ปัจจัย neurotrophic และปั้นโครงสร้างในการติด (2009)

• Neuropharmacology 2009; 56 (Suppl 1): 73 – 82
• เผยแพร่ออนไลน์ 2008 Jul 4 ดอย:  10.1016 / j.neuropharm.2008.06.059

Scott J. Russo, Michelle S. Mazei-Robison, Jessica L. Ablesและ Eric J. Nestler^*

ข้อมูลผู้แต่ง► ข้อมูลลิขสิทธิ์และใบอนุญาต►

ไปที่:

นามธรรม

1. บทนำ

คุณลักษณะที่สำคัญของการติดยาเสพติดคือบุคคลยังคงใช้ยาเสพติดแม้จะมีการคุกคามของผลกระทบทางร่างกายหรือทางจิตสังคมอย่างรุนแรง แม้ว่าจะไม่มีใครรู้แน่ชัดว่าอะไรเป็นตัวผลักดันรูปแบบพฤติกรรมเหล่านี้ แต่ก็มีการตั้งสมมติฐานว่าการเปลี่ยนแปลงระยะยาวที่เกิดขึ้นภายในวงจรการให้รางวัลของสมองมีความสำคัญ (รูป 1) โดยเฉพาะอย่างยิ่งการปรับตัวในเซลล์ประสาทโดปามีเซอร์ของพื้นที่หน้าท้อง (VTA) และในเซลล์เป้าหมายของพวกเขาในนิวเคลียส accumbens (NAc) มีความคิดที่จะเปลี่ยนการตอบสนองของแต่ละบุคคลต่อยาและผลตอบแทนตามธรรมชาติ ปริมาณยาเสพติดและการใช้งานในที่สุดบังคับ (Everitt และคณะ 2001; Kalivas และ O'Brien, 2008; Koob และ Le Moal, 2005; Nestler, 2001; โรบินสันและคอล์บ 2004).

 

รูป 1

ชนิดเซลล์หลักในวงจรประสาทติดยาเสพติด

มีความพยายามที่สำคัญในปีที่ผ่านมาเพื่อตรวจสอบการเปลี่ยนแปลงของเซลล์และโมเลกุลที่เกิดขึ้นในช่วงการเปลี่ยนภาพจากการใช้ยาเริ่มต้นเพื่อการบริโภคที่ต้องกระทำ ในหลายประเภทของการดัดแปลงยากระตุ้นมันได้รับการเสนอว่าการเปลี่ยนแปลงในปัจจัย neurotrophic สมองมา (BDNF) หรือ neurotrophins ที่เกี่ยวข้องและเส้นทางการส่งสัญญาณของพวกเขาเปลี่ยนฟังก์ชั่นของเซลล์ประสาทภายในวงจร VTA-NAc และภูมิภาครางวัลอื่น ๆ แรงจูงใจที่จะใช้ยา (Bolanos and Nestler, 2004; เพียร์ซและบารี 2001) ข้อสรุปของสมมติฐานนี้คือการปรับตัวของเซลล์และโมเลกุลที่เกิดจากปัจจัยการเจริญเติบโตนั้นสะท้อนให้เห็นในการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาของเซลล์ประสาทที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัล ยกตัวอย่างเช่นการบริหารแรงกระตุ้นเรื้อรังเพิ่มการแยกของ dendrites และจำนวนของ dendritic หนามและเพิ่มระดับ BDNF แบบไดนามิกในภูมิภาคที่ให้รางวัลแก่สมองหลายส่วนในขณะที่การบริหารยาเสพติดเรื้อรังลด dendritic กิ่งและหนามเช่นเดียวกับระดับ BDNF ในภูมิภาคเดียวกัน ตรวจสอบดู (โรบินสันและคอล์บ 2004; โทมัส et al., 2008) ยิ่งไปกว่านั้นมอร์ฟีนเรื้อรังลดขนาดของเซลล์ประสาทโดปามีน VTA ซึ่งเป็นผลกลับโดย BDNF (รุสโซและคณะ, 2007; Sklair-Tavron และคณะ, 1996) อย่างไรก็ตามโดยตรงหลักฐานเชิงสาเหตุว่าการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างเหล่านี้ยังคงขาดการติดยาเสพติด

ข้อเสนอที่ BDNF อาจเกี่ยวข้องกับความเป็นพลาสติกเชิงโครงสร้างของวงจร VTA-NAc ในแบบจำลองการติดยาเสพติดมีความสอดคล้องกับวรรณกรรมขนาดใหญ่ซึ่งมีส่วนเกี่ยวข้องกับปัจจัยการเจริญเติบโตนี้ในกฎระเบียบของกระดูกสันหลัง dendritic ตัวอย่างเช่นการศึกษาโดยใช้การลบแบบมีเงื่อนไขของ BDNF หรือตัวรับ TrkB แสดงให้เห็นว่าพวกเขามีความจำเป็นสำหรับการแพร่กระจายและการสุกของกระดูกสันหลัง dendritic ในการพัฒนาเซลล์ประสาทเช่นเดียวกับการบำรุงรักษาและการแพร่กระจายของกระดูกสันหลังในเซลล์ประสาททั่วสมองผู้ใหญ่Chakravarthy และคณะ, 2006; Danzer และคณะ, 2008; Horch et al., 1999; Tanaka และคณะ, 2008a; von Bohlen Und Halbach และคณะ, 2007).

แม้ว่ากลไกโมเลกุลที่แน่นอนที่ซึ่ง BDNF ไกล่เกลี่ยความเป็นพลาสติกเชิงโครงสร้างของวงจรรางวัลสมองยังคงไม่เป็นที่ทราบการศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้ชี้ให้เห็นว่าเส้นทางเฉพาะของ BDNF นั้นได้รับการมอดูเลตโดยยาเสพติดและการเปลี่ยนแปลงการส่งสัญญาณขึ้นอยู่กับปัจจัยทางประสาท จุดในรูปแบบสัตว์ของการติดยาเสพติด ในการทบทวนนี้เราจะหารือเกี่ยวกับความก้าวหน้าใหม่ในความเข้าใจของเราว่า opiates และสารกระตุ้นควบคุมการส่งสัญญาณปัจจัย neurotrophic และผลของเซลล์เหล่านี้และพฤติกรรม นอกจากนี้เรายังเสนอพื้นที่สำหรับการตรวจสอบในอนาคตเพื่อแก้ไขผลกระทบตรงกันข้ามที่ขัดแย้งกันของสารกระตุ้นและ opiates ต่อสัณฐานวิทยาของเซลล์ประสาทและฟีโนไทป์พฤติกรรมบางอย่างที่สอดคล้องกับการติดยาเสพติด

