КОМЕНТАРИ: Ерік Нестлер викладає багато деталей про DeltaFosB та наркоманію. (З тих пір було виявлено більше.) Простіше кажучи, DeltaFosB піднімається у схемі винагород у відповідь на хронічне споживання наркотиків, що зловживають, та певні природні винагороди. Його еволюційна мета полягає в тому, щоб ви отримували його, коли отримання хороше (їжа та секс) - тобто сенсибілізація центру винагород. Однак наднормальні версії природних винагород можуть призвести до надмірного споживання та накопичення DeltaFosB ... та змін мозку, які спричиняють більше тяги та більше жадібності. Цікаво, що підлітки виробляють набагато більше DeltaFosB, ніж дорослі, що є однією з причин, чому вони більш сприйнятливі до залежності.
10.1098 / rstb.2008.0067 Філ. Транс. R. Soc. B 12 жовтень 2008 том. 363 немає. 1507 3245-3255
+ Автор зв'язків Кафедра неврології, Школа медицини гори Синай
Нью-Йорк, Нью-Йорк 10029, США
абстрактний
Регуляція експресії генів вважається ймовірним механізмом наркоманії, враховуючи стабільність поведінкових відхилень, що визначають залежний стан. Серед багатьох факторів транскрипції, які, як відомо, впливають на процес звикання, одним із найкращих характеризується ΔFosB, який індукується в областях винагороди мозку хронічним впливом практично всіх наркотичних засобів, що зловживають, та опосередковує сенсибілізовану реакцію на вплив наркотиків. Оскільки ΔFosB є високостабільним білком, він являє собою механізм, за допомогою якого препарати дають тривалі зміни в експресії генів довго після припинення вживання наркотиків. Проводяться дослідження з вивчення детальних молекулярних механізмів, за допомогою яких ΔFosB регулює цільові гени і виробляє його поведінкові ефекти. Ми підходимо до цього питання, використовуючи масиви експресії ДНК у поєднанні з аналізом ремоделювання хроматину - змінами в посттрансляційних модифікаціях гістонів у промоторах генів, регульованих лікарським засобом, - для ідентифікації генів, які регулюються наркотичними засобами через індукцію ΔFosB і отримують уявлення детальні молекулярні механізми. Наші результати встановлюють ремоделювання хроматину як важливого регуляторного механізму, що лежить в основі медикаментозної поведінкової пластичності, і обіцяють розкрити принципово нове розуміння того, як ΔFosB сприяє наркоманії, регулюючи експресію специфічних генів-мішеней у шляхах нагородження мозку.
1. Введення
Вивчення транскрипційних механізмів наркоманії ґрунтується на гіпотезі, що регуляція експресії генів є одним з важливих механізмів, за допомогою яких хронічне вплив на наркотики викликає тривалі зміни в мозку, які лежать в основі поведінкових аномалій, що визначають стан залежності (Nestler 2001). Наслідком цієї гіпотези є те, що індуковані лікарськими засобами зміни в допамінергічній і глутаматергічній передачі і в морфології деяких типів нейрональних клітин в мозку, які корелювали з залежним станом, опосередковуються частково через зміни в експресії генів.
Робота за останні 15 років забезпечила все більше доказів ролі експресії генів у наркоманії, оскільки кілька факторів транскрипції - білки, які зв'язуються з конкретними елементами відповіді в промоторних областях цільових генів і регулюють експресію цих генів - були залучені до дію препарату. Відомі приклади включають ΔFosB (білок сімейства Fos), cAMP-відповідь елемент-зв'язуючий білок (CREB), індукований cAMP ранній репресор (ICER), активуючи транскрипційні фактори (ATF), білки ранньої відповіді на зростання (EGRs), nucleus accumbens 1 (NAC1) ), ядерний фактор κB (NFκB) і глюкокортикоидний рецептор (О'Донован та ін. 1999 рік; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). Цей огляд фокусується на ΔFosB, який, здається, відіграє унікальну роль у процесі наркоманії, як спосіб проілюструвати типи експериментальних підходів, які були використані для дослідження механізмів транскрипції залежності.
2. Індукція ΔFosB в nucleus accumbens наркотичними засобами
ΔFosB кодується геном fosB (Малюнок 1) і поділяє гомологію з іншими транскрипційними факторами сімейства Fos, які включають c-Fos, FosB, Fra1 і Fra2 (Morgan & Curran 1995). Ці білки сімейства Fos гетеродимеризуются з білками сімейства Jun (c-Jun, JunB або JunD) для утворення активних транскрипційних факторів білка активатора-1 (AP-1), які зв'язуються з сайтами AP-1 (консенсусна послідовність: TGAC / GTCA) промотори певних генів для регулювання їх транскрипції. Ці білки сімейства Fos індукуються швидко і тимчасово у специфічних областях мозку після гострого введення багатьох лікарських засобів (Малюнок 2; Graybiel et al. 1990; Young et al. 1991; Hope et al. 1992). Найчастіше ці відповіді спостерігаються в nucleus accumbens і dorsal striatum, які є важливими медіаторами корисного і опорно-рухового дії препаратів. Всі ці білки сімейства Fos, однак, дуже нестабільні і повертаються до базальних рівнів протягом декількох годин після введення препарату.
малюнок 1
Біохімічні основи унікальної стабільності ΔFosB: (а) FosB (338 aa, Mr прибл. 38 kD) і (b) ΔFosB (237 aa, Mr приблизно 26 кД) кодуються геном fosB. ΔFosB генерується альтернативним сплайсингом і не має С-кінця 101 амінокислоти, присутніх у FosB. Відомо два механізми, що обумовлюють стабільність ΔFosB. По-перше, ΔFosB не має двох доменів дегрону, присутніх на С-кінці повнорозмірного FosB (і знайденого також у всіх інших білках сімейства Fos). Один з цих доменів дегрону націлений на FosB для повсюдної дискримінації та деградації в протеасомі. Інший домен дегрону націлений на деградацію FosB за допомогою механізму, незалежного від убиквітину та протеасом. По-друге, ΔFosB фосфорилюється казеїнкіназою 2 (СК2) і, можливо, іншими білковими кіназами (?) На своєму N-кінці, що додатково стабілізує білок.
малюнок 2
Схема, що показує поступове накопичення ΔFosB проти швидкої і перехідної індукції інших білків сімейства Fos у відповідь на зловживання наркотиками. (a) Авторадіограма ілюструє диференційну індукцію білків сімейства Fos в ядрі accumbens шляхом гострої стимуляції (1 – 2 годин після одноразового впливу кокаїну) проти хронічної стимуляції (1 день після повторного впливу кокаїну). (b) (i) Кілька хвиль білків сімейства Fos (що складаються з c-Fos, FosB, ΔFosB (ізоформ 33 kD) і, можливо, (?) Fra1, Fra2) індукуються в ядрах акумулюючих і спинних стриарних нейронах шляхом гострого введення наркоманія. Індуковані також біохімічно модифіковані ізоформи ΔFosB (35 – 37 kD); вони індукуються на низькому рівні при гострому введенні лікарського засобу, але зберігаються в мозку протягом тривалого часу через їх стабільність. (ii) При повторному введенні лікарського засобу (наприклад, двічі на день) кожен гострий стимул індукує низький рівень стабільних ізоформ ΔFosB. Це вказується на нижній набір перекриваються ліній, які вказують на ΔFosB, індукований кожним гострим стимулом. У результаті відбувається поступове збільшення загального рівня ΔFosB при повторних подразниках під час курсу хронічного лікування. Це позначається збільшенням ступінчастої лінії на графіку.
Дуже різні відповіді спостерігаються після хронічного введення наркотичних засобів (Малюнок 2). Біохімічно модифіковані ізоформи ΔFosB (Mr 35 – 37 kD) накопичується в тих же областях головного мозку після повторного опромінення лікарським засобом, тоді як всі інші члени сімейства Fos проявляють толерантність (тобто зниження індукції порівняно з початковою експозицією препарату); Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Таке накопичення ΔFosB спостерігалося практично для всіх наркотиків (таблиця 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Най та Нестлер 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), хоча різні препарати дещо відрізняються відносною ступенем індукції, що спостерігається в ядрі nucleus accumbens по відношенню до оболонки і дорсального стриатума (Perrotti et al. 2008). Принаймні для деяких препаратів зловживання індукція ΔFosB виявляється селективною для динорфінсодержащей підгрупи середніх колючих нейронів, розташованих у цих областях мозку (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), хоча потрібна ще більша робота для встановлення цього з упевненістю. Ізоформи КДНУМС – ХНУМХ kDFosB димеризуються переважно з JunD для утворення активного і тривалого комплексу AP-35 в цих областях мозку (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). Індукція лікарського засобу ΔFosB в nucleus accumbens, здається, є відповіддю на фармакологічні властивості препарату як такої і не пов'язана з прийомом лікарського засобу, оскільки тварини, які самостійно вводять кокаїн або отримують ін'єкційні препарати, мають еквівалентну індукцію цього транскрипційного фактора. в цій області мозку (Perrotti et al. 2008).
