Метамфетамін діє на субпопуляції нейронів, що регулюють сексуальну поведінку у самок щурів (2010)

Неврологія. 2010 Mar 31, 166 (3): 771-84. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.12.070. Epub 2010 Jan 4.

Frohmader KS, Wiskerke J, Мудрий РА, Lehman MN, Coolen LM.

Source

Кафедра анатомії та клітинної біології, Школа медицини і стоматології Шуліха, Університет Західного Онтаріо, Лондон, ON, Канада, N6A 5C1.

абстрактний

Метамфетамін (Meth) є сильно звикаючим стимулятором. Зловживання метом зазвичай асоціюється з практикою сексуального ризику та підвищеною поширеністю вірусу імунодефіциту людини, і користувачі Meth повідомляють про посилене сексуальне бажання, збудження і сексуальне задоволення. Біологічна основа для цього сполучення між статевим шляхом - невідома. Нинішнє дослідження демонструє, що введення Meth у самців щурів активізує нейрони в областях мозку мезолімбічної системи, які беруть участь у регуляції сексуальної поведінки. Конкретно, Meth і спарювання ко-активують клітини в ядрі accumbens ядра і оболонки, basolateral amygdala, і передній cingulate кори. Ці висновки показують, що на відміну від нинішньої думки наркотики можуть активізувати ті ж клітини, що і природні підсилювачі, тобто сексуальна поведінка, і в свою чергу можуть впливати на компульсивне прагнення цієї природної винагороди.

Ключові слова: nucleus accumbens, базалатеральна мигдалина, префронтальна кора, наркоманія, розмноження, наркоманія

Мотивація і винагорода регулюються мезолімбічною системою, взаємопов'язаною мережею областей головного мозку, що складається з вентральної тегментальної області (VTA) nucleus accumbens (NAc), базолатеральної амігдали і медіальної префронтальної кори (mPFC) (Келлі, 2004, Kalivas і Volkow, 2005). Є достатньо доказів, що мезолімбічна система активується у відповідь на обидві речовини зловживання (Ді Кьяра і Імперато, 1988, Chang et al., 1997, Ranaldi et al., 1999) і природно корисною поведінкою, такою як сексуальна поведінка (Fiorino et al., 1997, Balfour et al., 2004). Сексуальна поведінка чоловіків, зокрема еякуляція, є надзвичайно корисним і підсилює в моделях тварин (Pfaus et al., 2001). Чоловічі гризуни розвивають кондиційне місце (СРР) до копуляції (Agmo і Berenfeld, 1990, Мартінес і Паредес, 2001, Тенк, 2008), і виконуватиме операційні завдання, щоб отримати доступ до сексуально сприйнятливої ​​жінки (Everitt et al., 1987, Everitt і Stacey, 1987). Наркотики зловживань також корисні і підсилюють, і тварини навчать самостійно вживати речовини зловживання, включаючи опіати, нікотин, алкоголь і психостимулятори (Мудрий, 1996, Пірс і Кумаресан, 2006, Feltenstein і See, 2008). Хоча відомо, що обидва засоби зловживання і сексуальна поведінка активують мезолімбічні області мозку, в даний час незрозуміло, чи впливають наркотики зловживання на ті ж самі нейрони, які опосередковують сексуальну поведінку.

Електрофізіологічні дослідження показали, що їжа і кокаїн обидва активують нейрони в NAc. Однак, два підсилювачі не активують однакові клітини в межах NAc (Carelli et al., 2000, Carelli і Wondolowski, 2003). Більш того, самостійне введення їжі та сахарози не викликає тривалих змін електрофізіологічних властивостей, як це викликано кокаїном (Chen et al., 2008). Навпаки, сукупність даних свідчить про те, що чоловіча сексуальна поведінка і наркотичні засоби дійсно можуть впливати на ті ж мезолімбічні нейрони. Психостимулятори та опіоїди змінюють прояв сексуальної поведінки у самців щурів (Мітчелл і Стюарт, 1990, Фіоріно і Філліпс, 1999a, Фіоріно і Філліпс, 1999b). Останні дані нашої лабораторії показали, що сексуальний досвід змінює реакцію на психостимулятори, про що свідчить сенсибілізована реакція опорно-рухового апарату і чутливість сприйняття до d-амфетаміну у досвідчених тварин (Pitchers et al., 2009). Аналогічна реакція раніше спостерігалася при повторному впливі амфетаміну або інших наркотичних засобів (Lett, 1989, Shippenberg і Heidbreder, 1995, Shippenberg et al., 1996, Vanderschuren і Kalivas, 2000). Разом ці результати свідчать про те, що сексуальна поведінка та відповіді на наркотичні засоби опосередковуються тими самими нейронами в мезолімбічної системі. Отже, перша мета даного дослідження полягає у дослідженні нейроактивації мезолімбічної системи статевим поведінкою і введенням лікарського засобу в одній тварині. Зокрема, ми протестували гіпотезу про те, що психостимулятор, метамфетамін (Meth) діє безпосередньо на нейрони, які зазвичай опосередковують сексуальну поведінку.

Meth є одним з найбільш зловживаних незаконних наркотиків у світі (NIDA, 2006, Ellkashef et al., 2008) вЦе часто пов'язане з зміною сексуальної поведінки. Цікаво, що користувачі Meth повідомляють про посилене сексуальне бажання і збудження, а також підвищену сексуальну насолоду (Semple et al., 2002, Schilder et al., 2005). Більше того, Зловживання метом зазвичай асоціюється з сексуальним нав'язливим поведінкою (Rawson et al., 2002). Користувачі часто повідомляють про наявність численних сексуальних партнерів і рідше використовують захист, ніж інші наркомани (Somlai et al., 2003, Springer et al., 2007). На жаль, дослідження, що вказують на використання Meth як предиктора сексуальної ризикованої поведінки, обмежені, оскільки вони покладаються на непідтверджені самооцінки (Elifson et al., 2006). Таким чином, для розуміння цього комплексу міжкомпонентних зв'язків, необхідно вивчити клітинні основи індукованих Meth змін сексуальної поведінки у тваринній моделі.

З огляду на вищезазначені докази, які свідчать про те, що наркотичні засоби, зокрема Meth, можуть впливати на нейрони, які зазвичай беруть участь у посередництві сексуальної поведінки, метою даного дослідження було дослідити нейронну активацію сексуальною поведінкою і введенням психостимулятора Meth. У цьому дослідженні реалізована нейроанатомічна методика, що використовує імуногістохімічну візуалізацію безпосередніх ранніх генів Fos і фосфорильовану карту-кіназу (pERK) для виявлення паралельної нервової активації шляхом сексуальної поведінки і Meth відповідно. Фос виражається тільки в ядрі клітин, з максимальним рівнем експресії 30 – 90 хвилин після активації нейрона. Є достатньо доказів того, що сексуальна активність викликає вираз Fos в мозку (Pfaus і Heeb, 1997, Veening і Coolen, 1998), включаючи мезокортиколімбічну систему (Robertson et al., 1991, Balfour et al., 2004). Існує також доказ того, що лікарські засоби, що зловживають, індукують експресію pERK в мезокортиколимбической системі (Valjent et al., 2000, Valjent et al., 2004, Valjent et al., 2005). На відміну від експресії Fos, фосфорилювання ERK є високо динамічним процесом і відбувається лише 5 – 20 хвилин після активації нейронів. Різні часові профілі Fos і pERK роблять їх ідеальним набором маркерів для подальшої активації нейронів двома різними стимулами.

ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНІ ПРОЦЕДУРИ

Тематика

У дорослих самців щурів Sprague Dawley (210-225 g), отриманих від Charles River Laboratories (м. Монреаль, КК, Канада), розміщувалися по два клітини в стандартних клітинах з оргскла (домашні клітини). Кімната для тварин підтримувалася на зворотному світловому циклі 12 / 12 h (світло вимикається при 10.00 h). Харчування та вода були доступні ad libitum. Всі випробування проводили протягом першої половини темної фази при затемненому червоному освітленні. Жінки стимулятора, які використовувалися для сексуальної поведінки, були двосторонньо овариэктомизированы під глибокою анестезією (13 мг / кг кетаміну і 87 мг / кг ксилазину) і отримали підшкірний імплантат, що містить 5% естрадіол бензоат (EB) і 95% холестерину. Статеву сприйнятливість індукували підшкірним (sc) введенням 500 мкг прогестерону в 0.1 мл кунжутного масла 4 перед тестуванням. Всі процедури були схвалені Комітетом по догляду за тваринами при Університеті Західного Онтаріо і відповідають вимогам, викладеним Канадською радою з догляду за тваринами.

