Наркоманія як патологія стадії нейропластичності (2007)

1. ¹Кафедри неврології, Медичний університет Південної Кароліни, Чарльстон, СК, США
2. ²Кафедра психіатрії, Філадельфія В.А. Медичний центр, Університет Пенсільванії, Філадельфія, штат Пенсільванія, США

Листування: д-р P Kalivas, кафедри неврології, медичний університет Південної Кароліни, 173 Ashley Ave, BSB 410, Чарльстон, SC 29425, США. Тел .: + 1 843 792 4400; Факс: + 1 843 792 4423; Електронна пошта: [захищено електронною поштою]

абстрактний

НЕЙРОПЛАСТИЧНІСТЬ І ЕТАПИ ЗАБЛИЖЕННЯ

Для цього огляду, нейропластичність буде оперативно проаналізована на дві категорії: по-перше, відносно перехідні зміни в функції нейронів, які тривають протягом декількох годин до тижнів абстиненції ліків, і по-друге, відносно стабільні зміни, що тривають від тижнів до відносно постійних змін. Транзиторна нейропластичність відповідає необхідним змінам, які передують розвитку нової поведінки, тоді як стабільна нейропластичність відповідає стабільної інформації, яку отримують для керівництва виконання вивченої поведінки. Для наркоманії ці стадії, як правило, описуються як розвивається залежність (тобто, навчитися пристрасть), і відносно стабільний стан високої вразливості до рецидиву після припинення прийому наркотиків. Розвиток наркоманії, як правило, досягається шляхом повторного соціального застосування препарату і передбачає багато відносно короткочасних змін у хімії та фізіології головного мозку, в основному, на основі молекулярної фармакології самого препарату (Nestler, 2005). У Малюнок 1aцей етап називається соціальним використанням. На другому етапі відбуваються повторні інсульти з наркотиками і вони базуються на стійких змінах синаптичної фізіології мозкових ланцюгів, що регулюють когнітивні та емоційні реакції на важливі екологічні стимули. Це проілюстровано в Малюнок 1a як дві фази рецидиву. Перша фаза рецидиву визначається як регульований рецидив, другий - як компульсивний рецидив. Регульований рецидив відноситься до відносно декларативного процесу прийняття рішень, за допомогою якого наркоман свідомо вирішує рецидив. Наприклад, людина може зробити вибір між тим, як допомагати своїй дитині робити домашнє завдання або випивати келих вина. На цьому етапі наркоман часто робить соціально прийнятний вибір. При нав'язливому рецидиві наркоман не робить свідомого вибору. Наприклад, незважаючи на те, що допомога їхній дитині з домашніми завданнями, можливо, була пунктом порядку денного для вечора, вплив на різні екологічні сигнали або стресові ситуації, пов'язані з повторним вживанням наркотиків, активізують пошук наркотиків, і свідоме рішення ніколи не робиться. автоматично рецидивує.

Очевидно, що компульсивний рецидив є більш важкою фазою, яка, як ми побачимо, містить потенційні нейропатологічні мішені для розробки фармакотерапевтичних заходів. Як показано на рис малюнок 1Ми пропонуємо до кінця цього огляду, що на основі нейропатології компульсивного рецидиву, що є формою стабільної нейропластики, основна роль психофармакології в лікуванні наркоманії полягає в розробці препаратів, які сприяють регульованому компульсивному рецидиву. Іншими словами, серед найбільш цінних фармакотерапій будуть ті, які сприяють активному прийняттю рішень, дозволяючи наркоману вибрати не приймати препарат. Навпаки, перехід від регульованого рецидиву до соціального використання або абстиненції найкраще лікувати за допомогою комбінації фармакології та поведінкових втручань, які зміцнюють та підтримують правильні рішення (Centonze та ін, 2005). Наприклад, поведінкові втручання можуть варіюватися від класичних підходів, таких як тренування вимирання і когнітивно-поведінкова терапія, до пошуку постійної роботи або возз'єднання з близькими.

Етапи наркоманії та етапи нормального нагородження

Малюнок 1b намагається відобразити наше поточне розуміння пам'яті біологічної винагороди та процесів навчання на етапах залежності (Келлі, 2004; LaLumiere і Kalivas, 2006). Таким чином, придбання пам'яті та розвиток адаптивних поведінкових реакцій на важливі стимули викликається придбанням і відповідає соціальному вживанню наркотиків. Аналогом регульованого рецидиву є пошук декларативних спогадів, тобто спогадів, які вербалізовані і використовуються у свідомому прийнятті рішень. Нарешті, компульсивний рецидив може вважатися еквівалентом звички або процедурних спогадів. Вилучення процесуальних спогадів не вербалізоване і спрямовує несвідоме виконання адаптивної моторної поведінки. Такі способи поведінки добре вивчені і діють найефективніше без постійного прийняття рішень (наприклад, їзда на велосипеді, або відкриття дверей холодильника, коли голодні).

Протягом останнього десятиліття було досягнуто великих успіхів у нашому розумінні основних схем мозку та нейротрансмітерів, які відіграють ключову роль у тому, як придбані мотиваційні спогади та виконана поведінка. Цікаво, що більша частина цих знань пройшла через ітеративний процес виявлення між дослідниками, які вивчають механізми нормального мотивованого навчання та тих, хто вивчає наркоманію як патологію при нормальному навчанні. Малюнок 1b ілюструє, як ключові мозкові ланцюги і відповідні нейротрансміттери відображають на стадіях наркоманії. Таким чином, навчання стати залежним через соціальне вживання наркотиків критично включає в себе дофамінові клітини в вентральній тегментальній області (VTA), які вивільняють дофамін у префронтальній корі (PFC), мигдалині і nucleus accumbens (NA) (Berridge і Robinson, 1998; Келлі, 2004; Шульц, 2004; Мудрий, 2004; Джонс і Бонсі, 2005). Однією з розумних послідовностей, підтримуваних моделями на тваринах, є те, що, оскільки пошук наркотиків стає добре вивченим, виникає залежність поведінки від глутаматергічних прогнозів від ПФК до НС (Pierce і Kalivas, 1997; Кардинал і Еверітт, 2004; вовк та ін, 2004). Таким чином, регульований рецидив сильно залежить від пошуку пам'яті, пов'язаної з наркотиками, та від інтеграції цих декларативних спогадів через глутаматергічні прогнози від PFC до NA. Хоча глутамат продовжує відігравати домінуючу роль у компульсивному рецидиві в цій моделі, переходи від глутаматергічної схеми з більш декларативної, виконавчої схеми префронталу до схеми звички, що включає класичні кортико-стриато-таламічні генератори двигунів, і процесуальні спогади, які керують несвідомим залученням добре навчені поведінки (Барнс та ін, 2005; Everitt і Robbins, 2005).

Решта цього огляду передбачає більш глибоке розкриття нейропластичності, що лежить в основі стадій наркоманії, та інтеграцію цієї нейропластики в перспективи розвитку нових лікарських засобів для переходу наркоманів від компульсивного до регульованого рецидиву.

ПРИЙНЯТТЯ ДОСЛІДЖЕННЯ ЧЕРЕЗ ПОВТОРЮЄМО ВІДПОВІДАЛЬНІ ЛІКУВАННЯ

Як викладено в малюнок 1Повторне прийом наркотиків (соціальне вживання наркотиків) передбачає повторне вивільнення дофаміну з клітин VTA у PFC, стриатильний комплекс (включаючи NA) і мигдалину. Ця схема показана на рис Малюнок 2a. Як і мотиваційно відповідні біологічні стимули, всі наркотичні засоби підвищують вивільнення дофаміну в межах цієї схеми, хоча і за допомогою різних молекулярних механізмів дії (Джей, 2003; Келлі, 2004; Nestler, 2005). Ця асоціація між підвищеною трансмісією дофаміну та поведінкою навчання для отримання винагороди призвела до розуміння того, що вивільнення дофаміну є ключовою подією для полегшення навчання. Таким чином, багато досліджень показують, що пригнічення передачі дофаміну знижує мотивацію і навчання, тоді як стимулювання дофаміну зазвичай сприяє отриманню вивченої поведінки. Вивільнення допаміну мали на меті наповнити подію виразністю, створивши внутрішнє відчуття, що це відносно важлива подія, що вимагає розвитку поведінкової реакції (Berridge і Robinson, 1998). Існують важливі відмінності між дофаміном, який вивільняється наркотичними засобами, що викликають залежність vs мотиваційно відповідні екологічні стимули, і ці відмінності вважаються критичними для розвитку регульованого та компульсивного пошуку наркотиків.

Малюнок 2b ілюструє дві основні відмінності між вивільненням дофаміну після мотиваційних біологічних стимулів vs після впливу на наркоманію. По-перше, вивільнення дофаміну за допомогою наркотичних засобів викликає залежність від більшої амплітуди і тривалості, ніж може бути досягнуто за допомогою фізіологічних механізмів. Простіше кажучи, фармакологія лікарських засобів веде дозування дофаміну за межі фізіологічних меж шляхом подолання нормальних гомеостатичних механізмів контролю над вивільненням дофаміну. Наприклад, амфетаміноподібні психостимулятори гальмують ліквідацію дофаміну з синапсів і в деяких випадках сприяють вивільненню пресинаптичного дофаміну (Сейден та ін, 1993в той час як інші лікарські засоби, такі як нікотин або опіоїди, діють на зміну регуляції зворотного зв'язку клітин дофаміну, викликаючи збільшення активності дофамінових клітин. Таким чином, нікотин сприяє передачі збуджуючого глутамату у VTA, тоді як опіоїди зменшують інгібуючу вивільнення GABA на нейронах дофаміну (Надер і ван дер Куй, 1997; Laviolette і van der Kooy, 2004; Пірс і Кумаресан, 2006). Друга основна різниця показана в Малюнок 2b між індукованим лікарським засобом вивільненням допаміну і тим, що виробляється біологічними стимулами, полягає в тому, що толерантність розвивається до вивільнення дофаміну біологічними стимулами, тоді як звикаючі препарати вивільняють допамін при кожному прийомі препарату. У хронічних споживачів необхідне підвищене дозування внаслідок толерантності, але при достатній дозі достовірно зростає збільшення дофаміну. Виключенням з цього є помилки з амфетаміноподібними психостимуляторами, які можуть викликати короткочасне виснаження дофамінових та хронічних стимуляторів, які повідомили про надзвичайну нечутливість або толерантність до активуючих ефектів препарату через ще невідомі механізми (Мартінес та ін, 2007). Таким чином, для біологічної винагороди, як тільки людина навчиться найбільш ефективної поведінки, щоб отримати винагороду, випуск допаміну для полегшення подальшого навчання не є необхідним і не відбувається (Deutch і Roth, 1990; Шульц, 2004). Проте важливо відзначити, що допамін продовжує сигналізувати про прихід винагороди за допомогою умовних подразників (Шульц, 1998). Наприклад, у той час як доставка винагороди їжі у відповідь на умовний сигнал може більше не активувати передачу дофаміну у підготовленої тварини, поява сигналу, раніше пов'язаного з доставкою їжі, збільшить випал клітин допаміну, імовірно, готуючи тварину до ініціації адаптивної їжі - пошук відповіді. Таким чином, в межах фізіологічних параметрів, допамін виконує дві функції (1) для полегшення початкового вивчення адаптивного реагування на важливі стимули, і (2) для отримання інформації, необхідної для виконання адаптивної поведінкової реакції, коли екологічні обставини передбачають, що їжа неминучим. Навпаки, кожне адміністрування наркоманії пов'язане з великим вивільненням допаміну, який може стимулювати нове навчання (тобто нові асоціації між лікарським засобом і навколишнім середовищем) або посилити попереднє навчання, а також викликати наркомана до виконання поведінки, що вимагає наркотиків (тобто рецидив). У моделях на тваринах сигнали також можуть збільшити відповідь на стимулятори, таким чином виробляючи сенсибілізовану реакцію на дану дозу стимулятора. Таким чином, багаторазове використання засобів, що викликають звикання, сприяє збільшенню асоціації між лікарськими та життєвими явищами, тоді як біологічно важливих стимулів немає. Це може пояснити, чому багаторазове застосування препарату викликає поведінку, що шукає наркотики, щоб зазіхнути на всі аспекти повсякденного життя, оскільки людина стає більш залежною.

