ยาที่มีฤทธิ์รุนแรงเกิดขึ้นที่ excitatory synapses ใน VTA

การสำรวจบุกเบิกโดย Ungless และเพื่อนร่วมงานใน 2001 แสดงให้เห็นว่าการได้รับโคเคนเพียงครั้งเดียวทำให้เกิดการเสริมความแข็งแรงของ synaptic ที่ excitatory synapses ในเซลล์ประสาท VTA DA เมื่อวัดค่า 24 h ต่อมาในชิ้นสมอง (Ungless et al., 2001) สิ่งนี้วัดจากการเพิ่มขึ้นของอัตราส่วนของกระแส Postynaptic excitatory AMPA-mediated (EPSCs) ต่อ EPSC ที่ใช้ NMDA (เรียกว่าอัตราส่วน AMPA / NMDA) ต่อมา LTP ที่ถูกกระตุ้นด้วยระบบไฟฟ้าก็แสดงให้เห็นว่าถูกปิดลงที่ synapses VTA excitatory ในหนูที่ได้รับโคเคนในขณะที่ LTD ได้รับการปรับปรุง การสำรวจเหล่านี้รวมถึงมาตรการทางอิเล็กโทรวิทยาอื่น ๆ จำนวนมากชี้ให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงของความเป็นพลาสติกนั้นสังเกตเห็นกลไกที่คล้ายกันซึ่งอาจเกิดขึ้นกับ LTP ที่เกิดจาก synaptically-evoked (Ungless et al., 2001). นับตั้งแต่มีการแสดงให้เห็นว่าการบริหารยาเสพติดอื่น ๆ รวมถึงยาบ้ามอร์ฟีนมอร์ฟีนเอทานอลนิโคตินและเบนโซไดอาซีพีนยังสามารถกระตุ้นให้เกิดการเพิ่มขึ้นของกำลัง synaptic ใน VTA ผลที่ไม่เห็นด้วยยาออกฤทธิ์ทางจิต (Saal และคณะ, 2003; Gao และคณะ 2010; ตันและคณะ 2010) การสังเกตนี้แสดงให้เห็นถึงการบรรจบกันของการตอบสนองของเซลล์ภายใน VTA โดยยาที่ถูกทารุณกรรมทั้งหมดและจัดให้มีกลไกประสาทที่เป็นไปได้โดยการเริ่มต้น neuroadaptations พื้นฐานการติดยาเสพติดอาจจะถูกเรียก

ผลของการบริหารยาที่ไม่เกิดขึ้นกับ VTA synaptic plasticity แสดงอย่างชั่วคราวซึ่งเป็นเวลาอย่างน้อย 5 แต่น้อยกว่า 10 วันและแสดงให้เห็นว่ามีความสัมพันธ์เชิงบวกกับการพัฒนาเริ่มต้นของการกระตุ้นพฤติกรรม แต่ไม่ได้แสดงออกมา (ยกเว้นบุคคลอื่น 2001; Saal และคณะ 2003; Borgland และคณะ 2004). ถ้าโคเคนได้รับการจัดการด้วยตนเองผลที่ได้จะค่อนข้างแตกต่างกันเนื่องจากพลาสติกใน VTA กลายเป็นแบบถาวรและสามารถตรวจจับได้แม้วัน 90 จะถูกถอนออก (เฉินและคณะ 2008).

potentiation ของ glutamatergic synapses ในเซลล์ VTA DA น่าจะเชื่อมโยงกับความสามารถของยาเสพติดในการละเมิดเพื่อเพิ่ม DA นอกเซลล์ใน NAc (Di Chiara และ Imperato 1988)และอาจแสดงถึงการเริ่มต้นของการเรียนรู้การให้รางวัล“ พยาธิวิทยา” โดย“ การตอกเข้าหา” ของความสัมพันธ์ของยาเสพติด แท้จริงแล้วการเพิ่มขึ้นของตัวรับ NMDA ขึ้นอยู่กับความแข็งแรงของ synaptic กลูตาแมทเทอริกได้รับการรายงานในเซลล์ประสาท VTA DA ในระหว่างการเข้าซื้อกิจการของสมาคมคิวคิว (Stuber et al., 2008) และเมื่อเร็ว ๆ นี้ได้รับการยืนยันว่าโคเคนเลือกเพิ่มอัตราส่วน AMPA / NMDA ของเซลล์ประสาท VTA ซึ่งโครงการไปยัง NAc เมื่อเทียบกับ PFC (Lammel et al., 2011); เป็นที่ทราบกันดีว่าการส่งโดปามีนใน NAc นั้นมีความสำคัญต่อการได้มาซึ่งสมาคม Pavlovian (เคลลี่ 2004). ดังนั้นจึงอาจเป็นไปได้ว่าศักยภาพของ VTA DA เซลล์ประสาทอาจเป็นตัวแทนของการเข้ารหัสประสาทคล้ายกับ LTP อาจเป็นกระบวนการเรียนรู้แบบเชื่อมโยงซึ่งอาจจำเป็นสำหรับการตอบสนองต่อพฤติกรรมที่เกิดจากโคเคนในระยะแรกและมีความสามารถในการกระตุ้นการปรับตัวระยะยาว แม้ว่าจะไม่ได้เป็นตัวแทนของรัฐที่ติดยาเสพติดตัวเอง ตามที่เสนอโดยคนอื่น ๆ มันอาจเป็นได้ว่ายาเสพติดร่วมเลือกวงจรการให้รางวัลสมองเพื่อ "ทำให้เข้าใจผิด" คุณค่าของยาต่อสิ่งมีชีวิต (Kauer และ Malenka 2007).

ต้นกำเนิดของการประมาณกลูตาเมตริจิกที่เกี่ยวข้องกับ VTA ที่เกี่ยวข้องกับความเป็นพลาสติกที่เกิดจากยายังคงถูกอธิบายอย่างเต็มที่ มีงานวิจัยชิ้นหนึ่งเปิดเผยว่า VTA กลูตามาเตจิกซินเนสเป้าหมายโดยการคาดการณ์จากทั้ง VTA เองและนิวเคลียส pedunculopontine (PPN) แสดงการเพิ่มประสิทธิภาพของโคเคน แต่เพียงแค่ซินเทสที่รับเข้าจากอวัยวะของ PPN เท่านั้น⁹- เตตร้าไฮดรอแคนนันโซล (ดีซี) (ดีกับลูปิก้า 2010). ดังนั้นจึงดูเหมือนว่าสารกลูตามาเทอริกโดยเฉพาะอย่างยิ่งที่เกี่ยวข้องกับความสามารถในการชักนำให้เกิดยาอาจแตกต่างกันไปตามยาเสพติดที่มีปัญหาและอาจเป็นกรณีที่การฉายภาพโดยเฉพาะเป็นเรื่องธรรมดา หลังยังไม่ได้กำหนด Tเขา VTA ได้รับการคาดการณ์ที่กว้างขวางจากภูมิภาคสมองหลายแห่งรวมถึง PFC, amygdala และนิวเคลียสใต้ผิวหนัง (Geisler and Wise, 2008) หลายแห่งได้รับการแสดงที่มีอิทธิพลต่อการยิงระเบิดของเซลล์ประสาท VTA DA (Grillner และ Mercuri 2002) การทดลองในอนาคตโดยใช้เทคนิคออพโตเจเนติกส์สามารถช่วยในการกำหนดโปรเจ็กต์ที่รับผิดชอบต่อยา potentiation ที่ปรากฏใน VTA synapses ที่พบในการตอบสนองต่อยาต่าง ๆ ในทางที่ผิดดังนั้นจึงส่องแสงในลักษณะที่แน่นอนของ

กลไกที่เป็นพื้นฐานของการเกิด synaptic plasticity ที่เกิดจากการกระตุ้นของ synapse ใน VTA

เช่นเดียวกับ LTP ที่เหนี่ยวนำด้วยไฟฟ้าในเซลล์สมองส่วนกลาง mid DA การเพิ่มขึ้นของความแข็งแรงของ synaptic ใน VTA ที่เกิดจากทั้งโคเคนและนิโคตินนั้นแสดงให้เห็นว่า ขึ้นอยู่กับการเปิดใช้งานตัวรับ NMDA (Bonci และ Malenka 1999; Ungless และคณะ 2001; เมาและคณะ 2011) ในทางตรงกันข้ามการบำรุงรักษาความสามารถในการกระตุ้นโคเคนปรากฏขึ้นเมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นว่าจำเป็นต้องมีกิจกรรมของโปรตีนไคเนส M Ho (Ho และคณะ, 2012) โปรตีน kinase C (PKC) ที่ออกฤทธิ์อิสระในขณะที่ LTP ขึ้นอยู่กับเวลาในเซลล์ประสาท VTA DA ของยาเสพติดหนูnaïveขึ้นอยู่กับ isoforms PKC ทั่วไป (Luu และ Malenka, 2008) ในกรณีของนิโคติน potentiation VTA synaptic ต้องกระตุ้นเซลล์ประสาท DA ไกล่เกลี่ยโดย somatodendritic α4β2ตัวรับนิโคติน acetylcholine (nAChRs) (Mao et al, 2011) การเพิ่มขึ้นของนิโคตินที่เกิดจากการปล่อยกลูตาเมต presynaptic ยังช่วยในการเหนี่ยวนำของพลาสติก synaptic นี้โดยเฉพาะอย่างยิ่งน่าจะผ่านการเปิดใช้งานที่เพิ่มขึ้นของตัวรับ NMDA (Mao et al., 2011).