Експериментальні конструкції

Експерименти 1 і 2: Самцям щурів (n = 37) дозволяли спаровуватися з сприйнятливою жінкою до однієї еякуляції (Е) або за ХНУМХ хв, що коли-небудь потрапляли спочатку в чисті тестові клітини (30 × 60 × 45 см) протягом п'яти разів -неділі попередні тести спарювання, щоб отримати сексуальний досвід. Під час двох останніх сеансів були зафіксовані всі стандартні параметри статевої продуктивності, включаючи: латентність монтування (ML; час від введення жінки до першого монтування), затримка втручання (IL; час від введення жінки до першого згортання). вагінальне проникнення), латентність еякуляції (EL; час від першого вторгнення до еякуляції), інтервал після еякуляції (PEI; час від еякуляції до першого наступного втручання), кількість осередків (M) і кількість втручань (IM) (Agmo, 1997). Всі самці отримували 1 мл / кг щоденної ін'єкції 0.9% NaCl (фізіологічний розчин; sc) 3 послідовно днів до дня випробування, для звикання до обробки і ін'єкцій. За день до дня випробування всі чоловіки були одномісні. У досвідчених чоловіків Fos може бути викликаний обумовленими контекстуальними ознаками, пов'язаними з попереднім сексуальним досвідом (Balfour et al., 2004). Отже, всі маніпуляції спарювання і контролю під час остаточних випробувань були проведені в домашній клітці (щоб уникнути передбачуваних умовних сигналів) для запобігання активації, обумовленої умовною індукцією, у непов'язаних контрольних самців. Чоловіки були розподілені на вісім експериментальних груп, які не відрізнялися жодним показником статевої активності протягом двох останніх сеансів спарювання (дані не показані). Під час остаточного тестування, чоловікам або дозволяли спаровуватися у своїй домашній клітці, поки вони не показали еякуляцію (стать) або не отримали партнера (без сексу). Всі зв'язані самці перфузировали 60 хвилин після початку спарювання, щоб дозволити аналіз індукованої спаровуванням Fos-експресії. Чоловіки отримували ін'єкцію 4 мг / кг Meth або 1 мл / кг фізіологічного розчину (sc) (n = 4 кожен), або 10 (експеримент 1) або 15 (експеримент 2) хв до перфузії, для аналізу медикаментозного фосфорилювання MAP-кінази. Дозування та час до перфузії базувалися на попередніх звітах (Choe et al., 2002, Чо і Ван, 2002, Чень і Чень, 2004, Mizoguchi et al., 2004, Ishikawa et al., 2006). Контрольні групи включали чоловіків, які не спарювалися, але отримували Meth 10 (n = 7) або 15 (n = 5) хв до жертви, або ін'єкції сольовим розчином 10 (n = 5) або 15 (n = 4) хв. . Після жертвопринесення, мізки були оброблені для імуногістохімії.

Експеримент 3: Оскільки в експерименті 1 і 2 була використана висока доза Meth, було проведено додатковий нейроанатомічний експеримент, щоб дослідити, якщо сексуальна поведінка і більш низька доза Meth індукують дозозалежні структури перекривання нейронної активації. Це дослідження проводили ідентичним чином, як експерименти 1 і 2. Однак, на кінцевому тесті, зв'язані і непоміщені групи (n = 6 кожна) отримували 1 мг / кг Meth (sc) 15 хв до жертви.

Експеримент 4: Щоб перевірити, чи активна активність нерва, викликана статтю, і Meth, специфічна для Meth, цей експеримент досліджував, чи можна спостерігати подібні закономірності накладання нервової активації на психостимулятор d-амфетамін (Amph). Цей експеримент проводили ідентичним чином, як експерименти 1 і 2. Однак, на кінцевому тесті, самцям вводили або Amph (5 мг / кг), або фізіологічний розчин (1 мг / кг) (sc) 15 хв до жертви (n = 5 кожен). Контрольні непомічені самці отримували фізіологічний розчин або Amph 15 за хвилини до жертви. Огляд експериментальних груп, що використовуються в експериментах 1 – 4, наведено в Таблиця 1.

Таблиця 1      

Огляд експериментальних груп, що входять в експерименти 1 – 4.

Підготовка тканин

Тварин анестезировали пентобарбіталом (270 мг / кг; ip) і перфузировали транскардиально з 5 мл фізіологічного розчину з наступним 500 мл 4% параформальдегіду в фосфатному буфері 0.1 M (PB). Мозок видаляли і фіксували за 1 год при кімнатній температурі в тому ж фіксаторі, потім занурювали в 20% сахарозу і 0.01% натрію Azide в 0.1 M PB і зберігали при 4 ° C. Корональні зрізи (35 мкм) були розрізані на заморожувальному мікротомі (H400R, Micron, Німеччина), зібрані в чотири паралельні ряди в розчині кріопротектора (30% сахарози і 30% етиленгліколю в 0.1 M PB) і збережені при 20 ° C до подальшого обробки.

Імуногістохімія

Всі інкубації проводили при кімнатній температурі з легким перемішуванням. Вільні плаваючі ділянки промивали щільно фосфатним сольовим розчином 0.1 M (PBS) між інкубаціями. Зрізи інкубували в 1% H2O2 для 10 хв, потім блокували в інкубаційному розчині (PBS, що містить 0.1% бичачого сироваткового альбуміну і 0.4% Triton X-100) для 1 h.

pERK / FOS

Тканина інкубували протягом ночі з поліклональним антитілом кролика проти p42 і p44 кіназами ERK1 і ERK2 (pERK; 1: 400 і 1 і 19; 1; 4.000 h інкубації з биотинилированним ослиним анти-кролячим IgG (2: 3; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA) і авидин-пероксидазний хрін комплекс (ABC Elite; 21: 9101; Vector Laboratories, Burlingame, CA). Потім тканину інкубували протягом 1 хв з биотинилированним тирамидом (BT; 1: 500 в PBS + 1% H).2O2; Комплект ампліфікації сигналу тираміди, NEN Life Sciences, Бостон, Массачусетс) і для 30 хв з кон'югованим стрептавідином Alexa 488 (1: 100; лабораторії Jackson Immunoresearch, West Grove, PA). Далі тканина інкубували протягом ночі з кролячим поліклональним антитілом проти c-Fos (1: 500; SC-52; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), за яким слідувала інкубація 30 min з козячим анти-кролячим Alexa 555 (1: Лабораторії Jackson Immunoresearch, West Grove, PA). Після фарбування зрізи ретельно промивали в 200 M PB, змонтованих на предметних стеклах з 0.1% желатином в ddH20 і охоплюють водним установочним середовищем (Gelvatol), що містить антифадинговий агент 1,4-діазабіцикло (2,2) октан (DABCO; 50 мг / мл, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). Імуногістохімічні контролі включали опущення одного або обох первинних антитіл, внаслідок чого відсутність мічення у відповідній довжині хвилі.

Аналіз даних

Сексуальна поведінка

Для всіх чотирьох експериментів стандартні параметри статевої продуктивності реєстрували, як описано вище, і аналізували за допомогою дисперсійного аналізу (ANOVA). Аналіз даних сексуальної поведінки протягом останнього дня випробувань не виявив суттєвих відмінностей між групами в будь-якому з параметрів сексуальної продуктивності.