Як зазначено вище, різні лікарські засоби зловживання вивільняють дофамін за допомогою різних молекулярних механізмів. Одним з дій етанолу є активація ендогенної опіоїдної системи, так що якщо опіатні рецептори блокуються антагоністом, таким як налтрексон, збільшення алкоголю дофаміну не відбувається і винагорода блокується (Гонсалес і Вайс, 1998). Таким чином, поведінкові прояви пластичності у наркоманів людини можуть відрізнятися залежно від препарату. У героїнових наркоманів, наприклад, повторне вживання наркотиків дає виражену толерантність до умовних сигналів, що викликають протипоказання проти наркотиків або реакції, подібні до відміни (O'Brien, 1975; О'Брайен та ін, 1977). Наркотики в кокаїнових наркоманах виробляють потяг до кокаїну та лімбічну активацію (Чайлдресс та ін, 1999) з відповідним дозволеним вивільненням допаміну (Волков та ін, 2006). В цілому, у людей-наркоманів толерантність - це нейроадаптація, яка найчастіше спостерігається навіть у кокаїнових наркоманів (О'Брайен та ін, 2006). Це призводить до збільшення доз самостійно введених препаратів для досягнення первинно отриманих ефектів препарату.

Нейропластичність, викликана дофаміном, що лежить в основі розвитку регульованого та компульсивного рецидиву

Сигналізаційний каскад D1 і дельта-FosB

Вивільнення дофаміну важливими стимулами або наркотичними засобами, що викликають звикання, призводить до змін в тому, як нейрони інтегрують збуджувальну і гальмівну нейротрансмісію. Ефекти активації дофамінових рецепторів є складними і існують відмінності між активацією D1-подібних vs D2-подібні рецептори залежать від наявності до- і постсинаптичних локалізацій в межах локальної схеми даного ядра. Існує безліч чудових оглядів, які описують сучасний стан знань щодо сигналізації дофаміну, оскільки це стосується наркоманії та мотивованого навчання (Berke і Hyman, 2000; Нікола та ін, 2000; Ель-Гунді, 2007). Для наших цілей, малюнок 3 ілюструє деякі ключові події, що осіли безпосередньо активацією рецептора D1, які вважаються важливими попередниками для розвитку стійких змін у фізіології нейронів, які лежать в основі встановлення адаптивної поведінки до мотиваційно релевантних подій, а також неадаптивної поведінки, яка шукає наркотики. Важливо, що цей сигнальний каскад включає зміни в транскрипції генів і ремоделювання хроматину, які, як вважають, лежать в основі переходу від соціального використання до регульованого і компульсивного рецидиву. Таким чином, стимуляція рецепторів D1 в стриатуме і корі збільшує сАМР, цАМФ-залежну протеїнкіназу (PKA) і елемент-зв'язуючий білок цАМФ, який сприяє транскрипції багатьох генів, що беруть участь у наркоманії, такі як cfos, deltaFosB, Гомер і препродинорфін (Херд і Херкенхем, 1993; Nestler та ін, 2001; McClung і Nestler, 2003; Benavides і Bibb, 2004). Важливо відзначити, що зростання КРВ у НС і, в меншій мірі, ВТА пов'язано зі скороченням кількості наркотиків, що викликається наркотиками (Карлезон та ін, 1998; Nestler, 2005). Хоча не всі препарати, що викликають звикання, збільшують CREB в обліку (Панді та ін, 2004), гіперекспресія CREB в accumbens пригнічує корисні ефекти психостимуляторів, му опіоїдів, і біологічні нагороди, в той час як надмірної експресії домінантно-негативного мутанта CREB сприяє нагороду наркотиків (Барро та ін, 2002; Lu та ін, 2003; McClung і Nestler, 2003). Цікаво, що деякі дослідження показують, що CREB необхідний для корисного впливу наркотичних засобів та біологічного підкріплення (Jin та ін, 2005; Уолтерс та ін, 2005; Чой та ін, 2006), створюючи можливість того, що при гострому регулюванні CREB необхідна мотивована поведінка, повторне регулювання CREB викликає толерантність до посилюючих ефектів корисних стимулів. Деякі CREB-регульовані гени, такі як препродинорфін, NAC-1, і Гомер, безсумнівно, сприяють компенсаторному ефекту збільшення CREB для зниження значення винагороди за лікарський засіб. Наприклад, підвищений динорфін пригнічує активність дофамінових клітин і пресинаптичний дофаміновий випуск (Карлезон та ін, 1998; Chefer та ін, 2000; Хайман та ін, 2006), а перена експресію вірусів NAC-1 або Homer1c в accumbens інгібує розвиток сенсибілізованої моторної поведінки шляхом повторного кокаїну (Маккер та ін, 2000; Шумлінський та ін, 2006). Важливо відзначити, що два з цих білків, препродинорфін і NAC-1, демонструють стійке підвищення регуляції при абстиненції, що вказує на тривале компенсаторне інгібування винагороди за лікарський засіб (Херд і Херкенхем, 1993; ча та ін, 1997). На жаль, як детально обговорюється нижче, девальвація винагороди за наркотики може також поширюватися на біологічні нагороди.

З CREB-регульованих генів, збільшення транскрипційного регулятора, deltaFosB, виявилося особливо цікавим (Nestler та ін, 2001). Збільшення в багатьох транскрипційних регуляторах і безпосередніх ранніх генах залежними препаратами або біологічними мотиваційними стимулами, такими як cfos, Arc, Homer1a і narp, зменшується після багаторазового впливу. На відміну від цього, deltaFosB накопичується в дофамін-кінцевих полях в корі і смугастому тілі (Nestler та ін, 2001; McClung і Nestler, 2003). Це накопичення відбувається у відповідь на хронічне введення всіх перевірених до теперішнього часу препаратів, а також у відповідь на повторні біологічно стимулюючі стимули. Таким чином, накопичення deltaFosB, швидше за все, є критичним для навчання і розвитку мотивованої поведінки в цілому. У разі наркотичних засобів, що викликають звикання, фармакологічне або генетичне порушення цього каскаду пригнічує розвиток певних форм поведінкової пластичності, пов'язаної з наркоманією, таких як сенсибілізована моторна поведінка (Nestler та ін, 2001; McClung і Nestler, 2003). Що стосується генів, регульованих CREB, деякі з генів, безпосередньо регульованих deltaFosB, можуть бути компенсаторними і служити для обмеження підкріплення наркотиків, і, можливо, пошуку наркотиків (Nestler, 2005). Таким чином, індукція Cdk5 phsophorylates дофамін-регульованої фосфатази DARPP-32, тим самим запобігаючи її фосфорилювання і активацію PKA (Benavides і Bibb, 2004). Проте індукція інших генів дельтаФосБ, ймовірно, сприяє нагороді лікарського засобу, і більшість досліджень свідчить про те, що гіперекспресія дельтаФосБ збільшує винагороду за лікарський засіб (Kelz та ін, 1999; Колбі та ін, 2003; Захаріо та ін, 2006). Приклади регуляції гена deltaFosB, які сприяли б винагороді лікарських засобів, включають індукцію GluR2 в оболонці accumbens (Todtenkopf та ін, 2006), і придушення експресії динорфіну (Захаріо та ін, 2006). Важливо відзначити, що індукція дельта-FosB і генних продуктів, які вона регулює, є відносно перехідними і нормалізується під час абстиненції. Отже, хоча це важливо для придбання поведінки, що шукає наркотики, сам deltaFosB не є прикладом стабільної медикаментозної нейропластики, що безпосередньо опосередковує виконання регульованого або компульсивного рецидиву. Дійсно, саме тимчасовий характер експресії deltaFosB робить його ідеальним кандидатом для білка, що опосередковує перехід від соціального використання до рецидивуючого вживання наркотиків (Nestler та ін, 2001). Відповідно, в той час як сама дельта-FOSB регульована експресія гена є транзиторною, нейропластичність, регульована цими генами, може бути надзвичайно стабільною під час абстиненції. Наприклад, в аккумбенс колючих клітинах під час тривалого утримання від хронічного психостимуляційного введення повідомлялося про стійке збільшення щільності дендритного хребта.Робінсон і Колб, 2004), і це збільшення опосередковано частково стимуляцією deltaFosB Cdk5 (Норрхолм та ін, 2003).

Підсумовуючи, активація сигнального каскаду D1, CREB і deltaFosB, безумовно, необхідна для керування нейропластичністю, що лежить в основі як біологічно мотивованого навчання, так і розвитку поведінки, що шукає наркотики (Nestler, 2001; Хайман та ін, 2006). Проте роль адаптацій, спричинених наркотиками в цьому каскаді в процесі пошуку наркотиків або в уразливості до рецидиву, є складною. Наприклад, короткочасна і тривала нейропластичність, індукована активацією CREB, найчастіше виявляє компенсаторну функцію для зменшення передачі допаміну або глутамату в accumbens. ) і підтримують винагороду препарату (підвищений GluR5; знижений динорфін). Ці адаптації загалом зменшать відносну цінність мотиваційних біологічних стимулів, і це може опосередковано сприяти стійкій вразливості до рецидиву в пошуках наркотиків. Таким чином, функціонуючи компенсаторно, щоб девальвувати всі винагороди, тривалі молекулярні наслідки тимчасового потенціювання сигнального каскаду D2-CREB (наприклад, збільшення динорфіну, NAC1 і Homer1c) сприяють пошуку наркотиків на користь отримання біологічних винагород.