ค่อนข้างเป็นที่รู้จักมากขึ้นเกี่ยวกับกลไกที่อยู่ภายใต้ความสัมพันธ์ของซินซินทิคพลาสติกที่มีโคเคนปรากฏขึ้นมากกว่าความเป็นพลาสติกที่เกิดจากการใช้ยาในทางที่ผิด แอปพลิเคชันโคเคนกับชิ้นส่วนสมองส่วนกลางส่งผลให้ potentiation ของการส่งผ่านตัวรับ NMDA ภายในไม่กี่นาทีและเสนอให้แทรกผ่าน NR2B ที่ประกอบด้วย NMDAR เข้าไปใน synapses ผ่านกลไกที่ต้องมีการเปิดใช้งาน D₅ ตัวรับและการสังเคราะห์โปรตีนใหม่ (Schilstrom et al., 2006; Argilli et al., 2008) Orexin A ยังแสดงให้เห็นว่าเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการแทรกโคเคนที่เกิดขึ้นอย่างรวดเร็วของตัวรับที่บรรจุ NR2B และอัตราส่วน AMPA / NMDA ที่เพิ่มขึ้น ตามที่ orexin₁ ตัวรับตัวรับ SB334867 ได้รับการแสดงเพื่อป้องกันการพัฒนาของความไวต่อโคเคน (Borgland et al., 2006). นอกเหนือจากการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของหน่วยย่อยตัวรับ NMDA ระดับที่เพิ่มขึ้นของ GluR1 ที่ประกอบด้วย (ขาด GluR2) ตัวรับ AMPA ที่ synapses ได้รับการสังเกตทันทีที่ 3 h หลังจากโคเคน exposure (Argilli et al., 2008) การสังเกตนี้รวมกับหลักฐานล่าสุดอื่น ๆ ได้นำไปสู่สมมติฐานที่ว่าการแทรกตัวรับสัญญาณที่ขาดสาร GluR2 ที่นำพา synaptic ไปมีส่วนทำให้เกิดการแสดงออกของ potentiation ที่เกิดจากโคเคนที่เกิดจากโคเคนใน VTA (Dong et al., 2004; Bellone และ Luscher 2006; Mameli et al., 2007; บราวน์และคณะ 2010; Mameli et al., 2011), สำหรับความคิดเห็นดู (Kauer และ Malenka, 2007; Wolf และ Tseng 2012) การแทรกตัวรับ AMPA ที่ขาด GluR2 นี้ขึ้นอยู่กับการส่งตัวรับ NMDA ในเซลล์ประสาท VTA DA เนื่องจากไม่มีอยู่ในหนูที่ขาดการทำงานของตัวรับ NMDA ใน DA neurons (Engblom et al., 2008; Mameli et al., 2009) ผมการ nsertion ของตัวรับ AMPA ที่ขาด GluR2 นั้นมีความสำคัญเนื่องจากมีคุณสมบัติที่เป็นเอกลักษณ์ พวกเขาสามารถดูดซึมแคลเซียมได้มีช่องทางนำไฟฟ้ามากกว่าช่องทางเดียวที่มีตัวรับ GluR2 ที่มีตัวรับและดังนั้นจึงมีความสามารถสูงในการปรับเปลี่ยนการส่งผ่าน synaptic (Isaac และคณะ, 2007). ดังนั้นการแทรกตัวรับ AMPA ที่ขาดของ GluR2 ใน VTA จึงเป็นกลไกที่เป็นไปได้ที่ยาเสพติดสามารถใช้ในการปรับเปลี่ยนพลาสติกที่เป็นพื้นฐานในระยะเริ่มต้นของการใช้ยา.

การแทรกตัวรับ AMPA ที่ขาด GluR2 ลงใน syntte VTA excitatory ได้ถูกแสดงให้เห็นว่าเกิดขึ้นเพื่อตอบสนองต่อการบริหารยาเสพติดจากหลายคลาสเช่นนิโคตินและมอร์ฟีนรวมถึงการกระตุ้น optogenetic ของเซลล์ประสาท DA VTA (บราวน์และคณะ 2010) Tเขาได้นำไปสู่ข้อเสนอที่การแทรกตัวรับแอมป์ที่ขาด GluR2 ซึ่งเป็นแคลเซียมที่ซึมผ่าน GluRXNUMX แสดงถึงกลไกสากลซึ่งอาจรองรับความสามารถในการใช้ยาของ VTA synapsesบราวน์และคณะ 2010ถึงแม้ว่าข้อมูลสำหรับยาบ้าจะไม่สอดคล้องกับสมมติฐานนี้ (Faleiro et al., 2004) ยิ่งไปกว่านั้นเนื่องจากตัวรับ AMPA ที่ขาด GluR2 กำลังแก้ไขอยู่ภายในและทำให้กระแสน้อยมากที่ + 40 mV การแทรกเพียงอย่างเดียวไม่สามารถอธิบายอัตราส่วน AMPA / NMDA ที่เพิ่มขึ้นจากยาได้ การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้ซึ่งวัดการตอบสนองรวม synaptic ปรากฏโดยแหล่งกลูตาเมตที่มีการแปลอย่างมาก (photolysis สอง - โฟตอนของกลูตาเมตถูกขังอยู่ในกรง) แสดงให้เห็นว่านอกเหนือไปจากที่มีผลกระทบต่อ EPSC al., 2011) ดังนั้นให้กลไกที่เป็นไปได้โดยที่อัตราส่วน AMPA / NMDA สามารถเพิ่มขึ้นได้ในสถานการณ์นี้ (โดยการลดตัวส่วนของอัตราส่วน) เรื่องนี้ยังไม่ได้รับการตรวจสอบกับยาเสพติดอื่น ๆ ของการละเมิด

การแลกเปลี่ยนยากระตุ้นของ GluR2 ที่บรรจุด้วยตัวรับ AMP ที่ขาด GluR2 สามารถย้อนกลับได้โดยการเปิดใช้งานตัวรับ mGluR1 ใน VTA (Bellone และ Luscher 2006; Mameli et al., 2007) ดังนั้นการแลกเปลี่ยนแอมป์ mGluR1 ที่รับสื่อกลางจึงเป็นกลไกที่สามารถอธิบายได้ว่าเหตุใดการหลั่ง VTA ของยาที่มีฤทธิ์เป็นยาที่ปรากฏในยาเสพติดปรากฏว่าเป็นธรรมชาติชั่วคราว 5 ยาวนาน แต่ไม่ใช่ 10 วัน (Ungless et al., 2001; Mameli et al., 2007) แน่นอนถ้าฟังก์ชั่น mGluR1 ใน VTA ลดลง 24 ชั่วโมงก่อนการบริหารโคเคนการแก้ไขโคเคนที่เกิดจากโคเคนนั้นยังคงอยู่เกินกว่า 7 วัน (Mameli et al., 2007, 2009) ดังนั้นคำอธิบายที่เป็นไปได้ประการหนึ่งสำหรับเหตุใดการเสริมสร้างความเข้มแข็ง synaptic ของโคเคนจึงยังคงอยู่ใน VTA หลังจากการจัดการโคเคนด้วยตนเอง (ซึ่งแตกต่างจากการบริหารที่ไม่ผูกพัน) อาจเป็นได้ว่าการบริหารตนเองของโคเคนนำไปสู่ภาวะซึมเศร้าของการส่งสัญญาณ mGluR1

ยาเสพติด - ปรากฏขึ้น synaptic ปั้นที่ยับยั้ง synapses ใน VTA

Excitatory synapses ไม่ใช่ synapse ประเภทเดียวในเซลล์ประสาท VTA DA ซึ่งได้รับผลกระทบจากการบริหารยาเสพติดโดยไม่เจตนา Synapses ที่ยับยั้งใน VTA ยังมีบทบาทสำคัญในการควบคุมอัตราการยิงของเซลล์ประสาท DA ดังนั้นพลาสติกที่ GABAergic synapses จึงมีความสามารถในการมีอิทธิพลต่อการส่งสัญญาณ DA อย่างมาก ที่จริงแล้วโคเคนมอร์ฟีนและเอทานอลล้วนมีอิทธิพลต่อการยับยั้งการเกิด synaptic plasticity ใน VTA (Melis et al., 2002; Liu et al., 2005; นูเจนต์และคณะ 2007) สัมผัสโคเคนซ้ำแล้วซ้ำอีก ในร่างกาย สำหรับ 5 – 7 วันทำให้ลดความกว้างของกระแส synaptic GABA-mediated ดังนั้นการอำนวยความสะดวกในการเหนี่ยวนำ LTP ในเซลล์ VTA โดยการลดความแข็งแรงของการยับยั้ง GABAergic (Liu et al., 2005) การศึกษาครั้งต่อไปเผยให้เห็นกลไกของการยับยั้งนี้ endocannabinoid-dependent LTD ที่ GABAergic synapses เกี่ยวข้องกับการเปิดใช้งาน ERK1 / 2 (Pan et al., 2008, 2011) GABA_A ตัวรับผลกระทบในเซลล์ประสาทโดพามีน VTA ยังแสดง LTP ที่ขึ้นกับ NMDA ที่แข็งแกร่ง (เรียกว่า LTP_GABA) เพื่อตอบสนองต่อการกระตุ้นความถี่สูง (Nugent et al., 2007) LTP นี้_GABA ขาดใน VTA ส่วน 2 และ / หรือ 24 ชั่วโมงหลังจากนั้น ในร่างกาย การบริหารมอร์ฟีนนิโคตินโคเคนหรือเอทานอล (นูเจนต์และคณะ 2007; กวนและเย่ 2010; Niehaus et al., 2010) ในกรณีของเอทานอลการป้องกัน LTP_GABA มีการไกล่เกลี่ยโดยตัวรับμ-opioid (กวนและเย่ 2010) การสูญเสีย LTP นี้ร่วมกับศักยภาพด้าน synaptic ที่ excitatory synaptes_GABA ควรเพิ่มการยิงของเซลล์ประสาท VTA DA หลังจากได้รับยา