PERK / Fos Клітинки

Одиничні і подвійні мічені клітини для Fos і pERK підраховувалися на каудальних рівнях ядра NAc і оболонкових субрегіонів, базалатеральної амігдалі (BLA), постеродорсальної медіальної амігдалі (MEApd), центральної амигдали (CeA), медіального преоптичного ядра (MPN), посттеромедіального і заднебічне ліжко ядра stria terminalis (BNSTpm і BNSTpl), а також передня область cingulated (ACA), попередня (PL), і инфлибимная (IL) субрегіони mPFC. Знімки були зняті за допомогою охолодженої камери CCD (Microfire, Optronics), приєднаної до мікроскопа Leica (DM500B, Leica Microsystems, Wetzlar, Німеччина) та програмного забезпечення Neurolucida (MicroBrightfield Inc) з фіксованими параметрами камери для всіх предметів (з використанням цілей 10x). Використовуючи програмне забезпечення neurolucida, області аналізу були визначені на основі орієнтирів (Суонсон, 1998) унікальний для кожної області мозку (див малюнок 1). Стандартні області аналізу використовувалися в усіх областях, крім ядра і оболонки NAc. У останніх областях вираз pERK і Fos не був однорідним і з'являвся в патч-подібних візерунках. Отже, все ядро ​​і оболонка були викладені на основі орієнтирів (бічних шлуночків, передніх відділів і островів Каллея). Ділянки аналізу не відрізнялися між експериментальними групами і становили 1.3 мм2 в ядрі NAc і оболонці. Стандартними областями аналізу для інших областей були: 1.6 мм2 в BLA, 2.5 і 2.25 мм2 в MEApd і CeA відповідно, 1.0 мм2 в MPN, 1.25 мм2 в субрегіонах BNST і mPFC, і 3.15 мм2 у VTA. Дві секції підраховували двосторонньо для кожної області головного мозку на одну тварину, і розраховували кількість одиночних і подвійних мічених клітин для pERK і Fos, а також відсотки клітин pERK, які експресували Fos-маркер. Для експериментів 1, 2 і 4, середні групи були зіставлені з використанням двостороннього ANOVA (фактори: спаровування і лікарський засіб) і LSD Фішера для Постфактум порівняння на рівні значимості 0.05. Для експерименту 3 середні значення групи порівнювали з використанням непарних t-тестів на рівні значимості 0.05.

малюнок 1      

Схематичні креслення та зображення, що ілюструють області аналізу мозку. Зазначені області аналізу базувалися на орієнтирах, унікальних для кожної області мозку, не відрізнялися між експериментальними групами і становили 1.25 мм2 в субрегіонах mPFC (a), 1.3 мм2 в ...

зображень

Цифрові зображення для малюнок 3 були захоплені за допомогою CCD камери (DFC 340FX, Leica), прикріпленої до мікроскопа Leica (DM500B) і імпортовані в програмне забезпечення Adobe Photoshop 9.0 (Adobe Systems, San Jose, CA). Зображення не змінювались жодним чином, крім налаштування яскравості.

малюнок 3      

Репрезентативні зображення ділянок NAc, імуноокрашенних для Fos (червоний; a, d, g, j) і pERK (зелений; b, e, h, k) тварин кожної експериментальної групи: відсутність сексу + сал (a, b, c) , Sex + Sal (d, e, f), No Sex + Meth (g, h, i), Sex + Meth (j, k, l). Праві панелі ...

РЕЗУЛЬТАТИ

Нейронна активація лімбічної системи шляхом сексуального поведінки та адміністрування методом

Експеримент 1: Аналіз одиночних і подвійних мічених клітин для індукованих спаровуванням Fos і Meth-індукованих pERK у чоловіків, які отримали Meth 10 хвилин до жертвоутворення, показали спонукання Fos в MPN, BNSTpm, NAc ядрі і оболонці, BLA, VTA, ядра і оболонки, BLA, VTA, і всі субрегіони mPFC, що узгоджуються з попередніми дослідженнями, що демонструють індуковане спарюванням Fos-експресію в цих областях (Baum і Everitt, 1992, Pfaus і Heeb, 1997, Veening і Coolen, 1998, Hull et al., 1999). Meth введення 10 хвилин до жертви індукованого pERK в NAc ядра і оболонки, BLA, MeApd, CeA, BNSTpl, і області mPFC, узгоджується з активацією картини, індуковані іншими психостимуляторами (Valjent et al., 2000, Valjent et al., 2004, Valjent et al., 2005).

Більше того, спостерігалися три моделі ко-експресії нервової активації сексуальною поведінкою і методом: Спочатку були ідентифіковані ділянки мозку, де секс і наркотики активували неперекривающиеся нервові популяції (Таблиця 2). Зокрема, у CeA, MEApd, BNSTpl та mPFC суттєве збільшення як індукованого лікарськими засобами pERK (F (1,16) = 7.39–48.8; p = 0.015– <0.001), так і індукованого статтю Fos (F (1,16, 16.53) = 158.83–0.001; р <1,16). Однак у цих регіонах не спостерігалося значного збільшення подвійних мічених нейронів у чоловіків, які отримували Meth. Єдиним винятком був MEApd, де було виявлено ефект спарювання на кількість подвійно мічених клітин (F (9.991) = 0.006; p = XNUMX). Однак загального ефекту від лікування наркотиками не було, а подвійне маркування у групах, які отримували Мет, не було суттєво вищим, ніж у групах, які отримували фізіологічний розчин, тому препарат не спричиняв (Таблиця 2). По-друге, області мозку були ідентифіковані, де нейронна активація індукувалася тільки спарюванням (Таблиця 3). Зокрема, MPN, BNSTpm і VTA активувалися лише за допомогою спарювання і містили значне збільшення індукованого спаровуванням Fos (F (1,16) = 14.99 – 248.99; p ≤ 0.001), але не викликали Meth pERK.

Таблиця 2      

Огляд індукованої спаровуванням FOS і Meth-індукованої експресії pERK в ділянках мозку, де секс і наркотики активують неперекривающиеся нервові популяції.
Таблиця 3      

Огляд індукованої спаровуванням FOS і Meth-індукованої експресії pERK в ділянках головного мозку, де нейронна активація була індукована тільки шляхом спарювання.

Нарешті, були виявлені ділянки мозку, де секс і наркотики активували перекриваються популяції нейронів (малюнок 2 та І3) .3). У серцевині та оболонці NAc, BLA та ACA спостерігались загальні ефекти спарювання (F (1,16) = 7.87-48.43; p = 0.013- <0.001) та лікування наркотиками (F (1,16) = 6.39– 52.68; p = 0.022- <0.001), а також взаємодія між цими двома факторами (F (1,16) = 5.082–47.27; p = 0.04- <0.001; відсутність значної взаємодії в ACA) на кількості клітин, що виражають обидва індукований спаровуванням Fos та мет-індукований pERK. Постійний аналіз показав, що кількість подвійних мічених нейронів була значно вищою у чоловіків, які отримували ін'єкцію Мет, порівняно з чоловіками, які не отримували Мет (p = 0.027- <0.001), або чоловіків, оброблених фізіологічним розчином (p = 0.001- <0.001) (малюнок 2 та І3) .3). Коли дані були виражені як відсотки нейронів, активованих лікарським засобом, 39.2 ± 5.3% в ядрі NAc, 39.2 ± 5.8% в оболонці NAc, 40.9 ± 6.3% в BLA і 50.0 ± 5.3% нейронів ACA були активовані як спаровування, так і Meth.

малюнок 2      

Експресія індукованого статтю FOS і Meth-індукованої експресії pERK в нейронах NAc, BLA і ACA 10 min після введення 4 мг / кг Meth. Середні числа ± sem з Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) і подвійні (c, f, i, l) мічені клітини в ядрі NAc (a, ...

Несподіване спостереження полягало в тому, що сексуальна поведінка вплинула на метаболітизовану ПЕРК. Незважаючи на те, що Meth індукує рівні PERK як у зв'язаних, так і в неінтегрованих групах, що вводяться Meth, в NAc, BLA і ACA, маркування pERK було значно нижчим у зв'язаних чоловіків-ін'єктованих Meth порівняно з неінтегрованими самцями, введеними Meth. (Малюнок 2b, e, h, k; р = 0.017- <0.001). Цей висновок може додатково підкріпити гіпотезу про те, що секс і ліки діють на однакові нейрони, але це також може свідчити про індуковані спаровуванням зміни поглинання або метаболізму лікарського засобу, що, у свою чергу, викликає зміну нейронних реакцій на Meth. Щоб дослідити, чи сексуальна поведінка викликає іншу тимчасову картину індукованої лікарським засобом активації, ділянки NAc, BLA і ACA були забарвлені для чоловіків, принесених в жертву в більш пізній момент часу (15 min) після введення препарату (експеримент 2).

Експеримент 2: Аналіз одиночних і подвійних мічених клітин підтвердив висновки, описані вище, що сексуальна поведінка і подальша експозиція Meth 15 хвилин до жертви призводили до значного збільшення Fos і pERK імуномарки в ядрі NAc і оболонці, BLA і ACA. Крім того, у цих зонах знову було виявлено значну ко-експресію індукованого спаровуванням FOS і метан-індукованого pERK (малюнок 4; ефект спаровування: F (1,12) = 15.93–76.62; р = 0.002- <0.001; лікарський ефект: F (1,12) = 14.11–54.41; р = 0.003- <0.001). Кількість подвійних мічених нейронів у спарованих чоловіків, яким вводили мет, було значно вищим у порівнянні з несполученими, обробленими метиком (р <0.001), або чоловіками, обробленими фізіологічним розчином (р <0.001). Коли дані виражали у відсотках активованих наркотиками нейронів, 47.2 ± 5.4% (серцевина NAc), 42.7 ± 7.6% (оболонка NAc), 36.7 ± 3.7% (BLA) та 59.5 ± 5.1% (ACA) нейронів, активованих шляхом спаровування також активували Мет. Більше того, індукований наркотиками pERK не відрізнявся між спарованими та неспареними тваринами (Малюнок 4b, e, h, k), у всіх областях, крім ACA (p <0.001). Ці дані вказують на те, що сексуальна поведінка справді спричиняє зміну часового шаблону індукції pERK методом Мета.