Регуляція нейротрофічного фактора мозку на основі синаптичної пластичності в залежності

Інше допамін-залежне зміна синтезу білка, що виявляється особливо важливим у встановленні фізіологічної, так само як і медикаментозної нейропластики, є збільшенням нейротрофічного фактора (BDNF). BDNF знаходиться в класі психостимуляторно-регульованих безпосередніх ранніх генів, включаючи Arc, c-fos і zif / 268 (Dunais і McGinty, 1994; Moratalla та ін, 1996). Однак BDNF і Arc є унікальними, оскільки їх мРНК сильно індукується і транспортується в дендрити за допомогою клітинної активності (Стюард і Уорлі, 2001). Особливий інтерес і, очевидно, відмінний від генів, регульованих дельта-FosB, а також інших залежних від активності генів, регульованих психостимуляторами, стійкі зміни в BDNF накопичуються із збільшенням періодів абстиненції (Грімм та ін, 2003; Lu та ін, 2004a; Filip та ін, 2006). Також стимулюють BDNF-рецептори в мигдалині, NA або VTA сприяє (Хоргер та ін, 1999; Lu та ін, 2004b; Грехем та ін, 2007; Pu та ін, 2006), тоді як мікроін'єкція BDNF в PFC пригнічує пошук наркотиків (Berglind та ін, 2007), що свідчить про те, що близький до активації deltaFosB, BDNF виконує загальну фізіологічну роль у підтримці нейропластичності, яка узурпується наркотичними засобами, що в кінцевому рахунку встановлюють регульований і компульсивний рецидив.

BDNF добре відомий для стимулювання форм збуджувальної синаптичної пластичності, таких як раннє і пізнє фазове потенціювання (LTP), а також сприяє формуванню дендритного хребта (Bramham і Messaoudi, 2005). Механізми, що лежать в основі загалом посилення в збудливій передачі, різноманітні і включають збільшення синаптичної стикування везикул, збільшення вивільнення глутамату і сприяння постсинаптичному сигналізації NMDA. З урахуванням цих клітинних механізмів, не дивно, що BDNF був залучений до нейропластичності, що лежить в основі нормального процесу навчання і пам'яті. Що стосується наркоманії, BDNF опосередковує тривале потенціювання збуджувальної передачі на дофамінові клітини у VTA, викликані повторним введенням кокаїну (Pu та ін, 2006), і поряд з вивільненням орексину (Боргленд та ін, 2006), могли б сприяти захоплюючій серії спостережень потенційованого LTP у клітинах VTA дофаміну після одноразового введення препарату, що викликає звикання (для перегляду цих результатів і того, як вони можуть сприяти індукції тривалих форм нейропластики, які лежать в основі рецидиву, див. Джонс і Бонсі, 2005). Важливо, що рівень BDNF у VTA, а також NA і амігдалі, поступово збільшується під час абстиненції (Грімм та ін, 2003). Передбачалося, що це прогресивне збільшення лежить в основі прогресивного збільшення пошуку наркотиків, яке виникає під час виведення кокаїну, що може відбуватися, частково, за рахунок збільшення експресії рецептора D3 дофаміну (Guillin та ін, 2001; Le Foll та ін, 2005). Той факт, що BDNF підвищується при гострому введенні лікарського засобу, а також залишається підвищеним у певних ділянках головного мозку після тривалого абстиненції, вказує на цей білок як на стабільного кандидата на нейропластичність, що може сприяти як придбанню пошуку наркотиків, так і вживанню наркотиків після розширення. періоди утримання.

Транзиторна нейропластичність, пов'язана з молекулярною дією препарату

Також були описані інші відносно перехідні форми нейропластичності, індуковані залежними препаратами. Однак, на відміну від сигнального шляху D1-CREB-deltaFosB, ці сигнальні події більш специфічні для окремих лікарських засобів. Наприклад, зміни в транспортерах дофаміну пов'язані з амфетаміноподібними психостимуляторами (Daws та ін, 2002), Після застосування хронічного алкоголю відзначалися зміни в рецепторах ГАМК-А (Чарльтон та ін, 1997), а нікотин десенсибілізує нікотинові рецептори (Mansvelder і McGehee, 2000). Ці специфічні для наркотиків зміни сприяють важливим нюансам залежності від кожного лікарського засобу, зокрема, синдроми відміни містять характеристики, унікальні для кожного препарату. Крім того, специфічні для лікарських препаратів зміни впливають на схеми, важливі для нормального навчання винагороди та наркотиків. Взагалі, специфічні для наркотиків ефекти виходять за рамки цього огляду, який зосереджений на загальних рисах пластичності головного мозку, який поділяють більшість або всі наркотики, і в загальному принципі, також поділяються з мотиваційними біологічними стимулами.

Короткий виклад нейропластичності, що лежить в основі придбання наркотиків та переходу від соціального вживання наркотиків до регульованого та компульсивного рецидиву

малюнок 4 проілюстровані різні часові категорії нейропластичности, пов'язані з багаторазовим застосуванням звикання з наркотиками і подальшою абстиненцією. Важливо відзначити, що експерименти, проведені при повторному введенні психостимулятора, і в меншій мірі опіоїди, забезпечують більшість інформації, що лежить в основі моделей, показаних у Малюнок 4a. Запропоновано три загальні категорії. Перша категорія включає індукцію залежних від активності генів гострим введенням і розвиток толерантності до цієї індукції після повторного введення. Білки цієї категорії включають c-fos, Arc, Homer1a, narp і zif / 268. Важливо, що після періоду утримання, толерантність стихає і ці білки знову можуть бути індуковані гострим лікуванням психостимуляторами, часто на рівнях або з різними формами експресії, ніж індукований першим впливом лікарського засобу. Вважається, що ці білки є критичними для ініціювання нейропластики, необхідної для набуття нових форм поведінки, а також для відновлення вивченої поведінки, включаючи пошук наркотиків.

Друга категорія характеризується білками, експресія яких поступово збільшується або зменшується при повторному опроміненні лікарським засобом, і переживає різні періоди абстиненції. Дві підкатегорії показано в Малюнок 4b. Перший включає білкові зміни, які тривають від годин до днів абстиненції і, як правило, відповідають змінам, тісно пов’язаним з молекулярною дією препарату. Інша підкатегорія характеризується накопиченням deltaFosB, де підвищений рівень може тривати протягом днів або тижнів. Вважається, що ця остання підкатегорія сприяє набуттю мотивованого навчання, але важливо, що у відповідь на багаторазове вживання наркотиків було висунуто гіпотези про те, що deltaFosB є посередником у переході соціального вживання наркотиків до повторного вживання (Nestler, 2005).

Третя категорія містить білки, які піднімаються або зменшуються після тривалої абстиненції. Дві підкатегорії розглядаються в Малюнок 4c. Перший характеризується BDNF, який накопичується в певних областях головного мозку після повторного введення психостимулятора, і це накопичення прогресує зі збільшенням тривалості абстиненції (Грімм та ін, 2003; Lu та ін, 2004a). Друга підкатегорія буде розглянута більш докладно нижче, і містить білки, які не помітно змінюються під час введення ліків, але підвищені або знижені під час абстиненції. Передбачається, що ця категорія містить нейропластичні події, які, ймовірно, відповідають за стан уразливості до рецидиву. Більшість цих тривалих змін не було показано у відповідь на повторне вплив мотиваційних біологічних стимулів і можуть бути біомаркерами для невропатології наркоманії.

ПІДВИЩЕННЯ НЕЙРОПЛАСТИЦІЇ, ЩО МОЖУТЬ ПОПЕРЕДЖИТИ ВІЛЬНІСТЬ ДО ВІДШКОДУВАННЯ

Як описано вище, після того, як було вивчено поведінку, призначену для отримання винагороди або уникнення негативного наслідку, роль допаміну змінюється з однієї зі сприяння новому навчанню в тому, що дозволяє використовувати отриману інформацію для ефективного виконання адаптивної поведінкової реакції (Шульц, 2004). Навпаки, трансмісія глутамату з кори та аллортексу (наприклад, мигдалини і гіпокампу) в ланцюг стриатального двигуна (включаючи НС) виявляється критичною для виконання вивченої поведінки (Kalivas і Volkow, 2005). Більше того, вважається, що як поведінка неодноразово виконується, роль кортикофугального глутамату, що проектується з PFC і амігдала в NA, стає менш важливою на користь глутамату, що проеціюється з сенсорних моторних кортикальних ділянок до спинного стриатума (Everitt і Robbins, 2005). Таким чином, поведінка переходить від декларативного процесу, що включає в себе префронтальні виконавчі функції, в звичну поведінку з використанням схеми робочої пам'яті (Барнс та ін, 2005). Фізіологічно, цей перехід від декларативної до автоматичної поведінки може бути адаптивним, дозволяючи добре навчені поведінки ефективно діяти без свідомого залучення, і якщо мотиваційно важливий стимул або зміна контексту, виконавчі функції втручаються, щоб зірвати звичку як частину розвитку нової адаптивної поведінки. відповідних екологічних змін. У разі пошуку наркотиків, цей перехід від префронтальної схеми до схеми моторної звички означає втрату контролю і компульсивний рецидив. Важливе значення для патології наркоманії, здатність префронтальних, декларативних схем вторгатися і порушувати звикання до пошуку наркотиків, ускладнюється, що ускладнює втручання виконавчого органу в пошук наркотиків (Everitt і Robbins, 2005; Kalivas і Volkow, 2005). Розуміння нейрофізіології, що підсилює цей неадаптивний перехід від регульованого до примусового пошуку наркотиків, і порушення в пожвавленні префронтального контролю над пошуками наркотиків вимагає розуміння стійкої клітинної нейропластики, викликаної повторним вживанням наркотиків. Зокрема, це передбачає виявлення змін у передачі глутамату та виникнення гіпофронтальності, що дозволяє шукати наркотики без усвідомлених втручань (Дженч і Тейлор, 1999; Гольдштейн і Волков, 2002).

Неперервна нейропластичність в ланцюзі кортикального глутамату: людський нейрозображення

Значна частина нейропластичності в кортикальних ланцюгах була візуалізована безпосередньо у наркоманів з використанням різних підходів нейровизуализации. Таким чином, спостерігається загальне зниження префронтальних коркових показників клітинного метаболізму і кровотоку у осіб, які залежні від різних лікарських засобів, починаючи від кокаїну та опіоїдів до алкоголю (Гольдштейн і Волков, 2002). Це включає такі області, як передня поясна і вентральна орбітальна кора. Враховуючи зв'язок між активацією переднього поясу та залученням біологічно значущих мотивованих поведінок (Rilling та ін, 2002), а також між активацією вентральної орбітальної кори і здатністю перемикати добре освоєну поведінку до нової адаптивної поведінки (Колб та ін, 2004), ця гіпофронтальність характеризується як сильний показник зниженої здатності регулювати пошук наркотиків. Зменшення кількості фронтальних нейронів кортикального каналу також повідомлялося у наркоманів, які не вживали наркотики (Франклін та ін, 2002), але невідомо, чи були ці функціональні та анатомічні ознаки гіпофронтальності факторами вразливості, які існують перед вживанням кокаїну або наслідками застосування хронічних стимуляторів. Цікаво, що при дії попередньо пов'язаного з вживанням наркотиків, що викликає прагнення до лікарського засобу, спостерігається активна активація в PFC, включаючи передню поясну і вентральну орбітальну кори (Гольдштейн і Волков, 2002; Уїлсон та ін, 2004; Kalivas і Volkow, 2005). У багатьох дослідженнях підвищена активність в ПФК позитивно корелювала з інтенсивністю індукованого ким бажання до лікарського засобу. Таким чином, різниця в префронтальній активності між базовою лінією та рівнями, стимульованими сигнальними засобами, є більшою, ніж те, що відбувається у контрольного суб'єкта у відповідь на сигнали, пов'язані з біологічним винагородою, такі як візуально стимулюючі візуальні стимули. Більш того, відповідно до того, що наркоманія частково характеризується зменшенням відповіді на біологічні нагороди, коли кокаїновим наркоманам надавали сексуальні стимули, префронтальна активація була значно порушена порівняно з контрольними (Гараван та ін, 2000). Також, як повідомлялося, зусилля, спрямовані на протидію потягу у відповідь на кокаїнові сигнали, збільшують активність лобової частки (Чайлдресс та ін, 2007), припускаючи, що порушена фронтальна функція може бути причетна до неможливості протистояти рецидиву.

