ความคิดเห็น: Eric Nestler อธิบายรายละเอียดมากมายเกี่ยวกับ DeltaFosB และการเสพติด (นับตั้งแต่มีการค้นพบมากขึ้น) พูดง่ายๆคือ DeltaFosB เพิ่มขึ้นในวงจรรางวัลเพื่อตอบสนองต่อการบริโภคยาเสพติดในทางที่ผิดและผลตอบแทนจากธรรมชาติบางอย่าง จุดประสงค์ในการวิวัฒนาการคือให้คุณได้รับในขณะที่การได้รับเป็นสิ่งที่ดี (อาหารและเซ็กส์) นั่นคือทำให้ศูนย์รางวัลไวขึ้น อย่างไรก็ตามรางวัลจากธรรมชาติในรูปแบบที่เหนือกว่าปกติสามารถนำไปสู่การบริโภคและการสะสมของ DeltaFosB มากเกินไป ... และการเปลี่ยนแปลงของสมองที่ทำให้เกิดความอยากมากขึ้นและการเสพติดมากขึ้น ที่น่าสนใจคือวัยรุ่นผลิต DeltaFosB ได้มากกว่าผู้ใหญ่ซึ่งเป็นสาเหตุหนึ่งที่ทำให้พวกเขาอ่อนแอต่อการเสพติด
10.1098 / rstb.2008.0067 Phil ทรานส์ ร. B 12 ฉบับเดือนตุลาคม 2008 หมายเลข 363 1507 3245-3255
+ ผู้ร่วมวิจัย ภาควิชาประสาทวิทยาโรงเรียนแพทย์ Mount Sinai
นิวยอร์กนิวยอร์ก 10029 สหรัฐอเมริกา
นามธรรม
การควบคุมการแสดงออกของยีนถือเป็นกลไกที่เป็นไปได้ของการติดยาเนื่องจากความเสถียรของความผิดปกติทางพฤติกรรมที่กำหนดสถานะการเสพติด ในบรรดาปัจจัยการถอดความหลายอย่างที่ทราบกันดีว่ามีอิทธิพลต่อกระบวนการเสพติดหนึ่งในลักษณะที่ดีที่สุดคือΔFosBซึ่งเกิดขึ้นในบริเวณที่ให้รางวัลของสมองจากการสัมผัสกับยาเสพติดเกือบทุกชนิดอย่างเรื้อรังและเป็นสื่อกลางในการตอบสนองที่ไวต่อการสัมผัสยา เนื่องจากΔFosBเป็นโปรตีนที่มีความเสถียรสูงมันแสดงให้เห็นถึงกลไกที่ยาจะสร้างการเปลี่ยนแปลงที่ยั่งยืนในการแสดงออกของยีนนานหลังจากหยุดใช้ยา การศึกษากำลังดำเนินการสำรวจกลไกระดับโมเลกุลอย่างละเอียดโดยที่ΔFosBควบคุมยีนเป้าหมายและสร้างผลกระทบเชิงพฤติกรรม. เรากำลังเข้าใกล้คำถามนี้โดยใช้ DNA expression arrays ควบคู่กับการวิเคราะห์การเปลี่ยนแปลง chromatin - การเปลี่ยนแปลงในการปรับเปลี่ยน posttranslational ของ histones ที่ตัวควบคุมยีนที่ควบคุมด้วยยา - เพื่อระบุยีนที่ควบคุมโดยการใช้ยาในทางที่ผิดผ่านการเหนี่ยวนำของΔFosB เข้าสู่รายละเอียดกลไกระดับโมเลกุลที่เกี่ยวข้อง การค้นพบของเราสร้างการเปลี่ยนแปลงของโครมาตินในฐานะกลไกการควบคุมที่สำคัญภายใต้ความเป็นพลาสติกที่เกิดจากพฤติกรรมของยาและสัญญาว่าจะเปิดเผยข้อมูลเชิงลึกใหม่ ๆ เกี่ยวกับวิธีการที่ΔFosBมีส่วนช่วยในการเสพติดโดยการควบคุมการแสดงออกของยีนเป้าหมายเฉพาะ
1. บทนำ
การศึกษากลไกการถอดความของการติดยาเสพติดตั้งอยู่บนสมมติฐานที่ว่าการควบคุมการแสดงออกของยีนเป็นกลไกสำคัญอย่างหนึ่งที่การได้รับสารเสพติดแบบเรื้อรังทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในสมองในระยะยาวซึ่งเป็นสาเหตุของพฤติกรรมผิดปกติ (Nestler 2001). ข้อพิสูจน์ของสมมติฐานนี้คือการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาใน dopaminergic และ glutamatergic ที่ส่งผ่านและในสัณฐานวิทยาของเซลล์ประสาทบางประเภทในสมองซึ่งสัมพันธ์กับสถานะของผู้ติดยาเสพติด
การทำงานในช่วง 15 ปีที่ผ่านมาได้แสดงหลักฐานที่เพิ่มขึ้นสำหรับบทบาทของการแสดงออกของยีนในการติดยาเนื่องจากปัจจัยการถอดความหลายอย่าง - โปรตีนที่จับกับองค์ประกอบการตอบสนองที่เฉพาะเจาะจงในบริเวณโปรโมเตอร์ของยีนเป้าหมายและควบคุมการแสดงออกของยีนเหล่านั้น - มีส่วนเกี่ยวข้องใน การออกฤทธิ์ของยา ตัวอย่างที่เด่นชัด ได้แก่ ΔFosB (โปรตีนครอบครัว Fos), โปรตีน - ตอบสนองต่อการจับค่าย - โปรตีน (CREB), แคมป์เหนี่ยวนำก่อนกำหนด (ICER), ปัจจัยการถอดรหัส (ATF), โปรตีนตอบสนองการเจริญเติบโตในช่วงต้น (EGRs), นิวเคลียส accumbens 1 ) ปัจจัยนิวเคลียร์κB (NFκB) และตัวรับสัญญาณกลูโคคอร์ติคอยด์ (O'Donovan และคณะ พ.ศ. 1999; Mackler และคณะ 2000; อ่างทองและคณะ 2001; Deroche-Gamonet และคณะ 2003; Carlezon และคณะ 2005; กรีนและคณะ 2006, 2008) การทบทวนนี้มุ่งเน้นไปที่ΔFosBซึ่งดูเหมือนจะมีบทบาทที่ไม่ซ้ำกันในกระบวนการติดยาเสพติดเป็นวิธีการแสดงประเภทของวิธีการทดลองที่ใช้ในการตรวจสอบกลไกการถอดความของการติดยาเสพติด
2 การเหนี่ยวนำของΔFosBในนิวเคลียส accumbens โดยยาเสพติด
ΔFosBถูกเข้ารหัสโดยยีน fosB (รูป 1) และแบ่งปันความคล้ายคลึงกับปัจจัยการถอดความจากครอบครัว Fos อื่น ๆ ซึ่งรวมถึง c-Fos, FosB, Fra1 และ Fra2 (มอร์แกนและเคอร์แรน 1995) โปรตีนตระกูล Fos เหล่านี้ heterodimerize กับโปรตีนในตระกูล Jun (c-Jun, JunB หรือ JunD) เพื่อสร้าง active activator protein-1 (AP-1) ปัจจัยการถอดรหัสที่เชื่อมโยงกับไซต์ AP-1 (ลำดับฉันทามติ: TGAC / GTCA) โปรโมเตอร์ของยีนบางตัวเพื่อควบคุมการถอดรหัสของพวกเขา โปรตีนในตระกูล Fos เหล่านี้จะเกิดขึ้นอย่างรวดเร็วและชั่วคราวในบริเวณสมองที่เฉพาะเจาะจงหลังจากการบริหารยาเสพติดจำนวนมากอย่างเฉียบพลัน (รูป 2; Graybiel และคณะ 1990; Young และคณะ 1991; หวังว่าอัล 1992) คำตอบเหล่านี้เห็นได้อย่างเด่นชัดที่สุดในนิวเคลียส accumbens และ dorsal striatum ซึ่งเป็นผู้ไกล่เกลี่ยที่สำคัญของการกระทำที่ให้รางวัลและการเคลื่อนไหวของยา อย่างไรก็ตามโปรตีนในตระกูล Fos เหล่านี้ทั้งหมดมีความไม่แน่นอนสูงและกลับสู่ระดับฐานภายในเวลาไม่กี่ชั่วโมงของการใช้ยา
รูป 1
พื้นฐานทางชีวเคมีของเสถียรภาพที่เป็นเอกลักษณ์ของΔFosB: (a) FosB (338 aa, Mr ประมาณ 38 kD) และ (b) ΔFosB (237 aa, Mr ประมาณ 26 kD) ถูกเข้ารหัสโดยยีน fosB ΔFosBถูกสร้างขึ้นโดยการประกบทางเลือกและไม่มีกรดอะมิโน C-terminal 101 ที่มีอยู่ใน FosB กลไกสองอย่างเป็นที่ทราบกันดีว่ามีความมั่นคงของΔFosB ประการแรกΔFosBขาดโดเมน degron สองโดเมนที่มีอยู่ใน C-terminus ของ FosB แบบเต็มความยาว (และพบในโปรตีนตระกูล Fos อื่น ๆ ทั้งหมดด้วย) หนึ่งในโดเมน degron เหล่านี้มีเป้าหมายที่ FosB สำหรับการแพร่หลายและการย่อยสลายในโปรตีเอโซม โดเมนเดครอนอื่น ๆ กำหนดเป้าหมายการย่อยสลาย FosB โดยกลไกที่ไม่ขึ้นกับยูบิควิตินและโปรตีโซม ประการที่สองΔFosBถูก phosphorylated โดยเคซีนไคเนส 2 (CK2) และอาจเกิดจากไคเนสของโปรตีนอื่น ๆ (?) ที่ N-terminus ซึ่งจะทำให้โปรตีนคงตัวต่อไป
รูป 2
โครงการแสดงการสะสมอย่างช้าๆของ ofFosB เทียบกับการเหนี่ยวนำอย่างรวดเร็วและชั่วคราวของโปรตีนในครอบครัว Fos อื่น ๆ เพื่อตอบสนองต่อยาเสพติด (a) autoradiogram แสดงให้เห็นถึงการเหนี่ยวนำที่แตกต่างกันของโปรตีนในครอบครัว Fos ในนิวเคลียส accumbens โดยการกระตุ้นแบบเฉียบพลัน (1 – 2 ชั่วโมงหลังจากการสัมผัสโคเคนครั้งเดียว) กับการกระตุ้นเรื้อรัง (1 วันหลังจากการสัมผัสโคเคนซ้ำ) (b) (i) หลายคลื่นของโปรตีนในครอบครัว Fos (ประกอบด้วย c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD isoform), และอาจเป็นไปได้ (?) Fra1, Fra2) เกิดขึ้นในนิวเคลียส accumbens และเซลล์ประสาทตาหลัง ยาเสพติด นอกจากนี้ยังมีการเหนี่ยวนำให้เกิด isoforms ทางชีวเคมีของ BFosB (35 – 37 kD); พวกเขาถูกชักนำให้อยู่ในระดับต่ำโดยการบริหารยาเสพติดเฉียบพลัน แต่ยังคงอยู่ในสมองเป็นเวลานานเนื่องจากความมั่นคงของพวกเขา (ii) เมื่อมีการใช้ยาซ้ำ ๆ (เช่นวันละสองครั้ง) การกระตุ้นแบบเฉียบพลันแต่ละครั้งจะทำให้ระดับไอโซฟอร์มที่เสถียรของ sFosB อยู่ในระดับต่ำ นี่คือชุดที่ต่ำกว่าของเส้นทับซ้อนที่ระบุΔFosBที่เกิดจากการกระตุ้นแบบเฉียบพลันแต่ละครั้ง ผลที่ได้คือการเพิ่มขึ้นอย่างค่อยเป็นค่อยไปในระดับรวมของΔFosBกับสิ่งเร้าซ้ำ ๆ ในระหว่างการรักษาเรื้อรัง นี่คือการระบุโดยการเพิ่มเส้นก้าวในกราฟ
การตอบสนองที่แตกต่างกันมากจะเห็นได้หลังจากการบริหารยาเสพติดอย่างสม่ำเสมอ (รูป 2) ไอโซฟอร์มที่ปรับเปลี่ยนทางชีวเคมีของΔFosB (Mr 35 – 37 kD) สะสมอยู่ในบริเวณสมองเดียวกันหลังจากได้รับยาซ้ำในขณะที่สมาชิกครอบครัว Fos คนอื่น ๆ แสดงความอดทน (เช่นการเหนี่ยวนำลดลงเมื่อเทียบกับการสัมผัสกับยาเริ่มต้น; เฉินและคณะ 1995, 1997; Hiroi et al. 1997) การสะสมของΔFosBดังกล่าวได้รับการปฏิบัติสำหรับยาเสพติดแทบทั้งหมด (ตาราง 1; หวังว่าอัล 1994; Nye et al. 1995; Moratalla และคณะ 1996; ไนย์แอนด์เนสต์เลอร์ 1996; Pich และคณะ 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid และคณะ 2006b) แม้ว่ายาที่ต่างกันจะมีความแตกต่างกันบ้างในระดับสัมพัทธ์ของการเหนี่ยวนำที่เห็นในนิวเคลียส accumbens แกนกับเปลือกและหลัง striatum (Perrotti และคณะ 2008) อย่างน้อยสำหรับยาเสพติดบางตัวการชักนำของΔFosBปรากฏขึ้นเพื่อเลือกชุดย่อยที่มี dynorphin ของเซลล์ประสาทกลางหนามตั้งอยู่ในพื้นที่สมองเหล่านี้ (Nye et al. 1995; Moratalla และคณะ 1996; Muller & Unterwald 2005; ลีและคณะ 2006) แม้ว่าจะต้องใช้งานเพิ่มเพื่อสร้างสิ่งนี้ด้วยความมั่นใจ 35 – 37 kD มีรูปแบบของΔFosBทำให้ส่วนใหญ่ลดลงด้วย JunD เพื่อสร้างคอมเพล็กซ์ AP-1 ที่ใช้งานและยาวนานในบริเวณสมองเหล่านี้ (เฉินและคณะ 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao และคณะ 1998) การเหนี่ยวนำยาของΔFosBในนิวเคลียส accumbens ดูเหมือนว่าจะตอบสนองต่อคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาของยาต่อ se และไม่เกี่ยวข้องกับการบริโภคยา volitional เนื่องจากสัตว์ที่จัดการโคเคนด้วยตนเองหรือรับการฉีดยาเทียมแสดงให้เห็นการเหนี่ยวนำเทียบเท่า ในภูมิภาคสมองนี้ (Perrotti และคณะ 2008).
