การปรับสมดุลของ striatal ในการติดยา: บทบาทที่แตกต่างของเซลล์ประสาทกลางหนามทางเดินตรงและทางอ้อม (2011)

บทนำ

การใช้ยาในทางที่ผิดมีการปรับเปลี่ยนโมเลกุลและเซลล์ที่มีศักยภาพทั้งใน dorsal striatum (dStr) และ ventral striatum (นิวเคลียส accumbens, NAc) และการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้เกิดขึ้นในเซลล์ประสาทสปินกลาง (MSNs) ซึ่งเป็นเซลล์ประสาทที่ฉายใน dstr และ NAc บัญชีสำหรับ 90 – 95% ของเซลล์ประสาททั้งหมดในภูมิภาคเหล่านี้ อย่างไรก็ตามนักวิจัยจนกระทั่งเมื่อไม่นานมานี้ไม่สามารถกำหนดบทบาทที่แตกต่างอย่างชัดเจนของเชื้อสองสายย่อย MSN ในปรากฏการณ์ที่เกี่ยวข้องกับการเสพติด ชนิดย่อย MSN สองชนิดนั้นมีความแตกต่างจากการเสริม dopamine receptor 1 (D)₁) หรือ Dopamine receptor 2 (D)₂) เช่นเดียวกับยีนอื่น ๆ อีกหลาย (Gerfen and Young, 1988; Gerfen et al., 1990; Le Moine และคณะ, 1990, 1991; Bernard et al., 1992; Ince et al., 1997; Lobo และคณะ, 2006, 2007; Heiman et al., 2008; gensat.org) และจากการคาดการณ์ที่แตกต่างของพวกเขาผ่านทางเดินของคอร์ติโก - เบส (ทางเดินตรงข้ามกับทางอ้อม; Gerfen, 1984, 1992) งานแรกแนะนำว่ายาเสพติดมีอิทธิพลมากที่สุดในการกระทำทารุณกรรม₁+ MSNs ด้วยการใช้ตัวรับโดปามีนจำนวนมากที่เป็นตัวเอกและคู่ปรับที่ให้ข้อมูลเชิงลึกที่สำคัญเกี่ยวกับบทบาทหน้าที่และโมเลกุลของ MSN แต่ละตัวในพฤติกรรมรางวัลยาเสพติด (ตนเอง 2010) อย่างไรก็ตามวิธีการเฉพาะเซลล์ชนิดปัจจุบันรวมถึงหนูนักข่าวเรืองแสงที่แสดง GFP ภายใต้ D₁ หรือ D₂ โครโมโซมเทียมจากแบคทีเรีย (BACs; Gong et al., 2003; Valjent และคณะ, 2009; gensat.org) แบบจำลองของเมาส์ที่มีเงื่อนไขเช่นการใช้หนูดัดแปรพันธุกรรม tetracycline ที่ควบคุมการเหนี่ยวนำเฉินและคณะ, 1998; Kelz และคณะ, 1999) และหนูดัดแปรพันธุกรรมแสดง Cre-recombinase โดยใช้ D₁ หรือ D₂ BACs, โครโมโซมเทียมยีสต์ (YACs), หรือหนูที่ถูกกระแทก (Gong et al., 2007; Lemberger et al., 2007; Heusner และคณะ, 2008; Parkitna et al., 2009; Valjent และคณะ, 2009; Bateup et al., 2010; Lobo และคณะ, 2010; gensat.org เช่นเดียวกับการถ่ายโอนยีนที่เป็นสื่อกลางชนิดเซลล์ที่จำเพาะCardin และคณะ, 2010; Hikida และคณะ, 2010; Lobo และคณะ, 2010; เฟอร์กูสันและคณะ, 2011) ได้ให้ข้อมูลเชิงลึกใหม่ที่ลึกซึ้งเกี่ยวกับการรองรับโมเลกุลที่แม่นยำของแต่ละชนิดย่อย MSN และกฎระเบียบของพวกเขาโดยยาเสพติด (ตารางที่ 1).

1 ตาราง. ผลของการยักย้ายถ่ายเททางพันธุกรรมชนิดเซลล์เฉพาะใน D₁+ และ D₂+ MSN ในโมเดลติดยาเสพติด.

การค้นพบล่าสุดสนับสนุนข้อสรุปของบทบาทที่มีอิทธิพลมากกว่าสำหรับ D₁+ MSNs ในการสร้างแรงเสริมและความไวของยาเสพติดโดยมีการเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลที่รุนแรงที่สุดใน MSNs เหล่านี้ ยกตัวอย่างเช่นการสัมผัสกับสารกระตุ้นจิตประสาทอย่างเฉียบพลันอาจทำให้โมเลกุลของสัญญาณจำนวนมากรวมถึง FosB, ERK, c-Fos และ Zif268 ใน D₁+ MSN ในขณะที่โคเคนซ้ำ ๆ จะทำให้เกิด preferFosB และเปลี่ยนตัวรับ GABA และหน่วยย่อยช่องไอออนอื่น ๆ ในเซลล์ชนิดนี้เช่นกัน (Robertson และคณะ, 1991; Young และคณะ, 1991; Berretta และคณะ, 1992; Cenci et al., 1992; Moratalla และคณะ, 1992; ความหวังและคณะ, 1994; Bertran-Gonzalez และคณะ, 2008; Heiman et al., 2008) นอกจากนี้การรบกวนหรือแสดงโมเลกุลที่เฉพาะเจาะจงเช่นΔFosB, DARPP-32 หรือ Nr3c1 (ตัวรับ glucocorticoid) ใน D₁+ MSNs มักจะเลียนแบบพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับยาที่สังเกตได้เมื่อมีการดัดแปลงในลักษณะที่ไม่ใช่เซลล์ชนิดเฉพาะในขณะที่รบกวนยีนดังกล่าวใน D₂+ MSNs มักทำให้เกิดการตอบกลับที่ตรงกันข้าม (Fienberg และคณะ, 1998; Kelz และคณะ, 1999; Deroche-Gamonet และคณะ, 2003; Zachariou และคณะ, 2006; Ambroggi และคณะ, 2009; Bateup et al., 2010) อย่างไรก็ตามเราไม่สามารถแยกแยะส่วนที่สำคัญของ D₂+ MSNs ปรับตัวให้เข้ากับยาเสพติดเนื่องจากการสัมผัสโคเคนเปลี่ยนการแสดงออกของยีนใน MSN ทั้งสองชนิด (Heiman et al., 2008) และ D₂- ตัวรับ agonists และคู่อริใช้ผลที่มีศักยภาพในการตรวจสอบพฤติกรรม (ตนเอง 2010) อันที่จริงผลการวิจัยล่าสุดแสดงให้เห็นว่าการดัดแปลงสัญญาณในระดับโมเลกุลใน D₂+ MSNs ปรับเปลี่ยนพฤติกรรมการตอบสนองของสัตว์ต่อยาเสพติดอย่างรุนแรง (Lobo และคณะ, 2010) การค้นพบหลังพบว่าการสูญเสีย TrkB (ตัวรับ BDNF) ใน D₂+ MSNs ส่งผลให้พฤติกรรมการตอบสนองที่คล้ายกันกับโคเคนเป็นผลรวม TrkB ที่น่าพิศวงจาก NAc ซึ่งแสดงให้เห็นเป็นครั้งแรกที่มีบทบาทสำคัญในการคัดเลือกสำหรับเส้นทางโมเลกุลใน D₂+ MSN ในการไกล่เกลี่ยผลกระทบของยาเสพติด

ในที่สุดวรรณกรรมล่าสุดเผยให้เห็นว่า MSNs ทั้งสองมีผลต่อการเป็นปรปักษ์กันในพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับยาซึ่งการกระตุ้นของ D₁+ MSN หรือการยับยั้ง D₂+ MSNs ช่วยเพิ่มความไวของสัตว์ต่อยาเสพติด (Hikida และคณะ, 2010; Lobo และคณะ, 2010; เฟอร์กูสันและคณะ, 2011) การค้นพบนี้สอดคล้องกับบทบาทตรงข้ามของ MSN ทั้งสองและเส้นทางตรงกับทางอ้อมในฐานปมประสาทในพฤติกรรมยนต์ (Alexander et al., 1986; Albin และคณะ, 1989; Graybiel, 2000; Kravitz et al., 2010) วรรณกรรมล่าสุดนี้สอดคล้องกับแนวคิดทั่วไปที่สารสื่อประสาท dopaminergic ซึ่งเปิดใช้งานโดยยาเสพติดทั้งหมดของการละเมิด, อำนวยความสะดวกในการเปิดใช้งาน glutamatergic ของ D₁+ MSNs ขณะที่ยับยั้งการเปิดใช้งาน glutamatergic ของ D₂+ MSN ผ่านการดำเนินการกับ D₁ กับ D₂ ตัวรับ dopamine (รูปที่ 1) ในการตรวจสอบนี้เราจะกล่าวถึงความรู้ในปัจจุบันเกี่ยวกับการส่งสัญญาณระดับโมเลกุลที่แตกต่างกันซึ่งแสดงโดยเชื้อไวรัส MSN ทั้งสองชนิดที่เกี่ยวข้องกับบทบาทหน้าที่และการตอบสนองต่อยาเสพติด