การส่ง GABA ที่ช้าก็แสดงให้เห็นว่าเพิ่งได้รับผลกระทบจากยาเสพติด. ดังนั้นการใช้ยาบ้าหรือโคเคนเพียงครั้งเดียวก็เพียงพอแล้วที่จะลดความสามารถของ GABA_B ตัวรับเพื่อควบคุมการยิงเซลล์ประสาท VTA GABA เมื่อวัด ex vivo 24 ชั่วโมงต่อมา (Padgett et al., 2012) การสูญเสียที่เกิดจากแอมเฟตตามินของศักยภาพยับยั้งโพสต์แน็ปทิคที่ช้า (IPSC) เกิดขึ้นจากการลดลงของ GABA_B receptor-G โปรตีนคู่เข้าด้วยกัน - แก้ไขโพแทสเซียมช่องทาง (GIRK) กระแสเนื่องจากการเปลี่ยนแปลงในการค้ามนุษย์โปรตีนและจะมาพร้อมกับการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในความไวของ presynaptic GABA_B ตัวรับใน GABA เซลล์ประสาทของ VTA ไม่เหมือนกับยาที่มีอิทธิพลต่อ GABA_A ซิงค์ภาวะซึมเศร้าของ GABA นี้_Bสัญญาณ R-GIRK ยังคงมีอยู่เป็นเวลาหลายวันหลังจากการฉีด (Padgett et al., 2012).

ความสัมพันธ์เชิงพฤติกรรมของ potentiation ที่เกิดจากยาในเซลล์ VTA DA

ดังที่ได้กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ผลของการบริหารยาที่ไม่เกิดขึ้นกับพลาสติก synaptic ในเซลล์ประสาท VTA DA นั้นแสดงออกแบบชั่วคราวนานอย่างน้อย 5 แต่น้อยกว่า 10 วันและแสดงให้เห็นว่ามีความสัมพันธ์เชิงบวกกับการพัฒนาเริ่มต้น (ยกเว้นบุคคลอื่น 2001; Saal และคณะ 2003; Borgland และคณะ 2004) ในการสนับสนุนของสมมติฐานที่ว่ายาเสพติดที่เกิดขึ้น potentiation ของ VTA synapses หมายถึงการเหนี่ยวนำของความไวต่อพฤติกรรมการบริหาร intra-VTA ของคู่อริกลูตาเมตลดคู่อริและ GluR1 ขึ้นอยู่กับการควบคุมไวรัสเพิ่มขึ้น 1997; Carlezon และ Nestler 2002) หลักฐานที่ชัดเจนของ NR2A- และการมีส่วนร่วมของตัวรับ NMDA ที่มี B คือการสังเกตว่าการยับยั้งทางเภสัชวิทยาของทั้งสองช่วยป้องกันการพัฒนาของการแพ้และการเพิ่มขึ้นของโคเคนที่เกิดขึ้นในอัตราส่วน AMPA / NMDA (Schumann et al., 2009) อย่างไรก็ตามหนูที่มีเป้าหมายการลบของ NR1 หรือ GluR1 (เลือกไปที่เซลล์ประสาท DA สมองส่วนกลาง) หรือการลบทั่วโลกของ GluR1 แสดงอาการไวต่อพฤติกรรมที่สมบูรณ์และยังแสดงกระแสแอมป์รีเซพเตอร์ที่ผิดปกติ (Dong et al. 2004; Engblom และคณะ 2008) การบิดที่เพิ่มเข้ามานั้นเกิดจากการสังเกตว่า CPP และพฤติกรรมของหัวรถจักรที่ปรับสภาพไม่ได้อยู่ในหนูที่น่าพิศวงของ GluR1 (Dong et al., 2004) และการสูญพันธุ์ของโคเคน CPP ไม่อยู่ในหนูด้วยการลบ GluR1 ที่มีเป้าหมายไปที่เซลล์สมองส่วนกลางสมอง DA (Engblom et al., 2008) ในขณะที่ NR1 หนูน่าพิศวงคืนสถานะของโคเคน CPP และการแสดงออกของความไวต่อพฤติกรรมจะถูกลดทอน (Engblom et al., 2008; Zweifel et al., 2008) ดังนั้นถึงแม้จะมีข้อแม้ของการชดเชยการพัฒนาที่อาจเกิดขึ้นในหนูกลายพันธุ์และ / หรือการลบที่ไม่สมบูรณ์ที่เป็นไปได้ก็เป็นไปได้ว่ากระบวนการประสาทที่ควบคุมยา potentiation ปรากฏของเซลล์ประสาท DA และการทำให้ไวต่อพฤติกรรม มันอาจเป็นไปได้ว่าศักยภาพของ VTA synapses อาจนำไปสู่การระบุลักษณะของแรงจูงใจเพื่อกระตุ้นการชี้นำที่เกี่ยวข้องกับยา

การวัดการเปลี่ยนแปลงของ synaptic หลังจากการบริหารยาที่ไม่เกิดขึ้นนั้นถูก จำกัด ด้วยความเคารพต่อการแจ้งสถานะของการติดโรคที่แท้จริง มีความเกี่ยวข้องกับสภาพของมนุษย์มากขึ้นคือการศึกษาที่การเปลี่ยนแปลงของความสัมพันธ์ระหว่าง synaptic plasticity กับยาที่อาจเกิดขึ้นเช่นการบริหารตนเองด้วยตนเอง ในเรื่องนี้การเสริมสร้างความแข็งแรง synaptic ของเซลล์ VTA DA ที่เกิดจากการจัดการโคเคนด้วยตนเองนั้นคงอยู่อย่างยาวนานโดยเฉพาะ 3 นานหลายเดือนสู่การเลิกบุหรี่และแสดงให้เห็นว่าสามารถต้านทานต่อการสูญพันธุ์ (Chen et al., 2008) ดังนั้นแม้ว่าในขั้นต้นจะเสนอเหตุการณ์ชั่วคราวมันก็ปรากฏว่ายาเสพติดที่ปรากฏใน VTA มีความสามารถที่จะติดทนนานแสดงให้เห็นว่าวิธีการบริหาร (ขึ้นอยู่กับไม่ผูกพันกับ) เป็นปัจจัยสำคัญของการมีอายุยืนยาว . สิ่งนี้ได้รับการสนับสนุนจากการสังเกตว่าการควบคุมแบบแอกในการศึกษานี้ไม่ได้แสดงการเพิ่มขึ้นของอัตราส่วน AMPA / NMDA ในทำนองเดียวกัน แนะนำว่ามันคือการเรียนรู้ของคิว - รางวัลหรือการกระทำ - ผลลัพธ์ซึ่งกำลังปั้นพลาสติก ในทางตรงกันข้ามการควบคุมตนเองของอาหารหรือซูโครสภายใต้พารามิเตอร์ที่คล้ายคลึงกันจะเพิ่มสัดส่วนของ AMPA / NMDA ที่ยังคงมีอยู่สำหรับ 7 แต่ไม่ใช่ 21 วันในการเลิกบุหรี่ซึ่งแสดงให้เห็นว่ามีการเปรียบเทียบชั่วคราวเมื่อเทียบกับโคเคน 2008) การขาดความคงอยู่ของความเป็นพลาสติกที่เกิดจากอาหารแสดงให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงความแข็งแรงของ synaptic ที่เกิดจากโคเคนไม่เพียง แต่เป็นตัวแทนของระบบประสาทของกระบวนการเรียนรู้ด้วยเครื่องมือหรือรางวัลคิวที่เกี่ยวข้องกับกระบวนทัศน์การบริหารจัดการด้วยตนเอง ต่อ seค่อนข้างมีผลกระทบเฉพาะยาซึ่งอาจหมายถึงการเสริมสร้างความเข้มแข็งทางพยาธิวิทยาของสมาคมยาคิว ดังที่ได้กล่าวไว้ก่อนหน้านี้การคาดคะเนการชี้นำรางวัลได้ถูกพบว่าทำให้อัตราส่วน AMPA / NMDA เพิ่มขึ้นใน VTA แม้ว่าจะไม่ขัดขืน แต่ก็สนับสนุนบทบาทในการปรับเปลี่ยนการทำงานของ synaptic excitatory ในการเรียนรู้รางวัล (Stuber et al., 2008).