Таблиця 1
Лікарські засоби зловживання, як відомо, індукують ΔFosB в nucleus accumbens після хронічного введення.
| опіатиa |
| кокаїнa |
| амфетамін |
| метамфетамін |
| нікотинa |
| етанолa |
| фенциклідин |
| канабіноїди |
· ↵Індукція повідомляється для самостійно введеного препарату на додаток до досліджуваного препарату. Індукція лікарського засобу ΔFosB була продемонстрована як у щурів, так і у мишей, за винятком наступних: тільки миші, каннабіноїди; тільки для щурів, метамфетамін, фенциклідин.
TІзоформи 35 – 37 kD ΔFosB накопичуються при хронічному опроміненні лікарськими засобами через їх надзвичайно тривалі періоди напіврозпаду (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). На відміну від цього, немає доказів того, що сплайсинг ΔFosB або стабільність його мРНК регулюється введенням лікарського засобу. Внаслідок його стабільності, протеїн ΔFosB зберігається в нейронах протягом принаймні декількох тижнів після припинення дії лікарського засобу. Тепер ми знаємо, що ця стабільність зумовлена наступними двома факторами (Малюнок 1): (i) відсутність двох дегронних доменів у ΔFosB, які присутні на С-кінці повнорозмірної FosB і всіх інших білків сімейства Fos і націлені на ці білки на швидку деградацію і (ii) фосфорилювання ΔFosB на його N-кінець казеїнової кінази 2 і, можливо, інші протеїнкінази (Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). Tстабільність ізоформ ΔFosB забезпечує новий молекулярний механізм, за допомогою якого індуковані лікарським засобом зміни в експресії генів можуть зберігатися, незважаючи на відносно тривалі періоди відміни лікарського засобу. Тому ми запропонували, щоб ΔFosB функціонував як стійкий «молекулярний перемикач», який допомагає ініціювати, а потім підтримувати залежне стан (Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).
3. Роль ΔFosB в nucleus accumbens в регулюванні поведінкових реакцій на наркотичні засоби
Погляд на роль ΔFosB в наркоманії відбувався в основному за рахунок дослідження бістрансгенних мишей, у яких ΔFosB можна індукувати селективно в межах nucleus accumbens і дорсального стриатуму дорослих тварин (Kelz et al. 1999). Важливо, що ці миші сверхэкспрессировать ΔFosB селективно в динорфін-вмісних середовищах колючих нейронів, де ліки, як вважають, індукують білок. Поведінковий фенотип ΔFosB-сверхэкспрессирующих мишей, який певним чином нагадує тварин після хронічного впливу на лікарський засіб, узагальнено таблиця 2. Миші показують підвищену реакцію локомотора на кокаїн після гострого та хронічного введення (Kelz et al. 1999). Вони також показують підвищену чутливість до корисних ефектів кокаїну та морфіну в тестах, що впливають на місцеположення (Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006), а також самостійно призначати більш низькі дози кокаїну, ніж ті, що не мають надмірної експресії ΔFosB (Colby et al. 2003). Крім того, гіперекспресія ΔFosB в nucleus accumbens перебільшує розвиток фізичної залежності від опіатів і сприяє підвищенню толерантності до опіатів (Zachariou et al. 2006). На відміну від цього, миші, що експресують ΔFosB, є нормальними в ряді інших поведінкових областей, включаючи просторове навчання, оцінене у водному лабіринті Морріса (Kelz et al. 1999).
Транскрипційні механізми залежності: роль ΔFosB
Таблиця 2
Поведінковий фенотип при індукції ΔFosB в динорфіні + нейронах nucleus accumbens і дорсального стриатумуa.
| СТИМУЛ | PHENOTYPE |
| кокаїн | посилення локомоторних реакцій на гостре введення |
| підвищена локомоторна сенсибілізація до повторного введення | |
| підвищена кондиційна перевага місця при більш низьких дозах | |
| посилення придбання кокаїну самостійним введенням при більш низьких дозах | |
| підвищення стимулюючої мотивації в процесі прогресивного співвідношення | |
| морфій | підвищене кондиційне місце при зниженні дози препарату |
| посилення розвитку фізичної залежності і виведення | |
| зменшилися початкові аналгетичні реакції, підвищена толерантність | |
| алкоголь | підвищена анксиолитическая реакція |
| запуск колеса | збільшене колесо ходу |
| сахароза | збільшився стимул для сахарози в прогресивному співвідношенні |
| високий вміст жиру | посилення тривожних реакцій при виведенні з високим вмістом жирів |
| секс | підвищення сексуальної поведінки |
· ↵a Фенотипи, описані в цій таблиці, встановлені при індукованій гіперекспресії ΔFosB у біс-трансгенних мишах, де експресія ΔFosB націлена на динорфін + нейрони ядра accumbens і дорсальний стриатум; У гіпокампі і лобовій корі спостерігаються декілька разів нижчі рівні ΔFosB. У багатьох випадках фенотип безпосередньо пов'язаний з експресією ΔFosB в ядрі accumbens per se за допомогою перенесення генів, опосередкованого вірусом.
Конкретне націлювання гіперекспресії ΔFosB на nucleus accumbens шляхом використання вірусно-опосередкованого переносу генів дало еквівалентні дані (Zachariou et al. 2006), що вказує на те, що дана конкретна область головного мозку може пояснювати фенотип, спостережуваний у біс-трансгенних мишах, де ΔFosB також експресується в дорсальному стриатуме і в меншій мірі в деяких інших областях головного мозку. Крім того, націлювання на енкефаліносодержащіе середовища колючих нейронів у nucleus accumbens і дорсальний стриатум в різних лініях бістрансгенних мишей, які не показують більшість цих поведінкових фенотипів, специфічно пов'язані з нейронами dynorphin + nucleus accumbens в цих явищах.
На відміну від гіперекспресії ΔFosB, гіперекспресія мутантного білка Jun (ΔcJun або ΔJunD), яка функціонує як домінуючий негативний антагоніст транскрипції, опосередкованої AP-1, шляхом використання біс-трансгенних мишей або вірусно-опосередкованого переносу генів виробляє протилежне поведінкові ефекти (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). TЦі дані вказують на те, що індукція ΔFosB у динорфінвмісних колючих нейронах nucleus accumbens, що містять динорфін, підвищує чутливість тварини до кокаїну та інших наркотиків, що зловживають, і може представляти механізм щодо тривалої сенсибілізації до цих препаратів.
Ефекти ΔFosB можуть поширюватися далеко за межі регулювання чутливості препарату як такої до більш складних форм поведінки, пов'язаних з процесом наркоманії. Миші, які надмірно експресують ΔFosB, працюють важче для самостійного застосування кокаїну в прогресивних співвідношеннях самостійного застосування, що припускає, що ΔFosB може сенсибілізувати тварин до стимулюючих мотиваційних властивостей кокаїну і тим самим призвести до схильності до рецидиву після скасування препарату (Colby et al. 2003). ΔFosB-сверхэкспрессирующие миші також демонструють посилену анксиолитическую дію алкоголю (Picetti et al. 2001), фенотип, який був пов'язаний зі збільшенням споживання алкоголю у людей. Разом ці ранні висновки дозволяють припустити, що ΔFosB, на додаток до підвищення чутливості до наркотичних засобів, виробляє якісні зміни в поведінці, що стимулює поведінку, що шукає наркотики, і підтримує думку, зазначену вище, що ΔFosB функціонує як стійкий молекулярний перемикач для наркоманів. стан. Важливим питанням при поточному дослідженні є те, чи накопичення ΔFosB під час впливу наркотиків сприяє поведінці наркотиків після тривалого періоду відміни, навіть після того, як рівні ΔFosB нормалізувалися (див. Нижче).
4. Індукція ΔFosB в nucleus accumbens природними нагородами
Считається, що nucleus accumbens функціонує нормально, регулюючи відповіді на природні нагороди, такі як їжа, напої, секс і соціальні взаємодії. Як наслідок, існує значний інтерес до можливої ролі цього регіону мозку в так званих природних залежностях (наприклад, патологічне переїдання, азартні ігри, фізичні вправи тощо). Тваринні моделі таких умов обмежені; проте ми і інші виявили, що високі рівні споживання декількох типів природних винагород призводять до накопичення стійких ізоформ КНУМХ – ХНУМХ kD osFosB в nucleus accumbens. Це було помічено після високих рівнів роботи колеса (Werme et al. 2002) а також після хронічного вживання сахарози, високожирної їжі або статі (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. в пресі). У деяких випадках ця індукція селективна до динорфіну + підмножини середніх колючих нейронів (Werme et al. 2002). Дослідження індуцибельних, біс-трансгенних мишей і вірусно-опосередкованого переносу генів показали, що гіперекспресія ΔFosB в nucleus accumbens збільшує привід і споживання цих природних нагород, в той час як надекспресія домінантного негативного білка Jun виявляє протилежний ефектt (таблиця 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Ці результати показують, що ΔFosB в цій області мозку сенсибілізує тварин не тільки для винагороди за ліки, але й за природні винагороди, а також може сприяти станам природної залежності.
