Наркоманія: хвороба навчання і пам'яті (2005)

Наркоманію визначають як компульсивне вживання наркотиків, незважаючи на негативні наслідки. Цілі людини залежної людини звужуються до отримання, вживання та одужання від наркотиків, незважаючи на неспроможність життєвих ролей, медичну хворобу, ризик ув'язнення та інші проблеми. Важливою характеристикою звикання є її вперта наполегливість (1, 2). Хоча деякі люди можуть самостійно припиняти нав'язливе вживання тютюну, алкоголю чи незаконних наркотиків, для значної кількості людей вони стають уразливими як генетичними, так і негенетичними факторами (3-5), наркоманія виявляється непокірним, хронічним та рецидивуючим станом (2). Центральною проблемою в лікуванні звикання є те, що навіть після тривалих періодів без наркотиків, після відступу останнього симптому відміни, ризик рецидиву, який часто спричиняється за допомогою наркотиків, залишається дуже високим (6, 7). Якби це не так, лікування може полягати просто у відведенні залежних людей у ​​захисному середовищі до тих пір, поки симптоми відміни не будуть зручно за ними, видаючи суворе попередження про майбутню поведінку та виконуючи це.

Порушення пам'яті часто вважаються умовами, що пов'язані з втратою пам'яті, але що, якщо мозок запам'ятовує занадто багато або занадто потужно записує патологічні асоціації? Протягом останнього десятиліття успіхи в розумінні ролі дофаміну в навчанні, пов'язаному з винагородою (8) зробили переконливим приклад для моделі "патологічного навчання" залежності, що відповідає давнім спостереженням про поведінку наркоманів (6). Ця робота, поряд з більш пізніми обчислювальними аналізами дії дофаміну (9, 10), запропонував механізми, за допомогою яких наркотики та пов'язані з наркотиками стимули могли б досягти своєї мотиваційної сили. У той же час, клітинні та молекулярні дослідження виявили подібність між діями звикання та нормальних форм навчання та пам'яті (11-14), з застереженням, що наші поточні знання про те, як кодується пам'ять (15) і як вона зберігається (15, 16) є далеко не повним для будь-якої системи пам'яті ссавців. Тут я стверджую, що наркоманія являє собою патологічну узурпацію нейронних механізмів навчання та пам'яті, які за нормальних обставин слугують для формування поведінки виживання, пов'язаної з прагненням до винагород, та сигналів, які їх передбачають. (11, 17–20).

Викрадення нейронних систем, пов’язаних із досягненням нагород

Виживання людей та видів вимагає, щоб організми знаходили та отримували необхідні ресурси (наприклад, їжу та житло) та можливості для спаровування, незважаючи на витрати та ризики. Такі природні цілі, що стосуються виживання, діють як «винагорода», тобто їх переслідують з передбаченням того, що їх споживання (або споживання) дасть бажані результати (тобто «покращить ситуацію»). Поведінка з нагороджувальними цілями, як правило, наполегливо доходить до висновку і з часом збільшується (тобто вони позитивно підсилюють) (21). Внутрішні мотиваційні стани, такі як голод, спрага та сексуальне збудження, збільшують стимулюючу цінність київських цілей і самих цільових предметів, а також збільшують задоволення від споживання (наприклад, їжа краще смакує, коли голодний) (22). Зовнішні підказки, пов'язані з винагородою (стимулюючими стимулами), такими як зір або запах їжі або запах жахливої ​​самки, можуть ініціювати або посилювати мотиваційні стани, збільшуючи ймовірність того, що складні та часто складні поведінкові послідовності, такі як вигул або полювання на їжа, буде доведена до успішного завершення навіть в умовах перешкод. Поведінкові послідовності, що беруть участь у отриманні бажаної винагороди (наприклад, послідовності, що беруть участь у полюванні чи годівлі), стають перенавчаними. Як результат, складні послідовності дій можна виконувати плавно та ефективно, наскільки спортсмен навчається рутині до того, що вони є автоматичними, але все ще досить гнучкими, щоб відповісти на багато випадків. Такі видатні автоматизовані поведінкові репертуари також можуть бути активовані за допомогою сигналів, що передбачають винагороду (19, 23).

Наркомани, що викликають звикання, викликають поведінку, що нагадує поведінку, спричинену природними винагородами, хоча моделі поведінки, пов'язані з наркотиками, відрізняються своєю силою витісняти майже всі інші цілі. Як і природні винагороди, наркотики шукають в очікуванні позитивних результатів (незважаючи на шкідливу реальність), але, оскільки люди заглиблюються в залежність, пошук наркотиків набуває такої сили, що може мотивувати батьків знехтувати дітьми, раніше законослухняними особами вчиняти злочини та люди з хворобливими алкогольними або тютюновими захворюваннями, які продовжують пити та курити (24). При повторному прийомі наркотиків відбувається гомеостатичне пристосування, яке спричиняє залежність, що у випадку алкоголю та опіоїдів може призвести до неприємних синдромів відміни із припиненням прийому наркотиків. Відкликання, особливо афективний компонент, може вважатися мотиваційним станом (25) і, таким чином, можна аналогізувати голод чи спрагу. Хоча уникнення або припинення симптомів відміни збільшує стимул до отримання ліків (26), залежність і відмова не пояснюють залежність (7, 19). У моделях на тваринах відновлення самостійного введення наркотиків після відміни наркотиків є більш сильно мотивованим повторним опроміненням препарату, ніж відміною (27). Можливо, більш значущим є те, що залежність та відмова не можуть пояснити характерну стійкість ризику рецидиву довгий час після детоксикації (6, 7, 19).