รูปที่ 1 ยาเสพติดทั้งหมดจะเพิ่มการส่งสัญญาณโดปามีนใน striatum ซึ่งสามารถปรับกิจกรรมกลูตามาเตจิคที่แตกต่างกันในเชื้อไวรัส MSN สองชนิด. โดยเฉพาะอย่างยิ่งโคเคนผูกติดกับตัวขนส่งโดพามีนเพื่อป้องกันไม่ให้โดพามีนเข้าไปในขั้วของเซลล์ประสาทโดปามีน VTA การเปิดใช้งานของ G_s/_OLF คู่ D₁ ตัวรับช่วยเพิ่มกิจกรรม PKA และเปลี่ยนแปลง Ca²⁺ และเค⁺ การดำเนินการเพื่อเพิ่ม "สถานะ" ที่เป็นสื่อกลางของกลูตาเมตใน MSN เหล่านี้ ในทางตรงกันข้ามการเปิดใช้งาน G_i/G_o D₂- ผู้รับลดกิจกรรม PKA และเปลี่ยนแปลง Ca²⁺, นา⁺และ K⁺ ความประพฤติเพื่อลดกลูตาเมตที่เป็นสื่อกลาง“ สถานะขึ้น” สิ่งนี้จะเปลี่ยน MSNs เหล่านี้กลับไปเป็น“ สถานะไม่สงบ”

Dopamine Receptor การส่งสัญญาณใน D₁ กับ D₂ MSNs

ตามที่ระบุไว้แล้ว, ยาเสพติดทั้งหมดเปิดใช้งานการป้อนข้อมูล dopaminergic ไปยัง NAc และภูมิภาคสมอง limbic ที่เกี่ยวข้อง (Volkow et al., 2004; ปรีชาญาณ 2004; Nestler, 2005) ยกตัวอย่างเช่น psychostimulants เช่นโคเคนหรือแอมเฟตามีนทำหน้าที่โดยตรงบนเส้นทางโดปามีนรางวัลตอบแทนโดยรบกวนการขนส่งโดพามีน: โคเคนบล็อกผู้ขนส่งและแอมเฟตามีนกลับ transporter ทั้งการกระทำที่เกิดขึ้นในโดปามีน ตัวรับบนเซลล์ประสาทเป้าหมาย (รูปที่ 1) MSNs สองตัวนั้นมีความแตกต่างอย่างเห็นได้ชัดที่สุดจากการเพิ่มระดับ D₁ กับ D₂- ตัวรับแม้ว่าการศึกษา RT-PCR เซลล์เดียวเปิดเผยว่า D₁+ MSNs แสดงระดับต่ำของ D₂ตัวรับที่คล้ายกัน D₃ และ D₂+ MSNs แสดงระดับต่ำของ D₁ตัวรับที่คล้ายกัน D₅ (Surmeier และคณะ 1996) MSNs สองตัวต้องการการใช้กลูตามาเทกจิคเพื่อขับเคลื่อนกิจกรรมของระบบประสาท โดปามีนตรงข้ามปรับการตอบสนองการทำงานเหล่านี้ผ่านการกระตุ้นของโดพามีนชนิดย่อยที่แตกต่างกัน: โดยการปรับบวกกลูตาเมตจิกที่กระตุ้น excitatory ผ่าน D₁ การรับสัญญาณผ่าน G_s หรือ G_OLFซึ่งช่วยกระตุ้น adenylyl cyclase ที่นำไปสู่การเพิ่มขึ้นของกิจกรรม PKA ในขณะที่โดปามีนในทางลบจะปรับอินพุตนี้ผ่าน D₂- ตัวรับสัญญาณการส่งสัญญาณผ่าน G_i และ G_o ซึ่งยับยั้ง adenylyl cyclase ทำให้กิจกรรม PKA ลดลง (Surmeier และคณะ 2007; Gerfen และ Surmeier, 2011) ในความเป็นจริงผู้รับแต่ละคนจะใช้เอฟเฟกต์ที่ซับซ้อนกับเส้นทางการส่งสัญญาณดาวน์สตรีมเพิ่มเติม ส่วนที่เหลือ MSN ย่อยสองสายพันธุ์มักถูกยับยั้งพวกเขาอยู่ในสิ่งที่นักวิจัยเรียกว่าสถานะที่ไม่แน่นอน กิจกรรม synaptic glutamatergic ที่น่าตื่นเต้นสามารถปลดปล่อย MSNs จากสถานะที่ไม่แน่นอนนี้และเปลี่ยนพวกมันให้อยู่ในสถานะ depolarized มากขึ้น (up-state) โดพามีนที่อยู่ตรงข้ามกับ modutely glutamatergic excitatory shift จะเปลี่ยนเป็นสถานะ up-state D₁ การเปิดใช้งาน PKA ช่วยเพิ่ม Cav1 L-type Ca²⁺ กิจกรรมของช่องลดลง somatic K⁺ กิจกรรมของช่องและ downregulates Cav2 Ca²⁺ แชแนลที่ควบคุมการเปิดใช้งาน Ca²⁺ K- ขึ้นอยู่กับขนาดเล็ก⁺ ช่อง (SK) ส่งผลให้ spiking เพิ่มขึ้นใน MSNs เหล่านี้ (Surmeier และคณะ 2007; Gerfen และ Surmeier, 2011) ในทางตรงกันข้าม D₂ การส่งสัญญาณยับยั้งการเปลี่ยนแปลงสถานะ - up, จึงป้องกันไม่ให้ spiking เพิ่มขึ้น, ผ่านการลดลงของ Cav1 L-type Ca²⁺ กิจกรรมของช่องทางและ Nav1 Na⁺ กิจกรรมของช่องทางขณะที่เพิ่ม K⁺ กระแสช่องทาง (Surmeier และคณะ 2007; Gerfen และ Surmeier, 2011; รูป 1) การเปลี่ยนแปลงที่ตรงกันข้ามใน MSNs ทั้งสองแนะนำว่าการส่งสัญญาณโดปามีนที่เพิ่มขึ้นซึ่งได้รับจากการใช้ยาในทางที่ผิดควรเพิ่มการเปิดใช้งาน glutamatergic ของ D₁+ MSN และลดการเปิดใช้งาน glutamatergic ของ D₂+ MSN ในความเป็นจริงการตอบสนองดังกล่าวมีความหลากหลายและซับซ้อนมากขึ้นด้วยเหตุผลที่ยังไม่เข้าใจ หัวข้อนี้จะได้รับการแก้ไขเพิ่มเติมด้านล่าง