5. Індукція ΔFosB в nucleus accumbens при хронічному стресі
Враховуючи істотні докази того, що ΔFosB індукується в ядрі accumbens при хронічному впливі на наркотики та природні винагороди, було цікаво спостерігати, що ΔFosB також сильно індукується в цій області мозку після декількох форм хронічного стресу, включаючи стрес стримування, хронічний непередбачуваний стрес і соціальна поразка (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). Однак, на відміну від препаратів і природних винагород, ця індукція спостерігається більш широко в цій області мозку, оскільки вона спостерігається на видному місці як в динорфіні +, так і в енкефаліні + підмножини середніх колючих нейронів. Ранні дані свідчать про те, що ця індукція ΔFosB може представляти позитивну реакцію, яка допомагає людині адаптуватися до стресу. Ця гіпотеза підтверджується попередніми висновками про те, що гіперекспресія ΔFosB в nucleus accumbens, за допомогою індукованої, бісгенних мишей або вірусно-опосередкованого переносу генів, надає антидепресант-відповіді в ряді поведінкових аналізів (наприклад, соціальне поразка, випробування на примусовому плаванні), Вираз ΔcJun викликає ефекти, подібні до про депресії (Vialou et al. 2007). Більш того, хронічне введення стандартних антидепресантів надає ефект, подібний до стресу, і індукує ΔFosB в цій області мозку. Хоча для підтвердження цих висновків потрібна подальша робота, така роль відповідатиме спостереженням ΔFosB підвищує чутливість схеми винагороди мозку і тим самим може допомогти тваринам справлятися в періоди стресу. Цікаво, що ця гіпотетична роль ΔFosB в nucleus accumbens подібна до тієї, яка нещодавно була показана для періакведуального сірого, де фактор транскрипції також індукується хронічним стресом (Berton et al. 2007).
6. Цільові гени для ΔFosB в nucleus accumbens
Оскільки ΔFosB є фактором транскрипції, він, ймовірно, виробляє цей цікавий поведінковий фенотип у nucleus accumbens шляхом посилення або придушення експресії інших генів. Як показано в Малюнок 1ΔFosB є укороченим продуктом гена fosB, який не має більшої частини С-кінцевого домену трансактивации, присутнього в повнорозмірному FosB, але зберігає дімерізаційні та ДНК-зв'язуючі домени. ΔFosB зв'язується з членами сімейства Jun і отриманий димер зв'язує сайти AP-1 в ДНК. Деякі дослідження in vitro показують, що оскільки ΔFosB не має більшої частини свого трансактивационного домену, він функціонує як негативний регулятор активності AP-1, тоді як деякі інші показують, що ΔFosB може активувати транскрипцію на сайтах AP-1 (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).
Використовуючи наші індуцибельні, бістрансгенні миші, які перенаправляють ΔFosB або його домінантний негативний ΔcJun, і аналізуючи експресію генів на чіпах Affymetrix, ми продемонстрували, що в nucleus accumbens in vivo, ΔFosB функціонує насамперед як активатор транскрипції, тоді як він служить репресором для меншої підмножини генів (McClung & Nestler 2003). IНе дивно, що ця диференційна активність ΔFosB є функцією тривалості і ступеня експресії ΔFosB, з короткочасними, більш низькими рівнями, що призводять до більшої репресії генів і довгострокових, більш високих рівнів, що призводить до більшої активації гена. Це узгоджується з висновком про те, що короткострокові і довгострокові експресії ΔFosB призводять до протилежного впливу на поведінку: короткочасна експресія ΔFosB, як і експресія ΔcJun, знижує переваги кокаїну, тоді як довгострокова експресія ΔFosB збільшує переваги кокаїну (McClung & Nestler 2003). Механізм, що відповідає за цей зсув, наразі розслідується; одна нова можливість, яка залишається спекулятивною, полягає в тому, що ΔFosB, на більш високих рівнях, може утворювати гомодимери, які активують транскрипцію AP-1 (Jorissen et al. 2007).
Кілька цільових генів ΔFosB були встановлені з використанням підходу гена-кандидата (таблиця 3). Одним кандидатним геном є GluR2, альфа-аміно-ХНУМХ-гідрокси-ХНУМХ-метил-ХНУМХ-изоксазолпропионовая кислота (AMPA) субодиниці рецептора глутамату (Kelz et al. 1999). ΔFosB гіперекспресія в индуцибельних біс-трансгенних мишах вибірково підвищує експресію GluR2 в nucleus accumbens, без ефекту, що спостерігається на декількох інших аналізованих суб'єктах глутаматних рецепторів АМРА, а експресія ΔcJun блокує здатність кокаїну підвищити регуляцію GluR2 (Peakman et al. 2003). Комплекси AP-1, що включають ΔFosB (і, швидше за все, JunD), пов'язують консенсусний сайт AP-1, присутній в промоторі GluR2. Крім того, гіперэкспресія GluR2 через перенесення вірусу, що опосередковується, збільшує користь ефекту кокаїну, подібно до тривалої гіперекспресії ΔFosB (Kelz et al. 1999). Оскільки АМРА-канали, що містять GluR2, мають нижчу загальну провідність порівняно з каналами АМРА, які не містять дану субодиницю, опосередкована до кокаїну та ΔFosB регуляція GluR2 у nucleus accumbens може пояснювати, принаймні частково, зниження глутаматергічних відповідей, що спостерігається в ці нейрони після хронічного впливу на лікарські засоби (Kauer & Malenka 2007; таблиця 3).
Приклади перевірених цілей для ΔFosB в nucleus accumbensa.
| мета | область мозку |
| GluR2 | знизилася чутливість до глутамату |
| Or динорфінb | регулювання κ-опиоидной петлі зворотного зв'язку |
| ↑ Cdk5 | розширення дендритних процесів |
| NFκB | розширення дендритних процесів; регуляції шляхів виживання клітин |
| -C-Фос | молекулярний перехід від короткоживучих білків сімейства Fos, індукованих гостро до ΔFosB, індукованих хронічно |
· ↵a Хоча ΔFosB регулює експресію численних генів мозку (наприклад, McClung & Nestler 2003), у таблиці перераховані лише ті гени, які відповідають принаймні трьом із наступних критеріїв: (i) підвищена (↑) або знижена (↓) експресія при ΔFosB надмірна експресія, (ii) взаємна або еквівалентна регуляція за допомогою ΔcJun, домінуючого негативного інгібітора AP-1-опосередкованої транскрипції, (iii) комплекси AP-1, що містять ΔFosB, зв'язуються з сайтами AP-1 в промоторній області гена, і ( iv) ΔFosB спричиняє подібний вплив на активність промотору генів in vitro, як це спостерігається in vivo.
· ↵b Незважаючи на докази того, що ΔFosB пригнічує ген динорфіну в моделях зловживання наркотиками (Zachariou et al. 2006), є й інші докази того, що він може активувати ген за різних обставин (див. Cenci 2002).
Таблиця 3
Приклади перевірених цілей для ΔFosB в nucleus accumbensa.
Іншим кандидатом-цільовим геном ΔFosB в nucleus accumbens є опіоїдний пептид, динорфін. Нагадаємо, що ΔFosB, як видається, індукується лікарськими засобами зловживання, зокрема в динорфін-продукують клітинах в цій області мозку. Препарати зловживання мають комплексний вплив на експресію динорфіну, збільшуючись або зменшуючи видимість залежно від використовуваних умов лікування. Ген dynorphin містить AP-1-подібні сайти, які можуть зв'язувати ΔFosB-містять AP-1 комплекси. Крім того, ми показали, що індукція ΔFosB пригнічує експресію гена dynorphin в nucleus accumbens (Zachariou et al. 2006). Вважається, що динорфін активує κ-опіоїдні рецептори на нейронах дофаміну VTA і пригнічує допамінергічну передачу і тим самим знижує механізми винагороди (Shippenberg & Rea 1997). Hотже, ΔFosB-репресія експресії динорфіну може сприяти посиленню механізмів винагороди, опосередкованих цим фактором транскрипції. Зараз є прямі докази, що підтверджують участь репресії гена динорфіну у поведінковому фенотипі ΔFosB (Zachariou et al. 2006).
Недавні дані показали, що ΔFosB також пригнічує ген c-fos, який допомагає створити молекулярний перемикач - від індукції декількох білків Fos сімейства короткоживучих після гострого впливу лікарського засобу на переважне накопичення ΔFosB після хронічного впливу на лікарський засіб—Приведені раніше (Renthal et al. в пресі). Механізм, що відповідає за репресію ΔFosB експресії c-fos, є складним і наведено нижче.
