี CD-1 (เป้าหมายทางสังคม) ในช่วงเวลา 2.5 นาทีเมื่อเทียบกับเมื่อกล่องหุ้มเป้าหมายว่างเปล่า เนื่องจากหนูควบคุมใช้เวลาในการโต้ตอบกับเป้าหมายทางสังคมมากกว่าจึงมีการใช้คะแนน SI เท่ากับ 1 (เวลาใกล้เคียงกับเป้าหมายทางสังคมเทียบกับกล่องที่ว่างเปล่า) เป็นตัวตัดคะแนน SI> 1 จึงถูกพิจารณาว่า 1 ได้รับการพิจารณาว่า "มีความเครียด" (13) การแยกหนูที่พ่ายแพ้ไปสู่ประชากรย่อยที่อ่อนแอและยืดหยุ่นได้รับการสนับสนุนโดยการวิเคราะห์พฤติกรรม, neurobiological และ electrophysiological13,54).
การปรับสภาพการหลีกเลี่ยงแบบพาสซีฟดำเนินการในอุปกรณ์ระบบการหลีกเลี่ยงแบบเมถุน (San Diego Instruments, San Diego CA) ตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้า (50) ที่มีการแก้ไขเล็กน้อย ในระหว่างการฝึกหนูได้รับการปรับสภาพ 1 ขั้นต่ำให้กับช่องแสงก่อนเข้าสู่ห้องมืด เมื่อมีการทำไม้กางเขนไปยังห้องมืดหนูก็ถูกควบคุมด้วย footshocks 2 วินาทีที่สอง (ไม่สามารถหลีกเลี่ยง) ได้ (0.2 mA) ตามด้วย 1 นาทีหมดเวลา หนูได้รับยานพาหนะหรือคีตามีน (20 mg / kg) 1 ชม. หลังจากปรับสภาพ เวลาในการตอบสนองทีละขั้นตอนถูกวัด 24 ชั่วโมงในภายหลัง เพื่อประเมินผลของคีตามีนของเราต่อพฤติกรรมที่คล้ายความวิตกกังวลกลุ่มหนูแยกได้รับยานพาหนะหรือคีตา (20 mg / kg) 24 ชม. ก่อนการทดสอบ EPM หนูวางอยู่ตรงกลางของเขาวงกตบวกสูง (แต่ละแขนยาว 33 ซม. และกว้าง 5 ซม. โดยมี 2 ตรงข้ามแขนปิดด้วยกำแพงสูง 16.5 ซม. เขาวงกตสูง 81 ซม. จากพื้น) และอนุญาตให้สำรวจ 5 นาทีจากพื้น .
การวิเคราะห์ทางสถิติ
การวัดซ้ำสองและสามทาง ANOVA ดำเนินการกับข้อมูล CSDS, ICSS และการหลีกเลี่ยงแบบพาสซีฟ ANOVAs ที่สำคัญได้รับการวิเคราะห์เพิ่มเติมด้วยการทดสอบ Bonferroni post hoc ผลของคีตาที่มีต่อ SI ถูกวิเคราะห์ด้วยความแตกต่างที่วางแผนไว้ล่วงหน้า (การทดสอบ Bonferroni) ระหว่างการควบคุมและการพ่ายแพ้ของหนูในกลุ่มการรักษาแต่ละกลุ่ม priori สมมติฐานที่ว่าการรักษาคีตามีนจะช่วยลดพฤติกรรมที่ซึมเศร้าในหนูที่พ่ายแพ้ วิเคราะห์ผลของพฤติกรรม EPM โดยใช้การทดสอบที การทดสอบ SI และ EPM ถูกบันทึกวีดิโอและให้คะแนนโดยผู้ประเมินที่ตาบอดต่อสภาพการรักษา
ผล
ผลกระทบของความพ่ายแพ้ทางสังคมต่อเกณฑ์ ICSS ได้รับการประเมินหลังจากแต่ละตอนของความพ่ายแพ้ทำให้เราสามารถติดตามการเปลี่ยนแปลงในการตอบสนองทั่วทั้งระบบ CSDS (รูปที่ 1A, B) ข้อมูล LInt และ ShInt ถูกนำเสนอร่วมกันเพื่ออำนวยความสะดวกในการเปรียบเทียบแบบเคียงข้างกันของผลกระทบระยะเวลาช่วงเวลาในเกณฑ์ ICSS (รูปที่ 1B, C) ผลกระทบของ CSDS ตามเกณฑ์ ICSS ขึ้นอยู่กับกลุ่ม [F (2,22) = 13.53 p<0.001] และวัน [F (15,330) = 