บทบาทของตัวรับโดปามีนต่อการใช้สารเสพติดมีความซับซ้อนและมักจะเข้าใจยาก (ตนเอง 2010) มีวรรณคดีมากมายเกี่ยวกับบทบาทของ D₁ และ D₂- ตัวรับ agonists และคู่อริในการปรับคุณสมบัติการให้รางวัลและการบริหารตนเองของยาเสพติดการละเมิดอย่างไรก็ตามผลลัพธ์ที่แตกต่างกันไปขึ้นอยู่กับประเภทของ agonist / ศัตรูที่ใช้ประเภทของการส่งมอบ (ระบบเฉพาะกับสมองภูมิภาคเฉพาะ) และเวลา ของการรักษา (ตนเอง 2010) ผลลัพธ์ดังกล่าวถูกทำให้สับสนโดยผลกระทบเฉพาะที่ไม่เกี่ยวกับทารกแรกเกิดเช่นการมีส่วนร่วมของ pre-synaptic D₂- ตัวรับจาก VTA หรือสถานะของ D₁ ตัวรับในภูมิภาค limbic อื่น ๆ อีกมากมายและการขาดความจำเพาะของ agonists / คู่อริที่ใช้เช่นเดียวกับการแสดงออกของ D₁- เหมือนและ D₂ตัวรับที่เหมือนใน MSN ทั้งสองชนิดตามที่ระบุไว้ก่อนหน้านี้ โดยทั่วไปแล้วก็คิดว่าดี₁ ผู้รับมีบทบาทสำคัญในคุณสมบัติการให้รางวัลหลักของยาเสพติดในขณะที่ D₂- ผู้รับมีบทบาทในกลไกการค้นหายาเสพติด (ตนเองและคณะ 1996; ตนเอง 2010) การศึกษากับ D₁ ตัวรับและ D₂- ตัวรับหนูที่น่าพิศวงให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับบทบาทของตัวรับเหล่านี้ใน MSNs สองตัว D₁ หนูที่น่าพิศวงแสดงการเหนี่ยวนำทู่ของยีนต้นในทันที (IEGs) c-Fos และ Zif268 เพื่อตอบสนองต่อโคเคนการตอบสนองที่ลดลงต่อกิจกรรมของหัวรถจักรที่กระตุ้นด้วย psychostimulant รางวัลยาเสพติดและการลดโคเคนด้วยตนเองและการบริโภคเอทานอล (คนขุดแร่และคณะ 1995; Drago และคณะ, 1996; Crawford และคณะ 1997; El-Ghundi และคณะ, 1998; เคนและคณะ 2007) D₂ หนูที่น่าพิศวงแสดงผลกระทบที่ลดน้อยลงสำหรับผู้หลับในและโคเคนเช่นเดียวกับการบริโภคเอทานอลลดลง แต่ไม่มีการลดโคเคนMaldonado และคณะ, 1997; คันนิงแฮมและคณะ, 2000; Risinger และคณะ, 2000; เคนและคณะ 2002; Chausmer และคณะ, 2002; Elmer et al., 2002; Welter และคณะ 2007) ข้อมูลดังกล่าวสนับสนุนบทบาทสำคัญสำหรับ D₁ และ D₂- ตัวรับรู้ใน MSNs สองตัวในแง่มุมต่าง ๆ ของการใช้ยาเสพติดอย่างไรก็ตาม knockouts นั้นไม่มีลักษณะเฉพาะเกี่ยวกับการเกิดและเกิดขึ้นในช่วงต้นของการพัฒนาดังนั้นจึงไม่สามารถแยกแยะบริเวณสมองอื่น ๆ และเซลล์ชนิดและปัจจัยการพัฒนาในการไกล่เกลี่ยพฤติกรรมเหล่านี้ ในที่สุดระดับ D ลดลง₂/D₃ ตัวรับใน striatum ดังที่เห็นได้จากการถ่ายภาพสมองได้กลายเป็นสัญลักษณ์ของการติดยาเสพติดในผู้ป่วยที่เป็นมนุษย์โดยเฉพาะในช่วงที่มีการถอนตัวVolkow et al., 2009) สัตว์ฟันแทะที่ได้รับการถ่ายโอนยีนที่ถ่ายทอดโดยไวรัสจาก D₂- ตัวรับกับจอแสดงผล NAc ลดการบริโภคโคเคนด้วยตนเองและการบริโภคเอทานอล (ธานอสและอัล 2004, 2008) การศึกษาเหล่านี้ไม่ได้ดำเนินการในลักษณะเฉพาะของเซลล์ดังนั้นเราจึงไม่สามารถแยกแยะผลลัพธ์ที่เป็นไปได้ของ D₂- รับ overexpression ที่มีอิทธิพลต่อ D₁+ MSN การรวบรวมข้อมูลนี้เน้นถึงความจำเป็นที่จะต้องย้ายไปยังแนวทางที่เลือกได้มากขึ้นรวมถึงการจัดการเฉพาะประเภทเซลล์เฉพาะภูมิภาคและแม้แต่การควบคุมเฉพาะทางชั่วคราวของตัวรับสารโดปามีนเพื่ออธิบายบทบาทการทำงานของพวกเขาได้ดียิ่งขึ้น

ในที่สุดก็มีรายงานเมื่อไม่นานมานี้ว่า D₂-GFP homozygote BAC หนูจำลองแสดงเพิ่มระดับการแสดงออกของ D₂- ตัวรับสัญญาณใน striatum และเพิ่มความไวของพฤติกรรมและการส่งสัญญาณโดปามีนถึง D₂ agonists ยิ่งกว่านั้น homozygotes และ hemizygote ยังแสดงพฤติกรรมตอบสนองต่อโคเคนแบบทื่อ ๆKramer และคณะ 2011) การศึกษาครั้งนี้เน้นถึงความจำเป็นในการแสดงลักษณะเฉพาะของ D₁ และ D₂ นักข่าวเรืองแสงและ Cre ไดรเวอร์ อย่างไรก็ตามข้อมูลส่วนใหญ่ที่เก็บรวบรวมในการศึกษาครั้งนี้ใช้ homozygotes ซึ่งไม่ใช่จีโนไทป์ทดลองในอุดมคติเนื่องจาก 5 – 10% ของการรวมกันของยีนทำให้เกิดการกลายพันธุ์แบบแทรก (Meisler, 1992); ดังนั้น hemizygote genotype จึงเป็นยีนทดลองที่มีความน่าเชื่อถือมากกว่า นอกจากนี้การศึกษาครั้งนี้ไม่ได้ใช้ตัวควบคุมประเภท littermate wildtype แต่ใช้ตัวควบคุมบนพื้นหลังที่คล้ายกัน (Swiss Webster) ที่ได้รับจาก Taconic ในขณะที่ได้รับสายพันธุ์จาก GENSAT และ MMRRC ในที่สุดอีกกลุ่มหนึ่งแสดงให้เห็นถึงการตอบสนองเชิงพฤติกรรมของโคเคน locomotor ใน D₂-GFP hemizygotes (Kim et al., 2011) ดังนั้นการศึกษาในอนาคตโดยใช้การควบคุมที่เหมาะสมและจีโนไทป์ที่เหมาะสมจะต้องดำเนินการเพื่อระบุลักษณะของสายพันธุ์ยีนจำเพาะเซลล์ชนิดต่างๆที่มีอยู่อย่างเต็มที่

กลูตาเมตและ GABA การส่งสัญญาณใน D₁ กับ D₂ MSNs

เซลล์รับหนามกลางจะได้รับข้อมูลกลูตามาเทอริกจากบริเวณสมองหลายแห่งรวมถึงสมองส่วนหน้า, อะมิกดาลาและฮิบโปแคมปัสและข้อมูล GABAergic จากแพทย์ท้องถิ่นและอาจเป็นหลักประกันข้อมูลจาก MSNs อื่น ๆ การควบคุมและยับยั้งสุทธิของ MSNs ไม่ต้องสงสัยเลยว่ามีความสำคัญอย่างยิ่งในการควบคุมสถานะของผู้ติดยาเสพติดและขณะนี้มีวรรณคดีที่เพิ่มขึ้นเกี่ยวกับวิธีการที่ซับซ้อนซึ่งยาเสพติดเปลี่ยนสารสื่อประสาทในการแก้ไข glutamatergic โดยเฉพาะใน NAcPierce et al., 1996; โทมัส et al., 2001; Beurrier และ Malenka, 2002; Kourrich et al., 2007; Bachtell and Self, 2008; Bachtell และคณะ, 2008; คอนราดและคณะ, 2008; Kalivas, 2009; Wolf, 2010) แม้ว่า MSNs นั้นถูกคาดหวังว่าจะมีอยู่ในสภาวะ down-state ที่ถูกยับยั้งภายใต้เงื่อนไขพื้นฐานพร้อมกับกลูตาเมตในการขับขี่ของเซลล์ทั้งสองชนิด แต่ก็ยังมีข้อมูลที่ จำกัด เกี่ยวกับกฎระเบียบที่แตกต่างกันที่เกิดขึ้นใน D₁ กับ D₂ MSNs