น่าสนใจขนาดของการเพิ่มขึ้นของอัตราส่วน AMPA / NMDA จะคล้ายกันโดยไม่คำนึงถึงจำนวนของการฉีด (เดียวกับหลายครั้ง), โพรโทคอลการจัดการ (ผูกพันกับไม่ผูกพัน), และความยาวของการเข้าถึง (จำกัด การเข้าถึงเทียบกับการเข้าถึงเพิ่มเติม) (Borgland et al., 2004; เฉินและคณะ 2008; Mameli et al., 2009) สิ่งนี้บ่งชี้ว่าการเพิ่มขึ้นของอัตราส่วน AMPA / NMDA ที่พบในเซลล์ VTA DA อาจเป็นเหตุการณ์ที่ได้รับอนุญาตบางทีอาจส่งสัญญาณว่า "salience" ซึ่งตรงกันข้ามกับการเป็นตัวแทนของการเริ่มต้นของ neuropathology พื้นฐานซึ่งน่าจะเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่อง

ยาเสพติดที่ปรากฏในยากระตุ้นประสาทใน NAc

ซึ่งแตกต่างจาก VTA การฉีดโคเคนเพียงครั้งเดียวไม่ทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของความแข็งแรงของ synaptic ใน NAc เมื่อวัด 24 ชั่วโมงต่อมา (โธมัสและคณะ 2001; Kourrich et al., 2007) การสังเกตและระยะเวลาแบบสองทิศทางซึ่งตามมาด้วยการบริหารซ้ำและการถอน demonstrates ว่าพลาสติกที่เกิดจากยาใน NAc นั้นแตกต่างอย่างชัดเจนจากที่สังเกตใน VTA. อันที่จริง เมื่อมีการฉีดโคเคนซ้ำ ๆ (เพื่อกระตุ้นให้เกิดอาการแพ้ตามพฤติกรรม) การลดลงของอัตราส่วน AMPA / NMDA ที่สังเกตจากเปลือก NAc จะยุบเมื่อวัด 24 h หลังจากการดูแลครั้งสุดท้ายn (Kourrich et al., 2007) ภาวะซึมเศร้า synaptic นี้จากโคเคนซ้ำดูเหมือนว่าจะเชื่อมโยงกับปั้นใน VTA; จากการหยุดชะงักของการเลือกฟังก์ชั่น mGluR1 ใน VTA จะต้องฉีดโคเคนเพียงครั้งเดียวเพื่อทำให้เกิดภาวะซึมเศร้าของ NAc synapses เช่นเดียวกัน (Mameli et al., 2009) Tผู้เขียนของการศึกษานี้ยืนยันว่าการกระตุ้นของ VTA ที่คาดการณ์ไว้อาจช่วยให้เกิดการปล่อย DA และกลูตาเมตใน NAc โดยบังเอิญผ่านทาง DA ที่ได้รับการปรับปรุง. สิ่งนี้อาจเปลี่ยนเกณฑ์สำหรับการเหนี่ยวนำของปั้นพลาสติกใน NAc โดยส่งผลกระทบต่อความตื่นเต้นง่ายของวงจรหรือโดยการรวมกระบวนการส่งสัญญาณภายในเซลล์ (Mameli et al., 2009).

ความสำคัญของการทำงานของภาวะซึมเศร้าของ NAc ซินโดรมในระหว่างการถอนแบบเฉียบพลันนั้นไม่ชัดเจนในระยะนี้ คำอธิบายที่เป็นไปได้อย่างหนึ่งอาจเป็นไปได้ว่าภาวะซึมเศร้าของเซลล์ประสาทไขสันหลังกลางของเอ็นเอชซี (MSN) ลดการตอบสนองต่อสิ่งเร้าที่ให้รางวัลตามธรรมชาติ อาจเป็นไปได้ว่าการลดลงของการสังเกตในอัตราส่วน AMPA / NMDA อาจเป็นผลมาจากการแทรกตัวรับเมมเบรนของตัวรับ NMDA ที่มี NR2B (ซึ่งเป็นการเพิ่มส่วนของอัตราส่วน) เมื่อพบว่าไซแนปส์แบบเงียบใหม่เกิดขึ้นในเปลือก NAc (Huang et al., 2009) Silent glutamatergic synapses ซึ่งแสดงการทำงานของตัวรับ NMDA ที่รับกระแสในกรณีที่ไม่มี AMPA receptor-mediated กระแสน้ำกำลังคิดว่าจะมีกำลังการผลิตที่เพิ่มขึ้นเพื่อรับการเสริมกำลังของ synaptic ส่ง (Isaac et al., 1995). เมื่อสร้างแล้ว Synapses ที่เงียบเหล่านี้อาจช่วยให้การรับสัญญาณของ AMPA รีซีฟเวอร์มีประสิทธิภาพยิ่งขึ้น นี่เป็นกลไกที่เป็นไปได้ในการอธิบายการเพิ่มขึ้นของระดับพื้นผิวของตัวรับ AMPA และอัตราส่วน AMPAR / NMDAR ที่ตามมาที่สังเกตใน NAc ระหว่างการถอนออกเป็นเวลานาน (Boudreau และ Wolf 2005; Boudreau และคณะ 2007; Kourrich et al., 2007; คอนราดและคณะ, 2008) NR2B ที่ประกอบด้วยตัวรับ NMDA ใน NAc อาจมีส่วนร่วมในการก่อตัวของความสัมพันธ์กับบริบทยาเสพติดเนื่องจากการล้มลงของ siRNA ของหน่วยย่อยนี้จะป้องกันไม่ให้มอร์ฟีน CPP ในหนู แต่ไม่ใช่การรับความไวต่อพฤติกรรม (Kao et al., 2011).

ซึ่งแตกต่างจากโคเคนการได้รับเอทานอลซ้ำ ๆ เป็นระยะ ๆ ส่งผลให้ความสามารถในการตอบสนองต่อการกระตุ้นแบบ จำกัด ที่ก่อนหน้านี้เกิดขึ้นเมื่อวัดค่า 24 h หลังจากการสัมผัสครั้งสุดท้าย (Jeanes et al., 2011) potentiation ขึ้นอยู่กับ NMDA นี้ชั่วคราวหลังจากถอน 48 ชั่วโมงต่อไปของการถอนมันได้กระจายไปและไม่สามารถชักนำให้เกิด LTP หรือ LTD (Jeanes et al., 2011) ผู้เขียนตีความการเปลี่ยนแปลงที่แข็งแกร่งเช่นนี้ในพลาสติก NAc เป็นตัวบ่งชี้ถึงความสำคัญที่อาจเกิดขึ้นของกระบวนการนี้ใน neuroadaptations เอทานอลที่เกิดขึ้น ยิ่งไปกว่านั้นเอทานอลยังสามารถทำหน้าที่ที่ตัวรับ NMDA ซึ่งแตกต่างจาก psychostimulants ดังนั้นจึงมีความสามารถในการส่งผลโดยตรงต่อการส่งสัญญาณกลูตามาเตจิค

ความสามารถของ Synaptic ที่สังเกตได้ใน NAc หลังจากระยะเวลาของการถอนตัว

ตรงกันข้ามกับภาวะซึมเศร้าที่ตรวจพบในระหว่างการถอนอย่างเฉียบพลัน potentiation ของ NAc synapses จะถูกสังเกตหลังจาก 10 – 14 วันที่ถูกถอนออกจากการบริหารโคเคนหรือมอร์ฟีนซ้ำ ๆ (Kourrich et al., 2007; Wu และคณะ 2012) ยิ่งกว่านั้นหลังจากถอนตัว 7 วันจากการบริหารโคเคนเพียงครั้งเดียวการเพิ่มความกว้างของ mEPSCs รวมถึงการสูญเสีย LTP ที่เกิดจากการกระตุ้นความถี่สูง (HFS) พบได้ทั้งในแกนกลางและเซลล์ NAc ที่แสดงโดปามีน D₁ ตัวรับ (Pascoli et al., 2012) Tการเปลี่ยนแปลงของเขาในความสามารถในการชักนำให้เกิดปั้นพลาสติก synaptic เรียกว่า metaplasticity metaplasticity ที่เกิดจากโคเคนยังพบได้หลังจากถอนตัวจากการบริหารจัดการโคเคนด้วยตนเอง ดังนั้นหนูที่มีโคเคนที่ดูแลตัวเองตามด้วยสัปดาห์ที่ 3 ที่สูญพันธุ์หรืองดดื่มแสดงเครื่องหมาย ในร่างกาย การขาดดุลในความสามารถในการพัฒนา LTP ในแกน NAc หลังจากการกระตุ้นของ PFC การสังเกตนี้มาพร้อมกับการเลื่อนไปทางซ้ายในกราฟโค้งอินพุต - เอาท์พุตซึ่งแสดงถึงศักยภาพของแอมพลิจูด fEPSP (Moussawi และคณะ, 2009) Potentiation ของ NAc synapses นั้นยังถูกพบในรูปแบบของกระแสที่เพิ่มขึ้นจาก AMPA ซึ่งเป็นไปตามระยะเวลาการงดเว้นหลังจากการบริหารตนเอง (Conrad et al., 2008). โดยรวมแล้วข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าศักยภาพของ synaptic ใน NAc นั้นพัฒนาขึ้นทั้งในแง่ของระยะเวลาของการถอนตัวหรือเป็นหน้าที่ของเวลานับตั้งแต่มีการจัดการโคเคนครั้งแรก การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้สนับสนุนการตีความหลังเช่นเดียวกับการเพิ่มความถี่ mEPSCs ที่พบใน D₁ MSNs ที่แสดงตัวรับในหนูแม้จะไม่มีหรือมีระยะเวลาการถอนที่ยืดเยื้อหลังจากการบริหารโคเคนซ้ำ (Dobi et al., 2011). ดังนั้นดูเหมือนว่าเหตุการณ์ต่าง ๆ ที่นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงในการส่งผ่านกลูตาเมเทอริกใน NAc ใช้เวลาพอสมควรในการพัฒนา