2 เส้นทางการส่งสัญญาณ Neurotrophin

การเปิดโปงเส้นทางการส่งสัญญาณที่เป็นสื่อกลางในการพัฒนาและการอยู่รอดของเซลล์ประสาทนั้นเป็นเป้าหมายระยะยาวของการวิจัยด้านประสาทวิทยา อย่างไรก็ตามการส่งสัญญาณปัจจัย neurotrophic ในระบบประสาทส่วนกลางผู้ใหญ่ (CNS) มีกว่าทศวรรษที่ผ่านมากลายเป็นพื้นที่ที่น่าสนใจที่สำคัญเป็นสัญญาณ neurotrophic ได้รับการแสดงเพื่อปรับปั้นพลาสติกและพฤติกรรมตลอดชีวิตของสิ่งมีชีวิต (เพื่อตรวจสอบดู (เจ้า 2003)) พบปัจจัยทางประสาทและประสาทครั้งแรกที่แยกปัจจัยการเจริญเติบโตของเส้นประสาท (NGF) ใน 1954 (โคเฮนและคณะ, 1954); การโคลนยีนไม่ได้เกิดขึ้นจนกระทั่ง 1983 (Scott และคณะ, 1983) การค้นพบนี้ถูกติดตามอย่างใกล้ชิดโดยการทำให้บริสุทธิ์และการระบุถึงปัจจัยการเจริญเติบโตที่คล้ายกับ NGF เพิ่มเติมซึ่งกำหนดครอบครัว neurotrophin: BDNF (Barde et al., 1982; Leibrock และคณะ, 1989) neurotrophin-3 (NT3) (Hohn et al., 1990; Maisonpierre et al., 1990) และ neurotrophin-4 / 5 (NT4 / 5) (Berkemeier และคณะ, 1991) สมาชิกในครอบครัว Neurotrophin เป็น paralogs และแบ่งปัน homology สำคัญ (Hallbook et al., 2006); polypeptides ทั้งหมดเป็น homodimerize และพบได้ทั้งในรูปแบบที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะและสมบูรณ์ในระบบประสาทส่วนกลาง ในขณะที่มีความคิดมานานแล้วว่ารูปแบบที่สมบูรณ์ ~ 13 kDa เป็นโมเลกุลส่งสัญญาณที่ใช้งานการศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นว่ารูปแบบ pro- (ยังไม่บรรลุนิติภาวะ) ของ neurotrophins ซึ่งรักษา N-terminus ของพวกเขาสามารถตรวจพบในสมองFahnestock et al., 2001) และไกล่เกลี่ยการส่งสัญญาณลดหลั่นแตกต่างจากเปปไทด์ที่เป็นผู้ใหญ่ การกระทำของ NGF ในระบบประสาทส่วนกลางของผู้ใหญ่นั้นส่วนใหญ่แปลเป็นภาษาท้องถิ่นไปยังเซลล์ cholinergic ในฐาน forebrain ในขณะที่การกระจายของ neurotrophins อื่น ๆ แพร่หลายมากขึ้น

ความจำเพาะเพิ่มเติมของสัญญาณ neurotrophin นั้นเกิดจากการแสดงออกที่แตกต่างกันของตัวรับ neurotrophin ซึ่งสามารถแยกออกเป็นสองประเภทคือ kinase ที่เกี่ยวข้องกับ tropomyosin (Trk) และ p75 neurotrophin (p75NTR) p75NTR ถูกระบุเป็นตัวรับแรกสำหรับ NGF (Johnson และคณะ, 1986) แต่จริง ๆ แล้วผูกทั้งที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะและรูปแบบผู้ใหญ่ของทั้งสี่นิวโรโทรฟิน (Lee และคณะ, 2001; Rodriguez-Tebar และคณะ, 1990; Rodriguez-Tebar และคณะ, 1992) ซึ่งตรงข้ามกับ p75NTR ตระกูลของตัวรับ Trk นั้นมีความจำเพาะสำหรับลิแกนด์ ตัวรับ TrkA จะผูก NGF เป็นพิเศษ (Kaplan และคณะ, 1991; ไคลน์และคณะ 1991) ตัวรับ TrkB ผูก BDNF (ไคลน์และคณะ 1991) และ NT4 / 5 (Berkemeier และคณะ, 1991) และตัวรับ TrkC ผูก NT3 (Lamballe et al., 1991) ในขณะที่นิวโรโทรฟินที่เป็นผู้ใหญ่นั้นมีความสัมพันธ์ที่เพิ่มขึ้นสำหรับตัวรับ Trk เมื่อเทียบกับ propeptides ทั้งรูปแบบที่ยังไม่โตและโตเต็มที่สามารถผูก p75NTR ที่มีความสัมพันธ์สูง นอกจากนี้ p75NTR ยังแสดงให้เห็นถึงการสร้างคอมเพล็กซ์ด้วยตัวรับ Trk และคอมเพล็กซ์ตัวรับเหล่านี้จะแสดงความสัมพันธ์ที่เพิ่มขึ้นสำหรับลิแกนด์ Trk ตามลำดับเมื่อเทียบกับโฮโมทิเมอริก Trk

ตัวรับสัญญาณ Trk เป็นโปรตีนสเตมเซลล์เดี่ยวที่ประกอบไปด้วยโดเมนลิแกนด์นอกเซลล์และพื้นที่ภายในเซลล์ที่มีโดเมนไคเนสไทโรซีน คล้ายกับตัวรับ tyrosine kinases ตัวรับ Trk homodimerize เพื่อตอบสนองการจับแกนด์ซึ่งช่วยให้ทรานส์ฟอสโฟรีเลชั่นภายในลูปการกระตุ้นเพื่อเพิ่มกิจกรรมการเร่งปฏิกิริยาของไคเนสของตัวรับ Trans-phosphorylation ที่ tyrosine ตกค้างในโดเมน juxtamembrane และใน C-terminus สร้างไซต์ที่แนบมาสำหรับ SH2 (SRC homology 2) - โปรตีนชนิด "linker" เช่น Src homology domain (SHC) และ phospholipase Cip (PLCγ) ) ตามลำดับ การผูกมัดของ Shc จะเริ่มต้นการส่งสัญญาณแบบลดหลั่นซึ่งนำไปสู่การกระตุ้นการทำงานของโปรตีนไคเนสที่กระตุ้นการทำงานของ mitogen (MAPK) และ phosphatidylinositol 3′-kinase (PI3K) ในที่สุด การกระตุ้นของ MAPK pathway รวมถึงการเปิดใช้งานไคเนสที่ควบคุมสัญญาณนอกเซลล์ (ERK), ในขณะที่การจับของสารตั้งต้นรับอินซูลิน (IRS) นำไปสู่การสรรหาและการเปิดใช้งานของ PI3K และการเปิดใช้งานของไคเนส หรือที่เรียกว่าโปรตีนไคเนส B (PKB) Phosphorylation และการเปิดใช้งานของPLCγนำไปสู่การก่อตัวของ inositol (1,4,5) triphosphate (IP₃) และไดอะซิลกลีเซอรอล (DAG) และการกระตุ้นโปรตีนไคเนสซี (PKC) และเซลลูล่าร์ซี²⁺ อย่างทุลักทุเล เส้นทางการส่งสัญญาณหลักทั้งสามนี้ - PI3K, PLCγและ MAPK / ERK - ที่เกิดจากการเปิดใช้งานตัวรับ Trk จะแสดงใน รูป 2. น่าสนใจมีหลักฐานของการเปิดใช้งานที่แตกต่างกันของน้ำตกทั้งสามนี้ขึ้นอยู่กับ neurotrophin ประเภทของตัวรับและความแรงของสัญญาณและระยะเวลาที่เกี่ยวข้อง (ดู (Segal, 2003) การเปิดใช้งานที่แตกต่างกันของเส้นทางดาวน์สตรีมเหล่านี้ดูเหมือนเกี่ยวข้องโดยเฉพาะกับการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาในลักษณะทางสัณฐานวิทยาและพฤติกรรมของเซลล์ประสาทซึ่งจะมีรายละเอียดในส่วนต่อไปของการทบทวนนี้

 

รูป 2

เส้นทางการส่งสัญญาณภายในเซลล์ส่งสัญญาณปลายน้ำของนิวโรโทรฟิน

เมื่อเทียบกับความรู้ที่ครอบคลุมเกี่ยวกับผลที่ตามมาของการเปิดใช้งานตัวรับ Trk นั้นมีความรู้น้อยมากเกี่ยวกับบทบาทของการส่งสัญญาณ p75NTR ในฟังก์ชั่น neurotrophin การเปิดใช้งานของเอฟเฟกต์ Trk โดยทั่วไปนำไปสู่สัญญาณการเอาชีวิตรอดและความแตกต่างในขณะที่การเปิดใช้งานของ p75NTR จะเริ่มต้นทั้งการอยู่รอดของโปรและการส่งสัญญาณลดลง การส่งสัญญาณการอยู่รอดผ่าน p75NTR ต้องใช้ปัจจัยนิวเคลียร์ดาวน์สตรีมคัปปา B (NFκB) ซึ่งคิดว่าจะเปิดใช้งานทางอ้อมผ่าน TNF (ปัจจัยเนื้อร้ายเนื้องอก) ปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับตัวรับ 4 / 6 (TRAF4 / 6) หรือตัวรับปฏิสัมพันธ์โปรตีน 2 ตรวจสอบดู (เจ้า 2003)) แม้ว่าการส่งสัญญาณ neurotrophin ช่วยให้สัญญาณที่หลากหลายที่ซับซ้อนขึ้นอยู่กับรูปแบบการแสดงออกของนิวโรโทรฟินและตัวรับและการประมวลผลของ neurotrophin peptides แต่การทบทวนนี้มุ่งเน้นไปที่การเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาในเซลล์ประสาทสัญญาณ