Інший підхід, що використовується для ідентифікації цільових генів ΔFosB, вимірював зміни експресії генів, що відбуваються при індукованій сверхэкспрессии ΔFosB (або ΔcJun) в nucleus accumbens, використовуючи масиви експресії ДНК, як описано раніше. Цей підхід призвів до ідентифікації багатьох генів, які регулюються експресією ΔFosB в цій області мозку (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Tгенами wo, які, здається, індукуються діями ΔFosB як транскрипційний активатор, є циклінозалежна кіназа-5 (Cdk5) та її кофактор P35 (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 також індукується хронічним кокаїном в nucleus accumbens, ефект блокується при експресії ΔcJun, і ΔFosB зв'язується і активує ген Cdk5 через сайт AP-1 у своєму промоторі (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 є важливою мішенню ΔFosB, оскільки його експресія безпосередньо пов'язана зі змінами стану фосфорилювання численних синаптичних білків, включаючи субодиниці глутаматного рецептора. (Bibb et al. 2001), а також збільшення дендритної щільності хребта (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), в nucleus accumbens, які пов'язані з хронічним введенням кокаїну (Робінзон і Колб 2004). Останнім часом регуляція активності Cdk5 в nucleus accumbens безпосередньо пов'язана зі зміною поведінкових ефектів кокаїну (Taylor et al. 2007).
Іншою метою ΔFosB, ідентифікованою за допомогою мікрочіпів, є NFκB. Цей транскрипційний фактор індукується в nucleus accumbens за рахунок надмірної експресії ΔFosB і хронічного кокаїну, ефект якого блокується експресією ΔcJun (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). Недавні дані свідчать про те, що індукція NFκB може також сприяти здатності кокаїну індукувати дендритні колючки в нейронах nucleus accumbens (Russo et al. 2007). Крім того, NFκB був залучений до деяких нейротоксичних ефектів метамфетаміну в стриатичних регіонах (Asanuma & Cadet 1998). Спостереження, що NFκB є цільовим геном ΔFosB, підкреслює складність механізмів, за допомогою яких ΔFosB опосередковує вплив кокаїну на експресію генів. Таким чином, на додаток до генів, регульованих ΔFosB безпосередньо через ділянки AP-1 на промоторах гена, очікується, що ΔFosB регулює багато додаткові гени через змінену експресію NFκB і, ймовірно, інший регуляторний білок транскрипціїs.
Матриці експресії ДНК забезпечують багатий список багатьох додаткових генів, які можуть бути націлені, прямо чи опосередковано, на ΔFosB. Серед цих генів є додаткові рецептори нейромедіаторів, білки, що беруть участь у пре- і постсинаптичних функціях, багато типів іонних каналів і внутрішньоклітинних сигнальних білків, а також білки, які регулюють нейрональний цитоскелет і клітинний ріст (McClung & Nestler 2003). Необхідна подальша робота для підтвердження кожного з цих численних білків як добросовісних мішеней кокаїну, що діє через ΔFosB, і встановлення точної ролі, яку кожен білок відіграє в опосередкуванні складних нейронних та поведінкових аспектів дії кокаїну. Зрештою, звичайно, буде надзвичайно важливим вийти за межі аналізу індивідуальних генів-мішеней до регулювання груп генів, для яких скоординоване регулювання, ймовірно, вимагається для опосередкування залежного стану.
7. Індукція ΔFosB в інших областях мозку
До цих пір обговорення було зосереджено виключно на nucleus accumbens. Хоча це і є ключовим регіоном, що сприяє заохоченню мозку і має важливе значення для вживання кокаїну та інших наркотичних засобів, багато інших областей мозку також мають вирішальне значення у розвитку та підтримці стану залежності. Отже, важливим питанням є те, чи діє ΔFosB в інших областях мозку за межами nucleus accumbens також може впливати на наркоманію. IНаразі існує все більше доказів того, що стимулюючі та опіатні наркотики викликають ΔFosB в декількох областях мозку, які пов'язані з різними аспектамиn (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).
Недавнє дослідження систематично порівнювало ΔFosB індукцію в цих різних областях головного мозку через чотири різних наркотичних засоби: кокаїн; морфін; каннабіноїди; і етанол (таблиця 4; Perrotti et al. 2008). Всі чотири препарати індукують фактор транскрипції в різному ступені в nucleus accumbens і dorsal striatum, а також у префронтальній корі, мигдалині, гіпокампі, ядрах ліній Stria terminalis і інтерстиціальному ядрі задньої кінцівки передньої спайки. Кокаїн і етанол окремо індукують ΔFosB в латеральній перегородці, всі препарати, крім каннабіноїдів, індукують ΔFosB в періакведуктальному сірому, а кокаїн є унікальним у індукуванні ΔFosB в гамма-аміномасляній кислоті (GABA) ергічних клітинах задньої вентральної тегментальной області (Perrotti et al. 2005, 2008). Крім того, було показано, що морфін індукує ΔFosB у вентральному паллідумі (McDaid et al. 2006a). У кожній з цих областей ізоформи XDUMX – 35 kD ΔFosB, що накопичуються при хронічному впливі на лікарський засіб, зберігаються протягом відносно тривалих періодів при виведенні.
Таблиця 4
Порівняння областей мозку, які показують ΔFosB індукцію після хронічного впливу на представницькі препарати зловживанняa.
| кокаїн | морфій | етанол | канабіноїди | |
| ядро accumbens | ||||
| ядро | + | + | + | + |
| оболонка | + | + | + | + |
| спинний стриатум | + | + | + | + |
| вентральний паллідумb | nd | + | nd | nd |
| префронтальної кориc | + | + | + | + |
| бічна перегородка | + | - | + | - |
| медіальна перегородка | - | - | - | - |
| BNST | + | + | + | + |
| IPAC | + | + | + | + |
| гіпокамп | ||||
| зубчасті звивини | + | + | - | + |
| CA1 | + | + | + | + |
| CA3 | + | + | + | + |
| мигдалина | ||||
| базолатеральний | + | + | + | + |
| центральний | + | + | + | + |
| медіальний | + | + | + | + |
| періакведуктал сірий | + | + | + | - |
| вентральна тегментальна область | + | - | - | - |
| substantia nigra | - | - | - | - |
· ↵a Таблиця не показує відносні рівні індукції ΔFosB різними препаратами. Див. Perrotti et al. (2008) для цієї інформації.
· ↵Вплив кокаїну, етанолу та каннабіноїдів на індукцію ΔFosB у вентральному палліду ще не вивчався, але така індукція спостерігалася у відповідь на метамфетамін (McDaid et al. 2006b).
· ↵c ΔFosB індукція спостерігається в декількох субрегіонах префронтальної кори, включаючи інфралімбічну (медіальну префронтальную) і орбітофронтальну кору.
Основною метою майбутніх досліджень є проведення досліджень, аналогічних описаним вище для nucleus accumbens, для розмежування нейронних і поведінкових фенотипів, опосередкованих ΔFosB для кожного з цих областей мозку. Це є величезним завданням, але воно має вирішальне значення для розуміння глобального впливу ΔFosB на процес залежності.
Нещодавно ми зробили значний крок у цьому відношенні, використовуючи вірусно-опосередковане перенесення генів, щоб охарактеризувати дії ΔFosB в субрегіоні префронтальної кори, а саме, орбітофронтальної кори. Цей регіон був дуже втягнутий у залежність, зокрема, сприяючи імпульсивності та компульсивності, що характеризують залежне стан (Kalivas & Volkow 2005). Цікаво, що на відміну від nucleus accumbens, де самоконтрольований і коктеїд кокаїн індукує порівнянні рівні ΔFosB, як зазначалося раніше, ми спостерігали, що самоврядування кокаїну викликає в кілька разів більшу індукцію ΔFosB в орбітофронтальній корі, що свідчить про те, що ця реакція може бути пов'язана з вольовими аспектами адміністрування ліків (Winstanley et al. 2007). Потім ми використовували випробування уваги та прийняття рішень на гризунах (наприклад, серійний час реакції з п'ятьма виборами та тести із затримкою дисконтування), щоб визначити, чи сприяє ΔFosB в орбітофронтальній корі наркотичних індукованих змін у пізнанні. Ми виявили, що хронічне лікування кокаїном викликає толерантність до когнітивних порушень, викликаних гострим кокаїном. Вірусно-опосередкована надекспресія ΔFosB в межах цієї області імітувала ефекти хронічного кокаїну, в той час як надекспресія домінантного негативного антагоніста, ΔJunD, запобігає цю поведінкову адаптацію. Аналіз мікрочіпів з експресією ДНК виявив кілька потенційних молекулярних механізмів, що лежать в основі цієї поведінкової зміни, включаючи підвищення рівня транскрипції метаботрофного глутаматного рецептора mGluR5 та GABA, опосередкованого кокаїном та ΔFosB.A рецептор, а також речовина Р (Winstanley et al. 2007). Вплив цих та багатьох інших передбачуваних цілей ΔFosB потребує подальшого дослідження.