Іншим вражаючим висновком з нейровизуализирующих досліджень, що вказують на зменшення реакції на біологічну винагороду у наркоманів, є зменшення активації дофамінових рецепторів у відповідь на низькі дози психостимуляторів (Волков та ін, 2004, 2005). Таким чином, індукований метилфенидат вивільнення дофаміну в стриатум порушується у кокаїнових наркоманів щодо контрольних суб'єктів. Крім того, незалежно від того, чи домінуючий препарат зловживають, наркомани показують знижений рівень рецепторів D2 у стриатумі (Волков та ін, 2004). У стільки, скільки знижені рецептори D2 вказують на затухання трансмісії дофаміну, не дивно, що наркомани повідомляють про зниження високого або задоволення у відповідь на метилфенидат відносно контрольних суб'єктів. На відміну від цього, тоді як метилфенідат викликає сильну тягу у наркоманів, немає потягу в суб'єктах порівняння. Тим не менш, суб'єкти контролю, що не використовують лікарський засіб, варіюються залежно від щільності рецептора стриарного D2. Ті з низькою щільністю D2 повідомляють про позитивні, приємні ефекти від метилфенидата, тоді як ті з більш високою щільністю D2 не люблять ефектів стимулятора (Волков та ін, 2002). Цей висновок у нормальних суб'єктів людини паралельний аналогічному знаходженню у приматів, які не є людьми (Nader і Czoty, 2005).

Взяті разом, ці дослідження нейровізуалізації вказують на стійкі зміни в мезокортиколимбической схемі. Таким чином, у базовому стані наркоман є відносно гіпореактивним для біологічних мотиваційних подразників, про що свідчать дві нейроадаптации, (1) зниження активності в PFC, і (2) зниження стритальних рівнів дофамінових рецепторів D2. Можливо, ще більш критично для патології наркоманії, здатність до біологічно значущих стимулів для активації PFC порушується. Аналогічно, фармакологічно індуковане вивільнення допаміну в смугастому тілі і відповідне суб'єктивне відчуття високого або задоволення порушується. Однак асоційовані з лікарськими засобами подразники помітно активують ПФК у наркоманів способом, пов'язаним з бажанням лікарського засобу. Взяті разом ці дані нейровізуалізації забезпечують шаблон нейроциклічного обміну для основних особливостей залежності; надмірне, неконтрольоване реагування на лікарський засіб, а також погана або невідповідна реакція на біологічно важливі стимули.

Нестійка нейропластичність у кортикальному ланцюзі глутамату: моделі тварин

Щоб зрозуміти клітинні основи того, як відбуваються ці зміни в кортиколімбічних схемах, і сподіваємося визначити механізми зміни або протидії змінам, необхідно використовувати моделі тварин, які дозволяють більш механістичний аналіз. Важливо, що тварини самостійно вводять препарати, які викликають звикання у людей, і перехід від схеми дофаміну, залежного від придбання наркотиків, до глутамат-залежного виконання медикаментозного пошуку очевидний у дослідженнях тварин.

Найбільш широко застосовувана модель рецидиву включає в себе тренування щурів для самостійного прийому препарату, розміщення тварини в примусовому абстиненції або з або без підготовки до екстинкції, після чого повторне опромінення тварин в контексті наркотиків, сигнали, пов'язані з доставкою ліків, стресом або сам препарат (Епштейн та ін, 2006). У відповідь на ці подразники тварина, що пройшла навчання, буде залучена до пошуку наркотиків навіть за відсутності препарату.

Ранні дослідження рецидиву у тварин включали використання опіат-залежних щурів, які отримували налоксон або налтрексон. Нагороду за опіати було заблоковано, а після початкового збільшення відповіді відбулося швидке зменшення (Девіс і Сміт, 1974). Зовсім недавно було встановлено, що самостійне введення алкоголю активує ендогенну систему опіоїдів, що продукує вивільнення дофаміну в НС і пошук алкоголю у тварини (Гонсалес і Вайс, 1998). Щури, навчені самостійному введенню алкоголю, а потім надані налтрексон, покажуть припинення підвищення дофаміну в НС і припинення самостійного застосування алкоголю. Ця проста модель екстинкції відображається у алкоголіків, які повідомляють про зниження або відсутність нагороди алкоголю при лікуванні налтрексоном (Volpicelli та ін, 1995).

Зовсім недавно інактивація різних ядер мозку агоністами ГАМК або сполук, що інгібують потенціал дії, були відображені ядра мозку, необхідні для здійснення пошуку наркотиків (McFarland і Kalivas, 2001; Див. 2002; МакФарленд та ін, 2004). Результати цих досліджень, проведені протягом останнього десятиліття, є надзвичайно паралельними з вищезгаданими дослідженнями людини. Дорсолатеральна стріатум - це область мозку, яка, як було показано, є обов'язковою, незалежно від модальності індукування пошуку наркотиків, або наявності або відсутності екстинкційного навчання. Це ідентифікує залучення схем моторної звички в добре підготовлену поведінку, таку як пошук наркотиків. Несподівано, якщо тварини не пройшли екстинкційну підготовку, пошук наркотиків, викликаний розміщенням тварин у контексті лікарського засобу, не зачіпається інгібуванням будь-якої іншої структури мозку, класично пов'язаної з мотивованим навчанням або індукованим cue жаданням при нейровизуалировании наркоманів (наприклад, областей PFC, мигдалина або NA) (Фукс та ін, 2006). Однак, якщо тварина проходить екстинкційну підготовку, пошук наркотиків, викликаний сигналами, стресом або самим препаратом, залучає набагато більш збагачений контур, що містить схеми, виявлені у візуалізації людини наркоманів. Наприклад, якщо експериментатор локально інгібує будь-яке з ядер у послідовній схемі, що містить проекцію дофаміну від VTA до дорсального PFC, то проекція глутамату від PFC до NA або проекція GABA / пептид від accumbens до вентрального паллідуму (VP), пошук наркотиків у погашеному тварині блокується. Таким чином, навчання вимирання залучає області мозку, які беруть участь у більш декларативній та емоційній обробці в поведінці, що шукає наркотики (McFarland і Kalivas, 2001; Див. 2002; МакФарленд та ін, 2004), що передбачає затвердження виконавчої поведінкової модуляції. Відповідно до екзинкційної підготовки, що приводить до поведінкового контролю, кількість шуканого препарату (наприклад, натискання важеля), індукованого контекстом наркотиків у абстинентних тварин, вища, ніж пошук наркотиків, індукований у погашених тварин (Фукс та ін, 2006). Разом, схеми і поведінкові дані показують, що більш збагачений контур, пов'язаний з пошуком наркотиків у погашених суб'єктах, служить для регулювання пошуку наркотиків. Підтримуючи цю можливість, екстинкційна підготовка індукує субодиниці рецептора глутамата GluR1 і GluR2 в НС щурів, підготовлених кокаїном (Саттон та ін, 2003). Подібним чином, екстинкційна підготовка у страхувальних тварин передбачає активацію інфралімбової кори, що проектується в НС (Сьєрра-Меркадо та ін, 2006). Таким чином, так само, як психосоціальні втручання в наркоманів людини намагаються відновити виконавчий контроль над звичками пошуку наркотиків, навчання вимирання у тварин залучає більш збагачений префронтальний контур, який модулює пошук наркотиків у відповідь на сигнали, стрес або сам наркотик.

Подібність у префронтальній схемі між підготовленими лікарськими засобами тваринами і наркоманами додатково відображається різким підвищенням передачі глутамату під час гасіння наркотиків. Таким чином, щури, навчені самостійному застосуванню кокаїну або героїну, демонструють помітне збільшення вивільнення синаптичного глутамату в НА у відповідь на медикаментозний або стрес-індукований пошук наркотиків (МакФарленд та ін, 2003, 2004). Більше того, цей підйом скасовується шляхом інгібування дорсального ПФК і не відбувається ні в яєчному сольовому розчині, ні в контрольних групах кокаїну або героїну. Іншими словами, незалежно від повторного введення лікарського засобу, якщо тварини не вступають у пошуки наркотичної поведінки, не виникає порушення регуляції вивільнення синаптичного глутамату. Відповідно, самостійне введення гострого лікарського засобу не є достатнім для активації префронтального шляху глутамату, а саме цей шлях рекрутується тваринами, які вивчають завдання пошуку наркотиків. Важливо відзначити, що не спостерігалося збільшення глутамату під час пошуку харчових продуктів у тварин, навчених самостійному вживанню їжі, що вказує на те, що ця нейропластичність не індукується вивченням біологічних винагород (МакФарленд та ін, 2003). Підкреслюючи важливість порушення регуляції в вивільнення глутамату в рушійному прийомі наркотиків, внутрішньоаккумленное введення антагоністів глутамату запобігає пошуку наркотиків, так само як і інактивація PFC (Корніш і Каліва, 2000; Di Ciano та Everitt, 2001). Останнім часом досліджено деяку частину молекулярної нейропластики, що опосередковує порушення регуляції проекції префронтального глутамату в НС. Крім того, були досліджені деякі тривалі наслідки повторного вивільнення глутамату під час пошуку наркотиків.

Нейропластичність, що сприяє дисрегульованій передачі глутамату

Оскільки посилене вивільнення глутамату є витривалим, відповідна молекулярна пластичність також є стійкою. Ключовою серед цих молекулярних адаптацій є зниження регуляції цистино-глутаматного обміну (xc−) (пекар та ін, 2003). xc− - етап, що обмежує швидкість, при якому клітини набувають цистин для утворення внутрішньоклітинного антиоксидантного глутатіону, і відбувається шляхом обміну поглинання одного цистину в обмін на вивільнення однієї молекули внутрішньоклітинного глутамату в позаклітинний простір (Макбін, 2002). Як правило, це несинаптичне вивільнення глутамату призводить до рівнів у позаклітинному просторі, достатньому для стимулювання інгібіторних пресинаптичних метаботропних глутаматних авторецепторів (mGluR), і тим самим гасить вивільнення синаптичного глутамату (Моран та ін, 2005). Проте, знижена xc− в НС після хронічного кокаїну видаляє це тонічне інгібування, збільшуючи ймовірність вивільнення синаптичного глутамату. Це зниження тонусу поєднується зі зниженим сигналізацією через пресинаптичні mGluR, що, як вважається, є результатом збільшення фосфорилювання рецептора (Xi та ін, 2002), і індукцію білка, що називається активатором G-білка, що сигналізує 3 (AGS3), який служить для обмеження рецепторної сигналізації через Giα клас білків G (Блюмер і Ланьє, 2003; Bowers та ін, 2004; яо та ін, 2005). Цей зв'язок ілюструється в малюнок 5.