1 ตาราง
การใช้ยาในทางที่ผิดที่รู้จักกันเพื่อกระตุ้นΔFosBในนิวเคลียส accumbens หลังจากการบริหารเรื้อรัง
| หลับในa |
| โคเคนa |
| ยาบ้า |
| ยาบ้า |
| นิโคตินa |
| เอทานอลa |
| phencyclidine |
| cannabinoids |
· ↵รายงานการเหนี่ยวนำสำหรับยาที่บริหารด้วยตนเองนอกเหนือจากยาที่ใช้ในการตรวจสอบ การเหนี่ยวนำยาของΔFosBได้แสดงให้เห็นทั้งในหนูและหนูยกเว้นต่อไปนี้: เมาส์เท่านั้น cannabinoids; หนูเท่านั้น, ยาบ้า, phencyclidine
T35 – 37 kD of ไอโซฟอร์มที่สะสมอยู่กับการได้รับยาเรื้อรังเนื่องจากครึ่งชีวิตที่ยาวนานเป็นพิเศษ (เฉินและคณะ 1997; Alibhai และคณะ 2007) ในทางตรงกันข้ามไม่มีหลักฐานว่าการประกบของΔFosBหรือความเสถียรของ mRNA นั้นถูกควบคุมโดยการบริหารยา จากผลของความเสถียรดังนั้นโปรตีนΔFosBจึงยังคงอยู่ในเซลล์ประสาทเป็นเวลาอย่างน้อยหลายสัปดาห์หลังจากหยุดยา ตอนนี้เรารู้ว่าเสถียรภาพนี้เกิดจากปัจจัยสองประการต่อไปนี้ (รูป 1): (i) การไม่มีโดเมน degron สองโดเมนในΔFosBซึ่งมีอยู่ที่ C-terminus ของ FosB แบบเต็มความยาวและโปรตีนในตระกูล Fos อื่น ๆ ทั้งหมดและกำหนดเป้าหมายโปรตีนเหล่านั้นไปยังการย่อยสลายอย่างรวดเร็วและ (ii) phosphorylation ของΔFosB N-terminus โดย casein kinase 2 และโปรตีนไคเนสอื่น ๆ (Ulery และคณะ 2006; Carle และคณะ 2007). Tเขามีความมั่นคงของไอโซฟอร์มΔFosBให้กลไกระดับโมเลกุลใหม่ซึ่งการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาในการแสดงออกของยีนสามารถคงอยู่แม้จะมีการถอนยาค่อนข้างนาน ดังนั้นเราจึงเสนอว่าΔFosBทำหน้าที่เป็น 'สวิตช์ระดับโมเลกุล' ที่ยั่งยืนซึ่งจะช่วยเริ่มต้นและรักษาสถานะที่ติดอยู่ (เนสท์เล่และคณะ 2001; McClung และคณะ 2004).
3 บทบาทของΔFosBในนิวเคลียส accumbens ในการควบคุมพฤติกรรมตอบสนองต่อยาเสพติด
ความเข้าใจในบทบาทของΔFosBในการติดยาเสพติดส่วนใหญ่มาจากการศึกษาของหนู bitransgenic ซึ่งΔFosBสามารถชักนำการคัดเลือกภายในนิวเคลียส accumbens และหลัง striatum ของสัตว์ที่เป็นผู้ใหญ่ (Kelz และคณะ 1999). ที่สำคัญหนูเหล่านี้ overexpress osFosB คัดเลือกในเซลล์ประสาทที่มีหนามปานกลางที่มีส่วนประกอบของ Dynorphin ซึ่งเชื่อกันว่ายาจะกระตุ้นโปรตีน ฟีโนไทป์ของพฤติกรรมของหนู expressFosB ที่แสดงออกมากเกินไปซึ่งในบางวิธีคล้ายกับสัตว์หลังจากได้รับยาเรื้อรัง ตาราง 2. หนูแสดงการตอบสนองของหัวรถจักรที่เพิ่มขึ้นต่อโคเคนหลังจากการบริหารแบบเฉียบพลันและเรื้อรัง (Kelz และคณะ 1999) พวกเขายังแสดงความไวที่เพิ่มขึ้นถึงผลกระทบที่มีคุณค่าของโคเคนและมอร์ฟีนในการตรวจวัดสถานที่ (Kelz และคณะ 1999; Zachariou และคณะ 2006) และดูแลตนเองในปริมาณที่น้อยกว่าโคเคนกว่า littermate ที่ไม่แสดงออกมากเกินไปΔFosB (Colby และคณะ 2003) เช่นกันΔFosBการแสดงออกที่มากเกินไปในนิวเคลียส accumbens พูดเกินจริงการพัฒนาของการพึ่งพาทางกายภาพของยาเสพติดและส่งเสริมความอดทนยาแก้ปวดยาเสพติด (Zachariou และคณะ 2006) ในทางตรงกันข้ามหนูΔFosBที่แสดงเป็นเรื่องปกติในโดเมนพฤติกรรมอื่น ๆ รวมถึงการเรียนรู้เชิงพื้นที่ตามที่ประเมินในเขาวงกตน้ำมอร์ริส (Kelz และคณะ 1999).
กลไกการติดยาเสพติด: บทบาทของΔFosB
2 ตาราง
ฟีโนไทป์ของพฤติกรรมต่อการเหนี่ยวนำΔFosBใน dynorphin + เซลล์ประสาทของนิวเคลียส accumbens และ dorsal striatuma.
| แรงบันดาลใจ | ฟีโนไทป์ |
| โคเคน | เพิ่มการตอบสนองของหัวรถจักรต่อการบริหารแบบเฉียบพลัน |
| เพิ่มความไวของหัวรถจักรไปสู่การบริหารซ้ำ | |
| เพิ่มการตั้งค่าสถานที่ปรับอากาศในปริมาณที่ต่ำกว่า | |
| เพิ่มการครอบครองโคเคนด้วยตนเองในปริมาณที่น้อยลง | |
| เพิ่มแรงจูงใจจูงใจในขั้นตอนอัตราส่วนก้าวหน้า | |
| ธาตุมอร์ฟีน | เพิ่มการตั้งค่าสถานที่ปรับอากาศในขนาดยาลดลง |
| เพิ่มการพัฒนาของการพึ่งพาทางกายภาพและการถอน | |
| ลดการตอบสนองยาแก้ปวดเริ่มต้นเพิ่มความอดทน | |
| แอลกอฮอล์ | เพิ่มการตอบสนอง Anxiolytic |
| ล้อวิ่ง | เพิ่มการวิ่งของล้อ |
| ซูโครส | แรงจูงใจที่เพิ่มขึ้นสำหรับน้ำตาลซูโครสในกระบวนการอัตราส่วนความก้าวหน้า |
| ไขมันสูง | เพิ่มการตอบสนองความวิตกกังวลเหมือนถอนตัวจากอาหารไขมันสูง |
| เพศ | พฤติกรรมทางเพศที่เพิ่มขึ้น |
· ↵a ฟีโนไทป์ที่อธิบายไว้ในตารางนี้ได้รับการยอมรับจากการแสดงออกที่เกินจริงของΔFosBในหนู bitransgenic โดยที่การแสดงออกของΔFosBนั้นมีเป้าหมายไปที่ dynorphin + เซลล์ประสาทของนิวเคลียส accumbens และ dorsal striatum; ระดับที่ต่ำกว่าหลายเท่าของ lowerFosB สามารถพบได้ในฮิบโปและเยื่อหุ้มสมองด้านหน้า ในหลายกรณีฟีโนไทป์มีการเชื่อมโยงโดยตรงกับการแสดงออกของΔFosBในนิวเคลียส accumbens ต่อ se โดยใช้การถ่ายโอนยีนไวรัสพึ่ง
การกำหนดเป้าหมายที่เฉพาะเจาะจงของΔFosBที่แสดงออกถึงนิวเคลียส accumbens โดยการใช้การถ่ายโอนยีนที่ใช้สื่อไวรัสได้ให้ข้อมูลที่เท่าเทียมกัน (Zachariou และคณะ 2006) ซึ่งบ่งชี้ว่าบริเวณสมองนี้โดยเฉพาะสามารถอธิบายฟีโนไทป์ที่พบในหนูบิตเรนจิเนียซึ่งΔFosBยังแสดงในส่วนหลังและส่วนที่น้อยลงในพื้นที่สมองอื่น ๆ ยิ่งไปกว่านั้น การกำหนดเป้าหมายเซลล์ประสาทขนาดกลางที่มี enkephalin ในนิวเคลียส accumbens และ dorsal striatum ในสายต่าง ๆ ของหนู bitransgenic ซึ่งล้มเหลวในการแสดงฟีโนไทป์พฤติกรรมเหล่านี้ส่วนใหญ่โดยเฉพาะ implorates Dynorphin + นิวเคลียส accumbens เซลล์ในปรากฏการณ์เหล่านี้
ตรงกันข้ามกับ overexpression ของΔFosBการแสดงออกของโปรตีน Jun ที่กลายพันธุ์ (ΔcJunหรือΔJunD) ซึ่งทำหน้าที่เป็นปฏิปักษ์เชิงลบที่โดดเด่นของ AP-1 ซึ่งเป็นสื่อกลางการถอดรหัสโดยใช้ bitransgenic mice หรือการถ่ายทอดยีนแบบไวรัส ผลกระทบทางพฤติกรรม (Peakman และคณะ 2003; Zachariou และคณะ 2006). Tข้อมูลระบุว่าการชักนำของΔFosBในเซลล์ประสาทหนามขนาดกลางที่ประกอบด้วย dynorphin ของนิวเคลียส accumbens จะเพิ่มความไวของสัตว์ต่อโคเคนและยาเสพติดอื่น ๆ ในทางที่ผิดและอาจเป็นกลไกในการทำให้เกิดอาการแพ้ต่อยาที่ค่อนข้างนาน
ผลของΔFosBอาจขยายออกไปได้ดีกว่าการควบคุมความไวของยาต่อพฤติกรรมที่ซับซ้อนมากขึ้นที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการติดยาเสพติด. หนูทำการแสดงออกมากเกินไปΔFosBทำงานหนักเพื่อจัดการโคเคนด้วยตนเองในอัตราส่วนการตรวจสอบด้วยตนเองในอัตราที่ก้าวหน้าแนะนำว่าΔFosBอาจทำให้สัตว์ไวต่อคุณสมบัติกระตุ้นแรงจูงใจของโคเคนและทำให้เกิดอาการกำเริบหลังจากถอนตัวยา (Colby และคณะ 2003). ΔFosBที่หนูแสดงออกมากเกินไปยังแสดงให้เห็นถึงผลของ anxiolytic ที่เพิ่มขึ้นของแอลกอฮอล์ (Picetti และคณะ 2001), ฟีโนไทป์ที่เกี่ยวข้องกับปริมาณแอลกอฮอล์ที่เพิ่มขึ้นในมนุษย์ การค้นพบครั้งแรกร่วมกันเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าΔFosBนอกเหนือจากการเพิ่มความไวต่อยาเสพติดแล้วยังก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงเชิงคุณภาพในพฤติกรรมที่ส่งเสริมพฤติกรรมการแสวงหายาเสพติดและสนับสนุนมุมมองดังกล่าวข้างต้น functionsFosB ทำหน้าที่เป็นสวิตช์โมเลกุล สถานะ. คำถามสำคัญที่อยู่ภายใต้การตรวจสอบในปัจจุบันคือการสะสมΔFosBในระหว่างการสัมผัสกับยาช่วยส่งเสริมพฤติกรรมการค้นหายาเสพติดหลังจากระยะเวลาการถอนนานขึ้นแม้ว่าหลังจาก afterFosB ระดับปกติ (ดูด้านล่าง)
4 การเหนี่ยวนำของΔFosBในนิวเคลียส accumbens โดยผลตอบแทนตามธรรมชาติ
เชื่อว่านิวเคลียส accumbens ทำงานได้เป็นปกติโดยควบคุมการตอบสนองต่อการให้รางวัลตามธรรมชาติเช่นอาหารเครื่องดื่มเพศและปฏิสัมพันธ์ทางสังคม เป็นผลให้มีความสนใจอย่างมากในบทบาทที่เป็นไปได้ของภูมิภาคสมองนี้ในสิ่งที่เรียกว่าการเสพติดตามธรรมชาติ (เช่นการกินมากเกินไปทางพยาธิวิทยา, การพนัน, การออกกำลังกายเป็นต้น) โมเดลสัตว์ในเงื่อนไขดังกล่าวมี จำกัด อย่างไรก็ตามเราและคนอื่น ๆ พบว่าการบริโภคในระดับสูงของผลตอบแทนตามธรรมชาติหลายประเภทนำไปสู่การสะสมเสถียรภาพของ 35 – 37 kD isoforms ของΔFosBในนิวเคลียส accumbens. สิ่งนี้เกิดขึ้นหลังจากล้อวิ่งในระดับสูง (Werme et al. 2002) เช่นเดียวกับหลังจากการบริโภคซูโครสเรื้อรังอาหารไขมันสูงหรือเพศ (Teegarden & Bale 2007; วอลเลซและคณะ 2007; Teegarden และคณะ ในการกด). ในบางกรณีการเหนี่ยวนำนี้เป็นแบบเลือกสำหรับ dynorphin + ส่วนย่อยของเซลล์ประสาทหนามกลาง (Werme et al. 2002). จากการศึกษาของหนูที่ชักนำ, bitransgenic และการถ่ายโอนยีนที่มีไวรัสเป็นสื่อกลางได้แสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของΔFosBในนิวเคลียส accumbens เพิ่มการขับและการบริโภคสำหรับรางวัลตามธรรมชาติเหล่านี้ในขณะที่การแสดงออกของโปรตีนเชิงลบt (ตาราง 2; Werme et al. 2002; Olausson และคณะ 2006; วอลเลซและคณะ 2007). การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าΔFosBในพื้นที่สมองนี้ทำให้สัตว์ไวต่อความรู้สึกไม่เพียง แต่สำหรับรางวัลยา แต่เป็นรางวัลจากธรรมชาติเช่นกันและอาจนำไปสู่สภาวะการติดธรรมชาติ