3 การเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาใน BDNF ในภูมิภาครางวัลสมอง

การเปลี่ยนแปลงในระดับของโปรตีน BDNF และ mRNA นั้นได้รับการตรวจสอบในหลาย ๆ ส่วนของสมองหลังจากการจัดการกับสารเสพติดหลายประเภท สารกระตุ้นกระตุ้นการสร้างโปรตีน BDNF อย่างกว้างขวาง แต่ไม่นานนักการเหนี่ยวนำ BDNF ใน NAc เยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า (PFC) VTA และส่วนกลาง (CeA) และ basolateral (BLA) นิวเคลียสของ amygdala (Graham et al., 2007; Grimm et al., 2003; เลอฟอลและอัล 2005) ทั้งที่เกิดขึ้นและไม่ได้เกิดขึ้น (เช่นสัตว์ที่เข้าเทียมกับสัตว์ที่บริหารด้วยตนเอง) การบริหารโคเคนเป็นสาเหตุของโปรตีน BDNF ในระดับที่สูงขึ้นใน NAc (Graham et al., 2007; Liu et al., 2006; จางและคณะ, 2002) เช่นเดียวกันการถอนตัวในระยะยาวมากถึง 90 วันหลังจากการจัดการโคเคนด้วยตนเองมีความสัมพันธ์กับโปรตีน BDNF ที่เพิ่มขึ้นใน NAc, VTA และ amygdala (Grimm et al., 2003; Pu et al., 2006) และมีหลักฐานเริ่มต้นว่าการควบคุม epigenetic ที่ BDNF ยีนอาจมีส่วนร่วมในการไกล่เกลี่ยการเหนี่ยวนำถาวรนี้ (Kumar et al., 2005).

แม้ว่าจะมีการศึกษาน้อยลงในการตรวจสอบ BDNF mRNA และระดับโปรตีนหลังจากที่ได้รับสาร opiates แต่ปรากฏว่าระดับ BDNF นั้นควบคุมโดยผู้หลับในในพื้นที่สมองที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัล การบริหารมอร์ฟีนแบบเฉียบพลันจะเพิ่มระดับ BDNF mRNA ใน NAc, medial PFC (mPFC), VTA, และ orbitofrontal cortex ใน VTA มอร์ฟีนเรื้อรังที่ได้รับจากการปลูกถ่ายใต้ผิวหนัง (SC) มีรายงานว่าไม่มีประสิทธิภาพในการเปลี่ยนการแสดงออกของ BDNF mRNA (Numan et al., 1998) อย่างไรก็ตามสิ่งนี้ตรงกันข้ามกับการเปลี่ยนแปลงของโปรตีน BDNF ที่สังเกตได้หลังจากการรักษามอร์ฟีนเรื้อรัง การใช้มอร์ฟีน intraperitoneal (ip) ที่เพิ่มขึ้นก็แสดงให้เห็นว่าจำนวนเซลล์ภูมิคุ้มกัน BDNF ใน VTA ลดลง (Chu et al., 2007) แนะนำให้ลดการทำงานของฟังก์ชัน BDNF แม้ว่าจะไม่มีรายงานใดที่ตรวจสอบการแสดงออกของ BDNF ในฮิปโปแคมปัสหรือ caudate-putamen (CPu) หลังจากได้รับการกระตุ้นหรือหลับในการศึกษาดังกล่าวได้รับการรับประกันเนื่องจากมีการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาที่แข็งแกร่งในภูมิภาค CA3 และเซลล์ประสาทส่วนกลาง ของ CPu ภายใต้เงื่อนไขเหล่านี้ ((โรบินสันและคอล์บ 2004); ดู 1 ตาราง).

 

1 ตาราง

การเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาของยากระตุ้น

4 การเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาในเส้นทางการส่งสัญญาณ BDNF ในภูมิภาคที่ให้รางวัลกับสมอง

โปรตีนหลายชนิดในสัญญาณนิวโรโทรฟินลดหลั่นลงมาได้รับการควบคุมภายในระบบโดปามีน mesolimbic โดยหลับในและกระตุ้น; สิ่งเหล่านี้รวมถึงผลกระทบของยาต่อ IRS – PI3K – Akt, PLCγ, Ras – ERK และการส่งสัญญาณNFκB (รูป 3) สารกระตุ้นกระตุ้นฟอสโฟรีเลชั่นของ ERK อย่างมากในส่วนของสมองรวมถึง NAc, VTA และ PFC, ตามการบริหารยาเสพติดเฉียบพลันหรือเรื้อรัง (Jenab et al., 2005; Shi และ McGinty, 2006, 2007; Sun et al., 2007; Valjent และคณะ, 2004; Valjent และคณะ, 2005) การค้นพบเหล่านี้สอดคล้องกับการเพิ่มขึ้นของการกระตุ้นจากการแตกแขนงของเส้นประสาทและจำนวนของกระดูกสันหลังเนื่องจากบทบาทของ Ras – ERK ที่จัดตั้งขึ้นใน neurite เจริญเร็วกว่า ผลกระทบของหลับในที่มีต่อสัญญาณ ERK นั้นชัดเจนน้อยกว่า เมื่อเร็ว ๆ นี้มีรายงานว่า ERK phosphorylation ลดลงใน NAc (มุลเลอร์และอันเตอร์วัลด์, 2004), PFC (Ferrer-Alcon และคณะ, 2004) และ VTA (การสังเกตที่ไม่ได้เผยแพร่) หลังจากมอร์ฟีนเรื้อรังผลกระทบที่สอดคล้องกับการแตกแขนงของนิวไทท์ที่ลดลงในภูมิภาคเหล่านี้ในสัตว์ที่ต้องพึ่งพามอร์ฟีน อย่างไรก็ตามงานก่อนหน้านี้จากกลุ่มของเราและคนอื่น ๆ รายงานว่ามีกิจกรรม ERK เพิ่มขึ้นรวมถึงการเพิ่มขึ้นของ phosphorylation ERK และกิจกรรมการเร่งปฏิกิริยาใน VTA หลังจากมอร์ฟีนเรื้อรัง (Berhow และคณะ, 1996b; Liu et al., 2007; Ortiz และคณะ, 1995) จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อกำหนดคำอธิบายสำหรับการค้นพบที่ไม่ตรงกันเหล่านี้ ยิ่งไปกว่านั้นมันเป็นสิ่งสำคัญที่จะต้องใช้วิธีการหลายวิธีในการวัดกิจกรรมโปรตีนเพื่อให้เหตุการณ์ทางชีวเคมีสามารถมีความสัมพันธ์กับปลายทางทางสัณฐานวิทยาและพฤติกรรม ตัวอย่างเช่นการยับยั้ง ERK ในเซลล์ประสาทโดพามีน VTA ไม่ส่งผลกระทบต่อขนาดของเซลล์ (รุสโซและคณะ, 2007) เช่นนี้จำเป็นต้องมีการศึกษาในอนาคตเพื่อจัดการกับความเกี่ยวข้องในการทำงานของการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาในกิจกรรม ERK ในบริเวณนี้และส่วนอื่น ๆ ของสมองเนื่องจากเกี่ยวข้องกับฟีโนไทป์ที่น่าดึงดูด

 

รูป 3

การดัดแปลงในการส่งสัญญาณลดหลั่น BDNF ที่เกี่ยวข้องกับการเปิดและกระตุ้นโครงสร้างพลาสติกปั้นในวงจร VTA-NAc