2.98, p<0.001] โดยมีปฏิสัมพันธ์กลุ่ม X วันที่ขอบ (p= 0.054) CSDS เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญหมายถึงเกณฑ์ ICSS (แสดงเป็น% พื้นฐาน) ในทั้ง LInt และ ShInt พ่ายแพ้เมื่อเปรียบเทียบกับการควบคุมโดยวันที่สองของความพ่ายแพ้ (LInt: p<0.05, ShInt: p<0.001) หนู ShInt มีเกณฑ์สูงกว่าเมื่อเทียบกับหนู LInt เฉพาะใน P1 (p<0.05) (รูปที่ 1B) หนูตัวเล็กมีความยืดหยุ่นต่อผลกระทบของ CSDS ต่อ Anhedonia ใน ICSS (ไม่แสดง) ซึ่งสอดคล้องกับข้อค้นพบในการทดสอบอื่น ๆ (13) เนื่องจากไม่มีความแตกต่างโดยรวมในเกณฑ์ ICSS ระหว่างหนูควบคุมในกลุ่ม LInt และ ShInt (ข้อมูลไม่แสดง) ข้อมูลเหล่านี้จึงถูกรวมเข้าด้วยกัน เมื่อข้อมูลแสดงเป็นวิธีเดียวสำหรับ BL1-5, D1-10 และ P1-5 สำหรับแต่ละกลุ่มผลกระทบของ CSDS ในเกณฑ์ ICSS ขึ้นอยู่กับความพ่ายแพ้ [F (2,22) = 9.68, p<0.01] วัน [F (2,44) = 21.57 p<0.001] และการโต้ตอบ X วันที่พ่ายแพ้ [F (4,44) = 5.09, p<0.01] (รูป 1C) ภายในการเปรียบเทียบกลุ่มพบว่าเกณฑ์ ICSS เพิ่มขึ้นทั้งใน LInt และ ShInt แพ้หนูบน D1-10 และ P1-5 เมื่อเทียบกับ BL1-5 (p<0.001) ระหว่างการเปรียบเทียบแบบกลุ่มพบว่าเกณฑ์ ICSS เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในหนู LInt และ ShInt ที่พ่ายแพ้ใน D1-10 (p<0.001) และในหนู ShInt ที่พ่ายแพ้ใน P1-5 (p<0.01) เทียบกับการควบคุม (รูป 1C) ข้อมูลดิบจากการควบคุมตัวแทนแต่ละรายและหนูที่พ่ายแพ้ (LInt) แสดงให้เห็นว่า CSDS สามารถทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางด้านขวาในฟังก์ชั่นอัตราความถี่ ICSS ใน D1-10 เมื่อเทียบกับ BL1-5 (รูปที่ 1D).
เนื่องจากหนูที่แสดงออกอย่างชัดเจนว่ามีค่าสูงเกินไปΔFosBในภูมิภาคที่มีการคลอดจะมีความยืดหยุ่นต่อ CSDS (54) และเงื่อนไขที่คล้ายกับความเครียด (58) เราตั้งสมมติฐานว่าหนูΔFosB-ON แต่ไม่ใช่หนูΔFosB-Control จะมีความยืดหยุ่นต่อผลกระทบของ CSDS ในเกณฑ์ ICSS เมื่อข้อมูลถูกแสดงเป็นวิธีการเดียวสำหรับ BL1-5, D1-10 และ P1-5 สำหรับแต่ละกลุ่มผลกระทบของ overFosB overexpression ต่อการเปลี่ยนแปลง CSDS-mediated ในเกณฑ์ ICSS ขึ้นอยู่กับการรักษา DOX [F (1,4) = 13.25, = p<0.05] วัน [F (2,8) = 23.89 p<0.001] และการโต้ตอบ DOX treatment X day [F (2,8) = 16.40, p<0.01] (รูป 2) CSDS เพิ่มเกณฑ์ ICSS ในΔFosB-ควบคุมเมาส์บน D1-10 และ P1-5 เมื่อเทียบกับ BL1-5 (p<0.001) และบน D1-10 และ P1-5 เทียบกับเมาส์ΔFosB-ON (p<0.05) ในขณะที่หนูΔFosB-ON มีความยืดหยุ่นต่อผล anhedonic ของ CSDS ΔFosBแสดงออกมากเกินไปไม่มีผลต่อกระแสต่ำสุดยืนยันว่าΔFosBที่เพิ่มขึ้นนั้นไม่ส่งผลต่อความไวต่อการกระตุ้น LH (58).