Повторне нерегулярне вивільнення синаптичного глутамату під час повторних епізодів пошуку наркотиків, як вважають, сприяє ряду стійких постсинаптичних змін. Первинними серед них є добре встановлені зміни в дендритній щільності хребта, що спостерігаються в NA і префронтальних кортикальних ділянках після повторного введення наркотичних засобів, що викликають звикання (Робінсон і Колб, 2004). Добре відомо, що застосування глутамату до нейронів у культурі змінює щільність хребта, або збільшується, або зменшується в залежності від кількості стимуляції рецептора глутамату і, можливо, підтипів стимульованих (Lippman і Dunaevsky, 2005; Річардс та ін, 2005). Таким чином, можливо, не дивно, що в залежності від хронічного введення препарату спостерігається збільшення (психостимулятори) або зменшення (опіоїди) у щільності хребта (Робінсон і Колб, 1999, 2004; Jedynak та ін, 2007). Основні клітинні механізми нейропластичності, що регулюють морфологію хребта, є новою сферою надзвичайно інтенсивної дослідницької діяльності. Однак, регуляція актинового цитоскелета, який може як стабілізувати, так і змінювати морфологію хребта, є головним кандидатом для процесу, який може лежати в основі зміни щільності хребта (Рао і Крейг, 2000; Lisman, 2003; Blanpied і Ehlers, 2004; Matus, 2005). Відповідно, існує стійке збільшення циклу актину після відміни від прийому хронічного психостимулятора (Всі та ін, 2006). Збільшення циклічності актину відбувається, принаймні частково, від зниження Lim-кінази, яка критично регулює деполімеризацію F-актину, а також дозрівання хребта (Менг та ін, 2002; Soosairajah та ін, 2005). Окрім змін у морфології хребта, ще одним наслідком підвищеного циклу актину були б зміни в торгівлі білками в постсинаптичну мембрану (Kasai та ін, 2003). Хоча це не обов'язково є результатом посилення циклічності актину, потенційно критична зміна в постсинаптичній торгівлі рецепторами є стійким збільшенням мембранної вставки рецепторів глутамата АМРА (Mangiavacchi і Wolf, 2004; Sun та ін, 2005; Boudreau і Wolf, 2005). Несподівано, однак, збільшення рецепторів АМРА пов'язано з неможливістю індукувати тривалу депресію (яка, як правило, пов'язана зі зниженими рецепторами АМРА) (Мартін та ін, 2006). Хоча цей висновок нещодавно був оскаржений в дослідженні, що показало, що після відміни від кокаїну спостерігається помітне збільшення струму АМРА у аккумбенс колючих клітин (Куріч та ін, 2007). Взагалі, електрофізіологічні кореляти наркоманії в колючих клітинах accumbens в даний час є деякою плутаниною в літературі (Kalivas і Hu, 2006).

Цікаво, що стимулювання BDNF-рецепторів сприяє активуванню циклу і модулює щільність хребта (Bramham і Messaoudi, 2005), що вказує на те, що вищезазначене прогресуюче піднесення BDNF під час вилучення може сприяти безпосередньо до тривалих адаптацій при збудливій передачі. У очевидному протиріччі з цією гіпотезою, стимулювання рецепторів BDNF в accumbens сприяє пошуку кокаїну (Грехем та ін, 2007), ефект також викликаний інгібуванням циклічного впливу актину в НС (Всі та ін, 2006). Проте нещодавнє дослідження показало, що вивільнення BDNF в акумуленти після введення в PFC запобігло як індукованому кокаїном пошук наркотиків, так і вивільнення глутамату, пов'язаного з кокаїном (Berglind та ін, 2007). Було висловлено припущення, що BDNF, що вводиться в PFC, анетроградіально транспортується і вивільняється в NA для отримання такого поведінкового ефекту (Жертовник та ін, 1997). Таким чином, ендогенне вивільнення BDNF з префронтальних аферентів в NA може призвести до різного ефекту, ніж мікроін'єкція фармакологічних кількостей.

Хоча тривале нейропластичність в НС і смугастому тілі може відображати гіпофронтальність, що спостерігається у нейровиділяючих наркоманів, передбачається, що стійка нейропластичність також відбувається безпосередньо в ПФУ. Дійсно, повторне введення психостимулятора збільшує щільність дендритного хребта на префронтальних пірамідальних клітинах (Робінсон і Колб, 2004). На відміну від колючих клітин в акумбонах, де підвищена щільність хребта пов'язана з меншою збудливістю мембрани (Zhang та ін, 1998), префронтальні пірамідальні клітини виявляються більш легко стимульованими (Донг та ін, 2005). Це порівняно з великим збільшенням синаптично вивільненого глутамату в NA, продукованому під час пошуку наркотиків, і може, частково, бути пов'язаним з клітинними нейроадаптаціями, такими як зниження сигналізації через Gi-пов'язані рецептори через підвищений AGS3 (Kalivas та ін, 2005). Відповідно, в той час, коли рецептори, опосередковані рецептором D2, виявляються затупленими після виведення хронічного кокаїну, ефекти активації рецепторів D1, пов'язаних з Gs, збільшуються (Ногейра та ін, 2006). Це може сприяти підвищеній збудливості і втрати мембранної бистабильности, повідомленої в префронтальних нейронах після хронічного кокаїну (Трантхам та ін, 2002), оскільки стимуляція рецептора D1 сприяє введенню АМРА-рецептора в мембрану (Sun та ін, 2005). Той факт, що стимулювання D1 рецептора в PFC необхідний для відновлення пошуку наркотиків, відповідає цій можливості (Capriles та ін, 2003; Sun і Rebec, 2005).

Резюме нейропластичності, що лежить в основі виконання регульованого та компульсивного рецидиву

Як показано в Малюнок 4cформи нейропластичності, які витримують при абстиненції, забезпечують нейропластичні субстрати, що лежать в основі стійкої вразливості до рецидиву наркоманії. Різноманітні дослідження підтверджують збільшення префронтального вивільнення глутамату в НС як критичного медіатора пошуку наркотиків. Аналогічним чином, помітні зміни в постсинаптичних сигналах глутамату, включаючи морфологічні зміни в стриральних нейронах, ймовірно, сприяють цим змінам. Починає з'ясовуватись клітинна пластичність, що лежить в основі як гіпофронтальності, що виникає під час базової лінії, так і сильної реакції ПФК і результатів на НС під час пошуку наркотиків або бажання наркотиків, і, як зазначено нижче, становлять нові потенційні сайти для розробки фармакотерапії для лікування наркоманія.

МАЙБУТНІ НАПРЯМИ ТА КЛІНІЧНІ ВПЛИВИ

Оскільки ми збільшуємо наше розуміння схеми та клітинних механізмів, завдяки яким повторне вплив на наркотики збільшує вразливість до рецидиву, з'являються нові потенційні цілі лікарських засобів. Як ця вразливість переходить між регульованим і компульсивним рецидивом, дає обґрунтування для розробки нових медикаментів, а також підвищене розуміння способів поліпшення результатів психосоціальної терапії.

Перетворення компульсивного на регульований рецидив

Використання фармакотерапії для полегшення здатності наркозалежних до залучення більш декларативних, процесів прийняття рішень при рецидиві має вирішальне значення для зниження компульсивного рецидиву. Як зазначено вище, перехід до рецидиву стає звичкою, що базується на несвідомій робочій схемі пам'яті, що включає втрату префронтального регулювання. У деяких наркотичних засобах це проявляється когнітивним дефіцитом функцій, пов'язаних з увагою, імпульсивністю та здатністю змінювати поведінку на основі нової інформації. Виходячи з цих висновків, фармакологічно нормалізуючий або протидіючий нейропластичності, вироблений в ПФК для регулювання схеми смугастої звички, здається цінним підходом. Як зазначено вище, молекулярні зміни передбачають очевидне зниження біологічної винагороди за рахунок зменшення передачі дофаміну і збільшують префронтальну до глутаматної трансмісії для просування наркотиків. Таким чином, потенційні кандидати є лікарськими засобами, які змінюють трансмісію дофаміну, глутаматну передачу або передачу ГАМК. Більш того, проекція ГАМК з NA колокализована з різними нейропептидами (McGinty, 2007), і ці пептиди, так само як і інші у кортиколімібі, також є кандидатами на розробку ліків.

Допамінергічні засоби

Передача дофаміну піддається диференційованим змінам в залежності від підтипу рецептора. Таким чином, спостерігається зменшення сигналізації рецептора D2 (Волков та ін, 2004), потенційне збільшення сигналізації D1 (Kalivas та ін, 2005), і помітне підвищення рецепторів D3 внаслідок стійкого збільшення BDNF (Neisewander та ін, 2004). Це ускладнює прогнозування того, як найкраще здійснювати передачу дофаміну. Однак існують чудові доклінічні дані, що підтверджують використання антагоністів D3 для інгібування пошуку наркотиків (Xi та ін, 2006).

Глутаматергіки

Виходячи з описаної вище нейропластичності, блокування вивільнення синаптичного глутамату, пов'язаного з пошуком наркотиків, здається, є відмінним підходом для зменшення мотивації до рецидиву. Однак неможливо використовувати повні антагоністи іонотропних глутаматних рецепторів через неприйнятні побічні ефекти. Відповідно, з'являються різні фармакологічні механізми для модулювання, а не блокування глутаматної трансмісії. Деякі з цих сполук вже пройшли клінічні випробування і демонструють скромну ефективність. Наприклад, акампросат і топірамат мають слабкі дії як антагоністи рецепторів АМРА (Мирик і Антон, 2004; Cubells, 2006). Як повідомлялося, топірамат знижує рецидив при кокаїнових наркоманах (Кампман та ін, 2004). Також модафініл і N-ацетилцистеїн, діючий для збільшення позаклітинного глутамату і тим самим стимулюючи інгібування mGluR-індукованого синаптичного глутаматного вивільнення, показав ефективність при рецидиві кокаїну або індукованому cue потягу відповідно (Dackis та ін, 2005; LaRowe та ін, 2007). Три незалежні лабораторії повідомили (Dackis, 2004; Малькольм та ін, 2006; Олень-самець та ін, 2007) що модафініл знижує кокаїн високим, можливо, за рахунок збільшення позаклітинного глутамату і активує інгібуючий mGluR, як описано вище. Більш того, у доклінічних моделях було показано, що агоністи mGluR2 / 3 інгібують пошук наркотиків (Баптиста та ін, 2004; Peters і Kalivas, 2006).