5 การเหนี่ยวนำของΔFosBในนิวเคลียส accumbens โดยความเครียดเรื้อรัง
จากหลักฐานมากมายที่ว่าΔFosBถูกเหนี่ยวนำให้เกิดในนิวเคลียส accumbens จากการสัมผัสกับยาและผลตอบแทนตามธรรมชาติมันเป็นเรื่องที่น่าสนใจที่จะสังเกตว่าΔFosBยังถูกเหนี่ยวนำอย่างมากในบริเวณสมองนี้หลังจากความเครียดเรื้อรังหลายรูปแบบรวมถึงความเครียดยับยั้งความเครียด ความพ่ายแพ้ทางสังคมPerrotti และคณะ 2004; Vialou et al. 2007). ซึ่งแตกต่างจากยาและผลตอบแทนตามธรรมชาติอย่างไรก็ตามการเหนี่ยวนำนี้มีให้เห็นอย่างกว้างขวางมากขึ้นในบริเวณสมองนี้ซึ่งมีการสังเกตอย่างเด่นชัดทั้งใน dynorphin + และ enkephalin + ส่วนย่อยของเซลล์ประสาทหนามกลาง. หลักฐานแรกแสดงให้เห็นว่าการเหนี่ยวนำของΔFosBนี้อาจเป็นตัวแทนของการตอบสนองเชิงบวกที่เผชิญปัญหาที่ช่วยให้บุคคลปรับตัวเข้ากับความเครียด สมมติฐานนี้ได้รับการสนับสนุนโดยการค้นพบเบื้องต้นว่าการแสดงออกของΔFosBในนิวเคลียส accumbens โดยการใช้การเหนี่ยวนำให้เกิดหนู bitransgenic หรือการถ่ายโอนยีนไวรัส mediated, exerts antidepressant เหมือนในการทดสอบพฤติกรรมหลายอย่าง expressioncJun การแสดงออกทำให้เกิดผลเหมือนโปรซึมเศร้า (Vialou et al. 2007) นอกจากนี้การบริหารเรื้อรังของยารักษาโรคซึมเศร้ามาตรฐานมีผลคล้ายกับความเครียดและชักนำΔFosBในพื้นที่สมองนี้ ในขณะที่จำเป็นต้องทำงานเพิ่มเติมเพื่อตรวจสอบความถูกต้องของการค้นพบนี้บทบาทดังกล่าวจะสอดคล้องกับข้อสังเกตที่ ΔFosBเพิ่มความไวของวงจรรางวัลของสมองและอาจช่วยให้สัตว์รับมือกับความเครียดได้ ที่น่าสนใจบทบาทสมมุติฐานนี้สำหรับΔFosBในนิวเคลียส accumbens นั้นคล้ายกับสิ่งที่แสดงให้เห็นเมื่อเร็ว ๆ นี้สำหรับสีเทา periaqueductal ซึ่งปัจจัยการถอดความถูกเหนี่ยวนำโดยความเครียดเรื้อรัง (Berton และคณะ 2007).
6 ยีนเป้าหมายสำหรับΔFosBในนิวเคลียส accumbens
เนื่องจากΔFosBเป็นปัจจัยการถอดรหัสมันน่าจะสร้างฟีโนไทป์ของพฤติกรรมที่น่าสนใจในนิวเคลียส accumbens โดยการเพิ่มหรือปราบปรามการแสดงออกของยีนอื่น ๆ. ดังที่แสดงไว้ รูป 1, ΔFosBเป็นผลิตภัณฑ์ที่ถูกตัดทอนของยีน fosB ที่ขาดโดเมนการถ่ายโอน C-terminal ส่วนใหญ่ที่มีอยู่ใน FosB แบบยาวเต็มรูปแบบ แต่ยังคงโดเมนที่มีการลดขนาดและการจับตัวของดีเอ็นเอ ΔFosBเชื่อมโยงกับสมาชิกในครอบครัว Jun และผลที่ได้น้อยกว่านั้นผูกไซต์ AP-1 ใน DNA การศึกษาในหลอดทดลองชี้ให้เห็นว่าเนื่องจากΔFosBขาดโดเมนการทำธุรกรรมส่วนใหญ่จึงทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมเชิงลบของกิจกรรม AP-1 ในขณะที่คนอื่น ๆ หลายคนแสดงให้เห็นว่าΔFosBสามารถเปิดใช้งานการถอดความได้ที่ไซต์ AP-1Dobrazanski และคณะ 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Yen et al 1991; เฉินและคณะ 1997).
การใช้หนูที่มีการเหนี่ยวนำ, bitransgenic หนูที่แสดงออกว่า expressFosB หรือลบΔcJunที่โดดเด่นและวิเคราะห์การแสดงออกของยีนบนชิป Affymetrix เราแสดงให้เห็นว่าในนิวเคลียส accumbens ในร่างกาย ΔFosBทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นการถอดรหัสเป็นหลักในขณะที่มันทำหน้าที่เป็นตัวบีบอัดสำหรับชุดย่อยของยีนที่มีขนาดเล็กลง (McClung & Nestler 2003) ผมกิจกรรมที่แตกต่างของΔFosBนี้เป็นฟังก์ชั่นของระยะเวลาและระดับของการแสดงออก BFosB ในระยะสั้นและระดับต่ำกว่าซึ่งนำไปสู่การปราบปรามของยีนมากขึ้นและในระยะยาว สิ่งนี้สอดคล้องกับการค้นพบว่าการแสดงออกของΔFosBในระยะสั้นและระยะยาวนำไปสู่ผลกระทบที่ตรงกันข้ามกับพฤติกรรม: การแสดงออกΔFosBระยะสั้นเช่นการแสดงออกของ JcJun ลดการตั้งค่าโคเคนในขณะที่การแสดงออกในระยะยาว (McClung & Nestler 2003) กลไกที่รับผิดชอบการเปลี่ยนแปลงนี้อยู่ในระหว่างการสอบสวน ความเป็นไปได้ที่แปลกใหม่อย่างหนึ่งซึ่งยังคงเป็นการเก็งกำไรคือ BFosB ในระดับที่สูงขึ้นอาจเป็นโฮโมเมอร์เมอร์ที่เปิดใช้การถอดรหัส AP-1 (Jorissen และคณะ 2007).
ยีนเป้าหมายจำนวนมากของΔFosBได้รับการจัดตั้งขึ้นโดยใช้วิธีการของยีนผู้สมัคร (ตาราง 3). ยีนตัวหนึ่งคือ GluR2, อัลฟาอะมิโน -3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) หน่วยย่อยตัวรับกลูตาเมต (Kelz และคณะ 1999) ΔFosBแสดงออกมากเกินไปในหนูบิตทรานเจนิเจนิก คัดเลือกเพิ่มการแสดงออก GluR2 ในนิวเคลียส accumbens โดยไม่มีผลกระทบต่อหน่วยย่อยตัวรับ AMPA กลูตาเมตอื่น ๆ อีกหลายตัวในขณะที่นิพจน์ΔcJunบล็อกความสามารถของโคเคนในการควบคุม GluR2 (Peakman และคณะ 2003) คอมเพล็กซ์ AP-1 ประกอบด้วยΔFosB (และ JunD ส่วนใหญ่) ผูกเว็บไซต์ AP-1 ที่มีฉันทามติอยู่ใน GluR2 ก่อการ นอกจากนี้การแสดงออกที่มากเกินไปของ GluR2 ผ่านการถ่ายโอนยีนที่มีไวรัสเป็นตัวช่วยเพิ่มผลกระทบที่มีคุณค่าของโคเคนเช่นเดียวกับการแสดงออกนานเกินไปΔFosB (Kelz และคณะ 1999) เนื่องจากแอมป์ที่ประกอบด้วย GluR2 ประกอบด้วยแอมป์โดยรวมต่ำกว่าเมื่อเทียบกับแอมป์แชแนลที่ไม่ได้มีหน่วยย่อยนี้โคเคน - และ upFosB-mediated upregulation ของ GluR2 ในนิวเคลียส accumbens ลดลงอย่างน้อยส่วนหนึ่ง เซลล์ประสาทเหล่านี้หลังจากได้รับยาเรื้อรัง (Kauer & Malenka 2007; ตาราง 3).
ตัวอย่างเป้าหมายที่ตรวจสอบแล้วสำหรับΔFosBในนิวเคลียส accumbensa.
| เป้า | บริเวณสมอง |
| ↑ GluR2 | ลดความไวต่อกลูตาเมต |
| dynorphin ↓b | downregulation ของ feedback-opioid feedback loop |
| ↑ Cdk5 | การขยายตัวของกระบวนการ dendritic |
| ↑NFκB | การขยายกระบวนการ dendritic กฎระเบียบของเส้นทางการอยู่รอดของเซลล์ |
| ↓ C-Fos | การเปลี่ยนระดับโมเลกุลจากโปรตีนในครอบครัว Fos อายุสั้นเหนี่ยวนำให้เกิดอย่างรุนแรงถึง toFosB เหนี่ยวนำให้เกิดเรื้อรัง |
· ↵a แม้ว่าΔFosBจะควบคุมการแสดงออกของยีนจำนวนมากในสมอง (เช่น McClung & Nestler 2003) ตารางจะแสดงเฉพาะยีนที่ตรงตามเกณฑ์อย่างน้อย 1 ข้อต่อไปนี้: (i) เพิ่มขึ้น (↑) หรือลดลง (↓) การแสดงออกเมื่อΔFosB การแสดงออกที่มากเกินไป (ii) การควบคุมซึ่งกันและกันหรือเทียบเท่าโดยΔcJunซึ่งเป็นตัวยับยั้งเชิงลบที่โดดเด่นของการถอดความโดยใช้สื่อกลาง AP-1 (iii) คอมเพล็กซ์ AP-1 ที่ประกอบด้วย FosB จับกับไซต์ AP-XNUMX ในบริเวณโปรโมเตอร์ของยีนและ ( iv) ΔFosBทำให้เกิดผลกระทบที่คล้ายคลึงกันในการทำงานของยีนโปรโมเตอร์ในหลอดทดลองตามที่เห็นในร่างกาย
· ↵ขแม้จะมีหลักฐานว่าΔFosBยับยั้งยีน dynorphin ในรูปแบบยาเสพติด (Zachariou et al. 2006) แต่ก็มีหลักฐานอื่น ๆ ที่แสดงว่ามันอาจทำหน้าที่กระตุ้นยีนในสถานการณ์ต่าง ๆ (ดู Cenci 2002)
3 ตาราง
ตัวอย่างของเป้าหมายที่ตรวจสอบแล้วสำหรับΔFosBในนิวเคลียส accumbensa
ยีนเป้าหมายเป้าหมายอื่นของΔFosBในนิวเคลียส accumbens คือ เปปไทด์ opioid, dynorphin. จำได้ว่าΔFosBดูเหมือนจะถูกชักนำโดยยาเสพติดโดยเฉพาะในเซลล์ที่ผลิต Dynorphin ในพื้นที่สมองนี้ การใช้ยาในทางที่ผิดมีผลกระทบที่ซับซ้อนต่อการแสดงออกของ Dynorphin โดยการเพิ่มขึ้นหรือลดลงขึ้นอยู่กับเงื่อนไขการรักษาที่ใช้ ยีน dynorphin ประกอบด้วยไซต์ที่คล้าย AP-1 ซึ่งสามารถเชื่อมโยงΔFosBที่มี AP-1 คอมเพล็กซ์ได้ ยิ่งกว่านั้นเราได้แสดงให้เห็นว่าการเหนี่ยวนำของΔFosBยับยั้งการแสดงออกของยีน dynorphin ในนิวเคลียส accumbens (Zachariou และคณะ 2006). Dynorphin คิดว่าจะเปิดใช้งานตัวรับ op-opioid ในเซลล์ประสาทโดปามีน VTA และยับยั้งการส่งโดปามีนและช่วยลดกลไกการให้รางวัล (ชิปเพนเบิร์กแอนด์เรีย 1997). Hence การกด FosB ของการแสดงออกของ dynorphin สามารถนำไปสู่การเพิ่มประสิทธิภาพของกลไกการให้รางวัลที่เป็นสื่อกลางโดยปัจจัยการถอดความนี้ ขณะนี้มีหลักฐานโดยตรงที่สนับสนุนการมีส่วนร่วมของการกดยีน dynorphin ในฟีโนไทป์พฤติกรรมของΔFosB (Zachariou และคณะ 2006).