ΔFosBแสดงออกมากเกินไปใน D₁+ MSNs (ดูรายละเอียดเพิ่มเติมด้านล่าง) ช่วยเพิ่มเอฟเฟกต์รางวัลของโคเคนและเพิ่มระดับของ Ca²⁺- กลูตาเมตที่รับไม่ได้ย่อยหน่วยย่อย GluR2 ใน NAc นอกจากนี้การถ่ายโอนยีนที่ถ่ายทอดโดยไวรัสจาก GluR2 ไปยัง NAc ในทำนองเดียวกันช่วยเพิ่มผลกระทบที่คุ้มค่าของโคเคน (Kelz และคณะ, 1999) อย่างไรก็ตามไม่ทราบว่าการเหนี่ยวนำของ GluR2 ที่เห็นในการตอบสนองต่อการแสดงออกของΔFosBใน D₁+ MSNs มีลักษณะเฉพาะกับเซลล์ประสาทเหล่านี้และการแสดงออกของไวรัสที่มากเกินไปของ GluR2 นั้นไม่ได้เป็นแบบเฉพาะเซลล์ดังนั้นเราจึงไม่สามารถสรุปข้อสรุปโดยตรงเกี่ยวกับฟังก์ชั่น GluR2 ใน MSN ทั้งสองนี้ในรางวัลยาเสพติด Heusner และ Palmiter (2005) ประเมินบทบาทของสื่อนำกระแสไฟฟ้ากลูตาเมธาจีในพฤติกรรมโคเคนโดยแสดงหน่วยย่อยของ NR1 ซึ่งมีการกลายพันธุ์ในรูขุมขนที่ช่วยลดการไหลของแคลเซียมโดยเลือกใน D₁+ MSN กลุ่มนี้แสดงให้เห็นว่าการขาดสื่อ NMDA ใน D₁+ MSNs ป้องกัน CPP ที่เกิดจากโคเคนและการกระตุ้นด้วยโคเคน locomotor เน้นถึงความจำเป็นในการส่งสัญญาณ NMDA ใน D₁+ MSNs สำหรับผลกระทบที่คุ้มค่าและน่าตื่นเต้นของโคเคน (Heusner และ Palmiter, 2005) นอกจากนี้เมื่อเร็ว ๆ นี้พบว่าการเคาะยูนิตย่อย NR1 ใน D₁+ MSNs ลดความไวของแอมเฟตามีนและฟีโนไทป์นี้ได้รับการช่วยเหลือโดยการเติมชุดย่อย NR1 เป็น D₁+ MSNs เฉพาะใน NAc (Beutler et al., 2011) ในที่สุดการล้มของหน่วยย่อย mGluR5 โดยใช้การรบกวน RNA ใน D₁+ MSNs ไม่มีผลต่อคุณสมบัติที่ให้ผลตอบแทนเริ่มต้นของโคเคน แต่ลดการคืนสถานะโคคิวที่เกิดจากการแสวงหาโคเคนNovak et al., 2010) ในขณะที่ข้อมูลเหล่านี้แสดงให้เห็นถึงบทบาทที่น่าสนใจสำหรับการส่งสัญญาณกลูตามาเทอริก₁+ MSNs ต้องมีการทำงานในอนาคตเพื่อศึกษาระบบกลูตามาเทอริกใน D₂+ MSN การวิจัยในอนาคตควรประเมินด้วยว่าการมอดูเลตหน่วยย่อยตัวรับกลูตาเมตเหล่านี้ในเชื้อไวรัส MSN ทั้งสองชนิดมีผลต่อการเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง synaptic ที่สังเกตได้ใน NAc อย่างไรหลังจากใช้ยาเสพติด (Dietz และคณะ, 2009; รุสโซและคณะ, 2010) โดยเฉพาะอย่างยิ่งการเปลี่ยนแปลง dendritic สังเกตหลังจากการสัมผัสโคเคนใน D₁+ MSNs (Lee และคณะ, 2006; Kim et al., 2011) ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นของกระแส postynaptic excitatory ขนาดเล็กที่สังเกตใน D₁+ MSNs (Kim et al., 2011) น่าสนใจ ,FosB induction ใน D₁+ MSN เกี่ยวข้องโดยตรงกับการดัดแปลง dendritic เช่นหลังจากโคเคนเรื้อรัง (Maze et al., 2010).

ตรงกันข้ามกับกลูตาเมตมีการขาดการวิจัยเกี่ยวกับฟังก์ชั่น GABA ใน MSNs สองตัวในรูปแบบการติดยาเสพติดซึ่งน่าแปลกใจเมื่อพิจารณาทั้งเอทานอลและเบนโซไดอะซีพีนช่วยเพิ่มผลกระทบของ GABA นอกจากนี้ยังมีหลักฐานมากมายที่ชี้ให้เห็นถึงการยับยั้งขั้นสูงใน NAc อย่างน้อยหลังจากได้รับโคเคนเรื้อรัง (White et al., 1995; ประชาชนและคณะ 1998; จางและคณะ, 1998; โทมัส et al., 2001; Beurrier และ Malenka, 2002). Heiman และคณะ (2008) ทำการตรวจคัดกรองทางพันธุกรรมในปริมาณมากใน MSNs ทั้งสองหลังจากได้รับโคเคนเรื้อรังและน่าสนใจที่สุดคือกระบวนการทางชีวภาพที่เปลี่ยนแปลงมากที่สุดใน D₁+ MSN เป็นสัญญาณ GABA โดยเฉพาะอย่างยิ่งมีการควบคุม GABA อย่างรุนแรง_A ตัวรับหน่วยย่อย Gabra1 และ Gabra4 รวมถึง GABA_B receptor subunit Gabrb3 และกลุ่มนี้พบว่าโคเคนเรื้อรังเพิ่มความถี่ของ GABAergic mini-amplitude ขนาดเล็กที่ยับยั้งโพสต์แน็ปทิคกระแส (mIPSCs) ใน D₁+ MSNs (Heiman et al., 2008) ในอีกกลุ่มหนึ่งเมื่อเร็ว ๆ นี้อีกกลุ่มหนึ่งแสดงให้เห็นว่าโคเคนเรื้อรังส่งผลในทางตรงกันข้ามกับความถี่ที่ลดลงและความกว้างของ mIPSCs ใน D1 + MSNs (Kim et al., 2011) อย่างไรก็ตามกลุ่มหลังไม่แสดงความตื่นเต้นง่ายเยื่อบุลดลงใน D₁+ MSNs หลังจากโคเคนเรื้อรังซึ่งอาจเป็นภาพสะท้อนของโทน GABA ที่ปรับปรุงแล้วและสอดคล้องกับการประเมินภาคสนามของการยับยั้งขั้นสูงใน NAc หลังจากได้รับโคเคนเรื้อรัง นอกจากนี้ความแตกต่างดังกล่าวระหว่างสองกลุ่มอาจเป็นเพราะช่วงเวลาของการสัมผัสโคเคนและการถอนตัว โดยทั่วไปมีความจำเป็นที่จะต้องศึกษาฟังก์ชั่น glutamatergic และ GABAergic ใน MSNs สองตัวเพื่อตอบสนองต่อยาเสพติดและในตอนนี้เขตข้อมูลก็ติดตั้งทรัพยากรที่ทำให้การศึกษาประเภทเซลล์และภูมิภาคเฉพาะเป็นไปได้

ตัวรับสัญญาณอื่นใน D₁ กับ D₂ ชนิดย่อยของ MSN

MSNs สองตัวนั้นได้รับการตกแต่งอย่างแตกต่างในตัวรับ G-โปรตีนคู่อื่น ๆ นอกเหนือจากตัวรับโดปามีน D₁+ MSN แสดงระดับที่สูงขึ้นของ acetylcholine muscarinic receptor 4 (M₄; Bernard et al., 1992; Ince et al., 1997) และ D₂+ MSN นั้นได้รับการเสริมประสิทธิภาพในตัวรับ adenosine 2A (A_2A; Schiffmann และคณะ, 1991; Schiffmann และ Vanderhaeghen, 1993) และตัวรับ G-protein-coupled 6 (Gpr6; Lobo และคณะ, 2007; gensat.org) M₄ เป็นคู่กับ G_{I / O}ซึ่งจะสร้างการตอบสนองที่ตรงกันข้ามเมื่อเทียบกับ D₁ ตัวรับใน D₁+ MSNs โดยการยับยั้งกิจกรรม cAMP / PKA แท้จริงก₁+ MSN เลือก M₄ สิ่งที่น่าพิศวงแสดงความไวต่อพฤติกรรมที่เพิ่มขึ้นต่อโคเคนและแอมเฟตามีน (Jeon และคณะ, 2010) นอกจากนี้การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้โดยใช้ตัวรับการออกแบบเปิดใช้งานโดยเฉพาะยาเสพติดสังเคราะห์ (DREADDs) แสดงให้เห็นว่าการเปิดใช้งานของ DREADD Gi / o- คู่มนุษย์ M₄ ตัวรับ (hM)₄D) ใน D₁+ MSNs ลดความไวต่อพฤติกรรมลงแอมเฟตามีนโดยมีการตอบสนองที่ตรงกันข้ามใน D₂+ MSNs (เฟอร์กูสันและคณะ, 2011) ข้อมูลดังกล่าวเผยให้เห็นบทบาทการต่อต้านของ M₄ ตัวรับใน D₁+ MSNs ในการใช้ยาเสพติด เช่นกันนับตั้งแต่ hM₄ตัวรับ D อาจยับยั้ง MSNs เหล่านี้ได้อย่างชัดเจนข้อมูลนี้ให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับผลกระทบของกิจกรรมที่เปลี่ยนแปลงของ MSN สองตัวนี้ในการใช้ยาเสพติดซึ่งจะมีการหารือเพิ่มเติมด้านล่าง

ทั้งเอ_2A และ Gpr6 เชื่อมโยงกับ G อย่างเป็นบวก_s/G_OLF โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับบทบาทของพวกเขาในการกลายเป็น D₂- ตัวรับใน D₂+ MSN แน่นอนการกระตุ้นของ_2A มีการแสดงตัวรับเพื่อลดการพัฒนาและการแสดงออกของอาการแพ้โคเคน (ภาษาฟิลิปปินส์และคณะ 2006) ทำให้การเริ่มโคเคนของตนเองลดลงKnapp และคณะ, 2001) และทำให้สถานะของโคเคนเป็นโคเคนที่ถูกโค่นล้มโดย D₂- การกระตุ้นตัวรับหรือชี้นำปรับอากาศโคเคน (Bachtell and Self, 2009) ในฐานะที่เป็น Gpr6 ยังอุดมไปด้วยใน D₂+ MSNs (Lobo และคณะ, 2007) บทบาทของมันในหน้าที่เชิงพฤติกรรมของ striatum ควรได้รับการประเมิน จนถึงปัจจุบันมันแสดงให้เห็นว่ามีอิทธิพลต่อการเรียนรู้ด้วยเครื่องมือ (Lobo และคณะ, 2007) แต่ยังไม่ทราบบทบาทของตัวแบบในการใช้ยาเสพติด