การสนับสนุนของหน่วยย่อยตัวรับ AMPA เฉพาะต่อการเปลี่ยนแปลงนี้จะแตกต่างกันไปตามขั้นตอนของการถอนและวิธีการบริหาร 10 – 21 วันในการถอนออกจากตัวรับสัญญาณแอมป์ที่มี GluR2 ที่มีส่วนประกอบแฝงและการจัดการตนเองดูเหมือนจะรับผิดชอบต่อการเปลี่ยนแปลงในการส่งสัญญาณ AMPA (Boudreau และ Wolf 2005; Boudreau และคณะ 2007; Kourrich et al., 2007; Ferrario et al., 2010) ในขณะที่เกินกว่า 21 วันตัวรับ AMPA ที่ขาด GluR2 จะถูกเพิ่มไปยังซิงก์ การค้นพบครั้งหลังนี้ดูเหมือนจะเกิดขึ้นเฉพาะเมื่อโคเคนถูกจัดการด้วยตนเอง (Conrad et al., 2008; McCutcheon และคณะ 2011) แม้ว่าจะเห็น (Mameli et al., 2009) จากการนำสื่อที่เพิ่มขึ้นของตัวรับ AMPA ที่ขาด GluR2 อาจเป็นไปได้ว่าการแทรกของพวกเขาเกิดขึ้นเพื่อตอบสนองต่อภาวะซึมเศร้าของ NAc ที่เกิดจากการจัดการโคเคนด้วยตนเองซึ่งส่งผลให้ MSN ตอบสนองต่อสิ่งกระตุ้นที่กระตุ้นการแสวงหาโคเคน อันที่จริงการปิดกั้นตัวรับ AMPA ที่ขาด GluR2 ใน NAc ป้องกันการแสดงออกของการหาโคเคนที่เกิดจากคิว (Conrad et al., 2008) และการค้นหาโคเคนที่เกิดจาก AMPA หรือโคเคนก็ถูกบล็อกโดยการฉีด oligonucleotides antisense ของ GluR1 mRNA ใน NAc (Ping et al., 2008).

ความท้าทายยาเสพติดหลังจากการถอนกลับเป็นการลดความสามารถของ synaptic ไปสู่ภาวะซึมเศร้า

การเพิ่มขึ้นของความแข็งแรงของ synaptic และการแสดงออกของพื้นผิวของหน่วยรับ AMPA ที่เกิดจากโคเคนใน NAc หลังจากการถอนตัวจากการบริหารที่ไม่เกิดขึ้นจะถูกกลับรายการภายหลังจากการฉีดโคเคนอีกครั้ง (Thomas-et al.) 2001; Boudreau และคณะ 2007; Kourrich et al., 2007; Ferrario et al., 2010) ดังนั้นภาวะซึมเศร้าของ synaptic จะถูกพบอีกครั้งในเปลือก NAc เมื่อวัด 24 h หลังจากการฉีดโคเคนนี้ (Thomas et al., 2001) แม้ว่าจะเห็น (Pascoli et al., 2012) พฤติกรรมนี้ดูเหมือนว่ามีความสัมพันธ์กับการแสดงออกของอาการแพ้และในกรณีของแอมเฟตามีนอย่างน้อยก็แสดงให้เห็นว่าเป็นคนกลางพึ่งแคลทรินและพึ่งพึ่งเอนโดโทซิสต์แบบพึ่งพา GluR2 2005) การลดลงของการแสดงออกของพื้นผิวของตัวรับ AMPA หลังจากการท้าทายโคเคนนั้นชั่วคราวเนื่องจากภายในระยะเวลา 7 วันการแสดงออกของพื้นผิวจะกลับคืนสู่ระดับที่เทียบเคียงได้กับหนูโคเคนที่ถูกเตรียมไว้ก่อนหน้า (Ferrario และคณะ, 2010). เช่นนี้ปรากฏว่าประวัติศาสตร์ของการสัมผัสโคเคนและการถอนสามารถปรับเปลี่ยนทิศทางของซินแนปติกพลาสติกใน NAc ได้

การเชื่อมโยงโดยตรงเกิดขึ้นเมื่อเร็ว ๆ นี้ระหว่างศักยภาพของ cortico-accumbal synapses บน D₁ เซลล์ที่รับผลบวกหลังจากการถอน 7 วันและการแสดงออกของอาการแพ้ ดังที่ได้กล่าวไว้ก่อนหน้านี้หลังจากการถอนตัวของ 7 วันจากการบริหารโคเคนเพียงครั้งเดียวการค้นพบเหล่านี้จะเกิดขึ้นทั้งในคอร์และเชลล์ (วัดจากการเพิ่มขึ้นของแอมพลิจูด mEPSC) และ LTP ที่เหนี่ยวนำโดย HFS ไม่พบสิ่งเดียวกันสำหรับการซิงก์บน D₂ เซลล์รับบวก (Pascoli et al., 2012) เมื่อย้อนกลับ optogenetically ในร่างกาย ผ่านโปรโตคอลที่รู้จักกันเพื่อชักนำ LTD, cortico-accumbal synapses บน D₁เซลล์บวกตัวรับจะแสดง mEPSCs ที่ลดลงและการแสดงออกของความไวต่อการเคลื่อนไหวของ locomotor ถูกขัดขวาง ที่สำคัญความสามารถของ HFS ในการชักนำ LTP นั้นกลับคืนสู่เซลล์ประสาทเหล่านี้ (Pascoli et al., 2012), ดังนั้นแสดงให้เห็นถึงการเชื่อมโยงโดยตรงระหว่างการปรับ synaptic นี้โดยเฉพาะที่ synapses cortico-accumbal และการแสดงออกของความไวต่อโคเคน

ปัจจัยการถอดความ

ปัจจัยการถอดรหัสคือโปรตีนที่จับกับลำดับดีเอ็นเอเฉพาะเพื่อควบคุมการถอดรหัสของยีนโดยการโต้ตอบกับ RNA polymerase II complex (Mitchell และ Tjian) 1989) ปัจจัยการถอดความสามารถเหนี่ยวนำหรือปราบปรามในการตอบสนองต่อสิ่งเร้าสิ่งแวดล้อมส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนและการทำงานของเซลล์ประสาทในที่สุด จำนวนของปัจจัยการถอดความได้รับการระบุสำหรับบทบาทที่อาจเกิดขึ้นในการติดยาเสพติดเพราะการแสดงออกและการเปิดใช้งานของพวกเขาได้รับการควบคุมในเส้นทางเดินของ mesocorticolimbic เมื่อสัมผัสกับยาเสพติด ΔFosBเป็นหนึ่งในปัจจัยการถอดความที่ได้รับความสนใจเป็นพิเศษเนื่องจากความเสถียรที่ผิดปกติ ΔFosBเป็นสายพันธุ์ตัดต่อที่ถูกตัดทอนของยีน FosB และแบ่งปันความคล้ายคลึงกับสมาชิกในครอบครัว Fos คนอื่น ๆ รวมถึง c-Fos, FosB, Fra1 และ Fra2 ซึ่งทั้งหมด heterodimerise กับโปรตีนครอบครัว Jun กระตุ้นโปรตีน -1 (AP-1) ปัจจัยการถอดความ (มอร์แกนและเคอร์แรน, 1995) สมาชิกครอบครัว Fos อื่น ๆ เหล่านี้ถูกชักนำอย่างรวดเร็วใน striatum เพื่อตอบสนองต่อการบริหารแบบเฉียบพลันของ psychostimulants อย่างไรก็ตามเนื่องจากความไม่แน่นอนของพวกเขาการแสดงออกนี้ชั่วคราวและกลับสู่ระดับฐานภายในไม่กี่ชั่วโมง (Graybiel et al., 1990; Young และคณะ 1991; Hope และคณะ 1992) ในทางกลับกันΔFosBสะสมใน striatum หลังการบริหารยาเรื้อรังและการแสดงออกของมันยังคงอยู่เป็นเวลาหลายสัปดาห์หลังจากการสัมผัสกับยาครั้งสุดท้าย (Hope et al., 1994; Nye et al., 1995; ไนย์และเนสท์เล่ 1996; Pich และคณะ 1997; มุลเลอร์และอันเตอร์วัลด์ 2005; McDaid และคณะ 2006) ข้อมูลจากการทดลองเชิงพฤติกรรมสนับสนุนบทบาทของΔFosBในผลกระทบที่ยั่งยืนบางส่วนจากการใช้ยาในทางที่ผิด การแสดงออกของΔFosBมากกว่าใน striatum ส่งผลให้เกิดการเคลื่อนไหวของโคเคนที่เพิ่มขึ้นทั้งโคเคนเฉียบพลันและเรื้อรังและเพิ่มคุณสมบัติการเสริมแรงของโคเคนและมอร์ฟีน (Kelz et al., 1999; Colby และคณะ 2003; Zachariou et al., 2006) ในขณะที่การยับยั้งของΔFosBให้ผลด้านพฤติกรรมที่ตรงกันข้าม (Peakman และคณะ, 2003) เนื่องจากความสามารถในการเพิ่มแรงจูงใจในการสร้างแรงจูงใจคุณสมบัติของยาเสพติดการละเมิดปัจจัยการถอดความนี้ได้รับการเสนอเพื่อเป็นตัวแทนของ "โมเลกุลสลับ" ที่อำนวยความสะดวกในการเปลี่ยนไปติดยาเสพติด (Nestler 2008).