малюнок 4      

Експресія індукованого статтю FOS і Meth-індукованої експресії pERK в нейронах NAc, BLA і ACA 15 min після введення 4 мг / кг Meth. Середні числа ± sem з Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) і подвійні (c, f, i, l) мічені клітини в ядрі NAc (a, ...

Нейронна активація після статевого поведінки і 1 мг / кг мет

До цих пір результати показали, що сексуальна поведінка і 4 мг / кг Meth активували перекриваються популяції нейронів в ядрі NAc і оболонці, BLA і ACA. To досліджувати вплив лікарської дози на це перекриття в активації, моделі нейронної активації також досліджували з використанням меншої дози Meth. Серцевину NAc і оболонку, BLA і ACA аналізували на активацію, індуковану статтю, і Meth. Дійсно, сексуальна поведінка і подальша експозиція Meth призвели до значного збільшення імунобеляг Fos і pERK в субрегіонах ядра NAc і оболонки оболонки, BLA, а також нейронів в області ACA mPFC (малюнок 5). Цікаво, що нижня доза Meth призвела до аналогічного числа мічених pERK нейронів, індукованих 4 мг / кг Meth в чотирьох аналізованих областях мозку. Більш важливо, що ядро ​​і оболонка NAc, BLA і ACA показали значне збільшення кількості подвійних міток (Фігура 5c, f, i, l) порівняно з неспареними самцями, яким вводили мет (р = 0.003- <0.001). Коли дані виражали у відсотках активованих наркотиками нейронів, 21.1 ± 0.9% та 20.4 ± 1.8% у ядрі та оболонці NAc відповідно, 41.9 ± 3.9% у BLA та 49.8 ± 0.8% нейронів ACA були активовані статтю і Мет.

малюнок 5      

Експресія індукованого статтю FOS і Meth-індукованої експресії pERK в нейронах NAc, BLA і ACA 15 min після введення 1 мг / кг Meth. Середні числа ± sem з Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) і подвійні (c, f, i, l) мічені клітини в ядрі NAc (a, ...

Нейронна активація після сексуальної поведінки і введення d-амфетаміну

Щоб перевірити, чи були вищезазначені результати специфічними для Meth, було проведено додатковий експеримент для дослідження спарової і амф-індукованої нейронної активації. Аналіз одиночних і подвійних мічених клітин для pERK і Fos показав, що сексуальна поведінка і подальша експозиція Amph призвели до значного збільшення Fos і pERK імуномарки в ядрі NAc і оболонці і BLA (малюнок 6; ефект спаровування: F (1,15) = 7.38–69.71; р = 0.016- <0.001; лікарський ефект: F (1,15) = 4.70–46.01; р = 0.047- <0.001). Більше того, кількість подвійних мічених нейронів була значно вищою у чоловіків, які отримували спарену Амфу, порівняно з несполученими, які отримували Амфу (p = 0.009- <0.001), або у чоловіків, оброблених фізіологічним розчином (p = 0.015- <0.001) (Фігура 6c, f, i). Коли дані були виражені як відсотки лікарських активованих нейронів, 25.7 ± 2.8% і 18.0 ± 3.2% в ядрі NAc і оболонці відповідно, і 31.4 ± 2.0% нейронів BLA активували як спаровування, так і Amph. Область ACA mPFC відображає значні рівні Fos-індукованого спарювання (Малюнок 6j; F (1,15) = 168.51; р <0.001). Однак, на відміну від Meth, Amph не призвів до значного збільшення рівня індукованого наркотиками рівня pERK в ACA (Малюнок 6k) або кількості подвійних мічених нейронів в ACA (Малюнок 6l) у порівнянні з обома самцями, що вводили ін'єкційний сольовий розчин.

малюнок 6      

Експресія індукованого статі FOS і амф-індукованої експресії pERK в нейронах NAc, BLA і ACA хв NUMX після введення 15 мг / кг Amph. Середні числа ± sem з Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) і подвійні (c, f, i, l) мічені клітини в ядрі NAc (a, ...

ОБГОВОРЕННЯ

Нинішнє дослідження демонструє на клітинному рівні перекриття між нервовою активацією природним підсилювачем сексуальної поведінки і психостимулятором Meth. Тому ці дані показують, що не тільки препарати діють на однакові області мозку, які регулюють природну винагороду, але насправді препарати активують ті ж клітини, що беруть участь у регулюванні природного винагороди. Зокрема, тут було показано, що сексуальна поведінка і Meth спільно активували популяцію нейронів в ядрі NAc і оболонці, BLA і ACA області mPFC, визначаючи потенційні місця, де Meth може впливати на сексуальну поведінку.

Нинішній висновок про те, що сексуальна поведінка та адміністрація Meth активують перекриваються популяції нейронів у NAc, BLA та ACA, на відміну від результатів інших досліджень, які показують, що різні популяції нейронів NAc кодують наркотики та природні винагороди.

Зокрема, електрофізіологічні дослідження, які порівнювали нейральну активацію під час самостійного застосування природних винагород (їжа і вода) та внутрішньовенного кокаїну, показали, що самоврядування кокаїну активувало диференційну, неперекриваючу популяцію нейронів, яка взагалі не відповідала під час операції, що відповідає за воду та харчове підкріплення (92%). Лише 8% натовкових нейронів показали активацію як кокаїном, так і природним винагородою (Carelli et al., 2000).

Навпаки, більшість (65%) клітин у NAc показала активацію різними природними нагородами (їжа та вода), навіть якщо один підсилювач був більш смачним (сахароза) (Roop et al., 2002).

Декілька факторів, можливо, сприяли розбіжності з поточними результатами. По-перше, для дослідження нейронної активності використовувалися різні технічні підходи. Нинішнє дослідження використовувало нейроанатомічний метод для виявлення паралельної нервової активації двома різними стимулами з використанням подвійної флуоресцентної імуноцитохімії для Fos і pERK, що дозволяє досліджувати активацію однієї клітини над великими прольотами ділянок головного мозку. Навпаки, дослідження, проведені Carelli і співробітниками, використовували електрофізіологічні записи, що обмежені NAc веденням тварин, щоб вирішити, чи самостійне застосування препаратів зловживання активує ту ж нейронну схему, яку використовують природні винагороди.

По-друге, нинішнє дослідження досліджувало різні природні винагороди, тобто сексуальну поведінку, порівняно з попередніми дослідженнями, які використовували їжу та воду в обмежених щурах (Carelli, 2000). Їжа та вода можуть мати меншу користь, ніж спарювання. Статева поведінка дуже корисна, а щури легко формують СРР до копуляції (Agmo і Berenfeld, 1990, Мартінес і Паредес, 2001, Тенк, 2008). Хоча щури, обмежені дієтою, утворюють СРР для води (Agmo et al., 1993, Перк і Кліфтон, 1997) і їжу (Перк і Кліфтон, 1997), diet необмежені щури переважно споживають і утворюють CPP для більш приємних харчових продуктів (Jarosz et al., 2006, Jarosz et al., 2007).

По-третє, наші дослідження включали різні наркотичні засоби порівняно з попередніми дослідженнями, використовуючи метамфетамін і амфетамін замість кокаїну. Наведені результати демонструють, що конкретно Meth, і в меншій мірі амфетамін, призводило до активації нейронів, які також активувалися сексуальною поведінкою. Досвід лікарських засобів також міг відігравати важливу роль у наших висновках. Нинішні дослідження використовували тварин, які були статевими особами, але вони не були препаратами. На противагу цьому, електрофізіологічні дослідження Carelli та співробітників використовували «добре навчених» тварин, які отримували повторне опромінення кокаїном.