ตัวรับ cannabinoid 1 (CB1) แสดงออกอย่างแพร่หลายทั่วระบบประสาทส่วนกลาง (Mackie, 2008) ดังนั้นจึงเป็นการยากที่จะแยกแยะบทบาทที่แม่นยำของพื้นที่สมองและประเภทเซลล์ที่เฉพาะเจาะจงในการเป็นสื่อกลางΔ9-tetrahydrocannabinol (THC) เมื่อเร็ว ๆ นี้การลบ CB1 จาก D₁+ MSNs พบว่ามีผลกระทบต่อการตอบสนองต่อพฤติกรรมที่ไม่เหมาะสมต่อ THC รวมถึงผลทู่ในภาวะ hypolocomotion ที่เกิดจาก THC ภาวะ hypothermia และความรู้สึกเจ็บปวด (Monory และคณะ, 2007) มันจะน่าสนใจในการประเมินฟังก์ชั่นตัวรับ cannabinoid ใน D₂+ MSNs เนื่องจาก MSNs เหล่านี้แสดงภาวะซึมเศร้าระยะยาว endocannabinoid-mediated (eCB-LTD) ซึ่งต้องใช้ dopamine D₂- การเปิดใช้งานตัวรับ (Kreitzer และ Malenka, 2007).

ตัวรับ glucocorticoid, Nr3c1 นั้นก็แสดงออกอย่างกว้าง ๆ ในระบบประสาทส่วนกลางและรอบนอก การหลั่งฮอร์โมนกลูโคคอร์ติคอยด์ที่เกิดจากความเครียดสามารถทำให้เกิดพฤติกรรม maladaptive รวมถึงการติดยาFrank et al., 2011) โดยเฉพาะอย่างยิ่งรบกวนสัญญาณ glucocorticoid ใน D₁+ MSNs โดยการลบ Nr3c1 ลดแรงจูงใจของหนูเหล่านี้ให้โคเคนแบบดูแลตัวเองและนี่สอดคล้องกับข้อมูลก่อนหน้านี้ที่ Nr3c1 ถูกลบออกจากสมองทั้งหมด (Ambroggi และคณะ, 2009) ข้อมูลเหล่านี้สอดคล้องกับการค้นพบอื่น ๆ ที่อธิบายไว้ในการทบทวนนี้แสดงบทบาทที่โดดเด่นสำหรับ D₁+ MSN ในการไกล่เกลี่ยหลาย ๆ ผลของยาเสพติด

ในที่สุดเราเพิ่งหยุดชะงักการส่งสัญญาณ BDNF ใน MSN สองรายการโดยการลบตัวรับ TrkB ที่เลือกจากแต่ละประเภทย่อย MSN เราสังเกตเห็นผลตรงข้ามกับพฤติกรรมที่มีการใช้โคเคน: กิจกรรมกระตุ้นโคเคนที่เกิดจากโคเคนและการชักนำให้เกิดโคเคน CPP เพิ่มขึ้นหลังจากการลบ TrkB จาก D₁+ MSNs แต่ถูกลดทอนหลังจากลบจาก D₂+ MSNs (Lobo และคณะ, 2010) ที่น่าสนใจคือการลบ TrkB จาก D₂+ MSNs เลียนแบบผลกระทบของการลบทั้งหมดของ TrkB จาก NAc เช่นเดียวกับการหยุดชะงักของการส่งสัญญาณ BDNF จาก VTA (Horger et al., 1999; Graham et al., 2007, 2009; Bahi et al., 2008; Crooks et al., 2010) การค้นพบเหล่านี้แสดงให้เห็นเป็นครั้งแรกที่บทบาทเด่นของน้ำตกส่งสัญญาณใน D₂+ MSN ในการไกล่เกลี่ยผลกระทบของยาเสพติด บทบาทที่โดดเด่นของ D₂+ MSNs ในการไกล่เกลี่ยผลกระทบของ BDNF ต่อพฤติกรรมที่มีโคเคนออกมาไม่น่าแปลกใจเลยที่ทั้ง TrkB mRNA และโปรตีนนั้นอุดมไปด้วย D₂+ MSNs (Lobo และคณะ, 2010; Baydyuk และคณะ, 2011) การเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมที่สังเกตในหนูเหล่านี้มาพร้อมกับกิจกรรมของเซลล์ประสาทที่เพิ่มขึ้นใน D₂+ MSN ตามการเลือกอันน่าพิศวงของ TrkB การค้นพบนี้กระตุ้นให้เราใช้เทคโนโลยีออปโตเจเนติกเพื่อเลือกกิจกรรม MSN ในรางวัลโคเคน (ดูด้านล่าง)

ปัจจัยการถอดความใน D₁ กับ D₂ MSNs

หลักฐานที่น่าสนใจที่สุดสำหรับบทบาทที่แข็งแกร่งของ D₁+ MSNs ในการใช้ยาเสพติดมาจากวรรณกรรมที่ประเมินการเหนี่ยวนำของโมเลกุลสัญญาณภายในเซลล์ ตามที่ระบุไว้ข้างต้นปริมาณเฉียบพลันของ psychostimulants ทำให้เกิดการแสดงออกของ IEG รวมทั้ง c-Fos, Zif268 (Egr1) และ FosB เป็นหลักใน D₁+ MSNs ใน NAc และ dStr (Robertson และคณะ, 1991; Young และคณะ, 1991; Berretta และคณะ, 1992; Cenci et al., 1992; Moratalla และคณะ, 1992; Bertran-Gonzalez และคณะ, 2008) อุปนัยนี้ต้องเปิดใช้งานของ D₁ ตัวรับและความจำเพาะชนิดเซลล์ของการเหนี่ยวนำ IEG ในการตอบสนองต่อโคเคนเฉียบพลันได้รับการยืนยันเมื่อเร็ว ๆ นี้โดยใช้ D₁-GFP และ D₂-GFP เมาส์นักข่าว (Bertran-Gonzalez และคณะ, 2008) ที่น่าสนใจคือการยืนยันการเหนี่ยวนำของโคเคนใน c-Fos เป็นหลักใน D₁-GFP ตลอดทั้ง striatum โดยมีการเหนี่ยวนำขนาดเล็กใน D₂-GFP MSNs เฉพาะใน dStr ได้รับการยืนยันโดยใช้กระบวนทัศน์แบบพึ่งพาบริบท (หนูถูกฉีดในสภาพแวดล้อมใหม่นอกกรงบ้านของพวกเขา) นอกจากนี้การศึกษาก่อนหน้าใช้ ในแหล่งกำเนิด การผสมพันธุ์ในหนูก็แสดงให้เห็นถึงการเหนี่ยวนำของ c-Fos ใน D₁+ และ D₂+ MSN ใน dStr แม้ว่าในกราฟแท่งตัวแทนการศึกษานี้แสดงจำนวน D ที่มากกว่า₁+ c-Fos เซลล์ประสาทเชิงบวก (เฟอร์กูสันและคณะ, 2006) ที่น่าสนใจการศึกษาครั้งนี้แสดงให้เห็นถึงการเหนี่ยวนำ c-Fos อย่างมีนัยสำคัญใน D₂+ MSN ใน dStr หลังจากการสูญเสีย ERK1 ซึ่งสอดคล้องกับการค้นพบของเราในการปรับปรุงการเหนี่ยวนำ c-Fos ใน D₂+ MSNs โดยเฉพาะใน NAc เชลล์หลังจากการหยุดชะงักของการส่งสัญญาณ BDNF ซึ่งเป็นที่รู้จักกันในการปรับปรุงกิจกรรม ERK (Lobo และคณะ, 2010) อย่างไรก็ตามการตอบสนองเชิงพฤติกรรมที่ตรงกันข้ามกับโคเคนถูกสังเกตในการศึกษาแต่ละครั้งซึ่งอาจสะท้อนถึงการเหนี่ยวนำของ c-Fos ใน D₂+ MSNs ใน dStr vs. NAc shell ในที่สุดวรรณกรรมก่อนหน้านี้ใช้ ในแหล่งกำเนิด hybridization / immunohistochemistry ในหนูแสดงให้เห็นว่า psychostimulants เฉียบพลันสามารถชักนำ c-Fos อย่างเท่าเทียมกันใน MSNs ทั้งสองเมื่อยาเสพติดจะได้รับในสภาพแวดล้อมที่แปลกใหม่ (Badiani et al., 1999; Uslaner และคณะ, 2001a,b; เฟอร์กูสันและโรบินสัน 2004) และการบริหารแอมเฟตามีนเรื้อรังมีรายงานว่าเลือกที่จะชักนำ c-Fos ใน D₂+ MSNs (Mattson et al., 2007) ผลลัพธ์ที่แตกต่างเหล่านี้อาจเป็นภาพสะท้อนของกระบวนการทดลองที่ใช้ (ในแหล่งกำเนิด การผสมข้ามพันธุ์กับหนูนักข่าว GFP) หรืออาจเป็นเพราะชนิดสัตว์ที่ใช้ในการทดลองหลังใช้หนู