หลักฐานล่าสุดแสดงให้เห็นว่าΔFosBยังยับยั้งยีน c-fos ที่ช่วยสร้างการสลับโมเลกุล - จากการเหนี่ยวนำของโปรตีนในครอบครัว Fos สั้น ๆ หลายชนิดหลังจากได้รับยาเสพติดเฉียบพลันไปสู่การสะสมที่สำคัญของΔFosBหลังจากการสัมผัสยาเรื้อรัง- อ้างถึงก่อนหน้า (เรนธาลและคณะ ในการกด) กลไกที่รับผิดชอบการกดΔFosBของการแสดงออกของ c-fos นั้นซับซ้อนและอยู่ด้านล่าง
อีกวิธีที่ใช้ในการระบุยีนเป้าหมายของΔFosBได้วัดการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนที่เกิดขึ้นจากการแสดงออกของΔFosB (หรือΔcJun) ในนิวเคลียส accumbens โดยใช้อาร์เรย์การแสดงออกของดีเอ็นเอตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ วิธีการนี้นำไปสู่การจำแนกยีนหลายชนิดที่มีการแสดงออกของยีน upFosB ในสมองส่วนนี้ (Chen et al, al.) 2000, 2003; อ่างทองและคณะ 2001; McClung & Nestler 2003) Two ยีนที่ดูเหมือนจะถูกชักนำผ่านการกระทำของ osFosB ในฐานะตัวกระตุ้นการถอดเสียงคือไคเนส -5 (Cdk5) ที่ขึ้นอยู่กับไซลินและปัจจัยร่วม P35 (Bibb และคณะ 2001; McClung & Nestler 2003) Cdk5 ถูกเหนี่ยวนำโดยโคเคนเรื้อรังในนิวเคลียส accumbens, ผลที่ถูกบล็อกในการแสดงออกของΔcJunและΔFosBผูกติดกับและกระตุ้นยีน Cdk5 ผ่านไซต์ AP-1 ในโปรโมเตอร์ (เฉินและคณะ 2000; Peakman และคณะ 2003). Cdk5 เป็นเป้าหมายสำคัญของΔFosBเนื่องจากการแสดงออกของมันถูกเชื่อมโยงโดยตรงกับการเปลี่ยนแปลงสถานะ phosphorylation ของโปรตีน synaptic มากมายรวมถึงหน่วยย่อยตัวรับกลูตาเมต (Bibb และคณะ 2001), เช่นเดียวกับการเพิ่มขึ้นของความหนาแน่นกระดูกสันหลัง dendritic (Norrholm และคณะ 2003; ลีและคณะ 2006) ในนิวเคลียส accumbens ซึ่งเกี่ยวข้องกับการบริหารโคเคนเรื้อรัง (โรบินสันแอนด์คอล์บ 2004) เมื่อเร็ว ๆ นี้กฎระเบียบของกิจกรรม Cdk5 ในนิวเคลียส accumbens มีการเชื่อมโยงโดยตรงกับการเปลี่ยนแปลงในผลกระทบพฤติกรรมของโคเคน (เทย์เลอร์และคณะ 2007).
เป้าหมายอีกΔFosBที่ระบุโดยการใช้ microarrays คือNFκB ปัจจัยการถอดความนี้เกิดขึ้นในนิวเคลียส accumbens โดย expressFosB การแสดงออกมากเกินไปและโคเคนเรื้อรังผลถูกบล็อกโดยการแสดงออกΔcJun (อ่างทองและคณะ 2001; Peakman และคณะ 2003). หลักฐานล่าสุดชี้ให้เห็นว่าการเหนี่ยวนำNFκBอาจมีส่วนทำให้โคเคนสามารถกระตุ้นให้เกิดเดนไดรติกในเซลล์ประสาทนิวเคลียส accumbens (รุสโซและคณะ 2007) นอกจากนี้NFκBยังมีส่วนเกี่ยวข้องกับผลกระทบของสารพิษต่อระบบประสาทของแอมเฟตตามินในพื้นที่เกิด (Asanuma & Cadet 1998) การสังเกตว่าNFκBเป็นยีนเป้าหมายสำหรับΔFosBเน้นความซับซ้อนของกลไกที่ whichFosB เป็นสื่อกลางถึงผลกระทบของโคเคนต่อการแสดงออกของยีน ดังนั้นนอกเหนือไปจากยีนที่ควบคุมโดยΔFosBโดยตรงผ่านไซต์ AP-1 บนโปรโมเตอร์ยีนΔFosBจะคาดว่าจะควบคุมยีนเพิ่มเติมจำนวนมากผ่านการแสดงออกของNFκBที่เปลี่ยนแปลงและสันนิษฐานว่าเป็นโปรตีนที่มีการถอดรหัสอื่น ๆs.
อาเรย์การแสดงออกของ DNA นั้นให้รายชื่อของยีนเพิ่มเติมมากมายที่อาจถูกกำหนดเป้าหมายโดยตรงหรือโดยอ้อมโดยΔFosB ในบรรดายีนเหล่านี้เป็นตัวรับสารสื่อประสาทเพิ่มเติมโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการทำงานก่อนและหลังการซินดิแคปช่องทางไอออนหลายชนิดและโปรตีนการส่งสัญญาณเซลล์ภายในเช่นเดียวกับโปรตีนที่ควบคุมเซลล์ประสาทเซลล์ประสาทและการเจริญเติบโตของเซลล์McClung & Nestler 2003) จำเป็นต้องมีการทำงานเพิ่มเติมเพื่อยืนยันโปรตีนจำนวนมากเหล่านี้ในฐานะเป้าหมายโคเคนโดยแท้จริงของโคเคนที่ดำเนินการผ่านΔFosBและเพื่อกำหนดบทบาทที่แม่นยำที่โปรตีนแต่ละชนิดมีบทบาทในการเป็นสื่อกลางในด้านประสาทและพฤติกรรมที่ซับซ้อนของการกระทำโคเคน ในที่สุดแน่นอนว่ามันเป็นเรื่องสำคัญที่จะต้องดำเนินการนอกเหนือจากการวิเคราะห์ยีนเป้าหมายแต่ละตัวไปสู่การควบคุมกลุ่มของยีนซึ่งอาจจำเป็นต้องมีการประสานงานเพื่อควบคุมการเป็นสื่อกลางของรัฐที่ติดยาเสพติด
7 การเหนี่ยวนำของΔFosBในพื้นที่สมองอื่น ๆ
การอภิปรายจนถึงขณะนี้ได้มุ่งเน้นไปที่นิวเคลียส accumbens แม้ว่านี่จะเป็นภูมิภาคที่ให้รางวัลแก่สมองและเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการเสพติดโคเคนและยาเสพติดอื่น ๆ ในทางที่ผิด แต่พื้นที่สมองอื่น ๆ อีกมากมายก็มีความสำคัญในการพัฒนาและบำรุงรักษาสภาพการติดยาเสพติด คำถามที่สำคัญคือΔFosBที่ทำหน้าที่ในบริเวณสมองอื่น ๆ นอกเหนือจากนิวเคลียสแอคคิวเบ็นอาจมีอิทธิพลต่อการติดยาเสพติดหรือไม่ ผมดังนั้นขณะนี้มีหลักฐานที่เพิ่มขึ้นว่ายากระตุ้นและยาเสพติดในทางที่ผิดทำให้เกิดΔFosBในหลาย ๆ ส่วนของสมองที่เกี่ยวข้องในแง่มุมที่หลากหลายของการเสพติดn (Nye et al. 1995; Perrotti และคณะ 2005, 2008; McDaid และคณะ 2006a,b; หลิวและคณะ 2007).
การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้ได้เปรียบเทียบการเหนี่ยวนำΔFosBอย่างเป็นระบบในบริเวณสมองที่หลากหลายเหล่านี้ในยาเสพติดสี่ชนิดที่ละเมิด: โคเคน; มอร์ฟีน; cannabinoids; และเอทานอลตาราง 4; Perrotti และคณะ 2008). ทั้งสี่ยากระตุ้นให้เกิดการถอดความปัจจัยต่าง ๆ ในระดับที่นิวเคลียส accumbens และหลัง striatum เช่นเดียวกับใน prefrontal cortex, amygdala, hippocampus, นิวเคลียสเตียงของ stria terminalis และนิวเคลียส interstitial. โคเคนและเอธานอลเพียงอย่างเดียวทำให้เกิดΔFosBในกะบังด้านข้าง, ยาทั้งหมดยกเว้น cannabinoids ทำให้เกิดΔFosBในสีเทา periaqueductal, และโคเคนนั้นมีลักษณะเฉพาะในการกระตุ้นΔFosBในแกมมา - อะมิโนบั๊กทริก (GABA) อัล 2005, 2008). นอกจากนี้มอร์ฟีนยังกระตุ้นให้เกิดΔFosBในช่องท้อง (pallidum) (McDaid และคณะ 2006a) ในแต่ละภูมิภาคเหล่านี้เป็นรูปแบบของ 35 – 37 kD ของΔFosBที่สะสมด้วยการสัมผัสกับยาเสพติดเรื้อรังและคงอยู่เป็นเวลานานในระหว่างการถอนตัว
4 ตาราง
การเปรียบเทียบพื้นที่สมองที่แสดงการเหนี่ยวนำΔFosBหลังจากการสัมผัสเรื้อรังกับยาเสพติดที่เป็นตัวแทนของการละเมิดa.