Ці результати показують, що ΔFosB допомагає опосередкувати толерантність до когнітивно-порушуючих ефектів кокаїну. Користувачі, які відчувають толерантність до шкідливих наслідків кокаїну, частіше стають залежними від кокаїну, тоді як ті, хто вважає наркотики більш руйнівними на роботі чи в школі, рідше стають залежними від кокаїну (Шаффер і Ебер 2002). Тому толерантність до когнітивних порушень, викликаних гострим кокаїном у кокаїну, може полегшити підтримку залежності. Таким чином, індукція ΔFosB в орбітофронтальній корі може сприяти залежному стану, подібному до її дії в nucleus accumbens, де ΔFosB сприяє залежність, підвищуючи корисність і стимулюючий мотиваційний ефект препарату.
8. Епігенетичні механізми дії ΔFosB
Донедавна всі дослідження регуляції транскрипції мозку спиралися на вимірювання рівнів рівноважного мРНК. Наприклад, пошук генів-мішеней ΔFosB включав виявлення регульованого або зниженого рівня мРНК внаслідок надмірної експресії ΔFosB або ΔcJun, як було зазначено раніше. Цей рівень аналізу був дуже корисним для визначення передбачуваних цілей для ΔFosB; однак, це за своєю суттю обмежене у наданні розуміння основних механізмів, що задіяні. Швидше, усі дослідження механізмів покладались на заходи in vitro, такі як зв'язування ΔFosB з промоторними послідовностями гена в аналізах зсуву гелю або ΔFosB регуляція промоторної активності гена в культурі клітин. Це незадовільно, оскільки механізми регуляції транскрипції демонструють різкі відмінності від типу клітини до типу клітини, залишаючи практично абсолютно невідомим, як наркотик, що зловживає, або ΔFosB, регулює свої специфічні гени в мозку in vivo.
Дослідження епігенетичних механізмів вперше дають можливість проштовхнути оболонку на один крок далі і безпосередньо вивчити регуляцію транскрипції в мозку поведінки тварин (Tsankova et al. 2007). Історично, термін епігенетика описує механізми, за допомогою яких клітинні риси можуть успадковуватися без зміни послідовності ДНК. Ми використовуємо цей термін більш широко, щоб охопити «структурну адаптацію хромосомних регіонів, щоб реєструвати, сигналізувати або увічнювати змінені стани діяльності» (Птах 2007). Таким чином, тепер ми знаємо, що активність генів контролюється ковалентною модифікацією (наприклад, ацетилюванням, метилуванням) гістонів в околицях генів та набором різних типів коактиваторів або корепресорів транскрипції. Аналізи імунопреципітації хроматину (ChIP) дають змогу скористатися цими зростаючими знаннями біології хроматину для визначення стану активації гена в певній ділянці мозку тварини, яка отримує зловживання наркотиками.
Приклади того, як дослідження регуляції хроматину можуть допомогти нам зрозуміти детальні молекулярні механізми дії кокаїну і ΔFosB Малюнок 3. Як зазначено вище, ΔFosB може функціонувати або як активатор транскрипції, або як репресор, залежно від задіяного гена-мішені. Щоб отримати уявлення про ці дії, ми проаналізували стан хроматину двох репрезентативних генних мішеней для ΔFosB, cdk5, який індукується ΔFosB і c-fos, який репресований в nucleus accumbens. Дослідження імунопреципітації хроматину продемонстрували, що кокаїн активує ген cdk5 в цій області мозку за допомогою наступного каскаду: ΔFosB зв'язується з геном cdk5 і потім рекрутує ацетилтрансферази (HAT; які ацетилюють сусідні гістони) і SWI-SNF фактори; обидві дії сприяють транскрипції гена (Kumar et al. 2005; Levine et al. 2005). Хронічний кокаїн додатково збільшує ацетилювання гістонів за рахунок фосфорилювання та інгібування дезотиацеталей гістонів (HDAC; які зазвичай деацетилюються і пригнічують гени; Renthal et al. 2007). На відміну від цього, кокаїн пригнічує ген c-fos: коли ΔFosB зв'язується з цим геном, він набирає HDAC і, можливо, метилтрансферази (HMT, які метилюють сусідні гістони) і тим самим інгібує транскрипцію c-fos (Малюнок 3; Renthal et al. в пресі). Головне питання: що визначає, чи ΔFosB активує або репресує ген, коли він зв'язується з промотором цього гена?
малюнок 3
Епігенетичні механізми дії ΔFosB. На малюнку показані дуже різні наслідки, коли ΔFosB зв'язується з геном, який він активує (наприклад, cdk5) проти репресів (наприклад, c-fos). (a) У промоторі cdk5 ΔFosB набирає фактори HAT і SWI-SNF, які сприяють активації гена. Існують також докази виключення HDAC (див. Текст). (b) На відміну від цього, у промоторі c-fos, ΔFosB набирає HDAC1, а також, можливо, HMT, які пригнічують експресію генів. А, Р і М зображують ацетилювання гістонів, фосфорилювання і метилювання відповідно.
Ці ранні дослідження епігенетичних механізмів наркоманії є захоплюючими, оскільки вони обіцяють розкрити принципово нову інформацію про молекулярні механізми, за допомогою яких наркотичні засоби регулюють експресію генів у nucleus accumbens та інших областях мозку. Об'єднання масивів експресії ДНК з так званим ChIP на чіп-аналізах (де зміни в структурі хроматину або зв'язування фактора транскрипції можуть бути проаналізовані широким геномом) призведе до ідентифікації лікарських і ΔFosB-цільових генів з набагато більшими рівнями впевненості і повноти. Крім того, епігенетичні механізми є особливо привабливими кандидатами для опосередкування дуже довготривалих явищ, центральних для стану залежності. Таким чином, медикаментозні та ΔFosB-індуковані зміни в модифікаціях гістонів і пов'язаних епігенетичних змін забезпечують потенційні механізми, за допомогою яких транскрипційні зміни можуть зберігатися довго після припинення дії лікарського засобу і, можливо, навіть після того, як ΔFosB знижується до нормального рівня.
9 Висновки
Структура індукції ΔFosB у ядрі акуменів при хронічному впливі природних винагород, стресів або зловживання наркотиками викликає цікаву гіпотезу щодо нормального функціонування білка в цій області мозку. Як зображено в Малюнок 2, в нормальних умовах у ядрі акумусу є помітний рівень ΔFosB. Це унікально для смугових областей, оскільки ΔFosB практично не виявляється в інших місцях мозку на вихідному рівні. Ми висуваємо гіпотезу, що рівні ΔFosB у nucleus accumbens являють собою свідчення впливу індивіда на емоційні подразники, як позитивні, так і негативні, інтегровані протягом відносно тривалих періодів часу, враховуючи тимчасові властивості білка. Часткові відмінності в клітинній специфічності індукції ΔFosB шляхом нагородження проти аверсивних подразників недостатньо вивчені, і необхідна подальша робота для з'ясування функціональних наслідків цих відмінностей. Ми також припускаємо, що в міру того, як більш високі рівні емоційної стимуляції індукують більше ΔFosB у нейронах nucleus accumbens, функціонування нейронів змінюється таким чином, що вони стають більш чутливими до винагороджувальних стимулів. Таким чином, індукція ΔFosB сприятиме сприянню винагороді (тобто емоційній) пам’яті через аферентні проекти ядра акуменсу. За нормальних обставин індукція помірних рівнів ΔFosB шляхом нагороджувальних або аверсивних стимулів буде адаптивною, посилюючи пристосування тварини до екологічних проблем. Однак надмірна індукція ΔFosB, яка спостерігається в патологічних станах (наприклад, хронічний вплив наркотиків) може призвести до надмірної сенсибілізації схеми nucleus accumbens і, зрештою, сприятиме патологічній поведінці (наприклад, примусовому пошуку та вживанні наркотиків), пов'язаній із наркоманією. Індукція ΔFosB в інших регіонах мозку, мабуть, сприяла б окремим аспектам залежного стану, як було запропоновано недавніми результатами дії ΔFosB в орбітофронтальній корі.
Якщо ця гіпотеза є правильною, це створює цікаву можливість того, що рівні ΔFosB в ядрі або в інших регіонах мозку можуть бути використані як біомаркер для оцінки стану активації схеми винагороди індивіда, а також ступеня, до якого людина є «залежним», як під час розвитку залежності, так і поступового її зменшення під час тривалого виведення або лікування. Використання ΔFosB як маркера стану залежності було продемонстровано на моделях тварин. Підлітки-тварини демонструють набагато більшу індукцію ΔFosB порівняно зі старими тваринами, що відповідає їх більшій вразливості для наркоманії (Ehrlich et al. 2002). Крім того, загасання корисного ефекту нікотину з ГАМКB рецептор позитивного аллостерического модулятора пов'язаний з блокадою індукції нікотину ΔFosB в nucleus accumbens (Mombereau et al. 2007). Незважаючи на високу спекулятивність, можна вважати, що невеликий молекули PET-ліганду, з високою спорідненістю до ΔFosB, можуть бути використані для діагностики адиктивних розладів, а також для моніторингу прогресу під час лікування.