เมื่อเร็ว ๆ นี้นักวิจัยทำการดัดแปลงพันธุกรรมโคเคนตามบริบทของโคเคน c-Fos เปิดใช้งานเซลล์ประสาทในหนูโดยใช้การจัดเรียงเซลล์เปิดใช้งานการเรืองแสง immunolabeled (FACS) และแสดงให้เห็นว่า c-Fos + เซลล์ประสาทใน D₁+ ยีน MSN, prodynorphin (Pdyn) แต่มีระดับ D ต่ำกว่า₂ และ A_2Aทั้ง D₂+ ยีน MSNGuez-Barber และคณะ, 2011) แนะนำว่าเซลล์ประสาทที่เปิดใช้งาน c-Fos + นั้นประกอบด้วย D เป็นหลัก₁+ MSN นอกจากนี้กลุ่มนี้ก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่า c-Fos แสดง MSNs มีความสำคัญสำหรับการแพ้ตามบริบทนี้เนื่องจากการระเหยของเซลล์ประสาทเหล่านี้ยกเลิกฟีโนไทป์พฤติกรรมนี้ (Koya และคณะ, 2009) แม้ว่าข้อมูลก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าการชักนำให้เกิดโคเคนขึ้นอยู่กับบริบทของ c-Fos เกิดขึ้นใน D ทั้งสอง₁+ และ D₂+ MSNs ในหนูยิ่งผลลัพธ์ล่าสุดสอดคล้องกับการค้นพบซึ่งการลบ c-Fos โดยเลือกจาก D₁+ MSNs ก่อให้เกิดอาการแพ้ที่ทำให้เกิดอาการโคเคนในหนูทดลอง (จางและคณะ, 2006) นอกจากนี้กลุ่มนี้พบว่าการลบ c-Fos ใน D₁+ MSNs blunts การเปลี่ยนแปลงกระดูกสันหลัง dendritic ปกติชักนำโดยโคเคนใน NAc แสดงบทบาทสำหรับ c-Fos ในการเป็นสื่อกลางการเปลี่ยนแปลงพลาสติก synaptic เหล่านี้ ในที่สุดกลุ่มสังเกตพบว่าไม่มีการเปลี่ยนแปลงในการเหนี่ยวนำของโคเคน CPP แต่พบว่าการสูญเสียของ c-Fos ใน D₁+ MSNs ป้องกันการสูญเสียโคเคน CPP ข้อมูลดังกล่าวแสดงให้เห็นถึงบทบาทแบบไดนามิกสำหรับการเหนี่ยวนำ c-Fos ใน D₁+ MSNs อย่างใดอย่างหนึ่งไม่สามารถแยกแยะผลกระทบที่แตกต่างกันในระดับพฤติกรรมว่าเป็นสื่อกลางโดยพื้นที่สมอง limbic อื่น ๆ ที่แสดง D₁ ตัวรับ

IEG อื่นที่ได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวางในเชื้อไวรัส MSN สองชนิดคือ FosB การได้รับโคเคนเฉียบพลันทำให้ FosB เป็น D₁+ MSNs (Berretta และคณะ, 1992) ในขณะที่การได้รับสารเรื้อรังทำให้เกิดΔFosBซึ่งเป็นผลิตภัณฑ์ที่มีเสถียรภาพของยีน FosB ที่เกิดจากการประกบทางเลือก (ความหวังและคณะ, 1994; Nestler et al., 2001; Nestler, 2008) ใน D₁+ MSNs (Nye et al., 1995; Moratalla และคณะ, 1996; Lee และคณะ, 2006) การค้นพบที่คล้ายกันนั้นพบว่ามียาเสพติดอื่น ๆ อีกมากมายรวมถึงรางวัลจากธรรมชาติเช่นอาหารเพศและการวิ่งด้วยล้อ ตัวอย่างเช่นการวิ่งแบบล้อเลื่อนแบบเรื้อรังซึ่งเป็นรางวัลตามธรรมชาติ (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett et al., 2000) เจือจางΔFosBใน D₁+ MSN แต่ไม่ใช่ D₂+ MSNs (Werme et al., 2002) เพื่อให้เข้าใจถึงบทบาทของΔFosBในสอง MSNs กลุ่มของเราสร้างบรรทัด NSE-tTa เรียกว่า 11A และ 11B ซึ่งส่งการแสดงออกของยีนไปที่ D₁+ หรือ D₂+ MSNs ตามลำดับ (เฉินและคณะ, 1998; Kelz และคณะ, 1999; Werme et al., 2002) หนูแถว 11A ไขว้กับ Tet-Op ΔFosB line show เพิ่มการตอบสนองต่อผลตอบแทนและหัวรถจักรของโคเคน (Kelz และคณะ, 1999) ซึ่งสอดคล้องกับการเหนี่ยวนำΔFosBใน D₁+ MSNs (Nye et al., 1995; Moratalla และคณะ, 1996) นอกจากนี้หนูตัวเดียวกันยังแสดงผลเพิ่มมอร์ฟีน (ประเมินโดย CPP) เช่นเดียวกับยาระงับปวดมอร์ฟีนที่ลดลงและความทนต่อมอร์ฟีนที่เพิ่มขึ้นในขณะที่หนู 11B Tet-Op OpFosB หนูไม่มีการเปลี่ยนแปลงในรางวัลมอร์ฟีน การแสดงออกของศัตรูตัวร้ายที่โดดเด่นของΔFosBทำให้เกิดผลตรงกันข้ามกับที่เห็นด้วยΔFosBแม้ว่าเมาส์รุ่นนี้จะไม่แยกแยะ D₁ กับ D₂ MSNPeakman และคณะ 2003) ข้อมูลเหล่านี้ช่วยสนับสนุนบทบาทของการเหนี่ยวนำΔFosBใน D₁+ MSN เป็นผู้เล่นระดับโมเลกุลที่สำคัญในคุณสมบัติที่คุ้มค่าของยาเสพติด (Zachariou และคณะ, 2006) ปรากฏการณ์นี้พบได้ในพฤติกรรมการให้รางวัลอื่น ๆ โดยเฉพาะอย่างยิ่งการวิ่งด้วยล้อ: 11A Tet-Op ΔFosBหนูแสดงพฤติกรรมล้อวิ่งเพิ่มขึ้นในขณะที่ 11B Tet-Op ΔFosBเมาส์แสดงการวิ่งของล้อลดลง (Werme et al., 2002) ผลการวิจัยพบว่า inductionFosB Induction₁ MSN ส่งเสริมการให้รางวัลสอดคล้องกับสิ่งที่ค้นพบเมื่อไม่นานมานี้ว่าการเหนี่ยวนำด้วยการเลือกเซลล์ประเภทนั้นยังส่งเสริมการตอบสนองความยืดหยุ่นต่อความเครียดเรื้อรัง (Vialou et al., 2010) ในที่สุดการเหนี่ยวนำโคเคนเรื้อรังของΔFosBใน D₁+ MSNs แสดงให้เห็นว่ามีการเพิ่มขึ้นอย่างหนาแน่นในระยะยาวของกระดูกสันหลังความหนาแน่น dendritic (Lee และคณะ, 2006) และเมื่อเร็ว ๆ นี้ΔFosBใน NAc แสดงให้เห็นว่ามีความจำเป็นและเพียงพอในการเป็นสื่อกลางในการเพิ่มความหนาแน่นของกระดูกสันหลัง dendritic ในบริเวณสมองนี้ (Maze et al., 2010) ข้อมูลดังกล่าวสนับสนุนบทบาทสำหรับΔFosBใน D₁+ MSNs เป็นสื่อกลางในการให้รางวัลด้านยาเสพติดและรางวัลจากธรรมชาติเช่นเดียวกับการเปลี่ยนแปลงของโครงสร้างพลาสติก ข้อมูลยังแนะนำการเหนี่ยวนำของΔFosBใน D₂+ MSNs ยอมรับว่ามีผลกระทบในทางลบต่อสิ่งเร้าที่ให้รางวัล ตั้งแต่ΔFosBเหนี่ยวนำใน D₂+ MSN เห็นได้จากการตอบสนองต่อความเครียดเรื้อรังและการได้รับยารักษาโรคจิต (Hiroi และ Graybiel, 1996; Perrotti et al., 2004) จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเกี่ยวกับกิจกรรมหลัง