| โคเคน | ธาตุมอร์ฟีน | เอทานอล | cannabinoids | |
| นิวเคลียส accumbens | ||||
| แกน | + | + | + | + |
| เปลือก | + | + | + | + |
| หลัง striatum | + | + | + | + |
| หน้าท้อง pallidumb | ครั้ง | + | ครั้ง | ครั้ง |
| prefrontal นอกc | + | + | + | + |
| กะบังด้านข้าง | + | - | + | - |
| กะบังอยู่ตรงกลาง | - | - | - | - |
| BNST | + | + | + | + |
| IPAC | + | + | + | + |
| ฮิบโป | ||||
| ฟันปลอมไจรัส | + | + | - | + |
| CA1 | + | + | + | + |
| CA3 | + | + | + | + |
| ต่อมทอนซิล | ||||
| ฐานข้างเคียง | + | + | + | + |
| ส่วนกลาง | + | + | + | + |
| อยู่ตรงกลาง | + | + | + | + |
| สีเทา periaqueductal | + | + | + | - |
| ท้องที่ | + | - | - | - |
| substantia nigra | - | - | - | - |
· ↵a ตารางไม่แสดงระดับสัมพัทธ์ของการเหนี่ยวนำ BFosB จากยาต่าง ๆ ดู Perrotti และคณะ (2008) สำหรับข้อมูลนี้
· ↵ขผลของโคเคน, เอทานอลและ cannabinoids ต่อการชักนำΔFosBใน ventall pallidum ยังไม่ได้รับการศึกษา, แต่การสังเกตการเหนี่ยวนำดังกล่าวตอบสนองต่อ methamphetamine (McDaid et al. 2006b)
· ↵c inductionFosB เหนี่ยวนำให้เห็นในหลาย subregions prefrontal นอกรวมทั้ง infralimbic (ตรงกลาง prefrontal) และ orbitofrontal นอก
เป้าหมายสำคัญสำหรับการวิจัยในอนาคตคือการดำเนินการศึกษาคล้ายกับที่อธิบายไว้ข้างต้นสำหรับนิวเคลียส accumbens เพื่อวิเคราะห์ฟีโนไทป์ของระบบประสาทและพฤติกรรมโดย osFosB สำหรับแต่ละพื้นที่สมองเหล่านี้ สิ่งนี้แสดงให้เห็นถึงการดำเนินการอย่างมาก แต่ก็เป็นสิ่งสำคัญสำหรับการทำความเข้าใจอิทธิพลระดับโลกของΔFosBเกี่ยวกับกระบวนการติดยาเสพติด
เมื่อเร็ว ๆ นี้เราได้ดำเนินการขั้นตอนที่สำคัญในเรื่องนี้โดยใช้การถ่ายโอนยีนที่มีไวรัสเป็นสื่อกลางในการระบุลักษณะการกระทำของΔFosBในส่วนย่อยของเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า (prebital cortex) ได้แก่ orbitofrontal cortex ภูมิภาคนี้มีส่วนเกี่ยวข้องอย่างมากในการติดยาเสพติดโดยเฉพาะอย่างยิ่งในการมีส่วนร่วมในการกระตุ้นและความหุนหันพลันแล่นซึ่งเป็นลักษณะของรัฐที่ติดยาเสพติด (Kalivas & Volkow 2005) ที่น่าสนใจไม่เหมือนกับนิวเคลียสที่มีโคเคนที่ควบคุมด้วยตนเองและมีโคเคนแบบแอกทีฟทำให้เกิดระดับที่เทียบเท่าของΔFosBตามที่ระบุไว้ก่อนหน้านี้ เราสังเกตเห็นว่าการจัดการตนเองของโคเคนทำให้เกิดการเหนี่ยวนำΔFosBใน orbitofrontal cortex มากกว่าการพับเป็นสองเท่าบอกว่าการตอบสนองนี้อาจเกี่ยวข้องกับแง่มุมของการบริหารยา (Winstanley และคณะ 2007) จากนั้นเราใช้การทดสอบหนูของความสนใจและการตัดสินใจ (เช่นเวลาตอบสนองอนุกรมห้าตัวเลือกและการทดสอบลดความล่าช้า) เพื่อตรวจสอบว่าΔFosBภายในเยื่อหุ้มสมอง orbitofrontal ก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาในการรับรู้ เราพบว่าการรักษาโคเคนเรื้อรังสร้างความอดทนต่อความบกพร่องทางสติปัญญาที่เกิดจากโคเคนเฉียบพลัน การแสดงออกของไวรัสมากเกินไปของΔFosBในภูมิภาคนี้เลียนแบบผลกระทบของโคเคนเรื้อรังในขณะที่การแสดงออกของศัตรูที่โดดเด่นในเชิงลบคือΔJunDป้องกันการปรับพฤติกรรมนี้ การแสดงออกของ DNA microarray วิเคราะห์ระบุกลไกโมเลกุลที่เป็นไปได้หลายอย่างที่รองรับการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมนี้รวมถึงการเพิ่มโคเคน - และΔFosB-mediated ในการถอดความของตัวรับเมตาบอตโทรปิกกลูตาเมต mGluR5 และ GABAA ตัวรับเช่นเดียวกับสาร P (Winstanley และคณะ 2007) อิทธิพลของเหล่านี้และเป้าหมาย putFosB สมมุติอีกมากมายต้องการการตรวจสอบเพิ่มเติม
การค้นพบเหล่านี้บ่งชี้ว่าΔFosBช่วยเป็นสื่อกลางในการทนต่อผลกระทบที่เกิดจากการรับรู้ของโคเคน ผู้ใช้ที่มีความอดทนต่อผลกระทบที่เป็นอันตรายของโคเคนมีแนวโน้มที่จะกลายเป็นโคเคนในขณะที่ผู้ที่พบยาเสพติดก่อกวนในที่ทำงานหรือโรงเรียนมีแนวโน้มที่จะติดยาเสพติดมากขึ้น (Shaffer & Eber 2002) ความอดทนต่อการหยุดชะงักของการรับรู้ที่เกิดจากโคเคนเฉียบพลันในบุคคลที่มีประสบการณ์โคเคนจึงอาจเอื้อต่อการบำรุงรักษาการติดยาเสพติด ด้วยวิธีนี้การเหนี่ยวนำΔFosBในเยื่อหุ้มสมอง orbitofrontal อาจส่งเสริมรัฐที่ติดยาคล้ายกับการกระทำของมันในนิวเคลียส accumbens ที่ΔFosBส่งเสริมการติดยาเสพติดโดยการเสริมสร้างผลตอบแทนแรงจูงใจและแรงจูงใจของยาเสพติด
8 กลไก Epigenetic ของการกระทำΔFosB
จนกระทั่งเมื่อไม่นานมานี้การศึกษาการควบคุมการถอดเสียงในสมองทั้งหมดได้อาศัยการวัดระดับ mRNA ในสภาวะคงที่ ตัวอย่างเช่นการค้นหายีนเป้าหมายΔFosBเกี่ยวข้องกับการระบุการขึ้นหรือลงของ mRNA ที่มีการแสดงผลเกินΔFosBหรือΔcJunดังที่ระบุไว้ก่อนหน้านี้ การวิเคราะห์ระดับนี้มีประโยชน์มากในการระบุเป้าหมายเชิงกลับสำหรับΔFosB อย่างไรก็ตามมีข้อ จำกัด โดยเนื้อแท้ในการให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับกลไกพื้นฐานที่เกี่ยวข้อง แต่การศึกษากลไกทั้งหมดได้อาศัยมาตรการในหลอดทดลองเช่นΔFosBมีผลผูกพันกับลำดับตัวส่งเสริมของยีนในการตรวจเจลกะหรือการควบคุมΔFosBของการทำงานของยีนในการเพาะเลี้ยงเซลล์ สิ่งนี้ไม่เป็นที่พอใจเนื่องจากกลไกของการควบคุมการถอดความแสดงให้เห็นถึงการเปลี่ยนแปลงอย่างมากจากชนิดของเซลล์ไปจนถึงชนิดของเซลล์ทำให้แทบไม่ทราบแน่ชัดว่ายาเสพติดหรือΔFosBควบคุมยีนเฉพาะของมันในสมองในร่างกายอย่างไร
การศึกษากลไก epigenetic ทำให้เป็นไปได้เป็นครั้งแรกที่จะผลักซองจดหมายไปอีกขั้นหนึ่งและตรวจสอบกฎการถอดเสียงในสมองของสัตว์ที่มีพฤติกรรมโดยตรง (Tsankova และคณะ 2007) ในอดีตคำว่า epigenetics อธิบายกลไกที่ลักษณะของเซลล์สามารถสืบทอดได้โดยไม่ต้องเปลี่ยนลำดับดีเอ็นเอ เราใช้คำศัพท์ในวงกว้างเพื่อรวม 'การปรับโครงสร้างของภูมิภาคของโครโมโซมเพื่อลงทะเบียนส่งสัญญาณหรือขยายเวลาการเปลี่ยนแปลงสถานะกิจกรรม' (เบิร์ด 2007). ดังนั้นตอนนี้เรารู้แล้วว่ากิจกรรมของยีนถูกควบคุมโดยการดัดแปลงโควาเลนต์ (เช่น acetylation, methylation) ของฮิสโตนในบริเวณใกล้เคียงของยีนและการจัดหา coactivators หรือ corepressors ที่หลากหลายของการถอดความ การทดสอบการสร้างภูมิคุ้มกันด้วยโครมาติน (ChIP) ทำให้สามารถใช้ประโยชน์จากความรู้ที่เพิ่มขึ้นเกี่ยวกับชีววิทยาโครมาตินเพื่อตรวจสอบสถานะการกระตุ้นของยีนในบริเวณสมองเฉพาะของสัตว์ที่ได้รับการรักษาด้วยการใช้ยาในทางที่ผิด
ตัวอย่างของวิธีการศึกษาเกี่ยวกับการควบคุมโครมาตินสามารถช่วยให้เราเข้าใจกลไกรายละเอียดของการกระทำของโคเคนและΔFosB รูป 3. ตามที่ระบุไว้ข้างต้นΔFosBสามารถทำหน้าที่เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาการถอดรหัสหรือเครื่องอัดขึ้นอยู่กับยีนเป้าหมายที่เกี่ยวข้อง เพื่อให้เข้าใจถึงการกระทำเหล่านี้เราได้วิเคราะห์สถานะโครมาตินของเป้าหมายยีนตัวแทนสองอันสำหรับ forFosB, cdk5 ที่เกิดจาก byFosB และ c-fos ที่ถูกกดในนิวเคลียส การศึกษาภูมิคุ้มกันโครมาตินแสดงให้เห็นว่าโคเคนเปิดใช้งานยีน cdk5 ในพื้นที่สมองนี้ผ่านน้ำตกต่อไปนี้: ΔFosBเชื่อมโยงกับยีน cdk5 แล้วชักชวน histone acetyltransferases (HAT; acetylate ซึ่งอยู่บริเวณใกล้เคียง) และ SWI – SNF ทั้งสองการกระทำส่งเสริมการถอดความของยีน (คูมาร์และคณะ 2005; Levine และคณะ 2005) โคเคนเรื้อรังเพิ่ม augment histone acetylation ผ่าน phosphorylation และยับยั้งฮิสโตน deacetylases (HDAC; ซึ่งปกติ deacetylate และ repress ยีน; เรนธาลและคณะ 2007) ในทางตรงกันข้ามโคเคนจะกดยีน c-fos: เมื่อΔFosBจับกับยีนนี้มันจะชักชวน HDAC และอาจเป็นฮิสโตน methyltransferases (HMT; ซึ่ง methylate histones ใกล้เคียง) และยับยั้งการถอดรหัส c-fos (รูป 3; เรนธาลและคณะ ในการกด). คำถามกลางคืออะไรกำหนดว่าΔFosBกระตุ้นหรือกดขี่ยีนเมื่อมันจับกับตัวส่งเสริมของยีนนั้น?