รายงานล่าสุดหลายแห่งแสดงให้เห็นว่าการส่งสัญญาณ IRS – PI3K – Akt ได้รับอิทธิพลจากยาเสพติด (Brami-Cherrier และคณะ, 2002; McGinty และคณะ, 2008; มุลเลอร์และอันเตอร์วัลด์, 2004; รุสโซและคณะ, 2007; Shi และ McGinty, 2007; Wei et al., 2007; วิลเลียมส์และอัล 2007) การบริหารยาเสพติดเรื้อรังลดลง phosphorylation Akt ทั้งใน NAc และ VTA (มุลเลอร์และอันเตอร์วัลด์, 2004; รุสโซและคณะ, 2007) การเปลี่ยนแปลงทางชีวเคมีเหล่านี้สอดคล้องกับการลดลงของการแตกแขนงของเส้นประสาทและความหนาแน่นของกระดูกสันหลัง dendritic หรือในกรณีของเซลล์ประสาทโดปามีน VTA, ขนาดของเซลล์ลดลง (ไดอาน่าและคณะ, 2006; Robinson และคณะ, 2002; โรบินสันและคอล์บ 1999b; รุสโซและคณะ, 2007; Spiga และคณะ, 2005; Spiga และคณะ, 2003)

ผลของสารกระตุ้นต่อสัญญาณ IRS – PI3K – Akt ในภูมิภาคเหล่านี้มีความชัดเจนน้อยกว่า ตัวอย่างเช่นโคเคนเรื้อรังเพิ่มกิจกรรม PI3K ในเปลือก NAc และลดกิจกรรมในแกน NAc (จางและคณะ, 2006) ข้อมูลเหล่านี้สอดคล้องกับรายงานก่อนหน้านี้ที่แสดงว่าโคเคนเรื้อรังเพิ่มระดับ BDNF mRNA ในการเลือก NAc เชลล์และลดการรับ mRNA ของ TRKB ใน Mcoreaภาษาฟิลิปปินส์และคณะ 2006) ดังนั้นความแตกต่างของเชลล์และแกนหลักในกิจกรรม PI3K สามารถอธิบายได้โดยการควบคุมค่าอนุพันธ์ต้นน้ำของ BDNF และ TrKB โดยโคเคน ที่น่าสนใจเมื่อมีการใช้ striatum โดยทั่วไปมากขึ้น (รวมถึง NAc และ CPu) มันแสดงให้เห็นว่ายาบ้าลดกิจกรรม Akt ในการเตรียม synaptosome (Wei et al., 2007; วิลเลียมส์และอัล 2007) และเราได้สังเกตเห็นผลกระทบที่คล้ายกันของโคเคนเรื้อรังใน NAc โดยไม่แยกความแตกต่างระหว่างแกนและเปลือก (Pulipparacharuvil et al., 2008) นอกจากนี้การศึกษาเหล่านี้มีความซับซ้อนโดยเวลาที่ใช้ในการศึกษาการเปลี่ยนแปลงการส่งสัญญาณของ Akt เนื่องจากงานล่าสุดโดย McGinty และเพื่อนร่วมงานแสดงให้เห็นว่าแอมเฟตามีนเรื้อรังทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงชั่วคราวและนิวเคลียร์เฉพาะใน Akt phosphorylation ใน striatumMcGinty และคณะ, 2008) ในช่วงเวลาก่อนเวลาหลังจากการบริหารแอมเฟตามีนมีการเพิ่มขึ้นของนิวเคลียสที่เฉพาะเจาะจงใน Akt phosphorylation อย่างไรก็ตามหลังจากสองชั่วโมงที่ลดลงของ phosphorylation Akt จะแนะนำกลไกการชดเชยเพื่อปิดกิจกรรมนี้ การทำความเข้าใจความสัมพันธ์แบบไดนามิกระหว่างสารกระตุ้นและการส่งสัญญาณของ Akt จะมีความสำคัญในการพิจารณาว่าเส้นทางการส่งสัญญาณนี้กำลังขับโครงสร้างพลาสติกที่กระตุ้นด้วยสารกระตุ้นใน NAc เช่นเดียวกับกรณีของ opiates ใน VTA (ดูหมวด 6)

การเปลี่ยนแปลงในเส้นทางการส่งสัญญาณของPLCγและNFκBในการใช้ยานั้นยังไม่ได้รับการศึกษาเช่นเดียวกับ ERK และ Akt; อย่างไรก็ตามงานล่าสุดแสดงให้เห็นว่าเส้นทางทั้งสองถูกควบคุมโดยยาเสพติด การบริหารมอร์ฟีนเรื้อรังเพิ่มระดับของโปรตีน PLC total รวมถึงระดับของรูปแบบไทโรซีน - ฟอสโฟรีWolf และคณะ, 2007; Wolf และคณะ, 1999) ยิ่งกว่านั้นพบว่า PLC มากเกินไปของไวรัสใน VTA พบว่าเพิ่มกิจกรรม ERK ในพื้นที่สมองนี้Wolf และคณะ, 2007) ดังนั้นการเลียนแบบการเพิ่มขึ้นของกิจกรรม ERK ที่เห็นคล้ายกันหลังจากมอร์ฟีนเรื้อรังในการศึกษาก่อนหน้า (Berhow และคณะ, 1996b) PLCexpress การแสดงออกมากเกินไปใน VTA ยังควบคุมรางวัลการให้ยาและพฤติกรรมทางอารมณ์ที่เกี่ยวข้องโดยมีผลกระทบที่แตกต่างที่เห็นใน rostral vs. caudal VTA (Bolanos และคณะ, 2003) ในทำนองเดียวกันเกรแฮมและเพื่อนร่วมงาน (Graham et al., 2007) สังเกตการเพิ่มขึ้นของ phosphorylation ของPLCγใน NAc หลังจากมีโคเคนแบบเฉียบพลัน, เรื้อรัง, และโคเคนที่ควบคุมตัวเองแบบเรื้อรังซึ่งเป็นผลที่ขึ้นอยู่กับ BDNF

การศึกษาก่อนหน้านี้จากกลุ่มของเราแสดงให้เห็นว่าหน่วยย่อยNFκB p105, p65 และIκBเพิ่มขึ้นใน NAc เพื่อตอบสนองต่อการบริหารโคเคนเรื้อรัง (ภาษาอื่น ๆ , 2001) สิ่งนี้สอดคล้องกับข้อค้นพบจากโรงเรียนนายร้อยและเพื่อนร่วมงาน (Asanuma และ Cadet, 1998) ซึ่งแสดงให้เห็นว่ายาบ้าทำให้เกิดการจับNFκBในภูมิภาคที่เกิด จากการที่โปรตีนที่ควบคุมโดยยาบางตัวสามารถกระตุ้นการส่งสัญญาณNFκBในขณะที่คนอื่นยับยั้งมันก็ไม่มีความชัดเจนจากการศึกษาดั้งเดิมเหล่านี้ว่าการเปลี่ยนแปลงของโปรตีนที่สังเกตได้นั้นสะท้อนถึงการเพิ่มขึ้นหรือลดลงของการส่งสัญญาณโดยรวม เราได้แก้ไขคำถามนี้เมื่อไม่นานมานี้โดยแสดงให้เห็นว่าการบริหารโคเคนเรื้อรังทำให้กิจกรรมการถอดเสียงNFκBใน NAc ขึ้นอยู่กับการค้นพบในหนูนักข่าว Transgenic NFκB-LacZ (Russo, Soc. Neurosci) Abstr. 611.5, 2007) หลักฐานล่าสุดมีส่วนเกี่ยวข้องโดยตรงกับการเหนี่ยวนำของสัญญาณNFκBใน NAc ในผลกระทบเชิงโครงสร้างและพฤติกรรมของโคเคน (ดูหมวด 6) การค้นพบครั้งแรกเหล่านี้น่าสนใจและรับประกันการสำรวจเพิ่มเติมรวมถึงการตรวจสอบผลของผู้หลับในที่มีสัญญาณNFκBในภูมิภาคที่ให้รางวัลแก่สมอง