cAMP response element-binding protein (CREB) เป็นอีกหนึ่งปัจจัยการถอดความที่ได้รับความสนใจจากการวิจัยจำนวนมากเนื่องจากบทบาทที่เสนอในพลาสติกที่เกิดจากยา (McPherson และ Lawrence) 2007) CREB แสดงออกอย่างแพร่หลายในสมองและสามารถเปิดใช้งานได้โดยเส้นทางการส่งสัญญาณภายในเซลล์จำนวนมากซึ่งส่งผลให้เกิด phosphorylation ที่ serine 133 (Mayr และ Montminy) 2001) Phosphorylated CREB (pCREB) กระตุ้นการรับสมัครโปรตีน CREB-binding (CBP) ซึ่งช่วยในการถอดรหัสยีนดาวน์สตรีมต่างๆ (Arias et al., 1994) pCREB ถูกกระตุ้นอย่างรวดเร็วใน striatum เมื่อสัมผัสกับยาจิตเวช (Konradi et al., 1994; Kano และคณะ 1995; วอลเตอร์และเบลนดี้ 2001; Choe และคณะ 2002) และนี่คือสมมติฐานที่แสดงถึงกลไก homeostatic ที่ตอบโต้พฤติกรรมตอบสนองต่อยาเสพติด (McClung และ Nestler, 2003; ดงและคณะ 2006) สอดคล้องกับสิ่งนี้การแสดงออกที่มากเกินไปของ CREB ในเปลือก NAc ลดคุณสมบัติที่ได้รับรางวัลของโคเคนในกระบวนทัศน์การตั้งค่าสถานที่ (CPP) ที่มีเงื่อนไขในขณะที่ตรงกันข้ามจะสังเกตได้จากการยับยั้ง CREB ในภูมิภาคนี้ (Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001) ในทำนองเดียวกันการล้มลงทางพันธุกรรมหรือการยับยั้งของ CREB ใน dorsal striatum confers เพิ่มความไวต่อคุณสมบัติการกระตุ้นการเคลื่อนไหวของสารกระตุ้นการเคลื่อนไหวของสมองและเพิ่มการรองรับสมมติฐานนี้ (Fasano et al., 2009; Madsen et al., 2012).

ในขณะที่ข้อมูลจากการทดลอง CPP สนับสนุนแนวคิดของ CREB ที่ทำหน้าที่เป็นตัวดัดแปลงเชิงลบของรางวัลยาอย่างน้อยก็เกี่ยวกับโคเคน แต่นี่อาจเป็นเรื่องที่เกินความจริง จากการศึกษาจำนวนมากโดยใช้เทคนิคต่าง ๆ เพื่อเปลี่ยนฟังก์ชั่น CREB ในเปลือก NAc พบว่าการยับยั้ง CREB ช่วยลดการเสริมโคเคนในกระบวนทัศน์การบริหารตนเอง (Choi et al., 2006; กรีนและคณะ 2010; Larson และคณะ 2011) ในขณะที่การเสริมแรงโคเคนถูกปรับปรุงโดย CREB การแสดงออกมากเกินไปในภูมิภาคนี้ (Larson et al., 2011) การค้นพบที่แตกต่างกันเหล่านี้อาจเป็นเพราะความแตกต่างพื้นฐานระหว่างขั้นตอนการปรับเงื่อนไขด้วยเครื่องมือและ Pavlovian เช่นเดียวกับความสมัครใจ vs. การบริหารยาโดยไม่สมัครใจ CPP เกี่ยวข้องกับกระบวนการเรียนรู้แบบเชื่อมโยงและเชื่อกันว่าเป็นการวัดทางอ้อมของคุณสมบัติ hedonic ของยามากกว่าการเสริมแรงด้วยยา ต่อ se (Bardo และ Bevins 2000) การบริหารจัดการยาด้วยตนเองโดยสมัครใจอาจได้รับอิทธิพลจากปัจจัยทางอารมณ์จำนวนหนึ่งและความสามารถของกิจกรรม CREB ใน NAc เพื่อลดการตอบสนองต่อสิ่งเร้า anxiogenic (Barrot et al., 2002) และลดทอนพฤติกรรมซึมเศร้า (Pliakas et al., 2001) อาจมีอิทธิพลต่อความชอบต่อยาที่ใช้จัดการด้วยตนเอง สิ่งที่น่าสนใจคือการลบ CREB จาก PFC ส่งผลให้ลดแรงจูงใจในการจัดการโคเคนด้วยตนเอง (McPherson et al., 2010) แสดงให้เห็นว่าผลกระทบของการจัดการ CREB ต่อพฤติกรรมยังแตกต่างกันไปตามภูมิภาคของสมอง นี่อาจไม่น่าแปลกใจเลยที่ CREB transcriptome นั้นแตกต่างอย่างชัดเจนตามประเภทของเซลล์ (Cha-Molstad et al., 2004) และดังนั้นจึงเป็นเรื่องสำคัญที่จะต้องระบุการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนที่เกิดขึ้นในช่วงท้ายของ CREB ที่มีส่วนในฟีโนไทป์เหล่านี้ สิ่งที่ทำให้เกิดความสับสนมากขึ้นคือการสังเกตว่า CREB ใน NAc shell นั้นจำเป็นสำหรับนิโคติน CPP (Brunzell และคณะ, 2009) ชี้ให้เห็นว่ากลไกพื้นฐานของการให้รางวัลนิโคตินที่มีเงื่อนไขนั้นแตกต่างจากโคเคนและมอร์ฟีนที่ได้รับการปรับปรุงโดยการยับยั้งของ CREB ในเปลือก NAc (Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001; Barrot และคณะ 2002).

กลไกทางพันธุกรรม

Epigenetics มีคำจำกัดความจำนวนมาก แต่ในด้านประสาทวิทยามันถูกกำหนดโดยทั่วไปว่าเป็นการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนที่เกิดขึ้นผ่านการปรับโครมาตินซึ่งไม่ได้เกิดจากการเปลี่ยนแปลงของลำดับดีเอ็นเอพื้นฐาน (McQuown and Wood) 2010) Chromatin อธิบายสถานะของ DNA เมื่อบรรจุภายในเซลล์ หน่วยทำซ้ำขั้นพื้นฐานของโครมาตินคือนิวคลีโอโซมซึ่งประกอบด้วยคู่เบส 147 ของ DNA ที่ล้อมรอบ octamer ประกอบด้วยคู่ของสี่แกนกลาง (H2A, H2B, H3 และ H4) (Luger et al, 1997) หางเทอร์มิโนอะมิโนของฮิสโทนิแกนเหล่านี้สามารถผ่านการดัดแปลงหลังการแปล ได้แก่ อะซิทิเลชั่นเมทิลเลชั่นฟอสโฟรีเลชั่นการแพร่และซูโม่ (เบอร์เกอร์) 2007) การเพิ่มและการลบกลุ่มการทำงานเหล่านี้ออกจากหางฮิสโตนจะดำเนินการโดยเอ็นไซม์ดัดแปลงจำนวนมากของฮิสโตนรวมถึง acetyltransferases, deacetylases, methyltransferases, demethylases, และไคเนส (Kouzarides, 2007) การดัดแปลงฮิสโตนเหล่านี้ทำหน้าที่ส่งสัญญาณการคัดเลือกปัจจัยการถอดรหัสและโปรตีนอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับการถอดเสียงและเปลี่ยนโครงสร้างโครมาตินเพื่อให้ DNA สามารถเข้าถึงกลไกการถอดเสียงได้มากขึ้นหรือน้อยลง (Strahl และ Allis, 2000; Kouzarides, 2007; Taverna et al., 2007) กลไก Epigenetic จึงเป็นตัวแทนของวิธีการสำคัญที่สิ่งเร้าทางสิ่งแวดล้อมสามารถควบคุมการแสดงออกของยีนและพฤติกรรมในที่สุด

เมื่อเร็ว ๆ นี้การดัดแปลงของโครมาตินได้รับการยอมรับว่าเป็นกลไกสำคัญที่รองรับการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาในพลาสติกและพฤติกรรม (Renthal และ Nestler 2008; Bredy et al., 2010; McQuown และไม้ 2010; เขาวงกตและเนสท์เล่ 2011; Robison และ Nestler 2011) หลักฐานแรกสำหรับสิ่งนี้มาจากการทดลองโดย Kumar และเพื่อนร่วมงานที่ใช้ chromatin immunoprecipitation (ChIP) ตรวจสอบเพื่อแสดงให้เห็นว่าโคเคนทำให้เกิดการดัดแปลงฮิสโตนที่ยีนโปรโมเตอร์เฉพาะใน striatum (Kumar et al., 2005) การบริหารโคเคนอย่างเฉียบพลันส่งผลให้เกิดภาวะ hyperacetylation ของ H4 cFos ก่อการในขณะที่การบริหารเรื้อรังส่งผลให้ hyperacetylation ของ H3 BDNF และ Cdk5 ผู้ก่อการ Histone acetylation เกี่ยวข้องกับการถ่ายโอนเอนไซม์ของกลุ่ม acetyl ไปยังหางขั้ว N พื้นฐานของฮิสโตนซึ่งจะทำให้ปฏิกิริยาไฟฟ้าสถิตระหว่างฮิสโตนกับดีเอ็นเอที่มีประจุลบเป็นกลางทำให้สามารถเข้าถึงเครื่องมือถอดเสียงได้มากขึ้น (Loidl, 1994) นี่คือความสอดคล้องกับความสามารถของโคเคนในการเพิ่มการแสดงออกของปัจจัยการถอดความครอบครัว Fos อย่างรุนแรง (Graybiel et al., 1990; Young และคณะ 1991) ในขณะที่ BDNF และ Cdk5 จะเกิดขึ้นเฉพาะเมื่อได้รับสารเรื้อรัง (Bibb et al., 2001; Grimm et al., 2003).