GABAergics

Доклінічні моделі кокаїну та героїну показують, що зниження вивільнення ГАМК у ВП анемонами НС пов'язане з пошуком наркотиків (Caille і Parsons, 2004; Хвостовик та ін, 2005). Підтримуючи важливість цієї адаптації, препарати, які сприяють передачі ГАМК, показали багатообіцяння в доклінічних і клінічних дослідженнях, вигабатрин (інгібітор ГАМК трансферази), габапентин (механізм незрозумілий) і баклофен (агоніст GABAb). Читач посилається на останні огляди використання GABAergics у лікуванні наркоманії (O'Brien, 2005; Воки та Лінг, 2005).

Пептидергіки

Багато нейропептиди колокализуются з ГАМК в проекції з NA, включаючи нейротензин, речовину Р, динорфін і CART (McGinty, 2007). Хоча наші знання про те, як ці пептиди сприяють або не регулюють пошук наркотиків, опосередкованого проекцією паллідуму, є відносно бідним, було показано, що блокування рецепторів енкефаліну у ВП запобігає пошуку кокаїну у тварин (Хвостовик та ін, 2005), ефект, який, можливо, сприяє корисності налтрексону в етанолової залежностіВоки та Лінг, 2005).

Висновки

Хоча були досягнуті важливі досягнення в нашому розумінні нейропластичності, що лежить в основі розвитку звикання і стійкої вразливості до рецидиву, ми знаходимося на дуже початковій стадії в змозі застосувати ці нові знання для лікування наркоманів. Хоча ми маємо певні фармакологічні кандидати для регулювання нейротрансмісії між нейронами в схемі, що виявилося важливою, важко маніпулювати нейропластичністю, що виникає при внутрішньоклітинній передачі сигналів, що є настільки критичним для наркоманії. Використання цієї нової інформації очікує розробки сполук, селективних для цільових білків в сигнальних шляхах, і, що більш важливо, засобів для доставки сполук. Тим не менш, форми нейропластичності, визначені до теперішнього часу, вказують на шлях майбутньої терапії, яка стане доступною в міру розвитку технології доставки.

примітки

Розкриття інформації

Доктор О'Брайен протягом останніх трьох років працював консультантом у лабораторіях Alkermes, Cephalon, Forest та McNeil. Доктору Калівасу нічого розголошувати.