Отже, цілком можливо, що індукована Meth активація нейронів, активованих сексуальною поведінкою, змінюється у досвідчених щурів. Тим не менш, попередні дослідження з нашої лабораторії свідчать про те, що досвід наркотиків навряд чи буде основним чинником сексуальної поведінки, а лікування метом у чоловіків, які хронічно лікувалися методом Meth, спільно активували аналогічні відсотки нейронів, активованих лікарським засобом. (20.3 ± 2.5% в ядрі NAc і 27.8 ± 1.3% в оболонці NAc; Frohmader і Coolen, неопубліковані спостереження).

Нарешті, нинішнє дослідження досліджувало «пряме» дію препаратів, що використовують пасивне введення. Таким чином, поточний аналіз не виявляє інформації щодо нейронних ланцюгів, залучених до пошуку наркотиків або ознак, пов'язаних з винагородою за лікарський засіб, а радше виявляє нейронну активність, викликану фармакологічною дією препарату.. У попередніх електрофізіологічних дослідженнях нейронна активність NAc, що відбувається протягом декількох секунд посилених відповідей, не є результатом фармакологічної дії кокаїну, але значною мірою залежить від асоціативних факторів у парадигмі самоврядування (Carelli, 2000, Carelli, 2002). Зокрема, на нейронну активність NAc впливають незалежні від реакції презентації стимулів, пов'язаних з внутрішньовенною доставкою кокаїну, а також інструментальними непередбаченими обставинами (тобто, натисканням важеля), притаманним цій поведінковій парадигмі (Carelli, 2000, Carelli і Ijames, 2001, Carelli, 2002, Carelli і Wightman, 2004). Підсумовуючи, наші висновки про спільну активацію природним і лікарським винагородою можуть бути специфічними для активації сексуальною поведінкою і пасивно вводити Meth і Amph.

Мет і секс активували перекриваються популяції нейронів в ядрі NAc і оболонці залежним від дози способом. Спільно активовані нейрони в NAc можуть опосередковувати потенційні ефекти Meth на мотивацію і корисні властивості сексуальної поведінки, оскільки ураження NAc порушують сексуальну поведінку (Liu et al., 1998, Kippin et al., 2004). Крім того, ці нейрони потенційно є локусом дозозалежного впливу препарату на спаровування, оскільки нижча доза Meth (1 мг / кг) знижувала кількість подвійних мічених клітин 50% порівняно з більш високою дозою Meth (4 мг / кг). Хоча це дослідження не визначає хімічний фенотип коактивованих нейронів, попередні дослідження показали, що індукована лікарським засобом експресія pERK і Fos в NAc залежить від дофамінових (DA) і глутаматних рецепторів (Valjent et al., 2000, Ferguson et al., 2003, Valjent et al., 2005, Sun et al., 2008). Хоча не зрозуміло, чи індукована спаровування нейральна активація в NAc залежить від цих рецепторів, це було продемонстровано на інших ділянках мозку, особливо в медіальній зоні преоптики (Лумлі і Халл, 1999, Dominguez et al., 2007). TМеш може впливати на нейрони, активовані під час сексуальної поведінки, за допомогою активації дофамінових і глутаматних рецепторів. Роль NAc глутамату в сексуальній поведінці в даний час незрозуміла, але добре відомо, що DA грає критичну роль у мотивації до сексуальної поведінки. (Hull et al., 2002, Hull et al., 2004, Pfaus, 2009). Дослідження мікродіалізу повідомили про збільшення витікання NAc DA під час апетитної та консервативної фаз чоловічої сексуальної поведінки (Фіоріно і Філліпс, 1999a, Lorrain et al., 1999) і мезолімбічний витік DA корелює з полегшенням ініціації та підтримання сексуальної поведінки щурів (Pfaus і Everitt, 1995). Крім того, дослідження маніпуляції DA показують, що антагоністи DA в NAc інгібують сексуальну поведінку, тоді як агоністи полегшують ініціювання сексуального поведінкиr (Everitt et al., 1989, Pfaus і Phillips, 1989). Таким чином, Meth може впливати на мотивацію сексуальної поведінки за допомогою активації DA рецепторів.

На відміну від NAc, кількість подвійних мічених клітин в BLA і ACA залишалася відносно незмінною незалежно від дози Meth. BLA є критично важливим для дискретного асоціативного навчання і активно залучається до умовного підкріплення та оцінки винагороди під час інструментального реагування (Everitt et al., 1999, Cardinal et al., 2002, Див. 2002). Щури з ураженим BLA показують зменшення натискання на важіль для умовних подразників у поєднанні з їжею (Everitt et al., 1989) або сексуального підкріплення (Everitt et al., 1989, Everitt, 1990). Навпаки, ця маніпуляція не впливає на фазу харчування і сексуальну поведінку (Cardinal et al., 2002). BLA також відіграє ключову роль в пам'яті умовних подразників, пов'язаних з наркотичними стимулами (Грейс і Розенкранц, 2002, Лавіолетта і Грейс, 2006). Ураження або фармакологічна інактивація BLA блокують придбання (Whitelaw et al., 1996) і вираз (Grimm and See, 2000) обумовлене відновлення кокаїну, не впливаючи на процес введення ліків. Крім того, Amph, що вводиться безпосередньо в BLA, призводить до поновлення потенційованого лікарського засобу в присутності умовних сигналів (Див. Et al., 2003). Отже, можливо, що передача ПА підсилює психостимулятор в БЛА призводить до потенційованої емоційної виразності і прагнення (Ledford et al., 2003) сексуальної винагороди, таким чином сприяючи посиленому сексуальному потягу і бажанням, повідомленим зловмисниками Мета (Semple et al., 2002, Грін і Халкітіс, 2006).

У ACA нейронна активація активованих статевим шляхом нейронів була незалежною від дози і специфічною для Meth, так як вона не спостерігалася при Amph. Хоча Meth і Amph мають схожі структурні і фармакологічні властивості, Meth є більш потужним психостимулятором, ніж Amph з більш тривалими ефектами (NIDA, 2006). Дослідження Goodwin et al. показали, що Meth генерує більший витік DA і інгібує кліренс локально застосовуваного DA більш ефективно в NAc щура, ніж Amph. Ці характеристики можуть сприяти захоплюючим властивостям Meth порівняно з Amph (Goodwin et al., 2009) і, можливо, відмінності нервової активації, що спостерігаються між цими двома препаратами. Проте, не зрозуміло, чи різні моделі результатів обумовлені відмінностями ефективності між препаратами або питаннями потенції, пов'язаними з застосовуваними дозами, і необхідне подальше дослідження.

Коактивація методом Meth і статі не спостерігалася в інших субрегіонах mPFC (IL і PL). У щурів АСА була широко вивчена з використанням апетитних завдань, що підтримує роль у асоціаціях стимул-підсилювач (Everitt et al., 1999, Див. 2002, Cardinal et al., 2003). Існує достатньо доказів того, що mPFC залучена до потягу до наркотиків та рецидиву в пошуках наркотиків і прийомі наркотиків як у людей, так і у щурів (Grant et al., 1996, Childress et al., 1999, Capriles et al., 2003, McLaughlin і See, 2003, Shaham et al., 2003, Kalivas і Volkow, 2005). IУ зв'язку з цим, було запропоновано, що дисфункція mPFC, спричинена повторним впливом наркотиків, може бути причиною зниження контролю імпульсів і підвищення поведінки, спрямованої на наркотики, як це спостерігається у багатьох наркоманів (Дженч і Тейлор, 1999). Останні дані нашої лабораторії продемонстрували, що поразки mPFC призводять до продовження пошуку сексуальної поведінки, коли це пов'язано з аверсивним стимулом (Davis et al., 2003). Незважаючи на те, що це дослідження не досліджувало ACA, воно підтримує гіпотезу про те, що mPFC (і ACA спеціально) опосередковує вплив Meth на втрату інгібуючого контролю над сексуальною поведінкою, про що повідомляють зловживачі Meth (Salo et al., 2007).

На закінчення разом ці дослідження є важливим першим кроком на шляху до кращого розуміння того, як наркотичні засоби впливають на нервові шляхи, які зазвичай опосередковують природні нагороди. Більш того, ці висновки ілюструють, що на відміну від нинішнього переконання, що наркотичні засоби не активують ті ж клітини в мезолімбічної системі як природні винагороди, Meth, і в меншій мірі Amph, активують ті ж клітини, що і сексуальна поведінка. У свою чергу, ці спільно активовані нервові популяції можуть впливати на пошук природного винагороди після впливу лікарського засобу. Нарешті, результати цього дослідження можуть суттєво сприяти нашому розумінню основи наркоманії взагалі. Порівняння подібності та відмінностей, а також зміни нервової активації мезолімбічної системи, викликані сексуальною поведінкою, проти наркотиків, можуть призвести до кращого розуміння зловживання психоактивними речовинами та пов'язаних з ними змін у природному винагороді.