โมเลกุลการส่งสัญญาณเซลล์อื่น ๆ ใน D₁ กับ D₂ MSNs

หนึ่งโมเลกุลส่งสัญญาณที่ได้รับการศึกษาเป็นอย่างดีในสอง MSNs ในบริบทของการใช้ยาเสพติดคือโปรตีนไคเนส, ERK (ไคเนสที่เกี่ยวข้องกับสัญญาณนอกเซลล์) การสัมผัสโคเคนแบบเฉียบพลันหรือเรื้อรังทำให้เกิดฟอสโฟเรกลูทเอต ERK (pERK) รูปแบบของโปรตีนใน NAc และ dStr ใน D₁+ MSN ใช้ D₁-GFP และ D₂-GFP BAC หนูพันธุ์ดัดแปลงพันธุกรรม (Bertran-Gonzalez และคณะ, 2008) และการตอบสนองนี้จะเป็นสื่อกลางผ่าน D₁ ผู้รับ (Valjent และคณะ, 2000; Lu et al., 2006) กลุ่มนี้ยังแสดงให้เห็นว่า pMSK-1 (phospho-MAP และ kinase-1 เปิดใช้งานความเครียด) และฮิสโตน H3 ซึ่งเป็นเป้าหมายของการส่งสัญญาณ pERK ทั้งคู่นั้นมีการกระตุ้นอย่างแข็งแกร่งใน pERK ที่มี D₁+ MSNs หลังจากได้รับโคเคนเฉียบพลันและเพิ่มขึ้นเล็กน้อยหลังจากโคเคนเรื้อรัง (Bertran-Gonzalez และคณะ, 2008) pERK ยังถูกเหนี่ยวนำให้เกิดคือการตอบสนองต่อมอร์ฟีนเรื้อรังโดยเฉพาะอย่างยิ่ง pERK ถูกเหนี่ยวนำอย่างมีประสิทธิภาพใน D₁+ MSN และเหนี่ยวนำอย่างสุภาพใน D₂+ MSNs ใน NAc shell หลังจากถอนตัวเพื่อตอบสนองต่อการเชื่อมโยงบริบทที่เฉพาะเจาะจงกับมอร์ฟีน (Borgkvist และคณะ, 2008) บทบาทการทำงานที่แม่นยำของ pERK ในการติดยายังคงถูกกำหนด การรักษาทางเภสัชวิทยาด้วยสารยับยั้ง ERK ได้รับการแสดงเพื่อลดรางวัลโคเคนอย่างไรก็ตามสิ่งที่น่าพิศวงของรางวัลโคเคน ERK1 potentiates โคเคนที่น่าพิศวงแนะนำว่าสารยับยั้ง ERK อาจส่งผลกระทบต่อ ERK2 เป็นพิเศษ เมื่อเร็ว ๆ นี้เราแสดงให้เห็นว่าการเปิดใช้งาน optogenetic ของ D₁+ MSNs ใน NAc ซึ่งเพิ่มการตอบสนองต่อโคเคนที่เพิ่มคุณค่าให้กับสัตว์ช่วยลดทั้ง pERK1 และ pERK2 ได้อย่างมีประสิทธิภาพ การศึกษาในอนาคตที่จัดการกับการแสดงออกของ ERK ในลักษณะเฉพาะของเซลล์นั้นมีความจำเป็นในการจัดการกับหน้าที่การทำงานของการส่งสัญญาณ ERK ใน MSNs ทั้งสองเกี่ยวกับการใช้ยา

DARPP-32 เป็นโมเลกุลการส่งสัญญาณอื่นที่ได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวางเพื่อตอบสนองต่อยาเสพติด เป็นที่ทราบกันดีว่า psychostimulants เฉียบพลันนำไปสู่การ PKA phosphorylation ของ DARPP-32 ที่ threonine 34 (T34) ทำให้มันกลายเป็นสารยับยั้งที่มีศักยภาพของโปรตีน phosphatase 1 (PP-1) ซึ่งควบคุมสถานะฟอสโฟรีเลชั่นของโปรตีนหลายชนิด ปัจจัยการถอดความตัวรับสัญญาณไอโซโทปและช่องไอออน (Greengard et al., 1999) อย่างไรก็ตามจนกระทั่งเมื่อไม่นานมานี้มันยังไม่ชัดเจนว่า MSN subtype เป็นสื่อกลางในการเปลี่ยนแปลงทางชีวเคมีนี้ Greengard และคณะ (1999) สร้างเมาส์จำลองพันธุ์ BAC ที่เปิดใช้งานการประเมินฟอสโฟรีเลชันของ DARPP-32 ใน D₁+ หรือ D₂+ MSNs โดยแสดงเวอร์ชันที่ติดแท็กของ DARPP-32 โดยใช้ D₁ หรือ D₂ BACs ที่ยอมให้ภูมิคุ้มกันลดลงของ DARPP-32 จาก MSN แต่ละชนิด การศึกษาเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าการรักษาโคเคนเฉียบพลันจะเพิ่ม T34 phosphorylation ใน D₁+ MSNs และเหนี่ยวนำฟอสโฟรีเลชั่นของ threonine 75 (T75) โดย Cdk5 ซึ่งยับยั้งการส่งสัญญาณ PKA โดยคัดเลือกเป็น D₂+ MSNs (Bateup et al., 2008) ในที่สุดกลุ่มนี้แสดงให้เห็นว่าการลบ DARPP-32 จาก MSN แต่ละประเภทโดยใช้ D₁-Cre และ D₂-Cre BAC หนูแปลงพันธุกรรมส่งผลในการควบคุมกิจกรรมโคโคที่เกิดจากโคเคนที่ตรงกันข้ามBateup et al., 2010) การสูญเสีย DARPP-32 จาก D₁+ MSN ลดผลกระทบของ locomotor ของโคเคนซึ่งเลียนแบบข้อมูลก่อนหน้านี้ที่ประเมินความน่าพิศวง DARPP-32 ทั้งหมด (Fienberg และคณะ, 1998) ในขณะที่การสูญเสีย DARPP-32 จาก D₂+ MSNs การปรับปรุงโคเคน locomotor ข้อมูลดังกล่าวแสดงหลักฐานที่ชัดเจนสำหรับบทบาทที่แตกต่างของ DARPP-32 ใน MSNs สองตัวเพื่อตอบสนองต่อยาเสพติดและแสดงให้เห็นถึงความสำคัญของวิธีการเฉพาะเซลล์ชนิดเพื่อทำความเข้าใจการมีส่วนร่วมของเซลล์ประสาททั้งสองชนิดนี้

การปรับกิจกรรมของ D₁ หรือ D₂ MSNs

การปรับกิจกรรมโดยตรงของ MSN ทั้งสองชนิดนี้เพิ่งให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับบทบาทของโมเลกุลและหน้าที่ของ D₁ และ D₂ MSNs ติดยาเสพติด เราใช้เครื่องมือออปโตเจเนติกส์รวมกับเวกเตอร์ที่เกี่ยวข้องกับ adeno-viral (AAV) ที่มีเงื่อนไข (เช่น Cre-dependent) ซึ่งแสดงช่องไอออนบวกที่กระตุ้นด้วยแสงสีฟ้า channelrhodopsin-2 (ChR2) เราฉีดเวกเตอร์หรือตัวควบคุมเข้าไปใน NAc ของ D₁-Cre หรือ D₂-Cre BAC หนูแปลงพันธุกรรมแล้วกระตุ้นบริเวณที่ฉีดด้วยแสงสีน้ำเงินเพื่อเลือกเปิดใช้งาน D₁+ กับ D₂+ MSN ในบริบทของโคเคน CPP เราพบว่าการเปิดใช้งานของ D₁+ การเหนี่ยวนำโพเทนทิโอมิเตอร์ของโคเคน CPP ในขณะที่การกระตุ้น D₂+ MSNs ยับยั้งการเหนี่ยวนำนี้ (Lobo และคณะ, 2010) ตามที่ระบุไว้ก่อนหน้านี้เราสังเกตเห็นผลกระทบของพฤติกรรมเดียวกันเมื่อ TrkB ถูกลบโดยเลือกจากสายพันธุ์ MSN เหล่านี้: CPP โคเคนที่ปรับปรุงแล้วและกิจกรรมของหัวรถจักรหลังจากการลบ TrkB จาก D₁+ MSN และลด CPP โคเคนและกิจกรรมหัวรถจักรหลังจากการลบ TrkB จาก D₂+ MSN การกระทำที่น่าจะเกิดร่วมกันของ TrkB ที่น่าพิศวงและการกระตุ้นด้วยแสงใน D₂+ MSN เป็นกิจกรรมที่เพิ่มขึ้นเนื่องจากการลบ TrkB ออกจากเซลล์เหล่านี้จะเพิ่มความตื่นเต้นง่ายทางไฟฟ้า ดังที่ได้กล่าวไว้ก่อนหน้านี้เรายังพบว่าการลดลงอย่างแข็งแกร่งของ pERK หลังจากการลบ TrkB จาก D₁+ MSN pERK เป็นเป้าหมายปลายน้ำที่เป็นที่รู้จักของการส่งสัญญาณ BDNF ดังนั้นผลกระทบพฤติกรรมที่ใช้ร่วมกันที่สังเกตได้หลังจากการลบ TrkB จาก D₁+ MSN และจากการเปิดใช้งาน optogenetic ของเซลล์เหล่านี้อาจเกิดจากการรวมเอฟเฟกต์กับกิจกรรม pERK อย่างไรก็ตามงานในอนาคตจำเป็นต้องมีการตรวจสอบความถูกต้องและการสนับสนุนของโมเลกุลที่ควบคุมผลกระทบด้านพฤติกรรมที่เกิดขึ้นหลังจากการหยุดชะงักของการส่งสัญญาณ BDNF และการควบคุม optogenetic ของเซลล์ประสาทสองชนิดนี้