посилання

1. Алтар CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, Conner JM, Acheson AL та ін (1997). Антероградний транспорт нейротрофічного фактора, що походить від мозку, та його роль у мозку. Природа 389: 856–860. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
2. APA (1987). Діагностичний і статистичний посібник з психічних розладів. Третя редакція, переглянута (DSM III-R). У: Американська психіатрична асоціація: Вашингтон, округ Колумбія.
3. Бейкер Д.А., МакФарланд К, Озеро Р.В., Шен Х, Тан ХС, Тода С. та ін (2003). Нейроадаптації при обміні цистин-глутаматом лежать в основі рецидиву кокаїну. Nat Neurosci 6: 743–749. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
4. Baptista MA, Martin-Fardon R, Weiss F (2004). Переважний вплив антагоніста рецептора метанутропного глутамату 2 / 3 LY379268 на умовне відновлення vs основне підкріплення: порівняння між кокаїном та потужним звичайним підсилювачем J Neurosci 24: 4723–4727. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
5. Barnes TD, Kubota Y, Hu D, Jin DZ, Graybiel AM (2005). Діяльність стриатарних нейронів відображає динамічне кодування та перекодування процедурних спогадів. Nature 437: 1158–1161. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Барро М, Олів'є Д.Д., Перротті Л.І., ДіЛеоне Р.Я., Бертон О.А. та ін (2002). Активність CREB в оболонці nucleus accumbens контролює регулювання поведінкових реакцій на емоційні подразники. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435–11440. | Стаття | PubMed | ChemPort |
7. Benavides DR, Bibb JA (2004). Роль Cdk5 у зловживанні наркотиками та пластичності. Ann NY Acad Sci 1025: 335–344. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
8. Berglind W, див. R, Fuchs R, Branham R, Whitfield T, Miller S та ін (2007). Інфузія BDNF в медіальну префронтальную кору пригнічує поведінку, що шукає кокаїн. Eur J Neurosci 26: 757 – 766. Демонстрація того, що трансинаптичне вивільнення BDNF може покращити пошук наркотиків. | Стаття | PubMed |
9. Berke JD, Hyman SE (2000). Наркоманія, дофамін та молекулярні механізми пам'яті. Нейрон 25: 515–532. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Berridge K, Robinson T (1998). Яка роль дофаміну в винагороді: гедонічний вплив, навчання за винагороду чи стимул? Brain Res Rev 28: 309–369. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Бланпід Т.А., Елерс, MD (2004). Мікроанатомія дендритних хребтів: нові принципи синаптичної патології при психіатричних та неврологічних захворюваннях. Biol Psychiatry 55: 1121–1127. | Стаття | PubMed | ISI |
12. Blumer J, Lanier SM (2003). Аксесуарні білки для систем сигналізації білка G: активатори сигналізації білка G та інших нерецепторних білків, що впливають на стан активації білків G. Рецептори Канали 9: 195–204. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
13. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A (2006). Орексин А у ВТА є критично важливим для індукції синаптичної пластичності та поведінкової сенсибілізації до кокаїну. Нейрон 49: 589–601. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
14. Будро А.К., Вольф М.Є. (2005). Поведінкова сенсибілізація до кокаїну пов’язана з підвищеною експресією поверхні рецепторів AMPA в ядрі accumbens. J Neurosci 25: 9144–9151. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
15. Bowers MS, McFarland K, Озеро RW, Петерсон YK, Lapish CC, Грегорі ML та ін (2004). Активатор сигналізації G-білка 3: воротар сенсибілізації кокаїну та пошуку наркотиків. Нейрон 42: 269–281. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Bramham CR, Messaoudi E (2005). Функція BDNF у синаптичній пластичності дорослих: гіпотеза консолідації синаптиків. Prog Neurobiol 76: 99–125. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
17. Caille S, Парсонс Л.Х. (2004). Внутрішньовенне введення самостійного героїну зменшує витік ГАМК у вентральний паллідум: a в природних умовах дослідження мікродіалізу на щурах. Eur J Neurosci 20: 593–596. | Стаття | PubMed | ISI |
18. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J (2003). Роль префронтальної кори в стресовому та кокаїновому відновленні кокаїну, який шукає у щурів. Психофармакологія (Берл) 168: 66–74. | Стаття | PubMed | ChemPort |
19. Cardinal RN, Everitt BJ (2004). Нейрологічні та психологічні механізми, що лежать в основі апетитивного навчання: посилання на наркоманію. Curr Opin Neurobiol 14: 156–162. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
20. Карлезон В.А., Томе Дж., Олсон В.Г., Лейн-Ладд С.Б., Бродкин Е.С. та ін (1998). Регулювання винагороди кокаїну КРЕБ. Наука 282: 2272–2274. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
21. Centonze D, Siracusano A, Calabresi P, Bernardi G (2005). Видалення патогенних спогадів: нейробіологія психотерапії. Mol Neurobiol 32: 123–132. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
22. Cha XY, Pierce RC, Kalivas PW, Mackler SA (1997). NAC-1, мРНК мозку щурів, збільшується в ядрі акумен через три тижні після хронічного самоконтролю кокаїну. J Neurosci 17: 6864–6871. | PubMed | ISI | ChemPort |
23. Charlton ME, Sweetnam PM, Fitzgerald LW, Terwilliger RZ, Nestler EJ, Duman RS (1997). Хронічне введення етанолу регулює експресію ГАМК_A приймач ₁ та ₅ субодиниці в вентральній тегментальній зоні та гіпокампі. J Neurochem 68: 121–127. | PubMed | ISI | ChemPort |
24. Чефер VI, Морон Дж. А., Хоуп Б, Реа В., Шиппенберг Т. С. (2000). Активація каппа-опіоїдного рецептора запобігає змінам нейромедіації мезокортикального дофаміну, які виникають під час утримання від кокаїну. Неврологія 101: 619–627. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
25. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgeral J, Reivich M, O'Brien CP (1999). Лімбічна активація під час індукованої києм тяги до кокаїну. Am J Psychiatry 156: 11–18. | PubMed | ISI | ChemPort |
26. Childress AR, Wang Z, Li Z, Erman R, Hole A, MacDouball M та ін (2007). Мозкові субстрати для індукованої cue кокаїнової тягою (GO!) Та її припинення (STOP), як виявлено шляхом навчання машинному класифікатору. Коледж з проблем наркозалежності Річна зустріч, Квебек (реферат).
27. Choi KH, Whisler K, Graham DL, Self DW (2006). Індуковане антисенсом зменшення білка циклічного AMP-елемента відповіді на ядро ​​ядра пригнічує підкріплення кокаїну. Неврологія 137: 373–383. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
28. Колбі CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (2003). Надмірна експресія DeltaFosB, характерна для клітинного типу, посилює стимул для кокаїну. J Neuroscience 23: 2488–2493. | ISI | ChemPort |
29. Корніш Дж., Калівас П (2000). Передача глутамату в nucleus accumbens опосередковує рецидив при кокаїновій залежності. J Neurosci 20 (RC89): 81–85. | PubMed | ISI | ChemPort |
30. Cubells JF (2006). Топірамат при кокаїновій залежності. Curr Psychiatry Rep 8: 130–131. | Стаття | PubMed |
31. Дакіс, Каліфорнія (2004). Останні досягнення у фармакотерапії кокаїнової залежності. Curr Psychiatry Rep 6: 323–331. | Стаття | PubMed |
32. Дакіс Каліфорнія, Кампман К.М., Лінч К.Г., Петтінаті Х.М., О'Брайен К.П. (2005). Подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження модафінілу при кокаїновій залежності. Нейропсихофармакологія 30: 205–211. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Девіс В.М., Сміт С.Г. (1974). Застосування налоксону для усунення поведінки, яка шукає опіат: необхідність вимирання умовного підкріплення. Biol Psychiatry 9: 181–189. | PubMed | ISI | ChemPort |
34. Daws LC, Callaghan PD, Moron JA, Kahlig KM, Shippenberg TS, Javitch JA та ін (2002). Кокаїн збільшує поглинання дофаміну та експресію транспортерів дофаміну на поверхні клітин. Biochem Biophys Res Commun 290: 1545–1550. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
35. Deutch AY, Roth RH (1990). Визначальні фактори стресової активації префронтальної кортикальної системи дофаміну. Prog Brain Res 85: 357–393. | PubMed |
36. Di Ciano P, Everitt BJ (2001). Нерозв'язний вплив антагонізму рецепторів NMDA та AMPA / KA в ядрі та оболонці ядра на шкідливу поведінку кокаїну. Нейропсихофармакологія 25: 341–360. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
37. Dong Y, Nasif FJ, Цуй JJ, Джу WY, Купер DC, Ху XT та ін (2005). Індукована кокаїном пластичність властивостей власних мембран у пірамідних нейронах префронтальної кори: адаптації в струмах калію. J Neurosci 25: 936–940. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
38. Dunais JB, McGinty JF (1994). Гостре та хронічне введення кокаїну диференційовано змінює мРНК опіоїдів та фактор ядерної транскрипції. Синапс 18: 35–45. | Стаття | PubMed | ChemPort |
39. El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR (2007). Поняття про роль дофаміну в навчанні та пам’яті. Преподобний Невроші (у пресі).
40. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y (2006). До моделі рецидиву наркотиків: оцінка обґрунтованості процедури поновлення на роботі. Психофармакологія (Берл) 189: 1–16. | Стаття | PubMed | ChemPort |
41. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Нейронні системи підкріплення для наркоманії: від дій до звичок до примусу. Nat Neurosci 8: 1481 – 1489. Перша чітка артикуляція переходу від префронтального глутамату до кортико-стритального глутамату як наркоман переходить з регульованого до компульсивного рецидиву. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
42. Філіп М, Фарон-Горецька А, Кусмідер М, Голда А, Франківська М, Дзедзічка-Василевська М (2006). Зміни мРНК BDNF та trkB після гострого або сенсибілізуючого лікування кокаїном та відміни. Мозок Res 1071: 218–225. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
43. Франклін Т.Р., Актон П.Д., Мальджіан Я.А., Сірий Д.Д., Крофт Дж та ін (2002). Зниження концентрації сірої речовини в островних, орбітофронтальних, поперечних і тимчасових корах хворих на кокаїн. Biol Psychiatry 51: 134–142. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
44. Fuchs RA, Branham RK, див. RE (2006). Різні нейронні субстрати опосередковують пошук кокаїну після абстиненції vs екстинкційна підготовка: критична роль для дорсолатерального хвостатого-путамена. J Neurosci 26: 3584 – 3588. Критична демонстрація того, що навчання вимирання накладає більш збагачений контур на рецидив до пошуку наркотиків. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
45. Гараван H, Панкевич J, Блум А, Чо Дж., Сперрі L, Росс Т.Я. та ін (2000). Індукована києм тяга до кокаїну: нейроанатомічна специфічність для споживачів наркотиків та наркотичні стимули. Am J Psychiatry 157: 1789–1798. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
46. Гольдштейн Р.А., Волков Н.Д. (2002). Наркоманія та її нейробіологічна основа: нейровізуалізація доказів участі лобової кори. Am J Psychiatry 159: 1642–1652. | Стаття | PubMed | ISI |
47. Гонсалес Р.А., Вайс Ф (1998). Придушення посиленої етанолом поведінки налтрексоном із ослабленням індукованого етанолом підвищення рівня діалізату дофаміну в ядрі акумулятора. J Neuroscience 18: 10663–10671. | ISI | ChemPort |
48. Грехем Д.І., Едвардс С., Бахтелл Р.К., ДіЛеоне Р.Ж., Ріос М, Self DW (2007). Динамічна активність BDNF в ядрі accumbens при вживанні кокаїну збільшує самовведення та рецидив. Nat Neuroscience 10: 1029–1037. | Стаття | ChemPort |
49. Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y (2003). Залежне від часу збільшення рівня білка нейротрофічного фактора, що походить від мозку, в мезолімбічній дофаміновій системі після відмови від кокаїну: наслідки для інкубації тяги до кокаїну. J Neurosci 23: 742–747. | PubMed | ISI | ChemPort |
50. Guillin O, Diaz J, Carroll P, Griffon N, Schwartz JC, Sokoloff P (2001). BDNF контролює експресію рецептора дофаміну D3 та викликає поведінкову сенсибілізацію. Природа 411: 86–89. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
51. Hart CL, Haney M, Восбург SK, Rubin E, Foltin RW (2007). Модафініл знижує самоврядування копченої кокаїну. Нейропсихофармакологія (заздалегідь он-лайн публікація, 13 June 2007).
52. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Посилення рухової активності та умовне винагородження кокаїну нейротрофічним фактором, що походить від мозку. J Neurosci 19: 4110–4122. | PubMed | ISI | ChemPort |
53. Херд Ю.Л., Херкенхем М (1993). Молекулярні зміни в неостріатумі людей, залежних від кокаїну. Синапс 13: 357–369. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
54. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Нейронні механізми залежності: роль навчання та пам’яті, пов’язаного з винагородою. Annu Rev Neurosci 29: 565–598. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
55. Джей Т.М. (2003). Дофамін: потенційний субстрат для синаптичної пластичності та механізмів пам’яті. Prog Neurobiol 69: 375–390. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
56. Jedynak JP, Uslaner JM, Esteban JA, Robinson TE (2007). Індукована метамфетаміном структурна пластичність у спинному стриатумі. Eur J Neurosci 25: 847–853. | Стаття | PubMed | ISI |
57. Йенч К, Тейлор Дж (1999). Імпульсивність, що виникає внаслідок фронтостріальної дисфункції при зловживанні наркотиками: наслідки для контролю поведінки стимулами, пов’язаними з винагородою. Психофармаколь 146: 373–390. | Стаття | ISI |
58. Jin SH, Blendy JA, Thomas SA (2005). Циклічний білок, що зв’язує AMP-відповідь, необхідний для нормальної виховної поведінки матері. Неврологія 133: 647–655. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
59. Jones S, Bonci A (2005). Синаптична пластичність і наркоманія. Curr Opin Pharmacol 5: 20 – 25. Цей огляд чудово підсумовує роль ВТА у переході між короткочасною і довгостроковою нейропластичностью. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
60. Калівас П.В., Ху XT (2006). Захоплююче гальмування при психостимуляторній залежності. Тенденції Neurosci 29: 610–616. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Калівас П.В., Волков Н., Моряки Дж. (2005). Некерована мотивація до наркоманії: патологія при передачі глутамату префронтально-акумбенс. Нейрон 45: 647–650. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
62. Калівас П.В., Волков Н.Д. (2005). Нервова основа наркоманії: патологія мотивації та вибору. Am J Psychiatry 162: 1403–1413. | Стаття | PubMed | ISI |
63. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dakis C, Sparkman T, Weigley C та ін (2004). Пілотне випробування топірамату для лікування кокаїнової залежності. Алкоголь наркотиків залежно 75: 233–240. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
64. Kasai H, Matsuzaki M, Noguchi J, Yasumatsu N, Nakahara H (2003). Структурно-стійкі-функціональні взаємозв’язки дендритних колючок. Trends Neurosci 26: 360–368. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Kelley AE (2004). Пам'ять і залежність: спільні нейронні схеми і молекулярні механізми. Нейрон 44: 161 – 179. Дуже чітке визначення перекриття між нормальним мотивованим навчанням і розвитком наркоманії. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