CSDS ผลิตการหลีกเลี่ยงทางสังคมในหนูที่แพ้การรักษาด้วยยานพาหนะหรือคีตามีนในปริมาณต่ำ (2.5 mg / kg) (ของ p<0.05) แต่ไม่พบในหนูที่แพ้ซึ่งได้รับคีตามีนปริมาณสูง (20 มก. / กก.) (รูปที่ 3A); มีผลกระทบหลักของกลุ่ม [F (1,60) = 15.75 p<0.001] แต่ไม่มีผลกระทบหลักของการมีปฏิสัมพันธ์ของกลุ่มยาหรือปริมาณ X พล็อตคะแนน SI แต่ละตัวสำหรับหนูที่พ่ายแพ้แสดงให้เห็นว่าหนูจำนวนน้อยที่ได้รับการรักษาด้วยยานพาหนะ (n = 3/12) หรือคีตามีนในปริมาณต่ำ (n = 2/10) แสดงให้เห็นถึงความยืดหยุ่นในขณะที่หนูที่ได้รับการรักษาด้วย คีตามีนในปริมาณสูง (n = 8/11) แสดงความยืดหยุ่น (รูปที่ 3A, สิ่งที่ใส่เข้าไป) ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในระยะทางที่เดินทางหรือความเร็วในระหว่างการทดสอบ SI (รูปที่ 3B, C) หนูถูกทดสอบซ้ำ 1 ในสัปดาห์ต่อมาเพื่อตรวจสอบว่าผลคล้ายของยากล่อมประสาทของคีตามีนในปริมาณสูงซึ่งวัดในการทดสอบ SI นั้นยังคงอยู่หรือไม่ ทั้งคู่พ่ายแพ้หนูที่ได้รับยานพาหนะและพ่ายแพ้หนูที่ได้รับคีตามีน (20 kg / kg) แสดงการหลีกเลี่ยงทางสังคมเมื่อทดสอบซ้ำ 1 สัปดาห์ต่อมา (ยานพาหนะ: p<0.001 คีตามีน: p<0.05) (รูปที่ 3D); มีผลกระทบหลักของกลุ่ม [F (1,36) = 21.10 p<0.0001] แต่ไม่มีผลกระทบหลักของการมีปฏิสัมพันธ์ของกลุ่มยาหรือปริมาณ X การให้คีตามีนเพียงครั้งเดียว (20 มก. / กก.) 24 ชม. ก่อนวันแรกของ CSDS ไม่ได้ลดทอนการหลีกเลี่ยงทางสังคม CSDS ทำให้เกิดการหลีกเลี่ยงทางสังคมในหนูที่พ่ายแพ้ซึ่งได้รับการรักษาก่อนหน้านี้ด้วยยานพาหนะหรือคีตามีนปริมาณสูง (20 มก.ของ p<0.05) (รูปที่ 3E); มีผลกระทบหลักของกลุ่ม [F (1,21) = 1.57 p<0.001] แต่ไม่มีผลกระทบหลักของการมีปฏิสัมพันธ์ของกลุ่มยาหรือปริมาณ X
เพื่อตรวจสอบว่าผลคีตามีนในการหลีกเลี่ยงทางสังคมที่เกิดจาก CSDS อาจเป็นเพราะผลกระทบของยานี้หรือไม่เราเปรียบเทียบการเก็บรักษาความจำแบบหลีกเลี่ยงไม่ได้ในการแยกกลุ่มของยานพาหนะและหนูที่ได้รับคีตา หนูทุกตัวมีเวลาแฝงแบบสเต็ป - อัพเพิ่มขึ้นในวันทดสอบการเก็บความทรงจำ [F (1,28) = 22.82 p<0.0001] (รูปที่ 4A) ไม่มีผลกระทบหลักของการรักษาในการเก็บรักษาหน่วยความจำความกลัว [F (1,28) = 0.14, ns] หรือปฏิสัมพันธ์การรักษาวัน X [F (1,28) = 0.24, ns] ใน EPM ไม่มีความแตกต่างระหว่างยานพาหนะและหนูที่ได้รับคีตามีนในเวลาเปิด (t (20) = 0.61, ns) (รูปที่ 4B) หรือจำนวนรายการที่เปิด (t (20) = 0.34, ns) (ไม่แสดง)
หนูได้รับคีตามีนหรือยานพาหนะหลังจากช่วงการพ่ายแพ้ครั้งสุดท้ายและทำการทดสอบต่อเนื่อง ICSS (D10, P1-5) เกณฑ์ ICSS ที่ได้รับในวันก่อนการรักษา (D1-9) ถูกรวบรวมสำหรับแต่ละกลุ่ม เกณฑ์ที่ใช้ใน D10 และ P1-5 ถูกวิเคราะห์เพื่อประเมินผลกระทบชั่วคราวของคีตามีน คีตามีนปริมาณเท่ากัน (20 mg / kg) ที่ลดทอนการหลีกเลี่ยงทางสังคมในหนูที่พ่ายแพ้ในการทดสอบ SI ไม่ได้ทำให้เจือปนแอนโธนีในการทดสอบ ICSS (รูป 5); มีผลกระทบหลักของกลุ่ม [F (1,45) = 48.65 p<0.0001] แต่ไม่มีปฏิสัมพันธ์กับกลุ่ม X การรักษา X วันที่มีนัยสำคัญ ตำแหน่งอิเล็กโทรด ICSS แยกไม่ออกจากที่ปรากฎก่อนหน้านี้ (28).