รูป 3
กลไก Epigenetic ของการกระทำΔFosB รูปแสดงให้เห็นถึงผลที่แตกต่างกันอย่างมากเมื่อΔFosBผูกกับยีนที่มันเปิดใช้งาน (เช่น cdk5) เมื่อเทียบกับ represses (เช่น c-fos) (a) ที่โปรโมเตอร์ cdk5, ΔFosBรับสมัคร HAT และ SWI – SNF factors อีกครั้งซึ่งส่งเสริมการเปิดใช้งานยีน นอกจากนี้ยังมีหลักฐานการยกเว้น HDACs (ดูข้อความ) (b) ตรงกันข้ามที่ c-fos ก่อการก่อการ promotFosB ชักชวน HDAC1 เช่นเดียวกับ HMTs ที่ควบคุมการแสดงออกของยีน A, P และ M แสดงถึงฮิสโตนอะซิติเลชั่น, ฟอสโฟรีเลชั่นและเมทิลเลชันตามลำดับ
การศึกษาขั้นต้นของกลไก epigenetic ของการติดยาเสพติดเป็นเรื่องที่น่าตื่นเต้นเพราะพวกเขาสัญญาว่าจะเปิดเผยข้อมูลใหม่เกี่ยวกับกลไกโมเลกุลที่ยาเสพติดควบคุมการแสดงออกของยีนในนิวเคลียส accumbens และบริเวณสมองอื่น ๆ การรวมอาเรย์การแสดงออกของ DNA เข้าด้วยกันกับ ChIP ที่เรียกว่าการตรวจชิพ (การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างโครมาตินหรือการถอดรหัสปัจจัยที่สามารถวิเคราะห์จีโนมได้กว้าง) จะนำไปสู่การระบุตัวยาและยีนเป้าหมายΔFosBด้วยความมั่นใจและครบถ้วน นอกจากนี้กลไก epigenetic ยังเป็นที่สนใจโดยเฉพาะอย่างยิ่งผู้สมัครที่จะไกล่เกลี่ยปรากฏการณ์ที่ยาวนานมากเป็นศูนย์กลางของการติดยาเสพติด ด้วยวิธีนี้การเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาและΔFosBในการปรับเปลี่ยนฮิสโตนและการปรับเปลี่ยน epigenetic ที่เกี่ยวข้องให้กลไกที่เป็นไปได้ซึ่งการเปลี่ยนแปลงของการถอดความสามารถคงอยู่ได้นานหลังจากการสัมผัสกับยาสิ้นสุดลง
9 สรุปผลการวิจัย
รูปแบบของการเหนี่ยวนำของΔFosBในนิวเคลียสที่เกิดจากการสัมผัสกับผลตอบแทนจากธรรมชาติความเครียดหรือการใช้ยาในทางที่ผิดทำให้เกิดสมมติฐานที่น่าสนใจเกี่ยวกับการทำงานปกติของโปรตีนในบริเวณสมองนี้ ตามที่ปรากฎใน รูป 2มีระดับของΔFosBที่สามารถเห็นได้ในนิวเคลียส accumbens ภายใต้สภาวะปกติ นี่เป็นลักษณะเฉพาะของภูมิภาค striatal เนื่องจากΔFosBแทบจะไม่สามารถตรวจจับได้จากที่อื่น ๆ เราตั้งสมมติฐานว่าระดับของΔFosBในนิวเคลียสแอคคัมเบนแสดงถึงการอ่านออกจากการที่แต่ละบุคคลสัมผัสกับสิ่งเร้าทางอารมณ์ทั้งในเชิงบวกและเชิงลบซึ่งรวมอยู่ในช่วงเวลาที่ค่อนข้างนานโดยพิจารณาจากคุณสมบัติชั่วคราวของโปรตีน ความแตกต่างบางส่วนในความจำเพาะของเซลล์ของการเหนี่ยวนำΔFosBโดยการให้รางวัลกับสิ่งเร้าที่ไม่ชอบเป็นสิ่งที่เข้าใจได้ไม่ดีและจำเป็นต้องมีการทำงานเพิ่มเติมเพื่ออธิบายผลการทำงานของความแตกต่างเหล่านี้ เราตั้งสมมติฐานเพิ่มเติมว่าเมื่อการกระตุ้นทางอารมณ์ในระดับที่สูงขึ้นทำให้เกิดΔFosBในเซลล์ประสาทนิวเคลียส accumbens มากขึ้นการทำงานของเซลล์ประสาทจะเปลี่ยนไปเพื่อให้ไวต่อสิ่งเร้าที่ให้รางวัลมากขึ้น ด้วยวิธีนี้การเหนี่ยวนำΔFosBจะส่งเสริมความทรงจำที่เกี่ยวข้องกับรางวัล (เช่นอารมณ์) ผ่านโครงการที่เกี่ยวข้องของนิวเคลียส accumbens ภายใต้สถานการณ์ปกติการชักนำของΔFosBในระดับปานกลางโดยการให้รางวัลหรือสิ่งเร้าที่ไม่ชอบจะปรับตัวได้โดยการเพิ่มการปรับเปลี่ยนของสัตว์ต่อความท้าทายด้านสิ่งแวดล้อม อย่างไรก็ตามการชักนำΔFosBที่มากเกินไปซึ่งเกิดขึ้นภายใต้เงื่อนไขทางพยาธิวิทยา (เช่นการได้รับยาในทางที่ผิดอย่างเรื้อรัง) จะนำไปสู่การกระตุ้นความไวของนิวเคลียสมากเกินไปและส่งผลให้เกิดพฤติกรรมทางพยาธิวิทยาในที่สุด (เช่นการแสวงหาและการเสพยาแบบบังคับ) ที่เกี่ยวข้องกับการติดยา การเหนี่ยวนำΔFosBในบริเวณอื่น ๆ ของสมองน่าจะมีส่วนทำให้เกิดลักษณะที่แตกต่างกันของภาวะติดยาตามที่ได้รับการแนะนำโดยการค้นพบล่าสุดของการกระทำของΔFosBในเยื่อหุ้มสมองวงโคจร
หากสมมติฐานนี้ถูกต้องจะทำให้เกิดความเป็นไปได้ที่น่าสนใจว่าระดับของΔFosBในนิวเคลียสแอคคัมเบนหรือบริเวณสมองอื่น ๆ อาจใช้เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเพื่อประเมินสถานะของการกระตุ้นวงจรการให้รางวัลของแต่ละบุคคลตลอดจนระดับที่แต่ละบุคคล คือ 'เสพติด' ทั้งในระหว่างการพัฒนาของการเสพติดและการลดลงทีละน้อยในระหว่างการถอนหรือการรักษาแบบขยายเวลา การใช้ΔFosBเป็นเครื่องหมายแสดงสถานะของการเสพติดได้แสดงให้เห็นในแบบจำลองสัตว์ สัตว์วัยรุ่นแสดงการเหนี่ยวนำมากกว่าΔFosBมากกว่าสัตว์ที่มีอายุมากกว่าซึ่งสอดคล้องกับความอ่อนแอในการติดยาเสพติด (Ehrlich และคณะ 2002) นอกจากนี้การลดทอนผลกระทบที่มีคุณค่าของนิโคตินกับ GABAB ตัวรับผลบวกอัลโลสติกโมดูเลเตอร์มีความสัมพันธ์กับการปิดกั้นการเหนี่ยวนำนิโคตินของΔFosBในนิวเคลียส accumbens (Mombereau และคณะ 2007). แม้ว่าจะมีการเก็งกำไรสูงก็เป็นไปได้ที่แกนด์ PET ขนาดเล็กที่มีความสัมพันธ์สูงสำหรับΔFosBสามารถนำมาใช้เพื่อช่วยวินิจฉัยความผิดปกติของการเสพติดรวมทั้งติดตามความคืบหน้าในระหว่างการรักษา
ในที่สุดΔFosBเองหรือยีนใด ๆ ที่ควบคุมโดยระบุผ่านอาร์เรย์การแสดงออกของดีเอ็นเอหรือชิปบนการตรวจวิเคราะห์ชิปแสดงถึงเป้าหมายที่เป็นไปได้สำหรับการพัฒนาวิธีการรักษาแบบใหม่สำหรับการติดยา เราเชื่อว่ามีความจำเป็นที่จะต้องมองไปไกลกว่าเป้าหมายของยาแบบดั้งเดิม (เช่นตัวรับสารสื่อประสาทและตัวขนส่ง) เพื่อหาตัวแทนในการรักษาที่มีศักยภาพสำหรับการเสพติด แผนที่การถอดเสียงทั่วทั้งจีโนมซึ่งสามารถใช้เทคโนโลยีขั้นสูงในปัจจุบันเป็นแหล่งที่มาของเป้าหมายใหม่ ๆ ที่มีแนวโน้มในความพยายามของเราในการรักษาที่ดีขึ้นและในที่สุดก็รักษาโรคเสพติดได้
กิตติกรรมประกาศ
การเปิดเผย ผู้เขียนรายงานว่าไม่มีความขัดแย้งทางผลประโยชน์ในการเตรียมการตรวจสอบนี้
เชิงอรรถ
·ผลงานหนึ่งของ 17 ในประเด็นการประชุมอภิปราย 'The neurobiology of addiction: new vistas'
·© 2008 ราชสมาคม
อ้างอิง
1. ↵
1. Alibhai IN,
2. TA สีเขียว
3. Potashkin JA,
4. เนสท์เล่ EJ
2007 ระเบียบการแสดงออกของ fosB และΔfosB mRNA: ในการศึกษาในหลอดทดลองและในร่างกาย ความต้านทานของสมอง 1143, 22 – 33 ดอย: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.
CrossRefเมดเว็บ ของวิทยาศาสตร์
2. ↵
1. อังอี
2. เฉินเจ
3. ซากูราสพี
4. Magna H,
5. ฮอลแลนด์เจ
6. แชฟเฟอร์ E,
7. เนสท์เล่ EJ
2001 การเหนี่ยวนำของNFκBในนิวเคลียส accumbens โดยการบริหารโคเคนเรื้อรัง J. Neurochem 79, 221 – 224 ดอย: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.
CrossRefเมดเว็บ ของวิทยาศาสตร์
3. ↵
1. อาซานุมะม
2. นายร้อยจล
1998 การเพิ่มขึ้นของแอมเฟตตามินแอมเฟตามีนในกิจกรรม NF-B ที่เกี่ยวกับ DNA จะถูกลดทอนใน superoxide dismutase transgenic mice mol ความต้านทานของสมอง 60, 305 – 309 doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.
4. ↵
1. เบอร์ตันโอ
2. และคณะ
2007 การเหนี่ยวนำของΔFosBในสีเทา periaqueductal สีเทาโดยความเครียดส่งเสริมการตอบสนองการเผชิญปัญหาที่ใช้งาน เซลล์ประสาท 55, 289 – 300 ดอย: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.
CrossRefเมดเว็บ ของวิทยาศาสตร์
5. ↵
1. Bibb JA,
2. และคณะ
2001 ผลของการได้รับโคเคนแบบเรื้อรังถูกควบคุมโดยโปรตีนเซลล์ประสาท Cdk5 ธรรมชาติ. 410, 376 – 380 ดอย: 10.1038 / 35066591.
6. ↵
1. นกก
2007 การรับรู้ของ epigenetics ธรรมชาติ. 447, 396 – 398 ดอย: 10.1038 / nature05913.
7. ↵
1. คาร์ล TL,
2. โอนิชิวายเอ็น
3. โอนิชิ YH
4. Alibhai IN,
5. วิลกินสัน MB,
6. มาร์ A,
7. เนสท์เล่ EJ
2007 การไม่มีโดเมน degron C-terminal ที่อนุรักษ์ไว้ก่อให้เกิดความเสถียรเฉพาะของΔFosB Eur. J. Neurosci 25, 3009–3019 ดอย: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.
CrossRefเมดเว็บ ของวิทยาศาสตร์
8. ↵
1. คาร์เลซอน WA, Jr,
2. ดูแมนอาร์เอส
3. เนสท์เล่ EJ
2005 ใบหน้าของ CREB มากมาย เทรนด์ Neurosci 28, 436 – 445 ดอย: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.
9. ↵
1. Cenci MA
2002 ปัจจัยการถอดความที่เกี่ยวข้องกับการเกิดโรคของดายสกินที่เกิดจาก l-DOPA ในหนูที่เป็นโรคพาร์คินสัน กรดอะมิโน. 23, 105–109
10. ↵
1. เฉิน JS
2. Nye HE,
3. Kelz MB,
4. ฮิโระอิเอ็น
5. Nakabeppu Y,
6. หวังว่า BT
7. เนสท์เล่ EJ
1995 กฎระเบียบของโปรตีน likeFosB และ FosB ที่เหมือนกันโดยการชักด้วยไฟฟ้า (ECS) และการรักษาโคเคน mol Pharmacol 48, 880 – 889
11. ↵
1. เฉินเจ
2. Kelz MB,
3. หวังว่า BT
4. Nakabeppu Y,
5. เนสท์เล่ EJ
1997 Chronic FRAs: ตัวแปรที่มีเสถียรภาพของΔFosBที่เกิดขึ้นในสมองโดยการรักษาเรื้อรัง J. Neurosci 17, 4933 – 4941
12. ↵
1. เฉิน JS
2. จาง YJ
3. Kelz MB,
4. สเตฟเฟ่น C,
5. อัง ES
6. เซง L,
7. เนสท์เล่ EJ
2000 การเหนี่ยวนำของไคเนส 5 ที่ขึ้นกับไซโคลในฮิบโปโดยวิธีการชักแบบเรื้อรังด้วยไฟฟ้า: บทบาทของΔFosB J. Neurosci 20, 8965 – 8971
13. ↵
1. เฉินเจ
2. นิวตัน SS,
3. เซง L,
4. อดัมส์ DH
5. ดาวอัล
6. แมดเซน TM
7. เนสท์เล่อีเจ
8. ดูแมน RS
2003 การลดลงของเบต้าโปรตีนเสริม CCAAT ในหนู transFosB transgenic และโดยการชักด้วยไฟฟ้า Neuropsychopharmacology 29, 23 – 31 ดอย: 10.1038 / sj.npp.1300289.
14. ↵
1. คอลบี้ CR,
2. วิสเลอร์ K,
3. สเตฟเฟ่น C,
4. เนสท์เล่อีเจ
5. DW ด้วยตนเอง
2003 ΔFosBเพิ่มแรงจูงใจให้กับโคเคน J. Neurosci 23, 2488 – 2493
15. ↵
1. Deroche-Gamonet V,
2. และคณะ
2003 ตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์เป็นเป้าหมายในการลดการละเมิดโคเคน J. Neurosci 23, 4785 – 4790
16. ↵
1. Dobrazanski P,
2. โนกุจิที
3. โควารีเค
4. ริซโซแคลิฟอร์เนีย
5. ลาโซ PS,
6. บราโว่อาร์
1991 ผลิตภัณฑ์ทั้งสองของยีน fosB, FosB และแบบสั้น FosB / SF เป็นตัวกระตุ้นการถอดรหัสในไฟโบรบลาสต์ mol เซลล์ Biol 11, 5470 – 5478
17. ↵
1. เออร์ลิชฉัน
2. ซอมเมอร์เจ
3. Canas E,
4. Unterwald EM
2002 หนู Periadolescent แสดงการเพิ่มขึ้นของΔFosBในการตอบสนองต่อโคเคนและแอมเฟตามีน J. Neurosci 22, 9155 – 9159
18. ↵
1. เกรย์เบียล AM,
2. โมราตัลลาอาร์
3. โรเบิร์ตสัน HA
1990 ยาบ้าและโคเคนทำให้เกิดการกระตุ้นการทำงานเฉพาะของยีน c-fos ในช่องเก็บของ striosome-matrix และส่วนแบ่ง limbic ของ striatum พร Natl Acad วิทย์ สหรัฐอเมริกา. 87, 6912 – 6916 ดอย: 10.1073 / pnas.87.17.6912.
19. ↵
1. TA สีเขียว
2. Alibhai IN,
3. ฮอมเมลเจดี
4. DiLeone RJ,
5. มาร์ A,
6. ธีโอบาลด์ DE
7. นีฟ RL
8. เนสท์เล่ EJ
2006 การเหนี่ยวนำการแสดงออกของ ICER ในนิวเคลียส accumbens โดยความเครียดหรือยาบ้าเพิ่มการตอบสนองเชิงพฤติกรรมต่อสิ่งเร้าทางอารมณ์ J. Neurosci 26, 8235 – 8242
20. ↵
1. TA สีเขียว
2. Alibhai IN,
3. Unterberg S,
4. นีฟ RL
5. Ghose S,
6. Tamminga แคลิฟอร์เนีย
7. เนสท์เล่ EJ
2008 การเหนี่ยวนำของการเปิดใช้งานปัจจัยการถอดความ (ATFs) ATF2, ATF3 และ ATF4 ในนิวเคลียส accumbens และการควบคุมพฤติกรรมทางอารมณ์ J. Neurosci 28, 2025 – 2032 ดอย: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.