Нарешті, сам ΔFosB або будь-який з численних генів, які він регулює - ідентифіковані за допомогою масивів експресії ДНК або ChIP на аналізах чіпів - представляють потенційні цілі для розвитку принципово нових методів лікування наркоманії. Ми вважаємо, що необхідно шукати поза традиційними лікарськими цілями (наприклад, нейромедіаторними рецепторами та транспортерами) потенційні засоби лікування наркоманії. Карти транскрипції в усьому геномі, здатні до сучасних передових технологій, є перспективним джерелом таких нових цілей у наших зусиллях щодо кращого лікування та остаточного лікування розладів, що викликають залежність.
Подяки
Розкриття інформації. Автор не повідомляє про конфлікт інтересів у підготовці цього огляду.
Виноски
· Один із внесків 17 до випуску дискусійної наради «Нейробіологія наркоманії: нові перспективи».
· © 2008 Королівське товариство
посилання
1. ↵
1. Алібхай І.Н.,
2. Зелений Т.А.,
3. Поташкін Я.А.,
4. Nestler EJ
2007 Регуляція експресії fosB і ΔfosB мРНК: in vivo та in vitro дослідження. Brain Res. 1143, 22 – 33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.
2. ↵
1. Ang E,
2. Чень Дж.,
3. Zagouras P,
4. Magna H,
5. Голландія J,
6. Шеффер Е,
7. Nestler EJ
2001 Індукція NFκB в nucleus accumbens хронічним введенням кокаїну. J. Neurochem. 79, 221 – 224. до: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.
3. ↵
1. Асанума М,
2. Кадет JL
1998 Метамфетамін-індуковане збільшення стриатальної NFκB ДНК-зв'язуючої активності послаблюється у трансгенних мишах супероксиддисмутази. Mol. Brain Res. 60, 305 – 309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.
4. ↵
1. Бертон О,
2. та ін.
2007 Індукція ΔFosB в періакведуальному сірому від стресу сприяє активному копінгу відповідей. Нейрон. 55, 289 – 300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.
5. ↵
1. Бібб Я.А.,
2. та ін.
2001 Вплив хронічного впливу кокаїну регулюється нейрональним білком Cdk5. Природа. 410, 376 – 380. до: 10.1038 / 35066591.
6. ↵
1. Птах А
2007 Сприйняття епігенетики. Природа. 447, 396 – 398. doi: 10.1038 / nature05913.
7. ↵
1. Карл Т.Л.,
2. Оніші Ю.Н.,
3. Оніші Ю.Х.,
4. Алібхай І.Н.,
5. Вілкінсон М.Б.,
6. Кумар А,
7. Nestler EJ
2007 Відсутність збереженого C-кінцевого домену дегрону сприяє унікальній стабільності ΔFosB. Євро. J. Neurosci. 25, 3009–3019. до: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.
8. ↵
1. Карлезон, штат Вашингтон, молодший,
2. Думан Р.С.,
3. Nestler EJ
2005 Багато облич CREB. Тенденції Neurosci. 28, 436 – 445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.
9. ↵
1. Ценчі М.А.
2002 Фактори транскрипції, що беруть участь у патогенезі індукованої l-DOPA дискінезії на щурячій моделі хвороби Паркінсона. Амінокислоти. 23, 105–109.
10. ↵
1. Чень Й.С.,
2. Най він,
3. Кельц М.Б.,
4. Хірой N,
5. Накабеппу Ю,
6. Надія Б.Т.,
7. Nestler EJ
Регуляція 1995 ΔFosB і FosB-подібних білків шляхом електроконвульсивного нападу (ECS) і лікування кокаїном. Mol. Pharmacol. 48, 880 – 889.
11. ↵
1. Чень Дж.,
2. Кельц М.Б.,
3. Надія Б.Т.,
4. Накабеппу Ю,
5. Nestler EJ
1997 Хронічні FRAs: стабільні варіанти ΔFosB, індуковані в мозку хронічними методами лікування. J. Neurosci. 17, 4933 – 4941.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
12. ↵
1. Чень Й.С.,
2. Чжан Й.Й.,
3. Кельц М.Б.,
4. Стеффен С,
5. Ang ES,
6. Дзен Л,
7. Nestler EJ
2000 Індукція циклін-залежної кінази 5 в гіпокампі хронічними електроконвульсивними нападами: роль ΔFosB. J. Neurosci. 20, 8965 – 8971.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
13. ↵
1. Чень Дж.,
2. Ньютон С.С.,
3. Дзен Л,
4. Адамс Д.Х.,
5. Dow AL,
6. Медсен Т.М.,
7. Nestler EJ,
8. Думан Р.С.
2003 Регуляція зв'язування CCAAT-енхансерного білка бета в трансгенних мишах ΔFosB і електроконвульсивних припадків. Нейропсихофармакологія. 29, 23 – 31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.
14. ↵
1. Колбі CR,
2. Віслер К,
3. Стеффен С,
4. Nestler EJ,
5. Self DW
2003 ΔFosB посилює стимул для кокаїну. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
15. ↵
1. Deroche-Gamonet V,
2. та ін.
2003 Глюкокортикоїдний рецептор як потенційна мішень для зниження зловживання кокаїном. J. Neurosci. 23, 4785 – 4790.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
16. ↵
1. Добразанський П,
2. Ногучі Т,
3. Ковари К,
4. Ріццо, Каліфорнія,
5. Лазо П.С.,
6. Браво Р
1991 Обидва продукти гена fosB, FosB і його коротка форма FosB / SF є активаторами транскрипції в фібробластах. Mol. Cell Biol. 11, 5470 – 5478.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
17. ↵
1. Ерліх М.Є.,
2. Соммер Дж,
3. Канас Е,
4. Унтервальд Е.М.
2002 Periadolescent миші показують посилене регулювання ΔFosB у відповідь на кокаїн і амфетамін. J. Neurosci. 22, 9155 – 9159.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
18. ↵
1. Грейбіл А.М.,
2. Мораталла Р,
3. Робертсон Х.А.
1990 Амфетамін і кокаїн індукують специфічну лікарську активацію гена c-fos в компаріодах striosome-матриці і лімбічних підрозділах смугастого тіла. Proc. Natl Acad. Sci. США. 87, 6912 – 6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
19. ↵
1. Зелений Т.А.,
2. Алібхай І.Н.,
3. Хоммель Дж.
4. DiLeone RJ,
5. Кумар А,
6. Теобальд Д.Є.,
7. Неве Р.Л.,
8. Nestler EJ
2006 Індукція вираження ICER в ядрі accumbens стресом або амфетаміном збільшує поведінкові реакції на емоційні подразники. J. Neurosci. 26, 8235 – 8242.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
20. ↵
1. Зелений Т.А.,
2. Алібхай І.Н.,
3. Унтерберг S,
4. Неве Р.Л.,
5. Ghose S,
6. Таммінга, Каліфорнія,
7. Nestler EJ
2008 Індукція активуючих транскрипційних факторів (ATF) ATF2, ATF3 і ATF4 в nucleus accumbens та їх регулювання емоційної поведінки. J. Neurosci. 28, 2025 – 2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
21. ↵
1. Хірой N,
2. Коричневий J,
3. Хайле С,
4. Ye H,
5. Грінберг М.Є.,
6. Nestler EJ
1997 р. Миші-мутанти FosB: втрата хронічної індукції кокаїном пов'язаних з Fos білків та підвищена чутливість до психомоторних та корисних ефектів кокаїну. Proc. Natl Акад. Наук. США. 94, 10 397–10 402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.
22. ↵
1. Хірой N,
2. Коричневий J,
3. Ye H,
4. Сауду Ф,
5. Вайдя В.А.,
6. Думан Р.С.,
7. Грінберг М.Є.,
8. Nestler EJ
1998 Суттєва роль гена fosB в молекулярних, клітинних і поведінкових діях електроконвульсивних нападів. J. Neurosci. 18, 6952 – 6962.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
23. ↵
1. Надія B,
2. Кософський Б,
3. Hyman SE,
4. Nestler EJ
1992 Регуляція експресії IEG і зв'язування AP-1 хронічним кокаїном в ядрі щура щурячого. Proc. Natl Acad. Sci. США. 89, 5764 – 5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
24. ↵
1. Надія Б.Т.,
2. Най він,
3. Кельц М.Б.,
4. Self DW,
5. Ядарола М.Дж.,
6. Накабеппу Ю,
7. Думан Р.С.,
8. Nestler EJ
1994 Індукція тривалого комплексу AP-1, що складається з змінених Fos-подібних білків у мозку хронічним кокаїном та іншими хронічними методами лікування. Нейрон. 13, 1235 – 1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.