อภิปราย
CSDS ผลิต Anhedonia ในกระบวนทัศน์ ICSS ในหนู โดยเฉพาะอย่างยิ่งเราแสดงให้เห็นว่า CSDS ลดผลกระทบที่มีคุณค่าของการกระตุ้น LH ซึ่งวัดโดยระดับความสูงในเกณฑ์ ICSS (19) ด้วยเอฟเฟกต์ที่คงอยู่จนถึง 5 วันหลัง CSDS ผลลัพธ์เหล่านี้สอดคล้องอย่างกว้างขวางกับผลการศึกษาก่อนหน้าในหนู (59) และแฮมสเตอร์ (60) ซึ่งใช้วิธีการอื่นในการวัดความแรงของรางวัลการกระตุ้นสมอง ตามที่คาดหวังบนพื้นฐานของงานก่อนหน้า (54) ซึ่งแสดงให้เห็นว่าหนูที่แสดงออกว่าΔFosBมีความยืดหยุ่นต่อการพัฒนาของการหลีกเลี่ยงสังคมและการขาดการตั้งค่าน้ำตาลซูโครสเราพบว่าหนูยังมีความยืดหยุ่นต่อผลกระทบของ Anhedonia ที่เหนี่ยวนำด้วยการทดสอบ ICSS. นอกจากนี้เราตรวจสอบคุณสมบัติคล้ายยากล่อมประสาทของคีตามีนในกระบวนทัศน์ CSDS การรักษาคีตามีนเฉียบพลันในหนูที่พ่ายแพ้ทำให้ลดการหลีกเลี่ยงทางสังคมในการทดสอบ SI ผลเฉียบพลันนี้น่าทึ่งเมื่อพิจารณาถึงผลกระทบที่คล้ายกันจะสังเกตได้เฉพาะหลังจากการรักษาเรื้อรังด้วย fluoxetine หรือ imipramine (12,16) อย่างไรก็ตามคีตามีนเฉียบพลันไม่มีผลต่อแอนเฮโดเนียในการทดสอบ ICSS ผลการวิจัยของเราช่วยเสริมงานก่อนหน้านี้ซึ่งแสดงให้เห็นว่า CSDS ลดการตั้งค่าสำหรับรางวัลธรรมชาติ (12,13,15) และระบุว่า ICSS เป็นวิธีการที่ไวต่อความน่าเชื่อถือและเชิงปริมาณสำหรับการตรวจจับผลกระทบของ CSH เมื่อเวลาผ่านไปในหนู ผลการศึกษายังแสดงให้เห็นว่าคีตามีผลคล้ายยากล่อมประสาทอย่างรวดเร็วในบางคน แต่ไม่ทั้งหมด - ความผิดปกติของพฤติกรรมที่เกิดจาก CSDS
ในกระบวนทัศน์ CSDS หนูที่อ่อนไหวแสดงการขาดดุลในการตั้งค่าซูโครสที่มักถูกตีความว่าเป็นโรคโลหิตจาง อย่างไรก็ตามมีปัจจัยหลายอย่างที่ทำให้การทดสอบน้ำตาลซูโครสเป็นตัววัดความยุ่งยาก ครั้งแรกพวกเขาขาดความน่าเชื่อถือ: CSDS ได้รับรายงานว่าลดลง (14-18), เพิ่มขึ้น (61,62) หรือไม่มีผลกระทบ (63,64) ตามความชอบของซูโครสพร้อมรายงานความคลาดเคลื่อนที่คล้ายกันโดยใช้กระบวนทัศน์ความเครียดแบบไม่รุนแรง (65,66) ประการที่สองการทดสอบน้ำตาลซูโครสอาจทำให้สับสนโดยความแปลกใหม่ของการแก้ปัญหาน้ำตาลซูโครสเนื่องจากแรงกดดันเรื้อรังสามารถทำให้เกิดโรคนิวโกเบีย (67,68) ในที่สุดความเกี่ยวข้องในการแปลของพวกเขายังไม่ชัดเจนเนื่องจากไม่มีความแตกต่างในการเลือกวิธีแก้ปัญหาหวานระหว่างบุคคลที่มีโรคซึมเศร้าและการควบคุมสุขภาพที่ดี (69,70) และภาวะซึมเศร้าและความเครียดเรื้อรังอาจส่งผลให้ทั้งการลดน้ำหนักหรือได้รับ (8,71-73) ปัจจัยเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการตั้งค่าซูโครสและการทดสอบการบริโภคเพียงอย่างเดียวอาจไม่ได้เป็นวิธีที่เหมาะสมในการประเมินภาวะแอนโธนี แม้ว่าการศึกษา ICSS ของเราไม่ได้ระบุว่าการทดสอบที่เกี่ยวข้องกับน้ำตาลซูโครสสะท้อนให้เห็นถึงฟังก์ชั่นการให้รางวัลหรือไม่ แต่พวกเขายืนยันว่า