Рецидив після детоксикації часто спричиняється сигналами, такими як люди, місця, атрибутика або тілесні відчуття, пов'язані з попереднім вживанням наркотиків (6, 7) а також стрес (28). Гормони стресу та стресу, такі як кортизол, мають фізіологічний вплив на шляхи нагородження, але цікаво відзначити, що стрес поділяє з наркотиками залежність здатністю викликати вивільнення дофаміну (28) і збільшити силу збудливих синапсів на дофамінових нейронах у вентральній тегментальній області (29). Сигнали активізують бажання наркотиків (11, 30), пошук наркотиків (19, 31)та споживання наркотиків. Репертуари, які шукають наркотики / готують наркотики, активовані за допомогою засобів, пов'язаних з наркотиками, повинні бути досить гнучкими, щоб досягти успіху в реальному світі, але в той же час вони повинні мати значно перероблену та автоматичну якість, щоб досягти ефективності. (19, 23, 31). Дійсно, від активації автоматизованого пошуку наркотиків, що залежить від зусиль, гіпотеза відіграє головну роль у рецидиві (18, 19, 23).

Суб'єктивна тяга до наркотиків - це свідоме представлення бажаючих наркотиків; суб'єктивні позиви можуть бути присутніми або переживати сильний досвід лише в тому випадку, коли наркотики недоступні або якщо людина, котра звикає, докладає зусиль, щоб обмежити вживання (19, 23, 31). Відкритим є питання, чи суб'єктивна тяга до наркотиків, на відміну від стимулюваних, значною мірою автоматичних процесів, відіграє центральну причинну роль у пошуку наркотиків та вживанні наркотиків (32). Дійсно, люди можуть шукати і самостійно вводити наркотики, навіть усвідомлено вирішуючи більше ніколи цього не робити.

У лабораторних умовах прийом ліків (33, 34) та засоби, пов'язані з наркотиками (35-37) показано, що вони викликають позиви до наркотиків та фізіологічні реакції, такі як активація симпатичної нервової системи. Хоча повна консенсус ще не з'явилася, функціональні дослідження нейровізуалізації, як правило, повідомляють про активізацію у відповідь на підбір наркотиків у мигдалині, передньому цингулаті, орбітальній префронтальній та дорсолатеральній префронтальній корі та ядрах.

Гіпотеза дофаміну

Велика кількість робіт, включаючи дослідження фармакологічного, ураження, трансгенних та мікродіалізу, встановила, що корисні властивості наркотичних речовин, що викликають залежність, залежать від їх здатності збільшувати допамін у синапсах, що виробляються нейронами вентрального сегмента середнього мозку на ядрі accumbens (38-40), який займає вентральний стриатум, особливо в межах оболонкової області nucleus accumbens (41). Прогнози дофаміну вентральної області до інших областей переднього мозку, такі як префронтальна кора і мигдалина, також відіграють важливу роль у формуванні поведінки прийому наркотиків (42).

Наркотичні препарати являють собою різні хімічні сім'ї, стимулюють або блокують різні початкові молекулярні мішені і мають безліч не пов'язаних між собою дій поза вентральної тегментальної зони / ядра accumbens, але через різні механізми (наприклад, див. Посилання 43, 44)всі вони в кінцевому підсумку збільшують синаптичний дофамін в межах ядра. Незважаючи на свою центральну роль, дофамін - це не вся історія для всіх наркотиків, що викликають залежність, особливо опіоїдів. Окрім того, що викликає вивільнення дофаміну, опіоїди можуть діяти безпосередньо в ядрах ядер і виробляти нагороду, а норадреналін може також грати роль у нагороджувальних ефектах опіоїдів. (45).

Недавня робота на поведінковому, фізіологічному, обчислювальному та молекулярному рівнях почала з'ясовувати механізми, за допомогою яких дія дофаміну в ядрах, передній корі та інших структурах переднього мозку може підвищити стимули до прийому наркотиків до того моменту, коли контроль над прийомом наркотиків втрачено. Два важливих застереження при перегляді цього дослідження полягають у тому, що завжди підступно поширювати те, що ми дізнаємось від звичайних лабораторних тварин, до складних ситуацій людини, таких як наркоманія, і що жодна тваринна модель залежності не відтворює людський синдром. Однак, останні кілька років принесли важливий прогрес у дослідженні патогенезу залежності.