5 โครงสร้างพลาสติกที่เกิดจากยาในภูมิภาคที่ให้รางวัลแก่สมอง

วงจรการให้รางวัลของสมองมีการพัฒนาเพื่อชี้นำทรัพยากรของบุคคลเพื่อรับรางวัลตามธรรมชาติ แต่ระบบนี้อาจเสียหายหรือถูกแย่งชิงโดยยาเสพติด ภายในวงจรนี้ความเป็นพลาสติกเชิงโครงสร้างมีลักษณะโดยทั่วไปคือการเปลี่ยนแปลงการแตกแขนงหรือการแยกอาร์เดนและการเปลี่ยนแปลงในความหนาแน่นหรือ morphometry ของกระดูกสันหลัง dendritic แม้ว่าความเกี่ยวข้องโดยตรงกับพฤติกรรมของการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาขึ้นอยู่กับประสบการณ์ยังอยู่ภายใต้การสอบสวน แต่เชื่อว่าการทำงานของซินแนปซิกาไม่เพียง แต่พิจารณาจากจำนวนเท่านั้น แต่ยังมีขนาดและรูปร่างของหัวกระดูกสันหลังแต่ละอัน ในฐานะที่เป็นรูปแบบเงี่ยงพวกเขาส่งออกโครงสร้างอ่อนบางที่ใช้ในรูปร่างทั้งม่อต้อ multisynaptic, filopodial หรือแยก (สำหรับการตรวจสอบดู (บอร์นและแฮร์ริส 2007; Tada และ Sheng, 2006) ในสมองของผู้ใหญ่ภายใต้เงื่อนไขพื้นฐานมันเป็นที่คาดว่าอย่างน้อย 10% ของเงี่ยงมีรูปร่างที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าพลาสติกเป็นกระบวนการต่อเนื่องตลอดชีวิต (Fiala et al., 2002; แฮร์ริส 1999; แฮร์ริสและคณะ 1992; ปีเตอร์สและ Kaiserman-Abramof, 1970) โครงสร้างเหล่านี้เป็นแบบชั่วคราวและสามารถก่อตัวได้ภายในไม่กี่ชั่วโมงหลังจากมีการกระตุ้นและคงอยู่ตราบเท่าที่ไม่กี่วันในร่างกาย (Holtmaat และคณะ 2005; Majewska et al., 2006; Zuo และคณะ, 2005).

เป็นที่เชื่อกันว่าเสถียรภาพของกระดูกสันหลังที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะเป็นกระดูกสันหลังถาวรที่ทำงานได้มากขึ้นเกิดขึ้นผ่านกลไกที่ขึ้นกับกิจกรรม (สำหรับการตรวจสอบดู (Tada และ Sheng, 2006) โปรโตคอลการกระตุ้นที่ทำให้เกิดภาวะซึมเศร้าในระยะยาว (LTD) เกี่ยวข้องกับการหดหรือหดตัวของกระดูกสันหลังบนเซลล์ประสาทเสี้ยม hippocampal และเยื่อหุ้มสมอง (Nagerl et al., 2004; Okamoto และคณะ, 2004; Zhou และคณะ, 2004) ในขณะที่การเหนี่ยวนำของ potentiation ระยะยาว (LTP) มีความเกี่ยวข้องกับการก่อตัวของเงี่ยงใหม่และการขยายตัวของเงี่ยงที่มีอยู่ (Matsuzaki และคณะ, 2004; Nagerl et al., 2004; Okamoto และคณะ, 2004) ในระดับโมเลกุลมีความเชื่อกันว่า LTP และ LTD เริ่มต้นการเปลี่ยนแปลงในเส้นทางการส่งสัญญาณและในการสังเคราะห์และการแปลโปรตีนในที่สุดซึ่งในที่สุดจะเปลี่ยนโพลิเมอร์ของแอคตินให้มีผลต่อการเจริญเติบโตของกระดูกสันหลังและความมั่นคง หรือเพิกถอนกระดูกสันหลังที่มีอยู่ (LTD) (เพื่อตรวจสอบดู (บอร์นและแฮร์ริส 2007; Tada และ Sheng, 2006) เมื่อความเสถียรกระดูกสันหลังเป็นรูปเห็ดมีความหนาแน่น postsynaptic ขนาดใหญ่ (แฮร์ริสและคณะ 1992) และได้รับการแสดงที่จะคงอยู่เป็นเวลาหลายเดือน (Holtmaat และคณะ 2005; Zuo และคณะ, 2005) การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้สะท้อนถึงเหตุการณ์มือถือที่มีความเสถียรสูงซึ่งอาจเป็นคำอธิบายที่เป็นไปได้สำหรับการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมในระยะยาวอย่างน้อยบางส่วนที่เกี่ยวข้องกับการติดยาเสพติด

ชั้นเรียนส่วนใหญ่ของสารเสพติดเมื่อได้รับการจัดการแบบเรื้อรังให้ปรับเปลี่ยนโครงสร้างพลาสติกในวงจรการให้รางวัลของสมอง การศึกษาส่วนใหญ่เหล่านี้มีความสัมพันธ์และเชื่อมโยงการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างในพื้นที่สมองที่เฉพาะเจาะจงกับฟีโนไทป์พฤติกรรมที่บ่งบอกถึงการติดยาเสพติด ในช่วงทศวรรษที่ผ่านมาโรบินสันและเพื่อนร่วมงานได้เป็นผู้นำในการทำความเข้าใจวิธีการใช้ยาในทางที่ผิดควบคุมพลาสติกโครงสร้าง (สำหรับการตรวจสอบดู (โรบินสันและคอล์บ 2004) นับตั้งแต่การสังเกตดั้งเดิมเหล่านี้นักวิจัยด้านการใช้สารเสพติดรายอื่นได้เพิ่มวรรณกรรมที่เพิ่มขึ้นนี้เพื่อเปิดเผยผลกระทบเฉพาะระดับยาต่อลักษณะทางสัณฐานวิทยาของเซลล์ประสาท ตามที่ปรากฎใน 1 ตาราง และ รูป 3, หลับในและสารกระตุ้นต่างกันส่งผลกระทบต่อโครงสร้างพลาสติก หลับในได้รับการแสดงเพื่อลดจำนวนและความซับซ้อนของกระดูกสันหลัง dendritic ใน NAc MSNs และ mPFC และเซลล์ประสาทเสี้ยม hippocampus พีระมิดและเพื่อลดขนาดโดยรวมของโซมาต้า dopaminergic เซลล์ประสาทโดยไม่มีผลกระทบต่อเซลล์ประสาทที่ไม่ใช่โดปามีนNestler, 1992; โรบินสันและคอล์บ 2004; รุสโซและคณะ, 2007; Sklair-Tavron และคณะ, 1996) จนถึงปัจจุบันมีข้อยกเว้นเพียงอย่างเดียวต่อการค้นพบนี้ซึ่งมีรายงานว่ามอร์ฟีนเพิ่มจำนวนกระดูกสันหลังในเซลล์ประสาท orbitofrontal เยื่อหุ้มสมอง (Robinson และคณะ, 2002) ในทางตรงกันข้ามกับ opiates สารกระตุ้นเช่นแอมเฟตามีนและโคเคนได้รับการแสดงเพื่อเพิ่มเงี่ยง dendritic และความซับซ้อนใน NAc MSNs, VTA dopaminergic neurons และ PFC เซลล์เสี้ยมแบบไม่มีรายงานลดลงของพลาสติกโครงสร้าง (Lee และคณะ, 2006; Norrholm et al., 2003; Robinson และคณะ, 2001; โรบินสันและคอล์บ 1997, 1999a; Sarti et al., 2007).