ข้อได้เปรียบอย่างหนึ่งของการทดสอบ ICSS คือช่วยให้สามารถวัดฟังก์ชันการให้รางวัลได้แบบวันต่อวันทำให้สามารถวิเคราะห์ปริมาณ CSDS ที่ต้องการในการสร้างแอนเฮโดเนียได้อย่างแม่นยำ การทดสอบซ้ำหลายครั้งไม่สามารถทำได้ในการทดสอบการตั้งค่า SI หรือซูโครสเนื่องจากประสบการณ์อาจส่งผลต่อผลลัพธ์ ที่นี่เราแสดงให้เห็นว่า CSDS เริ่มที่จะยกระดับเกณฑ์ ICSS อย่างมีนัยสำคัญจากเซสชั่นความพ่ายแพ้ที่สอง เกณฑ์ยังคงอยู่ในระดับสูงตลอดระยะเวลา CSDS และนานถึงหนึ่งสัปดาห์หลังจากการยุติแสดงให้เห็นถึงภาวะแอนโธนีถาวร ระดับความสูงของเกณฑ์เหล่านี้สอดคล้องกับผลของการรักษาแบบซึมเศร้าอื่น ๆ รวมถึงความเครียดที่คาดเดาไม่ได้เรื้อรัง (26,27) การถอนยา (22-25) และตัวรับตัวรับ kappa-opioid (29,58) แม้ว่าเกณฑ์ในหนูควบคุมยังคงมีเสถียรภาพในระหว่าง D1-10 การยกระดับเล็กน้อยในช่วง P1-5 อาจเกิดจากนิสัยของการออกแบบการทดลอง โดยเฉพาะหนูควบคุมถูกวางข้ามตัวแบ่งจาก conspecific ระหว่าง D1-10 แต่ (เช่นเดียวกับทุกวิชา) ถูกแยกออกทางสังคมในช่วง P1-5 เป็นที่ยอมรับว่าการแยกทางสังคมของสัตว์ฟันแทะในผู้ใหญ่สร้างสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับ Anhedonia (74).
ที่สำคัญเราแสดงให้เห็นว่ามีความเป็นไปได้ที่จะลดการเกิดภาวะแอนโธนีเซียมที่เกิดจาก CSDS ในการทดสอบ ICSS หนูที่แสดงออกมากเกินไปΔFosBในเซลล์ประสาทสปินติงแบบกลางชนิด D1 ของ striatum (55) มีความไวน้อยกว่าการเพิ่มขึ้นที่เกิดจาก CSDS ในเกณฑ์ ICSS สิ่งนี้สอดคล้องกับรายงานก่อนหน้านี้ที่ว่าพวกเขายังมีความอ่อนไหวต่อการหลีกเลี่ยงทางสังคมที่เกิดจาก CSDS น้อยลง (54) และถึงขีด จำกัด ผลกระทบที่เพิ่มขึ้นของ U50488, ตัวรับตัวรับ Kappa-opioid ที่รู้จักกันในการผลิต dysphoria (58). ความสามารถของΔFosBการแสดงออกที่มากเกินไปเพื่อป้องกันผลกระทบที่ไม่พึงประสงค์ของทั้งคู่ CSDS และ KOR agonists แสดงให้เห็นถึงความซ้ำซ้อนที่อาจเกิดขึ้นในกลไกของโมเลกุลตามที่เสนอก่อนหน้านี้ (75,76) กลไกหนึ่งที่เป็นไปได้ซึ่งΔFosBอาจเป็นสื่อกลางความเครียด - ความยืดหยุ่นคือผ่านการเหนี่ยวนำของ GluR2 ในนิวเคลียส accumbens (NAc) ซึ่งรองรับโทนเสียงกลูตาเมต (54) แม้ว่าΔFosB-Control หนูจะเพิ่มขึ้นในเกณฑ์ ICSS ที่เพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับที่พบในหนู C57BL / 6J แต่อาจเป็นเพราะภูมิหลังที่แตกต่างกันของสายพันธุ์ผู้ก่อตั้ง แน่นอนΔFosB-ควบคุมหนูยังไวต่อการหลีกเลี่ยงทางสังคมที่เกิดจาก CSDS มากขึ้น (54).