Дія дофаміну: гіпотеза передбачення та помилки

Дофамінові проекції від вентральної тегментальної області до ядер ядра є ключовим компонентом схеми нагородження мозку. Ця схема забезпечує загальну валюту для оцінки різних винагород мозку (21, 46). У межах вентральної ділянки тегментальної області / ядра, допамін необхідний для природних подразників, таких як їжа та можливості для спаровування, щоб бути корисними; аналогічно, допамін необхідний для наркотиків, що викликають звикання, для отримання винагороди (22, 39, 40, 47). Найбільш очевидна відмінність природних об'єктів від мети, таких як їжа, та наркотичних речовин, що вживають наркотики, полягає в тому, що останні не мають внутрішньої здатності обслуговувати біологічну потребу. Однак через те, що як наркотичні речовини, так і природні винагороди, вивільняють дофамін в ядрах інших та інших передбудинкових структурах, наркотики, що викликають звикання, імітують дію природних винагород і, таким чином, можуть формувати поведінку (9, 22, 23). Дійсно, було висунуто гіпотезу, що наркотичні препарати мають конкурентну перевагу перед більшістю природних стимулів тим, що вони можуть виробляти набагато більший рівень вивільнення дофаміну та більш тривале стимулювання.

Яка інформація кодується вивільненням дофаміну? Ранній погляд на функцію дофаміну полягав у тому, що він виступав як гедонічний сигнал (сигналізуючи про задоволення), але цей погляд був поставлений під сумнів фармакологічною блокадою, ураженням (48)та генетичні дослідження (49) в якому тварини продовжували віддавати перевагу («подобається») таким винагородам, як сахароза, незважаючи на виснаження дофаміну. Більше того, дії нікотину завжди залишалися загадкою з цього приводу, оскільки нікотин викликає сильну звикання та спричиняє вивільнення дофаміну, але призводить до незначної ейфорії.

Замість того, щоб діяти як гедонічний сигнал, здається, що дофамін сприяє навчанню, пов'язаному з винагородою, зв’язуючи гедонічні властивості мети з бажанням та діями, формуючи таким чином подальшу поведінку, пов'язану з нагородами (48). У важливій серії експериментів за участю записів насторожених мавп, Шульца та колег (8, 50–52) досліджував обставини, за яких нейрони дофаміну середнього мозку обстрілюються щодо винагороди. Ці експерименти дали важливу загальну інформацію про введення дофаміну, але не про різні дії дофаміну на ядра ядра, дорзальний стриатум, мигдалину і префронтальну кору. Шульц та ін. робив записи з нейронів дофаміну, тоді як мавпи очікували або вживали солодкий сік, корисний стимул. Мавпи були навчені очікувати сік через певний час, слідуючи зоровій чи слуховій киї. Що з'явилося - змінилася схема вистрілу нейронів дофаміну, коли мавпи дізналися обставини, за яких настає винагорода. У пробуджених мавп нейрони дофаміну виявляють відносно послідовну базальну (тонічну) схему стрільби; Накладені на цей базальний малюнок - короткі фазичні сплески активності шипа, терміни яких визначаються попереднім досвідом тварини з нагородами. Зокрема, несподівана винагорода (доставка соку) призводить до тимчасового збільшення вистрілу, але коли мавпа дізнається, що певні сигнали (тон або світло) пророкують цю винагороду, час цієї фазової активності змінюється. Нейрони дофаміну більше не мають фазового сплеску у відповідь на доставку соку, але вони роблять це раніше у відповідь на прогностичний стимул. Якщо подається стимул, який зазвичай пов’язаний із винагородою, але винагорода утримується, настає пауза в тонічному випаленні нейронів дофаміну в той момент, коли винагорода очікувалася. На противагу цьому, якщо винагорода приходить у несподіваний час або перевищує очікування, спостерігається фазовий сплеск стрільби. Було висунуто гіпотезу, що ці фазові сплески та паузи кодують сигнал про помилку передбачення. Тонічна активність сигналізує про відсутність відхилення від очікування, але фазові сплески сигналізують про позитивну помилку передбачення винагороди (краще, ніж очікувалося), виходячи з підсумкової історії доставки винагороди, і паузи подають сигнал про негативну помилку передбачення (гірше, ніж очікувалося) (9, 53). Незважаючи на те, що вони узгоджуються з багатьма іншими спостереженнями, висновки цих вимогливих експериментів не були повністю відтворені в інших лабораторіях, і їх не проводили за винагороду від наркотиків; таким чином, їх застосування до наркотиків, що викликають залежність, залишається евристичним. Важливо зазначити, що ця робота передбачала б додаткову перевагу для ліків перед природними винагородами. Через їх прямі фармакологічні дії здатність підвищувати рівень дофаміну при споживанні з часом не занепадає. Таким чином, мозок неодноразово отримував сигнал про те, що наркотики «кращі за очікувані».