แม้ว่ากลไกระดับโมเลกุลปลายน้ำของการส่งสัญญาณปัจจัย neurotrophic ซึ่งรองรับการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้จะเข้าใจได้ไม่ดีการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างเหล่านี้จำนวนมากจะมาพร้อมกับการเปลี่ยนแปลงในระดับหรือกิจกรรมของโปรตีนที่รู้จักกันดีในการควบคุมโครงร่างเซลล์ประสาท สิ่งเหล่านี้รวมถึง แต่ไม่ จำกัด เพียงการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาใน microtubule ที่เกี่ยวข้องกับโปรตีน 2 (MAP2), โปรตีน neurofilament, โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับกิจกรรม cytoskeletal (Arc), LIM-kinase (LIMK), myocyte enhancer factor 2 (MEF2) , cyclin-dependent kinase s5 (Cdk5), ความหนาแน่นของซินซินเนติ 95 (PSD95), และ cofilin, รวมถึงการเปลี่ยนแปลงของ actin cycling, ใน NAc หรือบริเวณสมองอื่น ๆ ที่ได้รับรางวัล (Beitner-Johnson และคณะ, 1992; Bibb et al., 2001; ไล่ตามอัล 2007; Marie-Claire และคณะ, 2004; Pulipparacharuvil et al., 2008; Toda et al., 2006; Yao และคณะ, 2004; Ziolkowska และคณะ, 2005) เนื่องจากการเปลี่ยนแปลงทางชีวเคมีหลายอย่างที่เกิดขึ้นจากสารกระตุ้นและมอร์ฟีนมีความคล้ายคลึงกันจึงเป็นสิ่งสำคัญที่จะต้องระบุเป้าหมายยีนที่ควบคุมการกระตุ้นและการกระตุ้นที่เกี่ยวข้องกับการทำงานของ dendritic ที่แตกต่างกัน ปั้นโครงสร้างขึ้นอยู่กับปัจจัย

การเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาที่ตรงกันข้ามที่เกิดขึ้นในบริเวณที่ให้รางวัลแก่สมองโดยผู้หลับในและตัวกระตุ้นเป็นสิ่งที่ขัดแย้งกันเนื่องจากยาทั้งสองชนิดทำให้ฟีโนไทป์ของพฤติกรรมคล้ายกัน ยกตัวอย่างเช่นการรักษาเฉพาะของยานอนหลับและสารกระตุ้นซึ่งทั้งสองอย่างนี้ส่งผลให้เกิดอาการแพ้จากการเคลื่อนไหวของกล้ามเนื้อและรูปแบบที่คล้ายกันของการเพิ่มการบริหารยาด้วยตนเองทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในความหนาแน่นของกระดูกสันหลัง dendriticโรบินสันและคอล์บ 2004) ดังนั้นหากการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาเหล่านี้เป็นสิ่งที่ผู้ไกล่เกลี่ยที่สำคัญของการเสพติดพวกเขาจะต้องมีคุณสมบัติแบบสองทิศทางโดยการเปลี่ยนแปลงจากพื้นฐานทั้งสองทิศทางผลิตฟีโนไทป์พฤติกรรมเดียวกันหรือพวกเขาไกล่เกลี่ยพฤติกรรมที่แตกต่างกันหรือฟีโนไทป์อื่น ๆ . นอกจากนี้การค้นพบนี้จะต้องได้รับการพิจารณาในบริบทของกระบวนทัศน์การบริหารยาที่เป็นปัญหา ในการศึกษาของเราตัวอย่างเช่นสัตว์ได้รับมอร์ฟีนใต้ผิวหนังปริมาณสูงปล่อยออกมาอย่างต่อเนื่องจากการปลูกถ่ายเม็ดเกล็ดกระบวนทัศน์มากขึ้นสอดคล้องกับความอดทนยาเสพติดและการพึ่งพาอาศัยกัน ตรงกันข้ามยากระตุ้นส่วนใหญ่ใช้การฉีดยาทุกวันวันละหลายครั้งเพื่อให้ระดับเลือดสูงสุดและกลับไปสู่ระดับพื้นฐานก่อนการบริหารครั้งต่อไปกระบวนทัศน์ที่สอดคล้องกันมากขึ้นกับการแพ้ยา รูปแบบของการใช้ยาเสพติดและการกระตุ้นโดยมนุษย์สามารถแตกต่างกันอย่างกว้างขวางจากคนสู่คน ดังนั้นการศึกษาในอนาคตจะต้องจัดการกับความเกี่ยวข้องของพฤติกรรมของการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาของยากระตุ้นสมองในภูมิภาคที่ได้รับรางวัลในบริบทของขนาดยาและกระบวนทัศน์การบริหารยาที่สะท้อนให้เห็นในมนุษย์

6 บทบาทของ BDNF และการส่งสัญญาณลดหลั่นลงไปในโครงสร้างที่เกิดจากยาและความเป็นพลาสติก

การเปลี่ยนแปลงของสัญญาณการเติบโตปัจจัยการตั้งสมมติฐานเป็นปัจจัยสำคัญที่มีอิทธิพลต่อโครงสร้างและพฤติกรรมพลาสติกที่เกี่ยวข้องกับการติดยาเสพติด การศึกษาของมนุษย์มี จำกัด การเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาในซีรั่ม BDNF ได้รับการสังเกตในมนุษย์ที่ติดโคเคน, ยาบ้า, แอลกอฮอล์หรือหลับใน (Angelucci et al., 2007; Janak et al., 2006; Kim et al., 2005) แต่แหล่งที่มาของ BDNF นี้และความเกี่ยวข้องของการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้กับการโจมตีและการบำรุงรักษาของการติดยังคงไม่ชัดเจน มันจะน่าสนใจในการศึกษาในอนาคตเพื่อตรวจสอบ BDNF และเส้นทางการส่งสัญญาณในเนื้อเยื่อสมองหลังการตายของมนุษย์

ในช่วงทศวรรษที่ผ่านมางานหนูได้สร้างอิทธิพลของ BDNF ต่อขั้นตอนต่าง ๆ ของกระบวนการติดยาเสพติด การศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าการฉีดยา BDNF ในท้องถิ่นลงใน VTA หรือ NAc ช่วยเพิ่มการเคลื่อนไหวและให้รางวัลการตอบสนองต่อโคเคนในขณะที่การสูญเสียทั่วโลกของ BDNF ก่อผลตรงกันข้ามHall และคณะ, 2003; Horger et al., 1999; Lu et al., 2004) งานล่าสุดแสดงให้เห็นว่าการจัดการตนเองของโคเคนเพิ่มสัญญาณ BDNF ใน NAc (Graham et al., 2007) นอกจากนี้ยังมีการฉีดโคเคนด้วย BDNF แบบโปแตสเซียมเพื่อการบริหารตนเองและการค้นหาโคเคนและการกำเริบของโคเคนขณะที่แช่แอนติบอดีต่อ BDNF หรือสิ่งที่น่าพิศวงในท้องถิ่น BDNF ยีนใน NAc (ทำได้โดยการแสดงออกทางไวรัสของ Cre recominase ในหนู BDNF ที่ลอยอยู่) ยับยั้งพฤติกรรมเหล่านี้ จากการศึกษาเหล่านี้ เกรแฮมและเพื่อนร่วมงาน (2007) ได้ข้อสรุปว่าการปล่อย BDNF ใน NAc ในช่วงเริ่มต้นของการบริหารตนเองของโคเคนเป็นองค์ประกอบที่จำเป็นของกระบวนการติดยาเสพติด