สถานะฮิสโตน hyperacetylated สามารถทำได้โดยการทดลองของฮิสโตนดีอาเซติเลส (HDAC) สารยับยั้งและยาเหล่านี้ถูกนำมาใช้เพื่อตรวจสอบผลกระทบของการเพิ่มขึ้นของทั่วโลกในฮิสโตนอะซิติเลชั่น การบริหารระบบของสารยับยั้ง HDAC เสริมฤทธิ์เพิ่มระดับ hyperacetylation สังเกตในการตอบสนองต่อโคเคนภายใน striatum (Kumar et al., 2005) และการเคลื่อนที่ที่เกิดจากโคเคนนี้และรางวัลโคเคน (Kumar et al., 2005; Sun et al., 2008; Sanchis-Segura และคณะ, 2009) การยับยั้ง HDAC ยังสามารถเพิ่มการกระตุ้นให้เกิดอาการแพ้ต่อเอทานอลและมอร์ฟีนและช่วยให้มอร์ฟีน CPP (Sanchis-Segura และคณะ, 2009) อย่างไรก็ตามยังพบสารยับยั้ง HDAC เพื่อป้องกันการพัฒนาของความไวต่อการสัมผัสมอร์ฟีนเพียงครั้งเดียว (Jing et al., 2011) และลดแรงจูงใจในการจัดการโคเคนด้วยตนเอง (Romieu et al., 2008) การค้นพบที่แตกต่างเหล่านี้อาจสะท้อนถึงความแตกต่างในโปรโตคอลการบริหารและที่สำคัญพวกเขาแสดงให้เห็นว่าสารยับยั้ง HDAC ไม่ได้มีอิทธิพลต่อพฤติกรรมการตอบสนองต่อยาเสพติดในทุกสภาวะ

เนื่องจากผลกระทบที่อนุญาตของพวกเขาต่อการถอดรหัสยีน HDAC inhibitors อาจทำหน้าที่อำนวยความสะดวกในการเรียนรู้บางประเภท (Bredy et al., 2007; Lattal et al., 2007) เมื่อไม่นานมานี้แสดงให้เห็นว่าการจัดการสารยับยั้ง HDAC หลังจากการสัมผัสกับสภาพแวดล้อมที่จับคู่โคเคนก่อนหน้านี้สามารถอำนวยความสะดวกในการสูญเสีย CPP ที่เกิดจากโคเคนและนี่อาจเกี่ยวข้องกับการเพิ่มฮีสโตน HCNUMX acetylation ใน NAc (Malvaez et al) 2010) การแช่ตัวของ HDAC inhibitor suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) ลงใน NAc โดยตรงในช่วงการปรับสภาพของ CPP จะเพิ่มรางวัลโคเคนที่มีเงื่อนไข (Renthal et al., 2007) บ่งชี้ว่าการยับยั้ง HDAC ในภูมิภาคนี้สามารถอำนวยความสะดวกในการเรียนรู้ที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลและการเรียนรู้การสูญพันธุ์ขึ้นอยู่กับบริบทของยาที่ใช้ การทดลองเพิ่มเติมได้เปิดเผยบทบาทของ HDAC5 และ HDAC ภายนอกแสดงให้เห็นอย่างมากใน NAc ในการปรับรางวัลโคเคน การบริหารโคเคนเพิ่มฟังก์ชั่น HDAC5 โดยการควบคุม dephosphorylation และการนำเข้านิวเคลียร์ที่ตามมาและ dephosphorylation ของ HDAC5 ใน NAc บั่นทอนการพัฒนาของโคเคน CPP (Taniguchi et al., 2012) ในทำนองเดียวกันการแสดงออกของ HDAC5 ใน NAc ในระหว่างการปรับสภาพของ CPP จะลดทอนผลตอบแทนโคเคนและผลกระทบนี้จะถูกย้อนกลับเมื่อมีการแสดงออกในรูปแบบของ HDAC5 ที่กลายพันธุ์ใน NAc (Renthal et al., 2007) เป็นไปได้ว่า HDAC5 กำลังพยายามผลเหล่านี้โดยการยับยั้งการถอดรหัสยีนที่เกิดจากยาซึ่งโดยปกติจะเพิ่มคุณสมบัติที่ได้รับรางวัลของโคเคน

การวิเคราะห์โครโมโซมทั้งวงกว้างของการดัดแปลงโครมาตินที่เกิดขึ้นใน NAc อันเป็นผลมาจากการสัมผัสโคเคนได้เผยให้เห็นการดัดแปลงมากมายของโครมาตินในบริเวณโปรโมเตอร์ของยีนดาวน์สตรีมทั้ง CREB และΔFosB (Renthal et al., 2009) การวิเคราะห์นี้ยังเปิดเผยถึงการควบคุมของสอง sirtuins, SIRT1 และ SIRT2 ซึ่งเป็นโปรตีนที่มีกิจกรรม HDAC และยังสามารถ deacetylate โปรตีนเซลล์อื่น ๆ (Denu, 2005) การเหนี่ยวนำของ SIRT1 และ SIRT2 นั้นเกี่ยวข้องกับการเพิ่ม acetylation H3 และเพิ่มการเชื่อมโยงของΔFosBที่ตัวกระตุ้นยีนของพวกเขาแนะนำว่าพวกมันเป็นเป้าหมายดาวน์สตรีมของΔFosB (Renthal et al., 2009) การปรับปรุงระเบียบข้อบังคับของ SIRT1 และ SIRT2 นั้นมีความเกี่ยวข้องกับพฤติกรรม sirtuins ลดการปลุกปั่นของ NAc MSNs ในหลอดทดลองและการยับยั้งทางเภสัชวิทยาของ sirtuins จะลดรางวัลโคเคนในขณะที่การกระตุ้นจะเพิ่มการตอบสนองต่อโคเคน (Renthal et al., 2009).

นอกเหนือจากบทบาทหน้าที่ของ HDACs การศึกษาทางพันธุกรรมยังเผยให้เห็นบทบาทของ histone acetyltransferases (HATs) ในการเป็นสื่อกลางในการตอบสนองต่อพฤติกรรมการตอบสนองต่อยาเสพติด กลไกที่สำคัญที่สุดที่ CBP สามารถเพิ่มประสิทธิภาพการถอดรหัสยีนได้คือผ่านกิจกรรม HAT ที่แท้จริง (Bannister และ Kouzarides 1996) และการค้นพบเมื่อเร็ว ๆ นี้เกี่ยวข้องกับกิจกรรม HAT ของ CBP ในการเปลี่ยนแปลง epigenetic บางส่วนซึ่งเป็นผลมาจากการสัมผัสกับยา ในการตอบสนองต่อโคเคนเฉียบพลัน CBP จะถูกคัดเลือกเข้าสู่ FosB ก่อการที่มัน acetylates ฮิสโตน H4 และเพิ่มการแสดงออกของ FosB (Levine et al., 2005) ใน haploins หนูไม่เพียงพอสำหรับ CBP, CBP น้อยลงจะถูกคัดเลือกให้ผู้ก่อการส่งผลให้ฮิสโตนอะซิติเลชั่นลดลงและการแสดงออก FosB สิ่งนี้สอดคล้องกับการสะสมΔFosBที่น้อยลงใน striatum และไม่น่าแปลกใจที่หนูเหล่านี้แสดงอาการแพ้ที่ลดลงเพื่อตอบสนองต่อการท้าทายโคเคน (Levine et al., 2005) เมื่อเร็ว ๆ นี้การใช้ระบบการรวมตัวของ cre-lox Malvaez และเพื่อนร่วมงานได้ตรวจสอบบทบาทของกิจกรรม CBP ซึ่งตั้งอยู่ใน NAc โดยเฉพาะเมื่อมีการถอดรหัสและพฤติกรรมของยีนโคเคนที่เกิดขึ้น (Malvaez et al., 2011) มีรายงานว่าการลบเป้าหมายของ CBP ใน NAc ส่งผลให้ฮิสโตนอะเซทิเลชั่นลดลงและการแสดงออกของ c-Fos และการกระตุ้นการเคลื่อนไหวของหัวรถจักรในการตอบสนองต่อโคเคนทั้งเฉียบพลันและเรื้อรัง (Malvaez et al., 2011) รางวัลโคเคนแบบมีเงื่อนไขก็ถูกยับยั้งในหนูเหล่านี้โดยแสดงหลักฐานแรกว่ากิจกรรม CBP ใน NAc นั้นมีความสำคัญต่อการก่อตัวของความทรงจำที่เกี่ยวข้องกับยา (Malvaez et al., 2011).