Беррідж і Робінсон (48) показали, що дофамін не потрібен для приємних (гедонічних) властивостей сахарози, яка, в ході їх дослідження, продовжувала подобатися щурам, виснаженим дофаміном. Натомість вони запропонували, щоб передача дофаміну nucleus accumbens опосередковувала присвоєння "виділення стимулу" нагородам та реплікам, пов'язаним із винагородою, таким чином, що ці сигнали можуть згодом викликати стан "бажання" для цільового об'єкта, відмінного від "симпатії". На їх думку, тварина все ще може щось «подобатися» за відсутності передачі дофаміну, але тварина не може використовувати цю інформацію, щоб мотивувати поведінку, необхідну для її отримання. В цілому можна зробити висновок, що вивільнення дофаміну не є внутрішнім відображенням гедонічних властивостей об’єкта; експерименти Шульца та співавт. замість цього припустіть, що дофамін служить сигналом про помилки передбачення, який формує поведінку, щоб найбільш ефективно отримувати винагороду.

Цей погляд на дофамінову функцію узгоджується з обчислювальними моделями підсилення (9, 53, 54). Моделі навчання з підкріплення базуються на гіпотезі, що метою організму є навчитися діяти таким чином, щоб максимізувати майбутні винагороди. Коли такі моделі застосовуються до описаних раніше фізіологічних даних, паузи та фазові стрибки дофамінових нейронів можуть бути осмислені як внутрішнє уявлення про помилки передбачення винагороди, за допомогою яких заплановані або фактичні дії мавпи («агента») «критикуються» сигнали підкріплення (тобто винагороди, які виявляються кращими, гіршими або передбаченими). Таким чином, вивільнення дофаміну може сформувати навчання стимулу та винагороди для поліпшення передбачення, а також формує навчання стимулу-дії, тобто поведінкова реакція на стимули, пов’язані з винагородою (8, 9). Зважаючи на ймовірність того, що наркотичні засоби переважають природні стимули в надійності, кількості та стійкості підвищеного рівня синаптичного дофаміну, передбачуваним наслідком цих гіпотез буде глибоке вивчення мотиваційного значення сигналів, які прогнозують доставку наркотиків. У той же час багато що залишається незрозумілим. Наприклад, у мавп, яких вивчали Шульц та його колеги, короткими сплесками та паузами при стрільбі нейронів дофаміну служили сигналом передбачення-помилки. Однак такі препарати, як амфетамін, можуть діяти протягом багатьох годин і, таким чином, порушуватимуть усі нормальні структури вивільнення дофаміну, як тонічні, так і фазичні, створюючи грубо ненормальний сигнал дофаміну. Вплив кінетики дофаміну, пов'язаної з наркотиками, на поведінку, пов'язану з винагородою, лише починає вивчатися (55).

Роль префронтальної кори

За звичайних обставин організми цінують багато цілей, що обумовлює необхідність їх вибору. Важливим аспектом залежності є патологічне звуження вибору цілей до тих, що пов'язані з наркотиками. Представлення цілей, присвоєння їм цінності та вибір дій на основі отриманої оцінки залежать від префронтальної кори (56-59). Для успішного виконання цілеспрямованої поведінки, будь то прикорм (або в сучасний час, шопінг) для їжі чи прикорм для героїну, потрібна складна і розширена послідовність дій, які необхідно дотримуватися, незважаючи на перешкоди та відволікання. Когнітивний контроль, який дозволяє цілеспрямованій поведінці переходити до успішного завершення, вважається, залежатиме від активного забезпечення уявлень про цілі в префронтальній корі. (56, 59). Крім того, було висунуто гіпотезу, що здатність оновлювати інформацію в префронтальній корі, таким чином, щоб можна було вибрати нові цілі та уникнути персеверації, забезпечується фазовим вивільненням дофаміну. (8, 60).

Якщо фазовий вивільнення дофаміну подає сигнал кору в префронтальній корі, наркотичні речовини викликають потужний, але сильно спотворений сигнал, який порушує нормальне дофамінове навчання в префронтальній корі, а також у ядрах і в дорзальній смугаті (9, 19). Більше того, у людини, що переживає залежність, нейронні адаптації до повторних, надмірних дофамінергічних обстрілів (61) може зменшити реакцію на природні винагороди або пов'язані з винагородою сигнали, які викликають слабку стимуляцію дофаміну, порівняно з препаратами, які безпосередньо спричиняють вивільнення дофаміну; тобто природні подразники можуть не вдається відкрити гіпотезований механізм переднього фронтування в залежній людині і, отже, не впливати на вибір мети. Результатом такого сценарію було б упереджене уявлення світу, що сильно переважило на нарікання, пов'язані з наркотиками та від інших можливостей, таким чином сприяючи втраті контролю над вживанням наркотиків, що характеризує залежність. Цікаво відзначити, що початкові нейровізуальні дослідження повідомляли про аномальні закономірності активації в корі cingulate та орбітальній префронтальній корі у суб'єктів із залежністю. (62-64).