เป็นไปได้ว่าผลกระทบที่เจ็บปวดเฉียบพลันของ CSDS มีส่วนช่วยในระดับความสูงในเกณฑ์ ICSS โดยพิจารณาว่าอาการปวดเฉียบพลันสามารถเพิ่มเกณฑ์ ICSS (77) ดูเหมือนว่าไม่น่าเป็นไปได้ว่าเกณฑ์ ICSS ที่เพิ่มขึ้นนั้นเกิดจากความเจ็บปวดเพียงอย่างเดียว แต่ด้วยเหตุผลหลายประการ ก่อนการสัมผัสกับสิ่งเร้าที่ก่อความเครียดรวมถึง CSDS มักก่อให้เกิดอาการปวดที่เกิดจากความเครียด75,78) ประการที่สองเกณฑ์ ICSS ยังคงเพิ่มขึ้นหลังจากยุติความพ่ายแพ้ซึ่งบ่งชี้ว่าผลกระทบของ CSDS นั้นยืดเยื้อและเป็นอิสระจากอาการปวดเฉียบพลัน ประการที่สามหนูที่ "เห็น" การพ่ายแพ้ทางสังคมแสดงให้เห็นพฤติกรรมเหมือนซึมเศร้าแม้จะไม่มีการสัมผัสทางกาย (79) ในที่สุด CSDS ล้มเหลวในการผลิต anhedonia ในหนูที่แสดงออกว่า expressFosB ใน striatum ซึ่งมันไกล่เกลี่ยความยืดหยุ่นของความเครียด (54) ผลการวิจัยในปัจจุบันชี้ให้เห็นว่า CSDS ก่อให้เกิดการปรับตัวภายในแนวทางการให้รางวัลแก่สมอง12,13,15,54) ส่งผลให้ฟีโนไทป์ anhedonic
แม้ว่ายากล่อมประสาทมาตรฐานสามารถกลับผลกระทบทางพฤติกรรมของ CSDS ได้ แต่ต้องมีการรักษาแบบเรื้อรัง (12,16) เนื่องจากคีตามีนเฉียบพลันมีฤทธิ์ต้านซึมเศร้าอย่างรวดเร็วในมนุษย์ (31-39) เราประเมินว่าการรักษาคีตามีนเฉียบพลันจะลดผลกระทบของ CSDS ในหนูหรือไม่ เราพบว่าคีตามีน (20 mg / kg, IP) ครั้งเดียวทำให้เกิดอาการคล้ายยากล่อมประสาท (~ 24 ชั่วโมง) ในการทดสอบ SI หลังจากสัมผัสกับ CSDS ซึ่งสอดคล้องกับการศึกษาจำนวนมากที่อธิบายถึงผลกระทบอย่างรวดเร็ว (ภายในไม่กี่ชั่วโมง) ของปริมาณคีตามีนในมนุษย์ (31-39) แม้ในผู้ป่วยที่มีภาวะซึมเศร้าที่ทนต่อการรักษา (32,34,38,39) คีตามีผลคล้ายยากล่อมประสาทอย่างรวดเร็วในสัตว์รุ่นอื่นรวมถึงการทดสอบว่ายน้ำแบบบังคับ (FST) และการทดสอบการระงับหาง (TST) (40,41,42,43,44,48,50) เรียนรู้กระบวนทัศน์ที่ไร้ประโยชน์ (45,50,51) และกระบวนทัศน์ความเครียดที่ไม่รุนแรง (46,47,49) ทั้ง CSDS และคีตามีนเฉียบพลันไม่มีผลต่อการเคลื่อนไหวของหัวรถจักรซึ่งเป็นปัจจัยสำคัญในการแยกแยะผลที่ไม่เฉพาะเจาะจงต่อเอาต์พุตมอเตอร์รวมที่สามารถทำให้การตีความข้อมูลมีความซับซ้อน เมื่อพิจารณาว่าคีตามีนทำให้เกิดผลเป็นลบในหนู (52,53) เราประเมินความเป็นไปได้ที่คีตามีนรบกวนการเรียนรู้และความเครียดที่เกี่ยวข้องกับความเครียด สอดคล้องกับงานก่อนหน้า (50) เราพบว่าคีตามีน 20 mg / kg ไม่ได้รบกวนการทำงานในการทดสอบการหลีกเลี่ยงแบบพาสซีฟแนะนำว่าผลคล้ายยากล่อมประสาทของยาเสพติดในการศึกษาของเรานั้นไม่ได้เกิดจากความจำเสื่อม เราแสดงให้เห็นว่าการรักษาคีตามีนเฉียบพลันที่ลดการหลีกเลี่ยงทางสังคมไม่ส่งผลกระทบต่อพฤติกรรมใน EPM แม้ว่ารายงานก่อนหน้านี้จะสรุปไม่ได้ (42,43) การค้นพบของเราชี้ให้เห็นว่าผลของคีตามีนในการทดสอบ SI นั้นแตกต่างจากผลกระทบต่อการเรียนรู้และความจำหรือความวิตกกังวล