25. ↵
1. Йоріссен Х,
2. Ulery P,
3. Генрі Л,
4. Гурнені С.,
5. Nestler EJ,
6. Руденко Г
2007 Димеризація і ДНК-зв'язуючі властивості фактора транскрипції ΔFosB. Біохімія. 46, 8360 – 8372. doi: 10.1021 / bi700494v.
26. ↵
1. Калівас П.В.,
2. Волков Н.Д.
2005 Нейронні основи наркоманії: патологія мотивації і вибору. Am. J. Psychiatry. 162, 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
27. ↵
1. Кауер Я.А.,
2. Маленка РЦ
2007 Синаптична пластичність і залежність. Nat. Neurosci. 8, 844 – 858. doi: 10.1038 / nrn2234.
28. ↵
1. Кельц М.Б.,
2. та ін.
Експресія фактора транскрипції ΔFosB в мозку контролює чутливість до кокаїну. Природа. 1999, 401 – 272. до: 10.1038 / 45790.
29. ↵
1. Кумар А,
2. та ін.
2005 Хроматин ремоделювання є ключовим механізмом, що лежить в основі кокаїн-індукованої пластичності в striatum. Нейрон. 48, 303 – 314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.
30. ↵
1. Лі КВ,
2. Кім Ю,
3. Кім А.М.,
4. Гельмін К,
5. Nairn AC,
6. Грінгард П
2006 Формування дендритного хребта, індукованого кокаїном, в D1 і D2 дофамінових рецепторних середовищах колючих нейронів nucleus accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. США. 103, 3399 – 3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
31. ↵
1. Левін А,
2. Гуань Z,
3. Барко А,
4. Xu S,
5. Кандель Е,
6. Шварц Дж
2005 CREB-зв'язуючий білок контролює відповідь на кокаїн шляхом ацетилювання гістонів у промоторі fosB в стриатумі миші. Proc. Natl Acad. Sci. США. 102, 19 186 – 19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.
32. ↵
1. Лю HF,
2. Чжоу В.Х.,
3. Штаб Чжу,
4. Лай М.Дж.,
5. Чень В.С.
2007 Мікроін'єкція антисмислового олигонуклеотида M (5) мускаринового рецептора в VTA інгібує експресію FosB в NAc і гіпокампі щурів, сенсибілізованих героїном. Neurosci. Бик. 23, 1 – 8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.
33. ↵
1. Маклер С.А.,
2. Корутла Л.,
3. Ча XY,
4. Коббе М.Дж.,
5. Фурньє К.М.,
6. Бауерс М.С.,
7. Калівас П.В.
2000 NAC-1 - це мозок POZ / BTB-білок, який може запобігати індукованій кокаїном сенсибілізація у щурів. J. Neurosci. 20, 6210 – 6217.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
34. ↵
1. МакКлунг, Каліфорнія,
2. Nestler EJ
2003 Регулювання експресії генів та винагороди кокаїну CREB та ΔFosB. Nat. Neurosci. 11, 1208 – 1215. doi: 10.1038 / nn1143.
35. ↵
1. МакКлунг, Каліфорнія,
2. Улери ПГ,
3. Перротті Л.І.,
4. Захаріу В.,
5. Бертон О,
6. Nestler EJ
2004 ΔFosB: молекулярний перемикач для тривалої адаптації в мозку. Mol. Brain Res. 132, 146 – 154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.
36. ↵
1. McDaid J,
2. Даллімор Дже,
3. Макі АР,
4. Napier TC
Зміни в аккумальних і паллідальних pCREB і ΔFosB у щурів, сенсибілізованих морфіном: кореляції з електрофізіологічними заходами, викликаними рецептором в вентральному паллідумі. Нейропсихофармакологія. 31, 2006a 1212 – 1226.
37. ↵
1. McDaid J,
2. Грехем М.П.,
3. Napier TC
Індукована метамфетаміном сенсибілізація диференційно змінює pCREB і ΔFosB на всьому протязі лімбічної схеми мозку ссавців. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064 – 2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
38. ↵
1. Момбо С,
2. Люльє L,
3. Каупманн К,
4. Кріан Дж
2007 GABAB рецептор-позитивна модуляція, індукована блокадою корисних властивостей нікотину, пов'язана зі зниженням накопичення nucleus accumbens ΔFosB. J. Pharmacol. Exp. Терапія. 321, 172 – 177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.
39. ↵
1. Мораталла Р,
2. Елібол Р,
3. Валлехо М,
4. Грейбіель А.М.
Зміни на рівні мережі 1996 в експресії індукованих білків Fos – Jun в смугастому тілі під час хронічного лікування та відміни кокаїну. Нейрон. 17, 147 – 156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.
40. ↵
1. Морган СВ,
2. Смородина Т
1995 Негайно-ранні гени: десять років тому. Тенденції Neurosci. 18, 66 – 67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.
41. ↵
1. Мюллер Д.Л.,
2. Унтервальд Е.М.
Допамінові рецептори 2005 D1 модулюють індукцію ΔFosB в стриатуме щура після періодичного введення морфіну. J. Pharmacol. Exp. Терапія. 314, 148 – 155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.
42. ↵
1. Накабеппу Ю,
2. Натанс Д
1991 Натуральна урізана форма FosB, яка пригнічує транскрипційну активність Fos / Jun. Cell. 64, 751 – 759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.
43. ↵
1. Nestler EJ
2001 Молекулярна основа довгострокової пластичності, що лежить в основі залежності. Nat. Neurosci. 2, 119 – 128. до: 10.1038 / 35053570.
44. ↵
1. Nestler EJ,
2. Баро М,
3. Self DW
2001 ΔFosB: стійкий молекулярний перемикач для наркоманії. Proc. Natl Acad. Sci. США. 98, 11 042 – 11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.
45. ↵
1. Норрхольм С.Д.,
2. Бібб Я.А.,
3. Nestler EJ,
4. Ouimet CC,
5. Тейлор Дж.
6. Грінгард П
2003 Кокаїн-індукована проліферація дендритних шипів у nucleus accumbens залежить від активності циклін-залежної кінази-5. Неврологія. 116, 19 – 22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.
46. ↵
1. Най він,
2. Nestler EJ
1996 Індукція хронічних Fras (Фос-пов'язаних антигенів) у мозку щурів хронічним введенням морфіну. Mol. Pharmacol. 49, 636 – 645.
47. ↵
1. Най H,
2. Надія Б.Т.,
3. Келц М,
4. Ядарола М,
5. Nestler EJ
1995 Фармакологічні дослідження регуляції кокаїном хронічної індукції Fra (пов'язаного з Fos антигену) в стриатуме і ядрі accumbens. J. Pharmacol. Exp. Терапія. 275, 1671 – 1680.
48. ↵
1. О'Донован К.Дж.,
2. Tourtellotte WG,
3. Міллбрандт Дж.,
4. Барабан Ж.М.
1999 Сімейство EGR транскрипційно-регуляторних факторів: прогрес на інтерфейсі молекулярної та системної неврології. Тенденції Neurosci. 22, 167 – 173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.
49. ↵
1. Олауссон Р,
2. Йенч Дж.
3. Тронсон Н,
4. Неве Р,
5. Nestler EJ,
6. Тейлор-молодший
2006 ΔFosB в nucleus accumbens регулює посилену їжею інструментальну поведінку і мотивацію. J. Neurosci. 26, 9196 – 9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
50. ↵
1. Пікман М.-С,
2. та ін.
2003 Індуцибельна, специфічна для області мозку специфічна експресія домінантного негативного мутанта c-Jun у трансгенних мишах знижує чутливість до кокаїну. Brain Res. 970, 73 – 86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.
51. ↵
1. Перес-Отано I,
2. Мандельцис А,
3. Морган СВ
1998 MPTP-паркінсонізм супроводжується стійкою експресією Δ-FosB-подібного білка в допамінергічних шляхах. Mol. Brain Res. 53, 41 – 52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.
52. ↵
1. Перротті Л.І.,
2. Хадейші Ю,
3. Ulery P,
4. Баро М,
5. Монтеджія L,
6. Думан Р.С.,
7. Nestler EJ
2004 Індукція ΔFosB у пов'язаних з винагородою областях мозку після хронічного стресу. J. Neurosci. 24, 10 594 – 10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.
53. ↵
1. Перротті Л.І.,
2. та ін.
2005 ΔFosB накопичується в популяції ГАМКергіческіх клітин в задньому хвості вентрального тегментального ділянки після лікування психостимулятора. Євро. J. Neurosci. 21, 2817 – 2824. до: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.
54. ↵
1. Перротті Л.І.,
2. та ін.
2008 Характерні закономірності індукції ΔFosB в мозку наркотичними засобами. Синапс. 62, 358 – 369. doi: 10.1002 / syn.20500.
55. ↵
Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Ефекти етанолу у трансгенних мишей ΔFosB. Соц. Невроски. Абс. 745.16.
56. ↵
1. Піч Е.М.,
2. Паглюсі С.Р.,
3. Тессарі М,
4. Талабот-Айер Д,
5. hooft van Huijsduijnen R,
6. Хіамулера С
1997 Загальні нейронні субстрати для залежних властивостей нікотину та кокаїну. Наука. 275, 83 – 86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
57. ↵
1. Ренталь W,
2. та ін.