Хоча потрібно набагато більше нейробіологічного дослідження, щоб зрозуміти вплив тонічних і фазичних дофамінових сигналів, способи, якими наркотичні засоби порушують їх, та функціональні наслідки цього порушення, сучасне розуміння ролі дофаміну як у навчанні стимулу, так і в стимулі. -навчання за діяльністю має кілька важливих наслідків для розвитку наркоманії. Намір, який передбачає наявність наркотиків, набуватиме величезної стимулюючої дії, завдяки дії дофаміну в ядрах ядра та префронтальній корі, а репертуари поведінки, які шукають наркотики, будуть сильно консолідовані діями дофаміну в передній корі та дорсальній смугаті (9, 18, 19, 23, 65).

Наслідки специфічності засобів, пов’язаних з наркотиками

Стимул-винагорода та навчання стимулюючих дій пов’язують конкретні ознаки, що відбуваються в конкретному контексті, з особливими ефектами, такими як „бажання” винагороди, вжиття заходів для отримання винагороди та споживання винагороди. (Важливим аспектом контексту є те, чи подається репліка більш-менш безпосередньо до винагороди [66]; наприклад, випробування київ, пов'язаних з наркотиками, має інший вплив на дію, ніж відчуття того ж кия на вулиці.) Навчання значущості киї та з'єднання цієї інформації з відповідною реакцією вимагають зберігання конкретних зразків інформації в мозку. Ця збережена інформація повинна забезпечувати внутрішнє уявлення про стимул, пов'язаний із винагородою, його оцінку та низку послідовностей дій, щоб кия могла викликати ефективну та ефективну поведінкову реакцію (19). Те ж саме має бути справедливим і для протилежних сигналів, які сигналізують про небезпеку.

Якщо гіпотеза передбачення про помилку дії дофаміну правильна, для мозку потрібен фазовий дофамін, щоб оновити прогнозовану значимість сигналів. Якщо гіпотеза про дофамінову функцію префронтальної кори корисна, фазовий дофамін необхідний для оновлення вибору мети. У будь-якому випадку, однак, дофамін надає загальну інформацію про мотиваційний стан організму; дофамінові нейрони не вказують детальної інформації про сприйняття, плани чи дії, пов'язані з нагородою. Архітектура дофамінової системи - відносно невелика кількість клітин клітин, розміщених у середньому мозку, які можуть загалом стріляти і широко випромінюватись по всьому передньому мозку, поодинокі нейрони іннервують декілька цілей - не сприяє збереженню точної інформації (67). Натомість, ця «спреєподібна» архітектура ідеально підходить для координації реакцій на помітні подразники в багатьох мозкових ланцюгах, які підтримують точне представлення сенсорної інформації або послідовностей дій. Точна інформація про подразник і про те, що він передбачає (наприклад, що певна алея, певний ритуал або певний запах - але не тісно пов’язаний запах - передбачає доставку ліків), залежить від сенсорних систем та систем пам’яті, які фіксують деталі досвіду з високою вірністю. Конкретна інформація про сигнали, оцінка їх значущості та вивчені рухові реакції залежать від ланцюгів, які підтримують точну нейромедіацію від точки до точки та використовують збудливі нейромедіатори, такі як глутамат. Таким чином, це асоціативна взаємодія між глутаматними та дофаміновими нейронами в таких функціонально різноманітних структурах, як ядро ​​накопичення, префронтальна кора, мигдалина та спинний стриатум (68, 69) яка об'єднує конкретну сенсорну інформацію або специфічні послідовності дії з інформацією про мотиваційний стан організму та стимулюючу значущість сигналів у навколишньому середовищі. Функціональні вимоги до запису детальної інформації про стимули, пов'язані з винагородою та реагування на дії, ймовірно, будуть подібними до тих, що лежать в основі інших форм асоціативної довготривалої пам’яті, з чого безпосередньо випливає гіпотеза про те, що залежність є патологічним викраденням систем пам’яті, пов’язаних із винагородою (11, 19).