กลุ่มอื่น ๆ ได้ใช้เครื่องมือต่าง ๆ ในการปรับกิจกรรมของ MSN สองตัวในรูปแบบยาเสพติด ฮิคิดะและคณะ (2010) ใช้เวกเตอร์ AAV เพื่อแสดงปัจจัยการถอดความ tetracycline-repressive (tTa) โดยใช้สาร P (a D₁+ ยีน MSN) หรือ enkephalin (ก₂+ ยีน MSN) เวกเตอร์เหล่านี้ถูกฉีดเข้าไปใน NAc ของหนูซึ่งสารพิษจากบาดทะยักในห่วงโซ่แสง (TN) - สารพิษจากแบคทีเรียที่แยกโปรตีน synaptic vesicle-related VAMP2 - ถูกควบคุมโดยองค์ประกอบ tetracycline ที่ตอบสนองต่อการคัดเลือกเพื่อยกเลิกการส่ง synaptic ในแต่ละ ชนิดย่อย MSN สอดคล้องกับวิธีออพโตเจเนติคของเราข้อมูลเหล่านี้แสดงบทบาทของ D₁+ กิจกรรม MSN ในการเพิ่มกิจกรรม CPP ของโคเคนรวมถึงกิจกรรมการเคลื่อนไหวที่เกิดจากโคเคนเนื่องจากยกเลิกการส่งสัญญาณ synaptic ใน D₁+ MSN ลดผลกระทบพฤติกรรมทั้งสองอย่าง ตรงกันข้ามกับการศึกษาด้านทัศนศาสตร์ผู้เขียนไม่พบการเปลี่ยนแปลงในโคเคน CPP หลังจากยกเลิกการส่งสัญญาณ synaptic ใน D₂+ MSNs แต่ได้สังเกตการเคลื่อนไหวของโคโม - โคโมเตนที่ลดลงเนื่องจากการสัมผัสโคเคนสองครั้งแรก น่าสนใจกลุ่มนี้แสดงให้เห็นว่าการใช้งาน D₂+ MSNs มีบทบาทลึกซึ้งยิ่งขึ้นในการไกล่เกลี่ยพฤติกรรมอเวอเรทีฟ

ตามที่ระบุไว้ก่อนหน้านี้, เฟอร์กูสันและคณะ (2011) ใช้เวกเตอร์ไวรัสเริม (HSV) เพื่อแสดง GPCR ที่ออกแบบมา (a G_{I / O}- คู่กล้ามเนื้อมนุษย์เอ็ม₄ ตัวรับสัญญาณของนักออกแบบเปิดใช้งานโดยผู้ออกแบบยา hM₄D) ถูกเปิดใช้งานโดยลิแกนด์เฉื่อยทางเภสัชวิทยาโดยใช้ enkephalin และ dynorphin ก่อการเพื่อเลือกเงียบ D₁+ หรือ D₂+ MSN ใน dStr ผู้เขียนแสดงให้เห็นว่ารบกวนชั่วคราว D₂+ กิจกรรม MSN ใน dStr อำนวยความสะดวกในการทำให้แพ้แอมเฟตามีนในขณะที่ลดความตื่นเต้นง่ายของ D₁+ MSNs ทำให้ความไวในการรับสารแอมเฟตามีนลดลง ในที่สุดยกเลิก D₂+ MSNs ใน NAc ในวัยผู้ใหญ่โดยใช้สารรับ diptheria toxin ช่วยเพิ่มผลของยาบ้า (Durieux และคณะ, 2009) ข้อมูลดังกล่าวสอดคล้องกับข้อค้นพบทางทัศนศาสตร์ของเราและมีส่วนเกี่ยวข้องกับบทบาทตรงข้ามของ D₁+ กับ D₂+ MSNs ในการติดยาเสพติดกับ D₁+ MSNs ส่งเสริมทั้งรางวัลและการตอบสนองต่อการกระตุ้นประสาทหลอนและ D₂+ MSNs ลดพฤติกรรมเหล่านี้

ทิศทางในอนาคต

สนามได้ก้าวหน้าไปอย่างมากในการทำความเข้าใจกับบทบาทการคัดเลือกของ D₁+ และ D₂+ MSN ชนิดย่อยใน NAc และ dStr ในการไกล่เกลี่ยผลกระทบของยาเสพติด โดยเฉพาะอย่างยิ่งเครื่องมือที่ได้รับการพัฒนาเมื่อเร็ว ๆ นี้ที่เปิดใช้งานการเลือกเซลล์ประเภทนี้มีบทบาทเด่นในการได้รับข้อมูลส่วนใหญ่ ขั้นตอนต่อไปคืออะไร? เนื่องจากการดัดแปลงโมเลกุลแบบพื้นฐานในแบบจำลองการติดยาไม่คงที่ แต่เป็นแบบไดนามิกมันสำคัญมากที่จะพัฒนาความสามารถในการเลือกจัดการสัญญาณโมเลกุลที่น่าสนใจในการคัดเลือก₁+ กับ D₂+ MSNs อย่างแม่นยำชั่วคราว DREADDs และเครื่องมือออพโตเจเนติกส์สามารถช่วยจัดการเรื่องเวลาได้ แกนด์ DREADD สามารถบริหารงานในช่วงเวลาที่แตกต่างกันตลอดทั้งกระบวนทัศน์พฤติกรรมยาเสพติดเพื่อคัดสรรบทบาทที่เลือกในการส่งสัญญาณผู้รับใน MSNs สองตัวในรูปแบบยาเสพติด โดยเฉพาะอย่างยิ่งเครื่องมือออพโตเจเนติกส์เป็นวิธีที่ทรงพลังอย่างยิ่งในการควบคุมไม่เพียง แต่การทำงานของเซลล์ประสาทเท่านั้นAiran และคณะ, 2009) การส่งสัญญาณกลูตามาเทอจิค (Volgraf et al., 2006; Numano et al., 2009), การส่งสัญญาณ GABAergic, และแม้แต่โมเลกุลการส่งสัญญาณภายในเซลล์บางอย่าง (Wu et al., 2009; Hahn และ Kuhlman, 2010) ในท้ายที่สุดอาจเป็นไปได้ที่จะขยายความสามารถเหล่านี้ไปยังการควบคุมออพโตเจเนติกของกิจกรรมการถอดเสียง ในทำนองเดียวกันเครื่องมือออพโตเจเนติกส์ทำให้มันเป็นไปได้เป็นครั้งแรกในการศึกษาอิทธิพลของอินพุตเฉพาะกับ striatum และเพื่อพิจารณาว่าอินพุตดังกล่าวกระทบกับวิธีการเลือกบน D หรือไม่₁+ กับ D₂+ MSNs (Higley และ Sabatini, 2010) ความสามารถในการควบคุมคุณสมบัติการส่งสัญญาณและโมเลกุลที่มีการแก้ปัญหาชั่วคราวที่ยอดเยี่ยมจะช่วยให้ขั้นตอนสำคัญต่อการทำความเข้าใจที่ครอบคลุมมากขึ้นของเชื้อเอ็มเอสเอ็นทั้งสองและเซลล์ย่อยอื่น ๆ ใน NAc และ dStr ติดยาเสพติด

คำชี้แจงความขัดแย้งทางผลประโยชน์

ผู้เขียนประกาศว่าการวิจัยได้ดำเนินการในกรณีที่ไม่มีความสัมพันธ์ทางการค้าหรือทางการเงินใด ๆ ที่อาจตีความได้ว่าเป็นความขัดแย้งทางผลประโยชน์ที่อาจเกิดขึ้น

อ้างอิง