ที่น่าสนใจการฉีดคีตามีน 20 mg / kg 24 ชม. วันละครั้งเดียวก่อนวัน CSDS หนึ่งครั้งไม่มีผลต่อการหลีกเลี่ยงทางสังคมแนะนำว่าไม่สามารถป้องกันการพัฒนาของการปรับตัวที่เกิดความเครียดซ้ำ ๆ ได้ นอกจากนี้ฤทธิ์คล้ายยากล่อมประสาทของคีตามีนในการทดสอบ SI ไม่คงที่: สัปดาห์ที่ทดสอบ 1 ของหนูใหม่ไม่ได้แสดงการลดทอนอย่างต่อเนื่องของการหลีกเลี่ยงทางสังคมที่เกิดจาก CSDS การค้นพบนี้สอดคล้องอย่างกว้างขวางกับการศึกษาทางคลินิกรายงานว่าผู้ป่วยที่ตอบสนองต่อคีตามีนเฉียบพลันมักจะพบการกำเริบของโรคในหลายวัน (31,39,80) และมีรายงานพรีคลินิกเกี่ยวกับผลของยาคีตามีนแบบเฉียบพลัน แต่ไม่คงที่แบบถาวรใน FST และ TST ในหนู (41,51,81) แม้ว่าจะมีรายงานของผลกระทบถาวร (45,49,50,82) ความแตกต่างเหล่านี้อาจเกิดจากความรุนแรงหรือประเภทของความเครียด (เช่นความเครียดสังคมกับ FST หรือ TST) หรือความแตกต่างของความเครียด (41) การรักษาคีตามีนซ้ำ ๆ อาจมีความจำเป็นในการชักนำให้เกิดผลถาวร มีรายงานเมื่อเร็ว ๆ นี้ว่าการรักษาคีตามีนซ้ำ ๆ ในหนูเป็นสิ่งจำเป็นในการสร้างฟีโนไทป์ที่มีความยืดหยุ่นในระยะยาวในกระบวนทัศน์ความเครียดเรื้อรังที่คาดเดาไม่ได้ (81) นอกจากนี้ยังมีหลักฐานว่าการบริหารคีตามีนเรื้อรังทำให้เกิดอาการคล้ายยากล่อมประสาทในปริมาณที่ไม่ได้ผล83) มีรายงานว่า infusions ซ้ำในผู้ป่วยที่มีภาวะซึมเศร้าทนการรักษาอาจส่งผลให้การตอบสนองต่อยากล่อมประสาทที่ยั่งยืนมากขึ้นเมื่อเทียบกับการแช่เดียว84-86) อย่างไรก็ตามการใช้คีตามีนเป็นวิธีรักษาอย่างกว้างขวางอาจถูก จำกัด โดยความรับผิดในทางที่ผิดและผลข้างเคียงอื่น ๆ (87-89) การจำแนกลักษณะเวลาคีตามีนเอฟเฟกต์ในแบบจำลองสัตว์อาจช่วยเพิ่มประสิทธิภาพการรักษาทางคลินิก
แม้จะมีผลกระทบต่อการหลีกเลี่ยงทางสังคมคีตามีนเฉียบพลันล้มเหลวในการปิดกั้นผลกระทบจากการใช้ออกซิเจนใน CSDS ในการทดสอบ ICSS นี่เป็นสิ่งที่คาดไม่ถึงเมื่อพิจารณารายงานก่อนหน้านี้ว่าคีตามีนลดความเกี่ยวข้องกับความเครียดในการตั้งค่าซูโครส (45,48) และเพิ่ม dopamine efflux ใน NAc (90) ผลกระทบที่มักจะเกี่ยวข้องกับอารมณ์สูง (91) เท่าที่เราทราบไม่มีรายงานความสามารถในการซึมเศร้ามาตรฐานเพื่อย้อนกลับผลกระทบของ CSDS บน ICSS เราไม่สามารถแยกความเป็นไปได้ที่การรักษาคีตามีนอาจกลับ Anhedonia ที่เกิดจาก CSDS ในการทดสอบ ICSS โดยใช้วิธีการรักษาอื่น ๆ (เช่นขนาดที่แตกต่างกันการบริหารซ้ำ) หรือสายพันธุ์เมาส์แม้ว่าการศึกษาดังกล่าวจะเกินขอบเขตของรายงานฉบับนี้ พีชคณิตในการออกแบบการทดลอง อย่างไรก็ตามการศึกษาสัตว์ที่เกี่ยวข้องกับการบริหารคีตามีนซ้ำ ๆ อาจมีค่า จำกัด ในการทำความเข้าใจว่าทำไมยาถึงมีประสิทธิภาพทางคลินิกหลังจากการบริหารแบบเฉียบพลันในคน (31).