Робінсон і Беррідж (30, 70) запропонував альтернативну точку зору - гіпотеза про стимулюючу сенсибілізацію залежності. З цієї точки зору, щоденне введення наркотиків створює толерантність до деяких ефектів, але прогресивне посилення - або сенсибілізація - інших (71). Наприклад, у щурів щоденне введення кокаїну або амфетаміну призводить до прогресивного збільшення опорно-рухової активності. Сенсибілізація є привабливою моделлю залежності, оскільки сенсибілізація є довготривалим процесом і тому, що деякі форми сенсибілізації можуть бути виражені залежно від контексту. (72). Так, наприклад, якщо щури отримують щоденну ін’єкцію амфетаміну в тестовій клітці, а не в домашніх клітинах, вони виявляють сенсибілізовану локомоторну поведінку, коли їх знову поміщають у цю тест-клітку. Теорія стимулюючої сенсибілізації стверджує, що подібно до того, як може бути сенсибілізована локомоторна поведінка, багаторазове введення лікарських препаратів сенсибілізує нервову систему, яка призначає виділення стимулів (на відміну від гедонічної цінності або "симпатії") наркотикам та ознакам, пов'язаним з наркотиками. Ця заохочувальна відмінність призвела б до інтенсивного «відсутності» наркотиків, які могли б бути активовані підказками, пов’язаними з наркотиками (30, 70). В основному погляд стимулювальної сенсибілізації відповідає думці про те, що дофамін функціонує як сигнал нагороди прогнозу помилки (9). Також здавалося б безперечним, що у людей, що залежать від наркотиків, посилюється стимулювальна значимість наркоманів. Більше того, не існує суперечок у тому, що здатність цих підказок активізувати прагнення до наркоманії чи пошуку наркотиків залежить від асоціативних механізмів навчання. Суть розбіжності полягає в тому, чи нейронний механізм сенсибілізації, як це зараз зрозуміло з тваринних моделей, відіграє необхідну роль у залежності від людини. У тваринних моделях сенсибілізована поведінка опорно-рухового апарату ініціюється у вентральній тегментальній зоні і потім виражається в ядрах ядер (73, 74), імовірно, шляхом посилення реакцій на дофамін. Зважаючи на відносну однорідність проекцій вентральної ділянки тегментальної зони на ядро ​​ядра або на передню кору та здатність цих проекцій взаємодіяти з багатьма нейронами, важко пояснити, як така посилена (сенсибілізована) реакція на дофамін могла бути приєднана до конкретних лікарських препаратів. пов'язані підказки без використання механізмів асоціативної пам’яті. Незважаючи на все ще заплутану експериментальну літературу, нещодавні докази дослідження мишей з нокаутом гена, у яких відсутні функціональні рецептори глутамату AMPA, виявили дисоціацію між сенсибілізацією опосередкованої кокаїном опори (яка зберігалась у нокаутованих мишах) та асоціативним навчанням; тобто миші більше не демонстрували умовної реакції опорно-рухового апарату, коли їх розміщували в контексті, раніше пов'язаному з кокаїном, і не виявляли перевагу умовного місця (75). Як мінімум ці експерименти підкреслюють критичну роль асоціативних механізмів навчання для кодування конкретний підказки для наркотиків та для з'єднання цих сигналів конкретний відповіді (19, 23). Навіть якби сенсибілізація мала бути продемонстрована у людей (що переконливо не було зроблено), незрозуміло, яка її роль буде виходити за межі посилення механізмів навчання, залежних від дофаміну, збільшуючи вивільнення дофаміну в конкретних умовах. У кінцевому рахунку ті механізми навчання відповідають за кодування представлення високоспецифічних, переоцінених наборів наркотиків та їх зв'язок із конкретними поведінками, які шукають наркотики, та емоційними реакціями.

Нарешті, пояснення залежності вимагає теорії її стійкості. Залишається багато запитань щодо механізмів, за допомогою яких довгострокові спогади зберігаються протягом багатьох років чи навіть життя (15, 16, 76). З цієї точки зору, сенсибілізовані реакції на дофамін на наркотики та набори наркотиків можуть призвести до посилення консолідації асоціативних спогадів, пов’язаних з наркотиками, але наполягання на наркоманію, здавалося б, ґрунтується на реконструкції синапсів та схем, які, як вважають, характерні для довготривала асоціативна пам’ять (15, 16).

Клітинні та молекулярні механізми залежності та довготривалої пам’яті

Як випливає з попереднього обговорення, кандидати в молекулярні та клітинні механізми наркоманії на поведінковому та системному рівнях в кінцевому підсумку повинні пояснити 1) як повторні епізоди вивільнення дофаміну консолідують поведінку вживання наркотиків до компульсивного вживання, 2) як ризик рецидиву від наркотиків вільний стан може зберігатися роками, і 3) як ознаки, пов’язані з наркотиками, контролюють поведінку. Внутрішньоклітинні сигнальні механізми, що виробляють синаптичну пластичність, є привабливими механізмами пристрасті до наркоманії, оскільки вони можуть перетворювати індуковані наркотиками сигнали, такі як вивільнення дофаміну, у довгострокові зміни нервової функції та, врешті-решт, у перебудову нейрональних ланцюгів. Синаптична пластичність є складною, але її можна евристично розділити на механізми, що змінюють міцність або “вагу” існуючих зв’язків, та такі, що можуть призвести до утворення або елімінації синапсів та переробки структури дендритів чи аксонів. (15).