Подяки

Це дослідження було підтримано грантами Національних інститутів охорони здоров'я R01 DA014591 і канадськими інститутами досліджень здоров'я RN 014705 до LMC.

СКОРОЧЕННЯ

  • азбука
  • комплекс авідін-біотин-пероксидаза хрону
  • ACA
  • передня поясна зона
  • Amph
  • d-амфетамін
  • BLA
  • Базолатеральна мигдалина
  • BNSTpl
  • заднелатеральное ядро ​​ложа stria terminalis
  • BNSTpm
  • заднемодиальное ядро ​​ліжка stria terminalis
  • BT
  • биотинилированний тирамид
  • CeA
  • центральна мигдалина
  • CPP
  • Умовні переваги місця
  • E
  • еякуляція
  • EL
  • латентність еякуляції
  • IF
  • инфлибимная область
  • IL
  • затримка втручання
  • IM
  • втручання
  • M
  • монтувати
  • Кіназа MAP
  • мітоген-активована протеїнкіназа
  • MEApd
  • постеродорсальная медіальна мигдалина
  • мет
  • метамфетамін
  • ML
  • затримка монтування
  • mPFC
  • медіальна префронтальна кора
  • MPN
  • медіальне преоптическое ядро
  • NAc
  • nucleus Accumbens
  • PB
  • фосфатний буфер
  • PBS
  • забуференний фосфатом фізіологічний розчин
  • PEI
  • інтервал після еякуляції
  • pERK
  • фосфорильованої MAP кінази
  • PL
  • попередня область
  • ВТА
  • вентральна тегментальна область

Виноски

Заява видавця: Це PDF-файл неозброєного рукопису, який був прийнятий до публікації. Як послугу нашим клієнтам ми надаємо цю ранню версію рукопису. Рукопис буде підданий копіюванню, набору тексту та перегляду отриманого доказу до його опублікування в остаточній формі. Зверніть увагу, що під час виробничого процесу можуть бути виявлені помилки, які можуть вплинути на вміст, і всі правові застереження, які стосуються журналу, стосуються.