21. ↵
1. ฮิโระอิเอ็น
2. น้ำตาล J,
3. Haile C,
4. เจ้า H
5. กรีนเบิร์กฉัน
6. เนสท์เล่ EJ
1997 FosB หนูกลายพันธุ์: การสูญเสียการเหนี่ยวนำโคเคนเรื้อรังของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ Fos และเพิ่มความไวต่อจิตของโคเคนและผลตอบแทนที่คุ้มค่า Proc. Natl Acad. วิทย์. สหรัฐอเมริกา. 94, 10 397–10 402 ดอย: 10.1073 / pnas.94.19.10397.
22. ↵
1. ฮิโระอิเอ็น
2. น้ำตาล J,
3. เจ้า H
4. Saudou F
5. Vaidya เวอร์จิเนีย
6. ดูแมนอาร์เอส
7. กรีนเบิร์กฉัน
8. เนสท์เล่ EJ
1998 บทบาทสำคัญของยีน fosB ในการกระทำระดับโมเลกุลเซลล์และพฤติกรรมของการชักด้วยไฟฟ้า J. Neurosci 18, 6952 – 6962
23. ↵
1. หวังว่า B,
2. โคซอฟสกี้ B,
3. ไฮแมน SE
4. เนสท์เล่ EJ
1992 การควบคุมการแสดงออกของ IEG และ AP-1 มีผลผูกพันโดยโคเคนเรื้อรังในนิวเคลียสหนูหนู พร Natl Acad วิทย์ สหรัฐอเมริกา. 89, 5764 – 5768 ดอย: 10.1073 / pnas.89.13.5764.
24. ↵
1. หวังว่า BT
2. Nye HE,
3. Kelz MB,
4. DW ด้วยตนเอง
5. Iadarola MJ
6. Nakabeppu Y,
7. ดูแมนอาร์เอส
8. เนสท์เล่ EJ
1994 การเหนี่ยวนำของคอมเพล็กซ์ AP-1 ที่ยาวนานประกอบด้วยโปรตีน Fos-like ที่เปลี่ยนแปลงในสมองโดยโคเคนเรื้อรังและการรักษาอื่น ๆ เซลล์ประสาท 13, 1235 – 1244 doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.
CrossRefเมดเว็บ ของวิทยาศาสตร์
25. ↵
1. Jorissen H,
2. Ulery P,
3. เฮนรี่แอล
4. Gourneni S,
5. เนสท์เล่อีเจ
6. Rudenko G
2007 การปรับขนาดและคุณสมบัติที่จับกับ DNA ของปัจจัยการถอดรหัส ofFosB ชีวเคมี. 46, 8360 – 8372 ดอย: 10.1021 / bi700494v.
CrossRefเมดเว็บ ของวิทยาศาสตร์
26. ↵
1. คาลิวาส PW,
2. Volkow ND
2005 พื้นฐานทางประสาทของการเสพติด: พยาธิวิทยาของแรงจูงใจและทางเลือก am เจจิตเวช 162, 1403 – 1413 ดอย: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.
27. ↵
1. คาเออร์จา
2. Malenka RC
2007 Synaptic ปั้นและติดยาเสพติด ชัยนาท รายได้ Neurosci 8, 844 – 858 ดอย: 10.1038 / nrn2234.
CrossRefเมดเว็บ ของวิทยาศาสตร์
28. ↵
1. Kelz MB,
2. และคณะ
1999 การแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัสΔFosBในสมองควบคุมความไวต่อโคเคน ธรรมชาติ. 401, 272 – 276 ดอย: 10.1038 / 45790.
29. ↵
1. มาร์ A,
2. และคณะ
2005 Chromatin remodeling เป็นกลไกสำคัญที่เกี่ยวข้องกับพลาสติกที่เกิดจากโคเคนใน striatum เซลล์ประสาท 48, 303 – 314 ดอย: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.
CrossRefเมดเว็บ ของวิทยาศาสตร์
30. ↵
1. ลี KW
2. คิมวาย
3. คิม AM
4. หนอนพยาธิ K,
5. แนร์นเอซี
6. กรีนการ์ดป
การสร้างกระดูกสันหลัง dendritic โคเคน 2006 ใน D1 และ D2 dopamine ตัวรับที่มีเซลล์ประสาทหนามกลางในนิวเคลียส accumbens พร Natl Acad วิทย์ สหรัฐอเมริกา. 103, 3399 – 3404 ดอย: 10.1073 / pnas.0511244103.
31. ↵
1. เลวีนเอ
2. กวน Z,
3. บาร์โก A,
4. เสี่ยวเอส
5. คันเดลอี
6. ชวาร์ตซ์เจ
2005 CREB-binding โปรตีนควบคุมการตอบสนองต่อโคเคนโดย acetylating histones ที่ fosB ก่อการในหนู striatum พร Natl Acad วิทย์ สหรัฐอเมริกา. 102, 19 186 – 19 191 ดอย: 10.1073 / pnas.0509735102.
32. ↵
1. หลิว HF
2. โจว WH
3. Zhu HQ,
4. ลาย MJ,
5. เฉิน WS
2007 Microinjection of M (5) muscarinic receptor antisense oligonucleotide เข้าสู่ VTA ยับยั้งการแสดงออกของ FosB ใน NAc และฮิบโปคัมพาของเฮโรอีนไวต่อหนู Neurosci วัว. 23, 1 – 8 doi:10.1007/s12264-007-0001-6.
33. ↵
1. แม็คเลอร์ SA
2. Korutla L,
3. ช่า XY
4. Koebbe MJ
5. Fournier KM,
6. Bowers MS,
7. คาลิวาส PW
2000 NAC-1 เป็นโปรตีน POZ / BTB ในสมองที่สามารถป้องกันการแพ้ที่เกิดจากโคเคนในหนู J. Neurosci 20, 6210 – 6217
34. ↵
1. แมคคลุงแคลิฟอร์เนีย
2. เนสท์เล่ EJ
2003 การควบคุมการแสดงออกของยีนและรางวัลโคเคนโดย CREB และΔFosB ชัยนาท Neurosci 11, 1208 – 1215 ดอย: 10.1038 / nn1143.
35. ↵
1. แมคคลุงแคลิฟอร์เนีย
2. Ulery PG,
3. Perrotti LI,
4. Zachariou V,
5. เบอร์ตันโอ
6. เนสท์เล่ EJ
2004 ΔFosB: สวิตช์ระดับโมเลกุลสำหรับการปรับตัวในระยะยาวในสมอง mol ความต้านทานของสมอง 132, 146 – 154 ดอย: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.
36. ↵
1. McDaid J,
2. ดัลลิมอร์เจ
3. แม็คกี้ AR
4. Napier TC
การเปลี่ยนแปลงของ pCREB และ pallidal pallidal และΔFosBในหนูมอร์ฟีนที่ไวต่อแสง: สหสัมพันธ์กับมาตรการ electrophysiological receptor ที่ปรากฏในท้อง pallidum Neuropsychopharmacology 31, 2006a 1212 – 1226
37. ↵
1. McDaid J,
2. เกรแฮม ส.ส.
3. Napier TC
อาการแพ้ที่เกิดจากแอมเฟตามีนแตกต่างกันจะเปลี่ยนแปลง pCREB และΔFosBตลอดวงจรลิมบิกของสมองของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม mol Pharmacol 70, 2006b 2064 – 2074 ดอย: 10.1124 / mol.106.023051.
38. ↵
1. มอมเบอโร C,
2. Lhuillier L,
3. Kaupmann K,
4. Cryan JF
2007 GABAB การปิดกั้นการรับการเหนี่ยวนำบวกการปรับคุณสมบัติของรางวัลนิโคตินมีความเกี่ยวข้องกับการลดลงในนิวเคลียส accumbens Δการสะสม FosB เจ Pharmacol ประสบการณ์ บำบัด 321, 172 – 177 ดอย: 10.1124 / jpet.106.116228.
39. ↵
1. โมราตัลลาอาร์
2. เอลิโบลอาร์
3. วัลเลโฮ M,
4. เกรย์บีลน
1996 การเปลี่ยนแปลงระดับเครือข่ายในการแสดงออกของโปรตีน Fos – Jun ที่เหนี่ยวนำไม่ได้ใน striatum ระหว่างการรักษาและถอนโคเคนเรื้อรัง เซลล์ประสาท 17, 147 – 156 doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.
CrossRefเมดเว็บ ของวิทยาศาสตร์
40. ↵
1. มอร์แกนจิ
2. เคอร์แรนต
1995 ยีนในระยะเริ่มแรก: สิบปีต่อไป เทรนด์ Neurosci 18, 66 – 67 doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.
CrossRefเมดเว็บ ของวิทยาศาสตร์
41. ↵
1. มุลเลอร์ดีแอล
2. Unterwald EM
ตัวรับโดปามีน 2005 D1 ปรับการเหนี่ยวนำΔFosBในหนู striatum หลังจากการให้ยามอร์ฟีนเป็นระยะ ๆ เจ Pharmacol ประสบการณ์ บำบัด 314, 148 – 155 ดอย: 10.1124 / jpet.105.083410.
42. ↵
1. Nakabeppu Y,
2. นาธานดี
1991 รูปแบบที่เกิดขึ้นโดยธรรมชาติของ FosB ที่ถูกตัดทอนซึ่งยับยั้งกิจกรรมการถอดรหัส Fos / Jun เซลล์ 64, 751 – 759 doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.
CrossRefเมดเว็บ ของวิทยาศาสตร์
43. ↵
1. เนสท์เล่ EJ
2001 พื้นฐานระดับโมเลกุลของความเป็นพลาสติกในระยะยาว ชัยนาท รายได้ Neurosci 2, 119 – 128 ดอย: 10.1038 / 35053570.
CrossRefเมดเว็บ ของวิทยาศาสตร์
44. ↵
1. เนสท์เล่อีเจ
2. Barrot M,
3. DW ด้วยตนเอง
2001 ΔFosB: สวิตช์โมเลกุลที่ยั่งยืนสำหรับการติดยาเสพติด พร Natl Acad วิทย์ สหรัฐอเมริกา. 98, 11 042 – 11 046 ดอย: 10.1073 / pnas.191352698.
45. ↵
1. นอร์โฮล์ม SD
2. Bibb JA,
3. เนสท์เล่อีเจ
4. Ouimet CC,
5. เทย์เลอร์เจอาร์
6. กรีนการ์ดป
2003 การเพิ่มจำนวนโคเคนที่เกิดจาก dendritic spines ในนิวเคลียส accumbens ขึ้นอยู่กับกิจกรรมของ kinase-5 cyclin-dependent ประสาท 116, 19 – 22 doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.
CrossRefเมดเว็บ ของวิทยาศาสตร์
46. ↵
1. Nye HE,
2. เนสท์เล่ EJ
1996 การเหนี่ยวนำของ Fras เรื้อรัง (แอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับ Fos) ในสมองหนูโดยการบริหารมอร์ฟีนเรื้อรัง mol Pharmacol 49, 636 – 645
47. ↵
1. Nye H,
2. หวังว่า BT
3. เคลซ์เอ็ม
4. Iadarola M,
5. เนสท์เล่ EJ
1995 การศึกษาทางเภสัชวิทยาของการควบคุมโดยโคเคนของการเหนี่ยวนำให้เกิดแอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับ Fos แบบเรื้อรัง (Fos-related antigen) ใน striatum และนิวเคลียส เจ Pharmacol ประสบการณ์ บำบัด 275, 1671 – 1680
48. ↵
1. โอโดโนแวนเคเจ
2. Tourtellotte WG,
3. มิลแบรนดท์เจ
4. บาราบัน JM
1999 ตระกูล EGR ของปัจจัยการควบคุมการถอดความ: ความคืบหน้าของส่วนต่อประสานของโมเลกุลและระบบประสาท เทรนด์ Neurosci 22, 167 – 173 doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.
CrossRefเมดเว็บ ของวิทยาศาสตร์
49. ↵
1. โอลาสสันพี
2. เจนท์ชเจดี
3. ตรอนสัน N,
4. นีฟอาร์
5. เนสท์เล่อีเจ
6. เทย์เลอร์เจอาร์
2006 ΔFosBในนิวเคลียส accumbens ควบคุมพฤติกรรมการใช้เครื่องมือเสริมแรงจูงใจ J. Neurosci 26, 9196 – 9204 ดอย: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.
50. ↵
1. พีคแมนเอ็ม - ซี
2. และคณะ
2003 เหนี่ยวนำให้เกิดการแสดงออกเฉพาะของสมองส่วนที่เป็นลบของ c-Jun ในหนูพันธุ์กลายพันธุ์ลดความไวต่อโคเคน ความต้านทานของสมอง 970, 73 – 86 doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.
CrossRefเมดเว็บ ของวิทยาศาสตร์
51. ↵
1. เปเรซ - โอตาโนฉัน
2. แมนเดลซิส A,
3. มอร์แกนจิ
1998 MPTP- โรคพาร์กินสันเกิดขึ้นพร้อมกับการแสดงออกอย่างต่อเนื่องของโปรตีนที่คล้าย F-FosB ในเส้นทางโดปามีน mol ความต้านทานของสมอง 53, 41 – 52 doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.