Як було описано, специфіка засобів наркотиків та їх зв'язок із певними поведінковими послідовностями свідчать про те, що принаймні деякі механізми, що лежать в основі залежності, повинні бути асоціативними та синапсовими. Найкраще охарактеризовані механізми кандидатури для зміни синаптичної сили, які є як асоціативними, так і синапсними, - це довготривала потенціація та тривала депресія. Ці механізми були висунуті гіпотезою, що вони відіграють критичну роль у багатьох формах пластичності, залежної від досвіду, включаючи різні форми навчання та пам'яті (77, 78). Такі механізми синаптичної пластичності можуть згодом призвести до перебудови нервової схеми за рахунок зміни експресії гена та білка в нейронах, які отримують посилені або зменшені сигнали внаслідок довготривалого потенціювання або тривалої депресії. Таким чином, довгострокова потенціація та тривала депресія стали важливими механізмами, що спричиняють наркотичні зміни функцій нейронних ланцюгів, які можуть спричинити залежність (11). Зараз є хороші докази того, що обидва механізми зустрічаються в ядрах яєць та інших мішенях мезолімбічних дофамінових нейронів як наслідок прийому наркотиків, і зростаючі дані свідчать про те, що вони можуть відігравати важливу роль у розвитку залежності. Детальне обговорення цих висновків виходить за межі цього огляду (огляди див. Посилання 11, 79–81). Молекулярні механізми, що лежать в основі тривалої потенціації та тривалої депресії, включають регулювання стану фосфорилювання ключових білків, зміни наявності рецепторів глутамату при синапсі та регуляцію експресії генів (78, 82).

Питання про те, як зберігаються спогади (15, 16, 76) є надзвичайно актуальним для залежності і ще не відповідає задовільно, але, як вважається, наполегливість передбачає фізичну перебудову синапсів та схем. Провідницькі ранні результати показали, що амфетамін та кокаїн можуть спричинити морфологічні зміни дендритів у межах ядра ядра та префронтальної кори. (83, 84).

Важливим механізмом фізичного ремоделювання дендритів, аксонів та синапсів є індукована лікарськими змінами експресія генів або трансляція білка. У крайньому періоді часу два типи регуляції генів можуть сприяти довготривалій пам’яті, включаючи гіпотезовані процеси патологічної пам'яті, що лежать в основі звикання: 1) довготривала регуляція експресії гена чи білка або зниження рівня 2 ) короткий сплеск експресії генів (або трансляція білка), що призводить до фізичного ремоделювання синапсів (тобто морфологічних змін, що призводять до зміни синаптичної сили, генерації нових синапсів або обрізки існуючих синапсів) і, таким чином, до реорганізації схеми. Спостерігалися обидва типи змін в експресії генів у відповідь на стимуляцію дофаміну та наркотичні засоби, такі як кокаїн (85, 86).

Молекулярна зміна, яка триває довгий час життя, як відомо, відбувається у відповідь на наркотичні речовини (та інші подразники) в ядрах ядра та спинному стриатумі - це регуляція стабільних, посттрансляційно модифікованих форм фактора транскрипції ΔFosB (85). На іншому кінці тимчасового спектру є тимчасове (хвилини до години) експресія великої кількості генів, ймовірно, залежне від активації дофаміну D₁ рецепторів та фактора транскрипції CREB - білка, що зв'язує циклічний елемент АМР-відповіді (86). CREB активується множинними білковими кіназами, включаючи циклічну AMP-залежну протеїнкіназу та кілька Са²⁺-залежні білкові кінази, такі як кальцій / кальмодулін, залежна від протеїнкінази типу IV (87, 88). Тому що CREB може реагувати як на циклічну AMP, так і на Ca²⁺ шляхи, і тому може виступати в якості детектора збігу випадків, його активація розглядається як кандидат до участі в довгостроковій потенціації та в асоціативній пам'яті. Насправді, велика кількість досліджень як на безхребетних, так і на мишах підтримує важливу роль CREB у довготривалій пам'яті (для оглядів див. Посилання 87 та 88).

Враховуючи теорію залежності як патологічну узурпацію довготривалої пам’яті, враховуючи все більш усталену роль CREB у кількох формах довготривалої пам’яті (87, 88)та враховуючи здатність кокаїну та амфетаміну активувати CREB (88-90), існує великий інтерес до можливої ​​ролі CREB у консолідації спогадів, пов’язаних із нагородами (11, 19). Прямих доказів на таку роль досі немає. Однак є відносно вагомі докази, що пов'язують стимуляцію кокаїну та амфетаміну дофаміну D₁ рецептор-CREB шлях до толерантності та залежності. Найкраще вивчений CREB-регульований цільовий ген, який може бути причетний до толерантності та залежності - це ген продинорфіну (91-93), який кодує ендогенні пептиди опіоїдних динорфінів, які є агоністами каппа-опіоїдних рецепторів. Кокаїн або амфетамін призводять до стимуляції дофаміну D₁ рецептори нейронів в ядрі акумулятора і дорсального стриатуму, що в свою чергу призводить до фосфорилювання CREB та активації експресії гена продинорфіну (93). Отримані в результаті динорфінові пептиди транспортуються до рецидивуючих колатеральних аксонів стритальних нейронів, з яких вони інгібують вивільнення дофаміну з терміналів дофамінових нейронів середнього мозку, знижуючи тим самим чутливість дофамінових систем (91, 94). D₁ Таким чином, збільшення динорфіну, опосередковане рецепторами, може бути розтлумачене як гомеостатична адаптація до надмірної стимуляції дофаміну нейронів-мішеней у ядрах ядра та дорзальному стриатумі, які подають назад, щоб зменшити подальше вивільнення дофаміну. (91). Відповідно до цієї ідеї, надмірна експресія CREB в ядрах, що опосередковуються вірусним вектором, збільшує експресію генів продинорфіну та зменшує корисні ефекти кокаїну (95). Ці корисні ефекти кокаїну можна відновити в цій моделі шляхом введення антагоніста рецептора каппи (95).