посилання

  1. Agmo A. Статева поведінка самців щурів. Brain Res Brain Res Protoc. 1997: 1: 203 – 209. [PubMed]
  2. Агмо А, Беренфельд Р. Підсилюючі властивості еякуляції у самців щурів: роль опіоїдів і дофаміну. Behav Neurosci. 1990: 104: 177 – 182. [PubMed]
  3. Agmo A, Federman I, Navarro V, Padua M, Velazquez G. Нагорода та підкріплення питною водою: Роль опіоїдів та підтипів дофамінових рецепторів. Pharmacol Biochem Behav. 1993; 46 [PubMed]
  4. Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Сексуальна поведінка та пов'язані з статтю екологічні сигнали активізують мезолімбічну систему у самців щурів. Нейропсихофармакологія. 2004: 29: 718 – 730. [PubMed]
  5. Baum MJ, Everitt BJ. Підвищена експресія c-fos в медіальній преоптіческой області після спарювання у самців щурів: Роль аферентних входів з медіальної мигдалини і центрального мозкового поля середнього мозку. Неврологія. 1992: 50: 627 – 646. [PubMed]
  6. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J. Роль префронтальної кори при індукованому стресом відновлення кокаїну у щурів. Психофармакологія (Берл) 2003, 168: 66 – 74. [PubMed]
  7. Кардинал Р.Н., Паркінсон Дж.А., Зал J, Еверітт Б.Дж. Емоції та мотивація: роль мигдалини, вентральної смугастої тканини та префронтальної кори. Огляди неврології та біо поведінки. 2002; 26: 321–352. [PubMed]
  8. Кардинал Р.Н., Паркінсон JA, Марбіні HD, Тонер AJ, Bussey TJ, Robbins TW, Everitt BJ. Роль передньої поясної кори в контролі за поведінкою умовним стимулів Павлова у щурів. Поведінкова неврологія. 2003: 117: 566 – 587. [PubMed]
  9. Carelli RM. Активізація загострення клітин за допомогою стимулів, пов'язаних з доставкою кокаїну під час самостійного застосування. Синапс. 2000: 35: 238 – 242. [PubMed]
  10. Кареллі Р.М. Nucleus accumbens вистрілює з клітин під час цілеспрямованої поведінки кокаїну проти `` природного '' підкріплення. Фізіологія та поведінка. 2002; 76: 379–387. [PubMed]
  11. Carelli RM, Ijames SG. Селективна активація нейронів аккумбенса асоційованими з кокаїном подразниками під час багаторазового розкладу вода / кокаїн. Дослідження мозку. 2001: 907: 156 – 161. [PubMed]
  12. Carelli RM, Ijames С.Г., Crumling AJ. Докази того, що окремі нейронні ланцюги в nucleus accumbens кодують кокаїн проти «природного» (вода і їжа) винагороди. J Neurosci. 2000: 20: 4255 – 4266. [PubMed]
  13. Carelli RM, Wightman RM. Функціональна мікросхема в аккумбенсе, що лежить в основі наркоманії: розуміння сигналів в режимі реального часу під час поведінки. Поточна думка в невробіології. 2004: 14: 763 – 768. [PubMed]
  14. Carelli RM, Wondolowski J. Селективне кодування кокаїну проти природних наборів нейронів nucleus accumbens не пов'язано з хронічним опроміненням лікарськими засобами. J Neurosci. 2003: 23: 11214 – 11223. [PubMed]
  15. Чжан Я., Чжан Л, Джанак П., Вудворд Д.І. Нейрональні реакції в префронтальній корі і ядрі акумулюються під час самоприйому героїну у вільно рухаються щурах. Brain Res. 1997: 754: 12 – 20. [PubMed]
  16. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Гільйорі AM, Carelli RM, Chou JK, Bonci A. Кокаїн, але не природний винагороду самоврядування або пасивного вливання кокаїну виробляє стійкий LTP в VTA. Нейрон. 2008: 59: 288 – 297. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  17. Chen PC, Chen JC. Покращена активність Cdk5 і транслокація p35 у вентральній смужці гострих та хронічних оброблених метамфетаміном щурів. Нейропсихофармакологія. 2004: 30: 538 – 549. [PubMed]
  18. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Лімбічна активація під час індукованої cue кокаїну. Am J Psychiatry. 1999: 156: 11 – 18. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  19. Чое Е.С., Чунг КТ, Мао Л, Ван JQ. Амфетамін посилює фосфорилювання позаклітинних сигнально-регульованих кіназ і транскрипційних факторів в стриатуме щура за допомогою метаботропних глутаматних рецепторів групи I. Нейропсихофармакологія. 2002: 27: 565 – 575. [PubMed]
  20. Чое ES, Ван JQ. CaMKII регулює фосфорилювання, викликане амфетаміном ERK1 / 2 у стриатичних нейронах. Нейрорепортаж. 2002: 13: 1013 – 1016. [PubMed]
  21. Davis JF, Loos M, Coolen LM. Суспільство поведінкової нейроендокринології. Vol. 44. Цинциннаті, Огайо: гормони та поведінка; 2003. Ураження медіальної префронтальної кори не порушують сексуальну поведінку у самців щурів; стор. 45.
  22. Di Chiara G, Imperato A. Препарати, які зловживають люди, переважно підвищують концентрацію синаптичних дофамінів у мезолімбічної системі вільно рухаються щурів. Proc Natl Acad Sci США A. 1988, 85: 5274 – 5278. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  23. Dominguez JM, Balfour ME, Lee HS, Brown HJ, Davis BA, Coolen LM. Спаровування активує NMDA-рецептори в медіальній преоптической області самців щурів. Поведінкова неврологія. 2007: 121: 1023 – 1031. [PubMed]
  24. Elifson KW, Klein H, Sterk CE. Прогнози сексуального ризику серед нових споживачів наркотиків. Журнал дослідження статі. 2006: 43: 318 – 327. [PubMed]
  25. Ellkashef A, Vocci F, Hanson G, White J, Wickes W, Tiihonen J. Фармакотерапія Methamphetamine наркоманії: оновлення. Зловживання психоактивними речовинами. 2008: 29: 31 – 49. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  26. Everitt BJ. Сексуальна мотивація: нейронний і поведінковий аналіз механізмів, що лежать в основі апетитних і копуляторних відповідей самців щурів. Neurosci Biobehav Rev. 1990, 14: 217 – 232. [PubMed]
  27. Everitt BJ, Cador M, Robbins TW. Взаємодії між мигдалиною і вентральним стриатумом в асоціаціях стимул-винагорода: Дослідження за допомогою графіка другого порядку сексуального підкріплення. Неврологія. 1989: 30: 63 – 75. [PubMed]
  28. Everitt BJ, Fray P, Kostarczyk E, Taylor S, Stacey P. Дослідження інструментальної поведінки з сексуальним підкріпленням у самців щурів (Rattus norvegicus): I. Контроль за короткими зоровими подразниками в парі з сприйнятливою жінкою. J Comp Psychol. 1987: 101: 395 – 406. [PubMed]
  29. Everitt BJ, Parkinson JA, Olmstead MC, Arroyo M, Robledo P, Robbins TW. Асоціативні процеси в залежності і винагороди Роль амігдало-вентральних щічних підсистем. Аннали Нью-Йоркської академії наук. 1999: 877: 412 – 438. [PubMed]
  30. Everitt BJ, Stacey P. Дослідження інструментальної поведінки при сексуальному підсиленні у самців щурів (Rattus norvegicus): II. Дія преоптіческой області уражень, кастрації і тестостерону. J Comp Psychol. 1987: 101: 407 – 419. [PubMed]
  31. Feltenstein MW, Див. Нейроциркулярная залежність: огляд. Br J Pharmacol. 2008: 154: 261 – 274. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  32. Фергюсон С.М., Нортон С.С., Ватсон С.Я., Акіл Х., Робінсон Т.Е. Експресія c-fos мРНК, викликана амфетаміном, в хвостаті-путамені: ефекти антагоністів рецептора DA і NMDA змінюються як функція нейронального фенотипу та екологічного контексту. Журнал нейрохімії. 2003: 86: 33 – 44. [PubMed]
  33. Fiorino DF, Coury A, Phillips AG. Динамічні зміни у витіканні дофаміну nucleus accumbens під час ефекту Кулідж у самців щурів. J Neurosci. 1997: 17: 4849 – 4855. [PubMed]
  34. Fiorino DF, Phillips AG. Спрощення статевого поведінки та посиленого випадання дофаміну в ядрах щурів-самців щурів після Д-амфетамінової поведінкової сенсибілізації. J Neurosci. 1999: 19 – 456. [PubMed]
  35. Fiorino DF, Phillips AG. Сприяння сексуальній поведінці у щурів-самців після індукованої d-амфетаміном поведінкової сенсибілізації. Психофармакологія. 1999: 142: 200 – 208. [PubMed]
  36. Goodwin JS, Larson GA, Swant J, Sen N, Javitch JA, Zahniser NR, De Felice LJ, Khoshbouei H. Амфетаміни та метамфетамін диференційно впливають на допамінові транспортери in vitro та in vivo. J Biol Chem. 2009: 284: 2978 – 2989. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  37. Грейс А.А., Розенкранц Я. Регуляція умовних реакцій нейронів базолатеральної мигдалини. Фізіологія та поведінка. 2002; 77: 489–493. [PubMed]
  38. Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne В.Л., Лю X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Активізація схем пам'яті під час cue-викликаної тяги кокаїну. Proc Natl Acad Sci США A. 1996, 93: 12040 – 12045. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  39. Зелений А.І., Халкіт П.Н. Кришталевий метамфетамін та сексуальна соціальність у міській гей-субкультурі: Вибірна спорідненість. Культура, здоров'я та сексуальність. 2006; 8: 317–333. [PubMed]
  40. Grimm JW, Див. Дисоціація первинних і вторинних заохочувальних лімбічних ядер у тваринній моделі рецидиву. Нейропсихофармакологія. 2000: 22: 473 – 479. [PubMed]
  41. Халл Е. М., Лоррен Д. С., Дю Я., Матушевич Л., Лумлей Л. А., Путнам С. К., Мозес Дж. Хормоно-нейромедіаторні взаємодії в контролі сексуальної поведінки. Дослідження поведінкового мозку. 1999: 105: 105 – 116. [PubMed]
  42. Корпус EM, Meisel RL, Sachs BD. Сексуальна поведінка чоловіків. В: Pfaff DW, et al., Редактори. Гормони мозку і поведінки. Сан-Дієго, Каліфорнія: Elsevier Science (США); 2002. С. 1 – 138.
  43. Халл Е. М., Мушамп Дж. В., Сато С. Допамін та серотонін: вплив на сексуальну поведінку чоловіків. Фізіологія та поведінка. 2004; 83: 291–307. [PubMed]
  44. Ishikawa K, Nitta A, Mizoguchi H, Mohri A, Murai R, Міямото Y, Noda Y, Kitaichi K, Yamada K, Nabeshima Т. Ефекти одноразового і багаторазового введення метамфетаміну або морфіну на експресію гена нейрогликана в головному мозку щурів. Міжнародний журнал нейропсихофармакології. 2006: 9: 407 – 415. [PubMed]