CSDS ยังก่อให้เกิดพฤติกรรมความวิตกกังวลที่แข็งแกร่งเช่นวัดในการตรวจสอบสำรวจเช่นเขาวงกตบวกสูงหรือเปิดโล่ง (12,13) อย่างไรก็ตามคุณลักษณะที่สำคัญของกระบวนทัศน์ CSDS ก็คือมันสามารถแยกแยะความแตกต่างเช่นมาตรการความวิตกกังวลจากสัญญาณเหมือนซึมเศร้ามากขึ้นเช่นการหลีกเลี่ยงทางสังคมหรือการขาดดุลการตั้งค่าน้ำตาลซูโครส โดยเฉพาะอย่างยิ่งการหลีกเลี่ยงทางสังคมและการขาดความพึงพอใจของซูโครสจะได้รับการปฏิบัติอย่างมีประสิทธิภาพด้วยยากล่อมประสาทมาตรฐาน12) ยิ่งกว่านั้นหนูที่แสดงฟีโนไทป์ที่มีความยืดหยุ่น (กล่าวคือพวกที่ขาดการหลีกเลี่ยงทางสังคมและการขาดความชอบซูโครส) แสดงระดับที่เทียบเท่ากับพฤติกรรมวิตกกังวล (15) เท่าที่เห็นในหนูที่แสดงออกว่า expressFosB (54) ในทำนองเดียวกันเราแสดงให้เห็นว่าคีตามีนเฉียบพลัน (20 มก. / กก.) ส่งผลกระทบต่อพฤติกรรมซึมเศร้า (การหลีกเลี่ยงทางสังคม) ในมิติหนึ่ง แต่ไม่ใช่ผู้อื่น (Anhedonia, ความวิตกกังวล, การเรียนรู้และหน่วยความจำ) แนะนำว่าพฤติกรรมเหล่านี้ วงจรในสมอง (92) กลไกระดับโมเลกุลที่คีตามีนก่อให้เกิดอาการคล้ายยากล่อมประสาทเหล่านี้ไม่เป็นที่เข้าใจกัน แต่อาจเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงในการทำงานของกลูตาเมตหรือการสังเคราะห์โปรตีนภายในบริเวณสมองรวมถึงฮิบโปแคมตัสและเยื่อหุ้มสมองด้านหน้า45,46,47,50).
กิตติกรรมประกาศ
งานวิจัยนี้ได้รับเงินทุนสนับสนุนจากสถาบันสุขภาพแห่งชาติ (MH063266 ถึง WC; R01MH51399 และ P50MH096890 เป็น EJN; MH090264 ถึง SJR) RJD ได้รับการสนับสนุนจาก Training Grant (T32MH020017) จากสถาบันสุขภาพแห่งชาติ
เชิงอรรถ
การเปิดเผยข้อมูลทางการเงิน
ผู้เขียนรายงานไม่มีผลประโยชน์ทางการเงินทางชีวการแพทย์หรือความขัดแย้งทางผลประโยชน์ที่อาจเกิดขึ้น
ข้อจำกัดความรับผิดชอบของผู้จัดพิมพ์: นี่เป็นไฟล์ PDF ของต้นฉบับที่ไม่มีการแก้ไขซึ่งได้รับการยอมรับให้ตีพิมพ์ เพื่อเป็นการบริการลูกค้าของเราเรากำลังจัดทำต้นฉบับฉบับแรกนี้ ต้นฉบับจะได้รับการคัดลอกเรียงพิมพ์และตรวจสอบหลักฐานที่เป็นผลลัพธ์ก่อนที่จะเผยแพร่ในรูปแบบที่อ้างอิงได้สุดท้าย โปรดทราบว่าในระหว่างกระบวนการผลิตข้อผิดพลาดอาจถูกค้นพบซึ่งอาจส่งผลกระทบต่อเนื้อหาและการปฏิเสธความรับผิดชอบทางกฎหมายทั้งหมดที่ใช้กับวารสารที่เกี่ยวข้อง
อ้างอิง
;