Гомеостатичні адаптації, такі як індукція динорфіну, що знижує чутливість дофамінових систем, можуть виявити свою роль у залежності та відмові (26, 96). Враховуючи обмежену роль залежності в патогенезі залежності (6, 11, 19, 27, 40), інші дослідження були зосереджені на потенційних молекулярних механізмах, які можуть сприяти підвищенню винагороди за ліки (огляди див. посилання 12, 13). Найкраще вивченим кандидатом на сьогоднішній день є коефіцієнт транскрипції ΔFosB. Тривала надмірна експресія ΔFosB в индуцибельной трансгенної моделі миші збільшувала корисні ефекти кокаїну, а переекспресія CREB та короткочасна експресія ΔFosB мали протилежний ефект зменшення винагороди за наркотики (97). Крім того, чітко інший профіль експресії генів у мозку миші вироблявся тривалою експресією ΔFosB, порівняно з CREB або короткостроковою експресією ΔFosB (97). Наслідком цих висновків є те, що принаймні деякі гени, експресовані нижче за течією CREB, такі як ген продінорфіну (93), беруть участь у толерантності та залежності, і гени, виражені нижче ΔFosB, можуть бути кандидатами для посилення відповідей на винагороду та підказки, пов'язані з винагородою. Аналіз ускладнюється існуючими експериментальними технологіями, оскільки всі механізми штучного перевиконання CREB помітно перевищують нормальний час (хвилини) фосфорилювання та дефосфорилювання CREB за звичайних обставин. Таким чином, роль CREB у консолідації асоціативних спогадів, пов’язаних із винагородою, не повинна відкидатися на основі наявних даних. Нові зусилля щодо розвитку тваринних моделей залежності (98, 99) може виявитись надзвичайно корисним у спробах пов'язати експресію генів, спричинених лікарськими засобами, до синаптичної пластичності, синаптичної реконструкції та відповідної поведінки.

Висновки

абстрактний  |  Викрадення нейронних систем, пов’язаних із досягненням нагород  |  Наслідки специфічності засобів, пов’язаних з наркотиками  |  Клітинні та молекулярні механізми залежності та довготривалої пам’яті  |  Висновки  |  посилання

Гіпотеза про допамінову дію наркотиків набула валюти менше двох десятиліть тому (38-40). У той час дофамін значною мірою сприймався як гедонічний сигнал, а залежність розумілася в значній мірі гедонічно, залежність та відмова розглядалися як ключові рушії компульсивного прийому наркотиків. Більш недавні зусилля на різних рівнях аналізу дали набагато багатшу і набагато складнішу картину дії дофаміну та того, як він може спричинити звикання, але нова інформація та нові теоретичні конструкції викликали стільки питань, на які вони відповіли. У цьому огляді я стверджував, що те, що ми знаємо про наркоманію на сьогоднішній день, найкраще сприймається думкою, що вона являє собою патологічну узурпацію механізмів навчання та пам'яті, пов’язаних із винагородою. Однак також повинно бути зрозуміло, що багато фрагментів головоломки відсутні, включаючи деякі досить великі, такі як точний спосіб, коли різні препарати порушують тонічну та фазову дофамінову сигналізацію в різних схемах, функціональні наслідки цього порушення та клітинні та молекулярні механізми, за допомогою яких наркотичні засоби переробляють синапси та схеми. Незважаючи на ці виклики, основні та клінічні нейронауки створили набагато більш точну та надійну картину залежності, ніж ми мали кілька коротких років тому.

Отримано серпня 19, 2004; редакція отримана листопада 15, 2004; прийнято грудня 3, 2004. З кафедри нейробіології Гарвардського медичного училища, Бостон; і Офіс Простови, Гарвардський університет. Адресувати запити на кореспонденцію та передрук до доктора Хаймана, Управління Провоста, штат Массачусетс Холл, Гарвардський університет, Кембридж, MA 02138; [захищено електронною поштою] (електронна пошта).

посилання

абстрактний  |  Викрадення нейронних систем, пов’язаних із досягненням нагород  |  Наслідки специфічності засобів, пов’язаних з наркотиками  |  Клітинні та молекулярні механізми залежності та довготривалої пам’яті  |  Висновки  |  посилання