52. ↵
1. Perrotti LI,
2. ฮาเดอิชิวาย
3. Ulery P,
4. Barrot M,
5. มอนเตจเกีย L
6. ดูแมนอาร์เอส
7. เนสท์เล่ EJ
2004 การเหนี่ยวนำของΔFosBในพื้นที่สมองที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลหลังจากความเครียดเรื้อรัง J. Neurosci 24, 10 594 – 10 602 ดอย: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.
53. ↵
1. Perrotti LI,
2. และคณะ
2005 ΔFosBสะสมในประชากรเซลล์ GABAergic ในหางหลังของพื้นที่หน้าท้องหลังจากการรักษาด้วยยาจิตเวช Eur J. Neurosci 21, 2817 – 2824 ดอย: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.
CrossRefเมดเว็บ ของวิทยาศาสตร์
54. ↵
1. Perrotti LI,
2. และคณะ
2008 รูปแบบที่แตกต่างของการเหนี่ยวนำΔFosBในสมองโดยยาเสพติด ไซแนปส์ 62, 358 – 369 ดอย: 10.1002 / syn.20500.
CrossRefเมดเว็บ ของวิทยาศาสตร์
55. ↵
Picetti, R. , Toulemonde, F. , Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 เอทานอลเอทานอลในหนูดัดแปลงพันธุกรรมΔFosB Soc. Neurosci. Abs. 745.16.
56. ↵
1. พิชญ์ EM
2. Pagliusi SR,
3. เทสซารีเอ็ม
4. ทาลาบอท - อาเยอร์ D
5. hooft van Huijsduijnen R,
6. ไคมูเลราค
1997 สารตั้งต้นของระบบประสาททั่วไปสำหรับคุณสมบัติการเสพติดของนิโคตินและโคเคน วิทยาศาสตร์. 275, 83 – 86 ดอย: 10.1126 / science.275.5296.83.
57. ↵
1. Renthal W,
2. และคณะ
2007 Histone deacetylase 5 epigenetically ควบคุมการปรับพฤติกรรมเพื่อกระตุ้นอารมณ์ทางอารมณ์เรื้อรัง เซลล์ประสาท 56, 517 – 529 ดอย: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.
CrossRefเมดเว็บ ของวิทยาศาสตร์
58. ↵
Renthal, W. , Carle, TL, Maze, I. , Covington III, HE, Truong, H.-T. , Alibhai, I. , Kumar, A. , Olson, EN & Nestler, EJ In press ΔFosBเป็นสื่อกลางในการลดความไวของยีน c-fos หลังจากแอมเฟตามีนเรื้อรัง J. Neurosci
59. ↵
1. โรบินสัน TE,
2. คอล์บบี
2004 โครงสร้างพลาสติกที่เกี่ยวข้องกับการสัมผัสกับยาเสพติด Neuropharmacology 47, S33 – S46 ดอย: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.
60. ↵
รุสโซ, SJ และคณะ สัญญาณ 2007 NFκBควบคุมการเกิดโคเคนและพฤติกรรมการเกิดเซลลูล่าร์ Soc Neurosci Abs., 611.5
61. ↵
1. แชฟเฟอร์ HJ
2. เอเบอร์ GB
2002 การลุกลามชั่วคราวของอาการติดยาเสพติดโคเคนในการสำรวจ Comorbidity แห่งชาติสหรัฐอเมริกา ติดยาเสพติด 97, 543 – 554 ดอย: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.
CrossRefเมดเว็บ ของวิทยาศาสตร์
62. ↵
1. ชิปเพนเบิร์ก TS,
2. เรียว
1997 การแพ้ต่อผลกระทบด้านพฤติกรรมของโคเคน: การปรับโดย dynorphin และ kappa-opioid agonists ตัวรับ Pharmacol Biochem Behav 57, 449 – 455 doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.
CrossRefเมดเว็บ ของวิทยาศาสตร์
63. ↵
1. เทย์เลอร์เจอาร์
2. ลินช์ WJ
3. ซานเชซ H,
4. โอลาสสันพี
5. เนสท์เล่อีเจ
6. Bibb JA
2007 การยับยั้ง Cdk5 ในนิวเคลียส accumbens ช่วยเพิ่มการเคลื่อนไหวของ locomotor กระตุ้นการกระตุ้นและกระตุ้นผลกระทบของโคเคน พร Natl Acad วิทย์ สหรัฐอเมริกา. 104, 4147 – 4152 ดอย: 10.1073 / pnas.0610288104.
64. ↵
1. Teegarden SL,
2. เบล TL
2007 การลดความชอบด้านอาหารทำให้อารมณ์และความเสี่ยงเพิ่มขึ้นสำหรับการกำเริบของอาหาร Biol จิตเวช 61, 1021 – 1029 ดอย: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.
CrossRefเมดเว็บ ของวิทยาศาสตร์
65. ↵
Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL กด Δการเปลี่ยนแปลงที่เป็นสื่อกลางของ FosB ในการส่งสัญญาณโดพามีนนั้นถูกทำให้เป็นปกติโดยอาหารที่มีไขมันสูงที่น่ารับประทาน จิตเวช. จิตเวช.
66. ↵
1. Tsankova N,
2. Renthal W,
3. มาร์ A,
4. เนสท์เล่ EJ
2007 การควบคุม epigenetic ในโรคทางจิตเวช ชัยนาท รายได้ Neurosci 8, 355 – 367 ดอย: 10.1038 / nrn2132.
CrossRefเมดเว็บ ของวิทยาศาสตร์
67. ↵
1. Ulery PG,
2. Rudenko G,
3. เนสท์เล่ EJ
2006 ระเบียบของ stabilityFosB เสถียรภาพโดย phosphorylation J. Neurosci 26, 5131 – 5142 ดอย: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.
68. ↵
Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V. , Berton, O. & Nestler, EJ 2007 บทบาทของΔFosBในนิวเคลียสเกิดขึ้นในความพ่ายแพ้ทางสังคมเรื้อรัง Soc. Neurosci. Abs., 98.3.
69. ↵
Wallace, D. , Rios, L. , Carle-Florence, TL, Chakravarty, S. , Kumar, A. , Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 อิทธิพลของΔFosBในนิวเคลียส accumbens เกี่ยวกับพฤติกรรมการให้รางวัลตามธรรมชาติ Soc. Neurosci. Abs., 310.19
70. ↵
1. Werme M,
2. เมสเซอร์ C,
3. โอลสันแอล
4. Gilden L,
5. ธ อเรนพี
6. เนสท์เล่อีเจ
7. เบรเน่เอส
2002 ΔFosBควบคุมการหมุนของล้อ J. Neurosci 22, 8133 – 8138
71. ↵
1. Winstanley แคลิฟอร์เนีย
2. และคณะ
2007 ΔFosBเหนี่ยวนำใน orbitofrontal cortex ไกล่เกลี่ยความอดทนต่อความผิดปกติของความรู้ความเข้าใจโคเคนที่เกิดขึ้น J. Neurosci 27, 10 497 – 10 507 ดอย: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.
72. ↵
1. เยนเจ
2. ภูมิปัญญา RM,
3. ตราดเนอร์ I,
4. Verma IM
1991 รูปแบบทางเลือกอื่นของ FosB เป็นตัวควบคุมเชิงลบของการเปิดใช้งานการถอดเสียงและการแปลงโดยโปรตีน Fos พร Natl Acad วิทย์ สหรัฐอเมริกา. 88, 5077 – 5081 ดอย: 10.1073 / pnas.88.12.5077.
73. ↵
1. หนุ่ม ST
2. ปอร์ริโนแอลเจ
3. Iadarola MJ
1991 โคเคนก่อให้เกิดโปรตีนโปรตีน c-fos-immunoreactive striatal ผ่านตัวรับ dopaminergic D1 พร Natl Acad วิทย์ สหรัฐอเมริกา. 88, 1291 – 1295 ดอย: 10.1073 / pnas.88.4.1291.
74. ↵
1. Zachariou V,
2. และคณะ
2006 บทบาทสำคัญสำหรับΔFosBในนิวเคลียสมีบทบาทในการกระทำของมอร์ฟีน ชัยนาท Neurosci 9, 205 – 211 ดอย: 10.1038 / nn1636.
CrossRefเมดเว็บ ของวิทยาศาสตร์
· Complore
· Connotea
· Digg
บทความที่อ้างถึงบทความนี้
o EW Klee
o JO Ebbert
o H. ชไนเดอร์
o RD เจ็บ
o และ SC Ekker
Zebrafish สำหรับการศึกษาผลกระทบทางชีวภาพของนิโคตินนิโคติน Tob Res อาจ 1, 2011 13: 301-312
o นามธรรม
o LA Briand,
o FM Vassoler,
o RC เพียร์ซ
o อาร์เจวาเลนติโน
o และ JA Blendy
Ventral Tegmental Afferents ในการคืนสถานะความเครียดที่เกิดขึ้น: บทบาทของโปรตีนที่ตอบสนองต่อการตอบสนองของ cAMP ในการตั้งแคมป์ Neurosci ธันวาคม 1, 2010 30: 16149-16159
o นามธรรม
o V. Vialou,
o I. เขาวงกต
o W. Renthal,
o QC LaPlant,
o EL วัตต์
o อี. มูซอน
o S. Ghose
o แคลิฟอร์เนีย Tamminga
o และ EJ Nestler
ปัจจัยการตอบสนองของเซรั่มส่งเสริมความยืดหยุ่นต่อความเครียดทางสังคมเรื้อรังผ่านการเหนี่ยวนำ {Delta} FosBJ Neurosci ตุลาคม 27, 2010 30: 14585-14592
o นามธรรม
o F. Kasanetz,
o V. Deroche-Gamonet,
o N. Berson,
o อี. บาลาโด
o M. Lafourcade,
โอมันโซนี
o และ PV Piazza
การเปลี่ยนไปสู่การเสพติดสัมพันธ์กับการเสื่อมสมรรถภาพถาวรใน Synaptic PlasticityScience มิถุนายน 25, 2010 328: 1709-1712
o นามธรรม
o ย. หลิว
o BJ Aragona
o KA หนุ่ม
o DM Dietz,
o M. Kabbaj,
o M. Mazei-Robison,
o EJ Nestler
o และ Z. Wang
นิวเคลียส accumbens โดปามีนเป็นสื่อกลางจากการด้อยค่าของแอมเฟตามีนที่เกิดจากการผูกมัดทางสังคมในสัตว์จำพวกหนูคู่เดียว Natl Acad วิทย์ สหรัฐอเมริกามกราคม 19, 2010 107: 1217-1222
o นามธรรม
o I. เขาวงกต
o เขาโควิงตัน
o DM Dietz,
o ถาม LaPlant
o W. Renthal,
o เอสเจรุสโซ
o M. ช่าง
o อี. มูซอน
o RL นีฟ
o SJ Haggarty,
o ย. เร็น
o SC Sampath,
o YL Hurd,
o พีกรีการ์ด
o A. Tarakhovsky,
o A. Schaefer,
o และ EJ Nestler
บทบาทสำคัญของฮิสโตนเมธิลทรานเฟอร์เฟอเรส G9a ในพลาสติกที่เกิดจากโคเคนมกราคม 8, 2010 327: 213-216
o นามธรรม
o เอสเจรุสโซ
o MB วิลคินสัน
o MS Mazei-Robison,
o DM Dietz,
o I. เขาวงกต
o V. กฤษ ณ
o W. Renthal,
o A. Graham
o SG Birnbaum,
o TA สีเขียว
o บี. โรบิสัน
o A. Lesselyong,
o LI Perrotti
o แคลิฟอร์เนียโบลานอส
o A. Kumar
o MS คลาร์ก
o เจเอฟนอยมายเออร์
o RL นีฟ
o อัลบาคาร์
o PA บาร์เกอร์
o และ EJ Nestler
ปัจจัยทางนิวเคลียร์ {kappa} B การควบคุมการส่งสัญญาณสัณฐานวิทยาของเส้นประสาทและรางวัลโคเคน J Neurosci มีนาคม 18, 2009 29: 3529-3537
o นามธรรม
o ย. คิม
o MA Teylan,
o M. บารอน
o อ. แซนด์
o AC แนร์น
o และ P. Greengard
Methylphenidate-induced dendritic สันหลังและการแสดงออกของ {Delta} FosB ในนิวเคลียส accumbensProc Natl Acad วิทย์ สหรัฐอเมริกากุมภาพันธ์ 24, 2009 106: 2915-2920
o นามธรรม
o RK แชนด์เลอร์
o BW เฟลตเชอร์
o และ ND Volkow
การรักษายาเสพติดและการติดยาเสพติดในระบบกระบวนการยุติธรรมทางอาญา: การปรับปรุงสุขภาพและความปลอดภัยของประชาชนมกราคม 14, 2009 301: 183-190
o นามธรรม
o D. L วอลเลซ
o V. Vialou,
o L. Rios,
o TL คาร์ล - ฟลอเรนซ์
o S. Chakravarty,
o A. Kumar
o DL เกรแฮม
o TA สีเขียว
o ก. เคิร์ก
o SD Iniguez
o LI Perrotti
o M. Barrot,
o RJ DiLeone
o EJ Nestler
o และ CA Bolanos-Guzman
อิทธิพลของ {Delta} FosB ในนิวเคลียส Accumbens ต่อพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลตามธรรมชาติ J Neurosci ตุลาคม 8, 2008 28: 10272-10277
o นามธรรม
;