ข้อมูลเหล่านี้สนับสนุนมุมมองที่ว่า BDNF เป็นโมเลกุลของผู้สมัครเพื่อเป็นสื่อกลางในการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของเซลล์ประสาท NAc ที่เกิดจากการสัมผัสกับโคเคนหรือสารกระตุ้นอื่น ๆ เรื้อรัง ตามสมมติฐานนี้การเพิ่มขึ้นของสารกระตุ้นในสัญญาณ BDNF ใน NAc จะทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของ arborization dendritic ของ NAc เซลล์ประสาทซึ่งจะรองรับการตอบสนองพฤติกรรมไวต่อสารกระตุ้นและความทรงจำที่เกี่ยวข้องกับยาที่สำคัญสำหรับการกำเริบและการติดยา สอดคล้องกับสมมติฐานนี้มีการค้นพบจากเซลล์ประสาท hippocampal เพาะเลี้ยงซึ่งได้รับการแสดงให้เห็นว่าการหลั่ง BDNF ก่อให้เกิดการขยายโปรตีนขึ้นอยู่กับการสังเคราะห์ของกระดูกสันหลังส่วนบุคคล dendritic (Tanaka และคณะ, 2008b) ความอ่อนแอของสมมติฐานนี้คือไม่มีหลักฐานการทดลองโดยตรงว่าการเพิ่มประสิทธิภาพของ dendritic หนามของเซลล์ประสาท NAc ต่อ se เป็นสิ่งที่จำเป็นหรือเพียงพอสำหรับการตอบสนองยาไว ในความเป็นจริงมีข้อมูลที่บอกถึงความสัมพันธ์ที่ซับซ้อนมากขึ้นระหว่างปรากฏการณ์ทั้งสอง: การยับยั้ง Cdk5 ใน NAc บล็อกความสามารถของโคเคนในการเพิ่มเงี่ยง dendritic ในเซลล์ประสาท NAc แม้จะมีความจริงที่ว่าโพเทนซิโอเด็นโตมิเตอร์Norrholm et al., 2003; เทย์เลอร์และคณะ 2007) เห็นได้ชัดว่าจำเป็นต้องมีการทำงานเพิ่มเติมเพื่อศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและพฤติกรรมพลาสติกนี้

ข้อแม้ที่สำคัญอีกข้อหนึ่งสำหรับสมมติฐานนี้คือการเปลี่ยนแปลงในการส่งสัญญาณ BDNF อาจให้ผลที่แตกต่างอย่างมากต่อสัณฐานวิทยาและพฤติกรรมของเซลล์ประสาทซึ่งขึ้นอยู่กับการตรวจสมอง รายงานล่าสุดได้วาดความแตกต่างที่ชัดเจนระหว่างฟังก์ชัน BDNF ในฮิบโปกับ VTA (Berton และคณะ 2006; Eisch et al., 2003; Krishnan และคณะ, 2007; ชิรายามะและคณะ 2002): การแช่แข็ง BDNF ในฮิปโปแคมปัสนั้นคล้ายกับยากล่อมประสาทในขณะที่การอัดฉีดของ BDNF ใน VTA หรือ NAc ก่อให้เกิดผลกระทบเหมือนยาเสพติด รูปแบบที่คล้ายกันเกิดขึ้นในฟิลด์ติดยาเสพติด โดยเฉพาะอย่างยิ่ง BDNF ที่เพิ่มขึ้นใน NAc ช่วยเพิ่มพฤติกรรมที่เกิดจากโคเคน (Graham et al., 2007; Horger et al., 1999) ในขณะที่ใน PFC BDNF จะยับยั้งพฤติกรรมที่เหมือนกันเหล่านี้ (Berglind และคณะ, 2007) ไม่น่าแปลกใจที่การเหนี่ยวนำของ BDNF โดยโคเคนยังมีการควบคุมที่แตกต่างกันในบริเวณสมองทั้งสองนี้ซึ่งเป็นรูปแบบที่ช่วยให้เกิดความแตกต่างของพฤติกรรม (Fumagalli และคณะ, 2007).

หลักฐานเบื้องต้นมีส่วนเกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณNFκBในกฎระเบียบของโครงสร้างและพฤติกรรมพลาสติกที่เกิดจากโคเคน แม้ว่าจะไม่ทราบกลไกโดยตรงที่การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้เกิดขึ้น แต่งานก่อนหน้านี้ได้แสดงให้เห็นว่า p75NTR ซึ่งเป็น upstream ของ NF isB นั้นได้รับการแปลเป็นภาษาท้องถิ่นที่ synapse และการเปิดใช้งาน p75NTR โดย BDNF นั้นจำเป็นสำหรับ LTD แม้ว่าการปฏิสัมพันธ์ระหว่าง BDNF-TrkB ได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวางในเรื่องการใช้ยาเสพติด แต่ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นทางเลือกอื่นผ่านNFκBที่รับประกันการสอบสวนต่อไป สอดคล้องกับสมมติฐานนี้เราเพิ่งสังเกตเห็นว่าการแสดงออกของไวรัสมากเกินไปจากการเป็นปรปักษ์กันเชิงลบของเส้นทางNFκBใน NAc ป้องกันไม่ให้ความสามารถของโคเคนเรื้อรังเพื่อเพิ่มความหนาแน่นของเงี่ยง dendritic ใน NAc MSNs การยับยั้งการส่งสัญญาณNFκBดังกล่าวยังส่งผลให้เกิดอาการแพ้ต่อโคเคน (Russo, Soc. Neurosci. Abstr. 611.5, 2007) ข้อมูลเหล่านี้ซึ่งแตกต่างจากสถานการณ์ของ Cdk5 ที่อ้างถึงข้างต้นสนับสนุนการเชื่อมโยงระหว่าง arendization dendritic ที่เพิ่มขึ้นและความไวต่อพฤติกรรมเพื่อโคเคนเน้นความซับซ้อนของปรากฏการณ์เหล่านี้และความจำเป็นในการศึกษาต่อไป

ถึงแม้ว่างานที่ จำกัด จะส่งสัญญาณความเกี่ยวข้องของการส่งสัญญาณปัจจัย neurotrophic ในพฤติกรรม opiate-induced แต่งานจากห้องปฏิบัติการของเราได้เปิดเผยบทบาทของ BDNF และเส้นทาง IRS2-PI3K-Akt downstream ในการควบคุมขนาด VTA dopaminergicรุสโซและคณะ, 2007; Sklair-Tavron และคณะ, 1996) โดยเฉพาะอย่างยิ่งการบริหารยาเสพติดเรื้อรังในสัตว์ฟันแทะก่อให้เกิดภาวะการได้รับรางวัลและการพึ่งพาอาศัยกันทางร่างกายในช่วงแรก ๆ ของการถอนตัวซึ่งเชื่อว่ามีส่วนช่วยในการเพิ่มพฤติกรรมการเสพยา การทดลองก่อนหน้านี้พบว่าการฉีดเข้าหลอดเลือดดำ -VTA ของ BDNF ช่วยป้องกันการลดลงของขนาดของเซลล์ประสาท VTA ที่เกิดจากมอร์ฟีน (Sklair-Tavron และคณะ, 1996) เมื่อไม่นานมานี้เราได้แสดงให้เห็นว่าเส้นเวลาของการรับรางวัลซึ่งวัดจากการตั้งค่าตามเงื่อนไขนั้นเทียบเคียงเส้นเวลาของขนาดเซลล์ dopaminergic ที่ลดลงและปรากฏการณ์เหล่านี้เป็นสื่อกลางผ่านสัญญาณลดหลั่น BDNF (รุสโซและคณะ, 2007) ดังที่ได้กล่าวไว้ก่อนหน้านี้เส้นทางการส่งสัญญาณทางชีวเคมีใน VTA ที่อยู่ปลายน้ำของ BDNF และตัวรับ TrKB นั้นควบคุมโดยมอร์ฟีนเรื้อรังที่แตกต่างกัน: มอร์ฟีนเปิดใช้งานPLCγ (Wolf และคณะ, 2007; Wolf และคณะ, 1999) ลดกิจกรรมของทางเดิน IRS – PI3K – Akt (รุสโซและคณะ, 2007; Wolf และคณะ, 1999) และสร้างผลกระทบที่เปลี่ยนแปลงได้กับ ERK (ดูด้านบน) ในแง่ของหลักฐานล่าสุดที่ Akt ควบคุมขนาดของเซลล์หลายชนิดในระบบประสาทส่วนกลาง (Backman et al., 2001; ควอนและคณะ, 2006; ควอนและคณะ, 2001; Scheidenhelm และคณะ, 2005) เราใช้เทคนิคการถ่ายโอนยีนของไวรัสเพื่อแสดงโดยตรงว่ามอร์ฟีนสร้างความทนทานต่อการได้รับรางวัลผ่านการยับยั้งเส้นทางของ IRS2 – PI3K – Akt และลดขนาดของเซลล์ประสาทโดปามีน VTA ผลกระทบเหล่านี้ไม่ได้ถูกสังเกตโดยการแก้ไขสัญญาณ ERK หรือPLCγชี้ให้เห็นถึงความสำคัญของการส่งสัญญาณ IRS – PI3K – Akt อีกครั้งสำหรับปรากฏการณ์นี้ การศึกษาในอนาคตจะกล่าวถึงความเกี่ยวข้องของเส้นทาง BDNF และ IRS – PI3K – Akt ในการเพิ่มการบริหารตนเองของยาเสพติดซึ่งเป็นกระบวนทัศน์ที่เกี่ยวข้องกับการใช้ยามากขึ้นในการวัดการเสพติด ความเข้าใจที่มากขึ้นของการเปลี่ยนแปลงต้นน้ำในปัจจัย neurotrophic หรือตัวรับของพวกเขาและเป้าหมายปลายน้ำของ Akt จะอยู่ที่กลไกเฉพาะของความอดทน opiate รางวัลในรูปแบบการติดยาเสพติด ยิ่งไปกว่านั้นมันเป็นสิ่งสำคัญที่จะต้องเข้าใจบทบาทของสัญญาณ BDNF ในการควบคุมฟังก์ชั่น VTA ภายในบริบทของวงจรประสาท ในเรื่องนี้มันเป็นเรื่องที่น่าสนใจที่จะทราบว่า ปูเอตอัล (2006) แสดงให้เห็นว่าการถอนโคเคนจากการสัมผัสซ้ำ ๆ ซ้ำการขับซินซินเซสไปยังเซลล์โดปามีนใน VTA นั้นตอบสนองต่อการกระตุ้นโดยการกระตุ้นแบบ presynaptic ที่อ่อนแอซึ่งเป็นผลจากการส่งสัญญาณของ BDNF-TrkB จากภายนอก