2007 Гістон деацетилаза 5 епігенетично контролює поведінкові адаптації до хронічних емоційних подразників. Нейрон. 56, 517 – 529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.
58. ↵
Ренталь, В., Карл, Т.Л., Лабіринт, І., Ковінгтон III, ВІН, Труонг, Х.Т., Алібхай, І., Кумар, А., Олсон, Е.Н. і Нестлер, Е.Є. У пресі. ΔFosB опосередковує епігенетичну десенсибілізацію гена c-fos після хронічного амфетаміну. J. Neurosci.
59. ↵
1. Робінзон Т.Є.,
2. Колб Б
2004 Структурна пластичність, пов'язана з впливом наркотиків. Нейрофармакологія. 47, S33 – S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.
60. ↵
Russo, SJ et al. Сигналізація 2007 NFκB регулює індуковану кокаїном поведінкову і клітинну пластичність. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.
61. ↵
1. Шаффер HJ,
2. Ебер ГБ
2002 Часова прогресія симптомів кокаїнової залежності у Національному дослідженні Коморбідності США. Наркоманія. 97, 543 – 554. до: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.
62. ↵
1. Шиппенберг Т.С.,
2. Rea W
1997 Сенсибілізація до поведінкових ефектів кокаїну: модуляція агоністами динорфіну та каппа-опіоїдних рецепторів. Pharmacol. Biochem. Behav. 57, 449 – 455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.
63. ↵
1. Тейлор Дж.
2. Лінч WJ,
3. Санчес Х,
4. Олауссон Р,
5. Nestler EJ,
6. Бібб Я.
2007 Інгібування Cdk5 в nucleus accumbens посилює рухове активізацію і стимулюючий мотиваційний ефект кокаїну. Proc. Natl Acad. Sci. США. 104, 4147 – 4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
64. ↵
1. Teegarden SL,
2. Тюк Т.Л.
2007 Зниження дієтичних переваг призводить до підвищення емоційності та ризику рецидиву харчових продуктів. Biol. Психіатрія. 61, 1021 – 1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.
65. ↵
Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL У пресі. Змінені ΔFosB зміни сигналізації дофаміну нормалізуються за допомогою смачної дієти з високим вмістом жиру. Біол. Психіатрія.
66. ↵
1. Цанкова Н.,
2. Ренталь W,
3. Кумар А,
4. Nestler EJ
2007 Епігенетична регуляція при психічних розладах. Nat. Neurosci. 8, 355 – 367. doi: 10.1038 / nrn2132.
67. ↵
1. Улери ПГ,
2. Руденко Г.,
3. Nestler EJ
2006 Регулювання стабільності ΔFosB фосфорилюванням. J. Neurosci. 26, 5131 – 5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
68. ↵
Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Роль ΔFosB у ядрі нагромадження при хронічній соціальній поразці. Соц. Невроски. Абс., 98.3.
69. ↵
Уоллес, Д., Ріос, Л., Карл-Флоренс, Т.Л., Чакраварті, С., Кумар, А., Грем, Д.Л., Перротті, Л.І., Боланьос, Каліфорнія та Нестлер, EJ 2007 Вплив ΔFosB у ядрі акумен на природну поведінку винагороди. Соц. Невроски. Абсолютно, 310.19.
70. ↵
1. Верме М,
2. Messer C,
3. Олсон Л.,
4. Gilden L,
5. Торен П.,
6. Nestler EJ,
7. Брене С.
2002 ΔFosB регулює рух колеса. J. Neurosci. 22, 8133 – 8138.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
71. ↵
1. Уінстанлі, Каліфорнія,
2. та ін.
Індукція 2007 ΔFosB в орбітофронтальній корі сприяє толерантності до кокаїн-індукованої когнітивної дисфункції. J. Neurosci. 27, 10 497 – 10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.
72. ↵
1. Єна J,
2. Мудрість Р.М.,
3. Тратнер I,
4. Верма І.М.
1991 Альтернативна сплайсована форма FosB є негативним регулятором транскрипційної активації та трансформації білками Fos. Proc. Natl Acad. Sci. США. 88, 5077 – 5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
73. ↵
1. Молодий С.Т.,
2. Porrino LJ,
3. Ядарола М.Дж.
1991 Кокаїн індукує striatal c-fos-імунореактивні білки через допамінергічні D1 рецептори. Proc. Natl Acad. Sci. США. 88, 1291 – 1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.
Анотація / БЕЗКОШТОВНО Повний текст
74. ↵
1. Захаріу В.,
2. та ін.
2006 Суттєва роль ΔFosB в nucleus accumbens в дії морфіну. Nat. Neurosci. 9, 205 – 211. doi: 10.1038 / nn1636.
· Connotea
· Digg
Статті з посиланням на цю статтю
o EW Klee,
o Джо Ебберт,
o Х. Шнайдер,
o RD Hurt,
o та SC Ekker
Zebrafish для вивчення біологічних ефектів нікотину Нікотин Tob Res 1, 2011 13: 301-312
o LA Briand,
o FM-васолер,
o RC Пірс,
o RJ Valentino,
o та JA Blendy
Вентральні тегментальні афференти в відновленому стані стресу: Роль елемента-зв'язуючого протеїну цАМФ. Neurosci. Грудень 1, 2010 30: 16149-16159
o В. Віалу,
o І. Лабіринт,
o В. Ренталь,
o QC LaPlant,
o Ел Ватт,
o Е. Музон,
o S. Ghose,
o CA Tamminga,
o та EJ Nestler
Фактор реакції сироватки сприяє стійкості до хронічного соціального стресу через індукцію {дельта} FosBJ. Neurosci. Жовтень 27, 2010 30: 14585-14592
o Ф. Касанец,
o В. Дерош-Гамонет,
o Н. Берсон,
o Е. Баладо,
o М. Лафуркад,
o О. Манцоні,
o і PV Piazza
Перехід до наркоманії пов'язаний із стійким погіршенням синаптичної пластичності.
o Ю. Лю,
o Б. Дж. Арагона,
o К.А. Янг,
o DM Dietz,
o М. Каббадж,
o М. Мазей-Робісон,
o EJ Nestler,
о і З. Ван
Nucleus accumbens дофамін опосередковує індуковане амфетаміном порушення соціальної зв'язку у моногамних видах гризунівProc. Natl. Акад. Sci. США Січень 19, 2010 107: 1217-1222
o І. Лабіринт,
o ЇЇ Ковінгтон,
o DM Dietz,
o Q. LaPlant,
o В. Ренталь,
o SJ Russo,
o М. механік,
o Е. Музон,
o Р. Л. Неве,
o SJ Haggarty,
o Y. Ren,
o SC Sampath,
o YL Херд,
o П. Грінгард,
o А. Тараховський,
o А. Шефер,
o та EJ Nestler
Істотна роль гістону метилтрансферази G9a у пластикації, викликаної кокаїном. Січень 8, 2010 327: 213-216
o SJ Russo,
o М.Б. Вілкінсон,
o М.С. Мазей-Робісон,
o DM Dietz,
o І. Лабіринт,
o В. Кришнан,
o В. Ренталь,
o А. Грем,
o С.Г. Бірнбаум,
o TA Green,
o Б. Робісон,
o А. Лессельонг,
o Л.І. Перротті,
o CA Боланос,
o А. Кумар,
o М.С. Кларк,
o Дж. Ф. Ноймаєр,
o Р. Л. Неве,
o AL Bhakar,
o П.А. Баркер,
o та EJ Nestler
Ядерний фактор {каппа} Сигналізація B регулює морфологію нейронів та винагороду кокаїнуJ. Neurosci. Березень 18, 2009 29: 3529-3537
о Ю. Кім,
o М.А. Тейлан,
o М. Барон,
o А. Піски,
o AC Nairn,
о і П. Грінгард
Формування дендритного хребта, індукованого метилфенидатом, і експресія {дельта} FosB в ядрі accumbensProc. Natl. Акад. Sci. США Лютий 24, 2009 106: 2915-2920
o Р. К. Чандлер,
o BW Fletcher,
o і Н. Д. Волков
Лікування зловживань та наркоманії в системі кримінальної юстиції: поліпшення охорони здоров'я та безпеки JAMA Січень 14, 2009 301: 183-190
o Л.Л. Уоллес,
o В. Віалу,
o Л. Ріос,
o TL Carle-Florence,
o С. Чакраварти,
o А. Кумар,
o DL Грем,
o TA Green,
o А. Кірк,
o SD Інігес,
o Л.І. Перротті,
o М. Барро,
o RJ DiLeone,
o EJ Nestler,
o і CA Боланос-Гусман
Вплив {дельта} FosB на ядерні акумулятори на природне поведінку, пов'язану з винагородою J. Neurosci. Жовтень 8, 2008 28: 10272-10277
;