เมื่อเร็ว ๆ นี้การทดลองจากห้องปฏิบัติการ Kandel ได้เปิดเผยว่ากลไกของ epigenetic อาจสนับสนุนความสามารถในการตั้งสมมติฐานของนิโคตินในการทำหน้าที่เป็น "ยาเกตเวย์" หนูที่ผ่านการทดลองด้วยนิโคตินอย่างเรื้อรังก่อนที่จะได้รับโคเคนแสดงให้เห็นถึงความไวต่อการกระตุ้นของขมิ้นอ้อยและรางวัลโคเคนเมื่อเทียบกับหนูที่ไร้เดียงสาของนิโคติน (Levine et al., 2011) นอกจากนี้การปรับสภาพนิโคตินส่งผลให้เกิดภาวะซึมเศร้าที่เพิ่มขึ้นของโคเคนของ LTP ในซินโดรม excitatory ในแกน NAc ซึ่งเป็นผลที่ไม่ได้เห็นจากนิโคตินเพียงอย่างเดียว การวิเคราะห์การปรับเปลี่ยนฮิสโตนที่เกิดจากการได้รับนิโคติน 7 วันเปิดเผยว่าการเพิ่ม acetylation H3 และ H4 เพิ่มขึ้นที่ FosB ผู้ก่อการใน striatum ผลที่ไม่เด่นชัดในการตอบสนองต่อการให้โคเคน 7 วัน กิจกรรม HDAC ลดลงใน striatum ของหนูที่ได้รับนิโคติน แต่ไม่เปลี่ยนแปลงในหนูที่ได้รับโคเคน ที่น่าสังเกตคือการฉีดสารยับยั้ง HDAC เข้าสู่ NAc โดยตรงสามารถเลียนแบบผลของการปรับสภาพนิโคตินในผลของโคเคนที่มีศักยภาพ ไม่พบการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้เมื่อหนูได้รับการรักษาด้วยโคเคนก่อนนิโคตินโดยยืนยันความจำเพาะของผลกระทบเหล่านี้ ชุดการทดลองที่หรูหรานี้ได้ให้คำอธิบายเกี่ยวกับ epigenetic ที่เป็นไปได้ว่าทำไมการสูบบุหรี่จึงมักนำมาก่อนการใช้โคเคนในประชากรมนุษย์ (Kandel, 1975; Kandel และคณะ 1992).

นอกจากฮิสโตนอะซิติเลชั่นฮิสโตนเมทิลเลชั่นยังได้รับการยอมรับว่าเป็นการดัดแปลงโครมาตินที่เกี่ยวข้องกับพฤติกรรมที่เกิดจากยาเสพติด (Laplant et al., 2010; เขาวงกตและคณะ 2010, 2011) ฮิสโตนเมทิลเลชั่นเกี่ยวข้องกับการเติมเอนไซม์ของกลุ่มหนึ่ง, สอง, หรือสามกลุ่มเพื่อไลซีนหรืออาร์จินีนตกค้างที่เอ็น - เทอร์มินัลของฮิสโตนหาง, และสัมพันธ์กับการกระตุ้นการกดยีนหรือการกดขี่ทั้งนี้ขึ้นอยู่กับลักษณะของการดัดแปลง , 2001) การศึกษาครั้งแรกเพื่อตรวจสอบฮิสโตนเมทิลเลชั่นที่เกิดจากโคเคนนำไปสู่การระบุฮิสโตนเมธิลทรานเฟอร์เฟอเรสสองชนิดคือ G9a และโปรตีนที่มีลักษณะคล้าย G9a (GLP) ซึ่งถูกควบคุมอย่างต่อเนื่องใน NAc 24 ชั่วโมง - การบริหาร (Renthal et al., 2009; เขาวงกตและคณะ 2010) ระเบียบนี้ถูกเชื่อมโยงกับการลดลงคล้ายกันในฮิสโตน H3 ไลซีน 9 (H3K9) และ 27 (H3K27) เมทิล ต่อจากนั้น G9a การแสดงออกที่รุนแรงใน NAc นั้นแสดงให้เห็นถึงการลดการแสดงออกของยีนที่เลือกโคเคน, ลดรางวัลโคเคนที่วัดโดย CPP, และยับยั้งการเพิ่มขึ้นของความหนาแน่นกระดูกสันหลัง dendritic ตามปกติในการตอบสนองโคเคนซ้ำ (Maze et al., 2010) ตรงกันข้ามเกิดขึ้นเมื่อการแสดงออกของ G9a ใน NAc ถูกยับยั้งส่งผลให้ความหนาแน่นของกระดูกสันหลัง dendritic เพิ่มขึ้นและได้รับรางวัลโคเคนเพิ่มขึ้น มีหลักฐานว่าการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากโคเคนในการแสดงออก G9a และการลดลงที่ตามมาใน H3K9 และ H3K27 นั้นควบคุมโดย regulFosB (Maze et al., 2010) โดยรวมแล้วการทดลองเหล่านี้ระบุว่าบทบาทที่สำคัญสำหรับฮิสโตนเมทิลเลชั่นโดย G9a ในผลระยะยาวของพฤติกรรมและผลกระทบทางชีวเคมีจากการสัมผัสโคเคนซ้ำ ๆ

เมื่อเร็ว ๆ นี้ trimethylation ของฮิสโตน H3 ไลซีน 9 (H3K9me3) ซึ่งก่อนหน้านี้คิดว่าเป็นเครื่องหมาย heterochromatic ที่ค่อนข้างคงที่แสดงให้เห็นว่ามีการควบคุมแบบโคเคนแบบเฉียบพลันและเรื้อรัง (Maze et al., 2011) โคเคนซ้ำส่งผลให้ลดลงอย่างต่อเนื่องในการผูกพัน H3K9me3 ซึ่งอุดมไปด้วยโดยเฉพาะอย่างยิ่งในภูมิภาคจีโนมที่ไม่ใช่การเข้ารหัส (Maze et al., 2011) การค้นพบครั้งแรกเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการได้รับโคเคนซ้ำ ๆ อาจนำไปสู่ความไม่แน่นอนขององค์ประกอบ retrotransposable บางอย่างในเซลล์ประสาท NAc และมันจะเป็นประโยชน์อย่างมากที่จะตรวจสอบผลกระทบเชิงพฤติกรรมของการดัดแปลง epigenetic นวนิยายเหล่านี้

เมื่อพิจารณาถึงลักษณะของการเสพติดที่ยั่งยืนการวิจัยเมื่อเร็ว ๆ นี้ก็ได้สำรวจบทบาทของ DNA methylation ซึ่งเป็นการปรับตัวของ epigenetic ที่มีเสถียรภาพมากขึ้นเมื่อเทียบกับการดัดแปลงฮิสโตน DNA methylation เกี่ยวข้องกับการเพิ่มกลุ่ม methyl ไปยังฐาน cysteine ​​ใน DNA และโดยทั่วไปจะเกี่ยวข้องกับการปราบปรามการถอดความ (Stolzenberg et al., 2011) การวิเคราะห์สมองของหนูที่ได้รับการฉีดโคเคนแบบพาสซีฟในช่วง 7 วันหรือโคเคนที่ควบคุมตัวเองในช่วง 13 วันเปิดเผยการควบคุมระเบียบของ DNA methyltransferase DNMT3a ใน NAc 24 h หลังจากการสัมผัสโคเคนครั้งสุดท้าย (Laplant และคณะ, 2010) ในทางกลับกันการติดตามการเปิดรับโคเคนเรื้อรังมากขึ้น (ทั้งแบบพาสซีฟและการบริหารตัวเองเป็นเวลา 3 สัปดาห์ขึ้นไป) และระยะเวลาการถอนตัวแบบวัน 28 dnmt3a mRNA พบว่ามีการปรับปรุงอย่างมีนัยสำคัญใน NAc (Laplant et al., 2010) การยับยั้ง DNA methylation / DNMT3a โดยเฉพาะใน NAc นั้นแสดงให้เห็นว่าเพิ่ม CPP และ locomotor sensitization ให้กับโคเคนในขณะที่ตรงกันข้ามพบว่ามีการแสดงออกของ DNMT3a ที่มากเกินไปในภูมิภาคนี้ ยิ่งไปกว่านั้นการยับยั้ง DNMT3a ใน NAc ยังช่วยป้องกันการเพิ่มขึ้นของความหนาแน่นของกระดูกสันหลัง dendritic โคเคน (Laplant et al., 2010) ความเกี่ยวข้องของพฤติกรรมของการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากโคเคนในความหนาแน่นกระดูกสันหลัง NAc ยังไม่เป็นที่เข้าใจกัน มีการแสดงวิธีการยับยั้งการเหนี่ยวนำด้วยยาเนื่องจากมีการลดการให้รางวัลของโคเคน (รุสโซและคณะ, 2009; เขาวงกตและคณะ 2010); อย่างไรก็ตามจากการศึกษาอื่น ๆ พบว่าการยับยั้งการสร้างโคเคน spinogenesis potentiates รางวัล (Pulipparacharuvil et al., 2008; Laplant และคณะ 2010) เมื่อโคเคนปรากฏขึ้นเพื่อกระตุ้นให้เกิดกฎระเบียบที่ซับซ้อนสูงของกระดูกสันหลัง dendritic ต่างๆในช่วงเวลาของการสัมผัสและการถอนตัว (Shen et al., 2009) มีข้อเสนอแนะว่าความแตกต่างเหล่านี้อาจขึ้นอยู่กับประเภทของกระดูกสันหลัง dendritic ที่มีการเปลี่ยนแปลง (Laplant et al., 2010).

จากการทดลองที่อธิบายไว้ในที่นี้เป็นที่ชัดเจนว่าการควบคุมด้วยยาที่มีศักยภาพในการถอดรหัสของเซลล์เป็นกลไกสำคัญที่มีอิทธิพลต่อการตอบสนองเชิงพฤติกรรมต่อยาเสพติดและการเรียนรู้ที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัล ขั้นตอนต่อไปที่สำคัญคือการระบุว่าการเปลี่ยนแปลง epigenetic เหล่านี้เกี่ยวข้องกับสถานะของการติดโรคของมนุษย์มากที่สุด เนื่องจากการสัมผัสกับยาเพียงอย่างเดียวไม่เพียงพอที่จะสร้าง“ การติด” ในมนุษย์และสัตว์การรวมตัวแบบที่วัดพฤติกรรมของการติดอย่างใกล้ชิดยิ่งขึ้นเช่นการใช้ยาเสพติดและการกำเริบจะมีค่ามาก