7 บทบาทของปัจจัย neurotrophic อื่น ๆ ที่มีต่อโครงสร้างและพฤติกรรมของยา

ในขณะที่การอภิปรายข้างต้นมุ่งเน้นไปที่ BDNF และการส่งสัญญาณลดหลั่น แต่ก็มีหลักฐานว่าปัจจัยทางประสาทอื่น ๆ อีกมากมายและเส้นทางการส่งสัญญาณปลายน้ำของพวกเขายังมีอิทธิพลต่อพฤติกรรมตอบสนองพฤติกรรมหรือชีวเคมียาเสพติด NT3 เช่น BDNF ได้รับการแสดงเพื่อส่งเสริมการตอบสนองไวต่อโคเคนในระดับ VTA (เพียร์ซและบารี 2001; Pierce et al., 1999) การบริหารมอร์ฟีนหรือโคเคนเรื้อรังควบคุมปัจจัยเซลล์ประสาทที่ได้มาจากเส้นประสาท glial (GDNF) ส่งสัญญาณในวงจร VTA-NAc ซึ่งในทางกลับกันและยับยั้งผลกระทบพฤติกรรมของยาเสพติดเหล่านี้ (เมสเซอร์และคณะ 2000) ยาบ้าก่อให้เกิดปัจจัยการเจริญเติบโต fibroblast ขั้นพื้นฐาน (bFGF) ในวงจร VTA-NAc และหนูที่น่าพิศวง bFGF มีการตอบสนองทู่ทู่ที่จะเกิดอาการแพ้ locomotor ที่เกิดจากการฉีดยาบ้าซ้ำ (Flores et al., 2000; Flores and Stewart, 2000) ไซโตไคน์, ciliary neurotrophic factor (CNTF), ควบคุมโดยตรงใน VTA, เพิ่มความสามารถของโคเคนในการกระตุ้นการปรับตัวทางชีวเคมีในบริเวณสมองนี้; โคเคนเพิ่มการส่งสัญญาณภายในเซลล์ผ่าน Janus kinase (JAK) และตัวแปลงสัญญาณและ activators ของการถอดรหัส (STATs) ซึ่งเป็นผลที่เกิดจากการแช่อย่างรุนแรงของ CNTF (Berhow และคณะ 1996a) นอกจากนี้ยังมีหลักฐานว่ามอร์ฟีนเรื้อรังเปลี่ยนระดับของปัจจัยการเจริญเติบโตคล้ายอินซูลิน 1 (IGF1) ใน VTA และบริเวณสมองอื่น ๆ (Beitner-Johnson และคณะ, 1992) การค้นพบที่แยกได้เหล่านี้บ่งชี้ว่ากลไก neurotrophic ที่หลากหลายนั้นควบคุมฟังก์ชั่น VTA-NAc เพื่อควบคุมความเป็นพลาสติกกับยาเสพติดในทางที่ซับซ้อนและเน้นถึงความจำเป็นในการวิจัยในอนาคตในด้านนี้

8 สรุปผลการวิจัย

ในช่วงสิบปีที่ผ่านมาเราได้ขยายความเข้าใจของเราว่ายาเสพติดมีการควบคุมเส้นทางการส่งสัญญาณประสาทและสัณฐานวิทยาของประชากรเซลล์ประสาทที่หลากหลายตลอดวงจรวงจรรางวัลของสมองอย่างไร ความก้าวหน้าล่าสุดในการถ่ายโอนยีนไวรัสช่วยให้การจัดการของโปรตีนส่งสัญญาณประสาทปลายน้ำที่เฉพาะเจาะจงภายในพื้นที่สมองที่กำหนดให้ความสนใจของสัตว์ผู้ใหญ่ที่พัฒนาแล้วอย่างเต็มที่เพื่อศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างยาเสพติดสัณฐานวิทยาของเส้นประสาทและพฤติกรรมพลาสติก ด้วยพาหะไวรัสพาหะนำโรคไบนิสโทรนิกใหม่เป็นไปได้ที่จะแสดงโปรตีนที่ควบคุมเส้นทางการส่งสัญญาณประสาทและเฟสโปรตีนเรืองแสงเพื่อให้เห็นภาพสัณฐานของเซลล์ประสาท (คลาร์กและคณะ, 2002) ดังนั้นด้วยเทคนิค immunohistochemical ที่ได้รับการปรับปรุงเพื่อติดป้ายประชากรของเซลล์ประสาทที่เฉพาะเจาะจงจึงเป็นไปได้ที่จะประเมินการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาของยากระตุ้นและการปรับตัวทางชีวเคมีที่เกี่ยวข้องในการส่งสัญญาณประสาทในลักษณะเฉพาะของเซลล์ชนิดต่างๆ ให้รางวัลภูมิภาค ด้วยการใช้วิธีการแบบสหวิทยาการที่มีจุดสิ้นสุดด้านพฤติกรรมสรีรวิทยาชีวเคมีและสัณฐานวิทยามันจะเป็นไปได้มากขึ้นในการกำหนดกลไกของการติดด้วยความแม่นยำมากยิ่งขึ้นรวมถึงบทบาทที่แม่นยำของการส่งสัญญาณปัจจัย neurotrophic ในพลาสติกขึ้นอยู่กับประสบการณ์ ความรู้นี้อาจนำไปสู่การพัฒนาวิธีการทางการแพทย์ใหม่ ๆ เพื่อปรับสภาพพลาสติกที่ปรับตัวไม่เหมาะสมที่เกิดจากยาเสพติดในภูมิภาคที่ให้รางวัลแก่สมองและทำให้กระบวนการติดยาเสพติดในมนุษย์กลับคืนมา

เชิงอรรถ

อ้างอิง