  45. Ярош П.А., Кесслер Дж. Т., Сехон П., Коскіна Д.В. Умовні переваги місця (CPPs) до висококалорійних «закусочних продуктів» у штамів щурів, генетично схильних проти стійкого до дієти ожиріння: Стійкість до блокади налтрексона. Фармакологія біохімії та поведінки. 2007: 86: 699 – 704. [PubMed]
  46. Ярош П.А., Сехон П., Коскіна Д.В. Вплив опіоїдного антагонізму на кондиціоновані переваги місця для закуски. Фармакологія біохімії та поведінки. 2006: 83: 257 – 264. [PubMed]
  47. Jentsch JD, Тейлор JR. Імпульсивність, що виникає внаслідок фронтостріальної дисфункції при зловживанні наркотиками: наслідки для контролю поведінки за допомогою стимулів, пов'язаних з винагородою. Психофармакологія (Берл) 1999, 146: 373 – 390. [PubMed]
  48. Kalivas PW, Volkow ND. Нейронні основи наркоманії: патологія мотивації і вибору. Am J Psychiatry. 2005: 162: 1403 – 1413. [PubMed]
  49. Kelley AE. Пам'ять і залежність: спільні нейронні схеми і молекулярні механізми. Нейрон. 2004: 44: 161 – 179. [PubMed]
  50. Kippin TE, Sotiropoulos V, Badih J, Pfaus JG. Протилежні ролі ядра accumbens і передньої бічної гіпоталамічної області в контролі за статевою поведінкою у самців щура. European Journal of Neuroscience. 2004: 19: 698 – 704. [PubMed]
  51. Laviolette SR, Грейс А.А. Каннабіноїди потенціюють емоційну пластичність навчання в нейронах медіальної префронтальної корти через вхідні засоби, що знаходяться в екзогенній амигдалі. J Neurosci. 2006: 26: 6458 – 6468. [PubMed]
  52. Ledford CC, Fuchs RA, Див. Потенційне відновлення кокаїноподібного поведінки після вливання D-амфетаміну в базолатеральную амигдалу. Нейропсихофармакологія. 2003: 28: 1721 – 1729. [PubMed]
  53. Lett BT. Повторне опромінення інтенсифікується, а не зменшує корисні ефекти амфетаміну, морфіну та кокаїну. Психофармакологія (Берл) 1989, 98: 357 – 362. [PubMed]
  54. Liu YC, Sachs BD, Salamone JD. Статева поведінка у щурів-самців після радіочастотного або допамін-ушкоджуючого ураження в nucleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1998: 60: 585 – 592. [PubMed]
  55. Lorrain DS, Riolo JV, Matuszewich L, Hull EM. Латеральний гіпоталамічний серотонін пригнічує акумуляцію ядра Допамін: наслідки для сексуальної сіті. J Neurosci. 1999: 19: 7648 – 7652. [PubMed]
  56. Лумлі Л., Халл ЕМ. Вплив антагоніста D1 і сексуального досвіду на індуковану копуляцією Fos-подібну імунореактивність в медіальному преоптичному ядрі. Дослідження мозку. 1999: 829: 55 – 68. [PubMed]
  57. Мартінес I, Паредес Р.Г. У пацюках обох статей є корисним лише спаровування. Horm Behav. 2001: 40: 510 – 517. [PubMed]
  58. Маклафлін J, Див. Селективна інактивація дорсомедіальної префронтальної кори і базолатеральної мигдалини послаблює умовно-відновлене відновлення погашеної поведінки кокаїну у щурів. Психофармакологія (Берл) 2003, 168: 57 – 65. [PubMed]
  59. Мітчелл Д.Б., Стюарт Дж. Сприяння сексуальній поведінці у самців щурів у присутності стимулів, попередньо сполучених із системними ін'єкціями морфіну. Фармакологія біохімії та поведінки. 1990: 35: 367 – 372. [PubMed]
  60. Mizoguchi H, Yamada K, Mizuno M, Mizuno T, Nitta A, Noda Y, Nabeshima Т. Регулювання метамфетамін нагороди позаклітинної сигнально-регульованої кінази 1 / 2 / ets-як гена-1 сигналізації шлях через активацію дофаміну NIDA ( Серія доповідей про дослідження: Зловживання метамфетаміном та додатком 2006 NIH Номер публікації 06-4210.PubMed]
  61. Перкс С.М., Кліфтон П.Г. Переоцінка підсилювача та умовна перевага місця. Фізіологія та поведінка. 1997; 61: 1–5. [PubMed]
  62. Pfaus JG. Шляхи сексуального бажання. Журнал сексуальної медицини. 2009: 6: 1506 – 1533. [PubMed]
  63. Pfaus JG, Everitt BJ. Психофармакологія сексуальної поведінки. У: Блюм Ф. Е., Купфер DJ, редактори. Психофармакологія: четверте покоління прогресу. Нью-Йорк: Ворон; 1995. С. 743 – 758.
  64. Pfaus JG, Heeb MM. Наслідки негайної індукції генів у мозку після сексуальної стимуляції жіночого та чоловічого гризунів. Бюлетень досліджень мозку. 1997: 44: 397 – 407. [PubMed]
  65. Пфаус Ю.Г., Кіппін Т.Є., Центено С.С. Кондиціонування і сексуальна поведінка: огляд. Horm Behav. 2001: 40: 291 – 321. [PubMed]
  66. Pfaus JG, Phillips AG. Диференціальні ефекти антагоністів дофамінових рецепторів на сексуальну поведінку щурів-самців. Психофармакологія. 1989: 98: 363 – 368. [PubMed]
  67. Пірс Р.К., Кумаресан В. Мезолімбічна система дофаміну: Остаточний загальний шлях посилення ефекту зловживання наркотиками? Огляди неврології та біо поведінки. 2006; 30: 215–238. [PubMed]
  68. Глечики KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Статевий досвід індукує функціональну і структурну пластичність мезолімбічної системи. Біологічна психіатрія. 2009 У пресі.
  69. Ranaldi R, Pocock D, Zereik R, Wise RA. Флуктуації дофаміну в ядрі accumbens під час підтримки, екстинкції і відновлення внутрішньовенного самостійного застосування D-амфетаміну. J Neurosci. 1999: 19: 4102 – 4109. [PubMed]
  70. Роусон Р.А., Ваштон А, Домієр С.П., Рейбер С. Наркотики і сексуальні ефекти: роль типу наркотиків і статі. Журнал лікування наркоманії. 2002: 22: 103 – 108. [PubMed]
  71. Робертсон Г.С., Пфаус Ю.Г., Аткінсон Л.Ж., Мацумура Г.А., Філліпс А.Г. Статева поведінка підвищує експресію c-fos у передньому мозку самців щура. Brain Res. 1991: 564: 352 – 357. [PubMed]
  72. Roop RG, Холландер RJ, Carelli RM. Акумбенс активність під час багаторазового графіка для підсилення води і сахарози у щурів. Синапс. 2002: 43: 223 – 226. [PubMed]
  73. Salo R, Nordahl TE, Natsuaki Y, Leamon MH, Galloway GP, Waters C, Мур CD, Buonocore MH. Уважний контроль і рівні метаболіту головного мозку в зловживачів метамфетаміном. Біологічна психіатрія. 2007: 61: 1272 – 1280. [PubMed]
  74. Schilder AJ, Lampinen TM, Miller ML, Hogg RS. Кристалічні метамфетамін і екстазі відрізняються по відношенню до небезпечного сексу серед молодих геїв. Канадський журнал охорони здоров'я. 2005: 96: 340 – 343. [PubMed]
  75. Див. RE. Нейронні субстрати обумовленого рецидиву до прийому наркотиків. Фармакологія біохімії та поведінки. 2002: 71: 517 – 529. [PubMed]
  76. Див. RE, Fuchs RA, Ледфорд CC, McLaughlin J. наркоманії, рецидивів, і Amygdala. Аннали Нью-Йоркської академії наук. 2003: 985: 294 – 307. [PubMed]
  77. Semple SJ, Patterson TL, Grant I. Мотивації, пов'язані з використанням метамфетаміну серед ВІЛ-чоловіків, які мають секс з чоловіками. Журнал лікування наркоманії. 2002: 22: 149 – 156. [PubMed]
  78. Shaham Y, Шалев U, Lu L, De Wit H, Стюарт J. Модель відновлення наркотиків: історія, методологія та основні висновки. Психофармакологія (Берл) 2003, 168: 3 – 20. [PubMed]
  79. Shippenberg TS, Heidbreder C. Сенсибілізація до умовних корисних ефектів кокаїну: фармакологічні та часові характеристики. J Pharmacol Exp Ther. 1995: 273: 808 – 815. [PubMed]
  80. Shippenberg TS, Heidbreder C, Lefevour A. Сенсибілізація до умовних нагороджувальних ефектів морфіну: фармакологія і часові характеристики. Eur J Pharmacol. 1996: 299: 33 – 39. [PubMed]
  81. Somlai AM, Kelly JA, McAuliffe TL, Ksobiech K, Hackl KL. Прогнози поведінки сексуальних ризиків ВІЛ у зразку спільноти чоловіків та жінок, які вживають наркотики ін'єкційним шляхом. СНІД та поведінка. 2003: 7: 383 – 393. [PubMed]
  82. Springer A, Peters R, Shegog R, White D, Kelder S. Використання метамфетаміну та поведінка сексуального ризику у студентів середньої школи США: результати дослідження Національного дослідження поведінки ризиків. Профілактика науки. 2007: 8: 103 – 113. [PubMed]
  83. Sun WL, Zhou L, Hazim R, Quinones-Jenab V, Jenab S. Ефекти дофамінових і NMDA рецепторів на кокаїн-індуковану експресію Fos в смугастому тілі щурів Фішера. Дослідження мозку. 2008: 1243: 1 – 9. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  84. Swanson LW, редактор. Карти мозку: Структура мозку щурів. Амстердам: Наука Elsevier; 1998.
  85. Тенк CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Статева винагорода у самців щурів: Вплив сексуального досвіду на сприятливу перевагу місцевості, пов'язану з еякуляціями та втручанням. Horm Behav. 2008 [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  86. Valjent E, Corvol JC, Сторінки C, Besson MJ, Maldonado R, Caboche J. Залучення позаклітинного сигнально-регульованого каскаду кіназ для корисних властивостей кокаїну. J Neurosci. 2000: 20: 8701 – 8709. [PubMed]
  87. Valjent E, Сторінки C, Herve D, Girault JA, Caboche J. Залежні та неадиктивні препарати викликають чіткі та специфічні структури активації ERK у мозку миші. Eur J Neurosci. 2004: 19: 1826 – 1836. [PubMed]
  88. Валєнт Е, Пасколі V, Свеннінгсон П, Пол С, Енслен Х, Корвол Ю., Стипанович А, Кабоче J, Ломброзо П., Нерн А.С., Грінгард П, Ерве Д, Жіро JA. Регулювання каскаду білкової фосфатази дозволяє конвергенним сигналам дофаміну і глутамату активувати ERK в смугастому тілі. Proc Natl Acad Sci США A. 2005, 102: 491 – 496. [PMC безкоштовна стаття] [PubMed]
  89. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Зміни дофамінергічної та глутаматергічної передачі в індукції та експресії поведінкової сенсибілізації: критичний огляд доклінічних досліджень. Психофармакологія (Берл) 2000, 151: 99 – 120. [PubMed]
  90. Veening JG, Coolen LM. Нейронна активація після сексуальної поведінки у чоловічому і жіночому щурах мозку. Дослідження поведінкового мозку. 1998: 92: 181 – 193. [PubMed]
  91. Whitelaw RB, Марку A, Роббінс TW, Everitt BJ. Екситотоксичні ураження базолатеральної мигдалини погіршують придбання кокаїноподібної поведінки за графіком другого порядку армування. Психофармакологія. 1996: 127: 213 – 224. [PubMed]
  92. Мудрий РА. Нейробіологія наркоманії. Поточна думка в невробіології. 1996: 6: 243 – 251. [PubMed]