66. Kelz MB, Chen J, Carlezon Jr WA, Уіслер К, Гілден Л, Бекманн А.М. та ін (1999). Експресія фактора транскрипції deltaFosB у мозку контролює чутливість до кокаїну. Природа 401: 272–276. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
67. Kolb B, Pellis S, Robinson TE (2004). Пластичність та функції орбітальної лобової кори. Пізнання мозку 55: 104–115. | Стаття | PubMed | ISI |
68. Куріч С, Ротвелл ПЕ, Клуг Дж., Томас МДж (2007). Досвід кокаїну контролює двонаправлену синаптичну пластичність у nucleus accumbens. J Neurosci 27: 7921–7928. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
69. LaLumiere R, Kalivas P (2006). Нагорода та наркотики. У: Kesner R, Martinez J (eds). Невробіологія пам'яті та навчання, 2nd edn. Academic Press: Нью-Йорк. pp 459 – 483.
70. LaRowe S, Myrick H, Hedden S, Stroud Z, Mardikian P, Saladin M та ін (2007). Бажання кокаїну скорочується N-ацетилцистеїн. Am J Psychiatry 164: 1115–1117. | Стаття | PubMed |
71. Laviolette SR, van der Kooy D (2004). Нейробіологія нікотинової залежності: подолання розриву між молекулами та поведінкою. Nat Rev Neurosci 5: 55–65. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
72. Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P (2005). Одноразовий вплив кокаїну збільшує експресію рецепторів BDNF та D3: наслідки для кондиціонування наркотиків. Нейрорепортаж 16: 175–178. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
73. Ліппман Дж., Дунаєвський А (2005). Дендритний морфогенез хребта та пластика. J Нейробіол 64: 47–57. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
74. Лісман Дж (2003). Дії актину в індукованому LTP рості синапсів. Нейрон 38: 361–362. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
75. Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y (2004b). Одноразова інфузія нейротрофічного фактора, що походить від мозку, у вентральну область тегмента індукує тривале потенціювання кокаїну, який шукає після відміни. J Neurosci 24: 1604–1611. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
76. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y (2004a). Інкубація потягу кокаїну після відміни: огляд доклінічних даних. Нейрофармакологія 47 (Suppl 1): 214 – 226. Гарний огляд важливості нейропластичності, що прогресує під час абстиненції та поведінкових наслідків прогресивної пластичності. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
77. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Hope BT (2003). Молекулярні нейроадаптації в накопичувальних ділянках і вентральній тегментальній ділянці протягом перших 90 днів вимушеного утримання від самоконтролю кокаїну у щурів. J Neurochem 85: 1604–1613. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
78. Mackler SA, Korutla L, Cha XY, Koebbe MJ, Fournier KM, Bowers MS та ін (2000). NAC-1 - це мозковий білок POZ / BTB, який може запобігти індукованій кокаїном сенсибілізації у щурів. J Neurosci 20: 6210–6217. | PubMed | ISI | ChemPort |
79. Малькольм Р, Свенгим К, Донован Ю.Л., ДеВане Х.Л., Елькашеф А, Чіанг Н та ін (2006). Взаємодії модафінілу та кокаїну. Am J Зловживання алкоголем наркотиками 32: 577–587. | Стаття | PubMed | ISI |
80. Mangiavacchi S, Wolf ME (2004). Стимуляція дофамінових рецепторів D1 збільшує швидкість вставки рецепторів AMPA на поверхню культивованих нейронів ядра nucleus accumbens шляхом, що залежить від протеїнкінази A. J Neurochem 88: 1261–1271. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
81. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Довготривале потенціювання збудливих надходжень до місць нагородження мозку нікотином. Нейрон 27: 349–357. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
82. Martin M, Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A (2006). Самоконтроль кокаїну вибірково скасовує LTD в ядрі nucleus accumbens. Nat Neurosci 9: 868–869. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
83. Мартінес Д., Нарендран Р., Фолтін Р.В., Сліфштейн М, Хван Д.Р., Брофт А та ін (2007). Індуковане амфетаміном вивільнення дофаміну помітно притупляється в залежності від кокаїну та передбачає вибір самостійного введення кокаїну. Am J Psychiatry 164: 622–629. | Стаття | PubMed | ISI |
84. Матус А (2005). Зростання дендритних колючок: історія, що продовжується. Curr Opin Neurobiol 15: 67–72. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
85. McBean GJ (2002). Поглинання цистину в мозку: казка про двох транспортерів. Тенденції Pharmacol Sci 23: 299–302. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
86. McClung CA, Nestler EJ (2003). Регулювання експресії генів та винагороди кокаїну за допомогою CREB та DeltaFosB. Nat Neurosci 6: 1208–1215. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
87. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW (2004). Лімбічні та моторні схеми, що лежать в основі поштовху, спричиненого відновленням поведінки, яка шукає кокаїн. J Neurosci 24: 1551–1560. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
88. McFarland K, Kalivas PW (2001). Схема, що опосередковує індуковане кокаїном відновлення поведінки, яка шукає наркотики. J Neurosci 21: 8655–8663. | PubMed | ISI | ChemPort |
89. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW (2003). Вивільнення префронтального глутамату в серцевину ядра accumbens опосередковує індуковане кокаїном відновлення поведінки, яка шукає наркотики. J Neurosci 23: 3531–3537. | PubMed | ISI | ChemPort |
90. Макгінті Дж. Ф. (2007). Колокалізація ГАМК з іншими нейроактивними речовинами в базальних гангліях. Prog Brain Res 160: 273–284. | PubMed | ChemPort |
91. Meng Y, Zhang Y, Tregoubov V, Янус C, Cruz L, Jackson M та ін (2002). Аномальна морфологія хребта та посилення LTP у нокаутних мишей LIMK-1. Нейрон 35: 121–133. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
92. Моран М.М., Макфарланд К, Мелендес Р.І., Калівас П.В., Моряки Дж. К. (2005). Обмін цистин / глутамат регулює метаботропне пресинаптичне пригнічення рецептора глутамату рецептора передачі збудження та вразливість до пошуку кокаїну. J Neurosci 25: 6389–6393. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
93. Мораталла Р, Елібол Б, Вальєхо М, Грейбіел А.М. (1996). Зміни на рівні мережі в експресії індукованих білків фос-червня в смугастому тілі під час хронічного лікування та відміни кокаїну. Нейрон 17: 147–156. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
94. Myrick H, Anton R (2004). Останні досягнення у фармакотерапії алкоголізму. Curr Psychiatry Rep 6: 332–338. | Стаття | PubMed |
95. Nader K, van der Kooy D (1997). Стан депривації змінює нейробіологічні субстрати, що опосередковують винагороду від опіатів у вентральній тегментальній зоні. J Neurosci 17: 383–390. | PubMed | ISI | ChemPort |
96. Nader MA, Czoty PW (2005). Візуалізація ПЕТ-дофамінових рецепторів D2 у мавп-моделях зловживання кокаїном: генетична схильність vs екологічна модуляція. Am J Psychiatry 162: 1473–1482. | Стаття | PubMed | ISI |
97. Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN (2004). Підвищення зв’язування дофамінових рецепторів D3 у щурів, які отримували кокаїн у різні моменти часу після самоконтролю кокаїну: наслідки для поведінки, яка шукає кокаїн. Нейропсихофармакологія 29: 1479–1487. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
98. Nestler E (2001). Молекулярна основа довготривалої пластичності, що лежить в основі наркоманії. Nature Rev 2: 119–128. | Стаття | ISI | ChemPort |
99. Nestler EJ (2005). Чи існує загальний молекулярний шлях для залежності? Nat Neurosci 8: 1445 – 1449. Відмінний огляд молекулярної пластичності, що виробляється залежними лікарськими засобами, з акцентом на виявлення пластичності, що узагальнює лікарські засоби. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
100. Nestler EJ, Barrot M, Self DW (2001). DeltaFosB: стійкий молекулярний перемикач для наркоманії. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042–11046. | Стаття | PubMed | ChemPort |
101. Нікола SM, Surmeier J, Malenka RC (2000). Дофамінергічна модуляція нейрональної збудливості в смугастому тілі та ядрі. Annu Rev Neurosci 23: 185–215. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
102. Ногейра Л, Калівас П.В., Лавін А (2006). Тривалі нейроадаптації, спричинені відмовою від повторного лікування кокаїном: роль дофамінергічних рецепторів у модуляції збудливості кори. J Neurosci 26: 12308–12313. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
103. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P (2003). Індукована кокаїном проліферація дендритних хребтів у ядрі accumbens залежить від активності циклінозалежної кінази-5. Неврологія 116: 19–22. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
104. О'Брайен КП (1975). Експериментальний аналіз факторів, що обумовлюють наркотичну залежність людини. Pharmacol Rev 27: 533–543. | PubMed | ChemPort |
105. О'Брайен КП (2003). Досягнення досліджень у розумінні та лікуванні наркоманії. Am J Addict 12 (Suppl 2): ​​S36 – S47. | PubMed | ISI |
106. О'Брайен КП (2005). Ліки проти тяги для профілактики рецидивів: можливий новий клас психоактивних препаратів. Am J Psychiatry 162: 1423–1431. | Стаття | PubMed | ISI |
107. О'Брайен КП, Брейді Дж. П., Уеллс Б (1977). Кондиціонований висновок наркотиків у джуманах. Наука 195: 1000–1002. | Стаття | PubMed | ChemPort |
108. O'Brien CP, Volkow N, Li TK (2006). Що в одному слові? Наркоманія vs залежність в DSM-V. Am J Psychiatry 163: 764–765. | Стаття | PubMed | ISI |
109. Pandey SC, Roy A, Zhang H, Xu T (2004). Часткова делеція гена, що зв’язує елемент-відповідь на цАМФ, сприяє поведінці вживання алкоголю. J Neurosci 24: 5022–5030. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
110. Петерс Дж., Калівас П.В. (2006). Метаботропний агоніст рецепторів глутамату групи II, LY379268, пригнічує поведінку кокаїну та їжі у щурів. Психофармакологія (Берл) 186: 143–149. | Стаття | PubMed | ChemPort |
111. Пірс Р.К., Калівас П.В. (1997). Схема моделі вираження поведінкової сенсибілізації до амфетаміноподібних психостимуляторів. Мозок ResRev 25: 192–216. | Стаття | ChemPort |
112. Пірс Р.К., Кумаресан V (2006). Мезолімбічна система дофаміну: остаточний загальний шлях посилення ефекту наркотиків? Neurosci Biobehav Rev 30: 215–238. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
113. Pu L, Li QS, Poo MM (2006). BDNF-залежна синаптична сенсибілізація в нейронах дофаміну середнього мозку після відміни кокаїну. Nat Neurosci 9: 605–607. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
114. Рао А, Крейг А.М. (2000). Сигналізація між актиновим цитоскелетом та постсинаптичною щільністю дендритних колючок. Гіпокамп 10: 527–541. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
115. Річардс Д.А., Матеос Дж та ін (2005). Глутамат індукує швидке утворення виступів головки хребта в зрізних культурах гіпокампа. Proc Natl Acad Sci USA 102: 6166–6171. | Стаття | PubMed | ChemPort |
116. Rilling J, Gutman D, Zeh T, Pagnoni G, Berns G, Kilts C (2002). Нейронна основа соціальної співпраці. Нейрон 35: 395–405. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
117. Робінзон Т.Є., Колб Б (1999). Морфій змінює структуру нейронів в ядрі і в неокортексі щурів. Синапс 33: 160–162. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
118. Робінсон Т., Колб Б (2004). Структурна пластичність пов'язана з впливом наркотиків. Нейрофармакологія 47 (Suppl 1): 33 – 46. Видатний огляд змін щільності хребта, пов'язаних з хронічним застосуванням наркотичних засобів, що викликають залежність. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
119. Шульц Ш (1998). Прогнозований сигнал винагороди нейронів дофаміну. Am J Physiol 80: 1–27. | ChemPort |
120. Шульц Ш (2004). Нейронне кодування основних термінів винагороди за теорію навчання тварин, теорію ігор, мікроекономіку та поведінкову екологію. Curr Opin Neurobiol 14: 139–147. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
121. Див. RE (2002). Нейронні субстрати умовного рецидиву до поведінки, яка шукає наркотики. Pharmacol Biochem Behav 71: 517–529. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
122. Сейден Л.С., Сабол К.Є., Рікуарте Г.А. (1993). Амфетамін: вплив на катехоламінові системи та поведінку. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639–677. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
123. Sierra-Mercado Jr D, Corcoran KA, Lebron-Milad K, Quirk GJ (2006). Інактивація вентромедіальної префронтальної кори зменшує прояв умовного страху і погіршує подальше згадування про вимирання. Eur J Neurosci 24: 1751–1758. | Стаття | PubMed | ISI |
124. Soosairajah J, Maiti S, Wiggan O, Sarmiere P, Мусі N, Sarcevic B та ін (2005). Взаємодія між компонентами нового комплексу фосфатази кінази-рогатки LIM регулює кофілін. EMBO J 24: 473–486. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
125. Стюард О, Уорлі П.Ф. (2001). Клітинний механізм спрямування новосинтезованих мРНК на синаптичні ділянки на дендритах. Proc Natl Acad Sci USA 98: 7062–7068. | Стаття | PubMed | ChemPort |
126. Sun W, Rebec GV (2005). Роль D1-подібних та D2-подібних рецепторів префронтальної кори в поведінці кокаїну у щурів. Психофармакологія (Берл) 177: 315–323. | Стаття | PubMed | ChemPort |
127. Sun X, Zhao Y, Wolf ME (2005). Стимуляція рецептора дофаміну модулює синаптичну вставку рецептора AMPA в нейронах префронтальної кори. J Neurosci 25: 7342–7351. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
128. Саттон М.А., Шмідт Е.Ф., Чой К.Х., Шад К.А., Уіслер К., Сіммонс Д. та ін (2003). Індукована вимиранням регуляція в рецепторах АМРА знижує кокаїнову поведінку. Природа 421: 70 – 75. Проривне дослідження, що показує, що вимирання є активним процесом навчання, що виробляє зміни в префронтальній до глутаматергічної передачі. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
129. Шумлінський К.К., Абернаті К.Е., Олесон Е.Б., Клугманн М, Ломінак К.Д. та ін (2006). Ізоформи Гомера диференційовано регулюють індуковану кокаїном нейропластичність. Нейропсихофармакологія 31: 768–777. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
130. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW (2005). Індуковане кокаїном відновлення вимагає ендогенної стимуляції му-опіоїдних рецепторів у вентральному палідумі. J Neurosci 25: 4512–4520. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
131. Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW (2006). Кокаїн збільшує циклічність актину: ефекти в моделі відновлення наркотиків. J Neurosci 26: 1579 – 1587. Доповідь, що описує роль підвищеного циклу актину в регулюванні збуджувальної передачі в залежності. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
132. Тодтенкопф М.С., Парсегіан А, Найденов А, Неве Р.Л., Конраді С, Карлезон-молодший WA (2006). Нагорода мозку регулюється субодиницями рецептора AMPA в оболонці nucleus accumbens. J Neurosci 26: 11665–11669. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
133. Трантем Х, Сумлінскі К, Макфарланд К, Калівас П, Лавін А (2002). Повторне введення кокаїну змінює електрофізіологічні властивості префронтальних кортикальних нейронів. Неврологія 113: 749. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
134. Vocci F, Ling W (2005). Розвиток лікарських засобів: успіхи та виклики. Pharmacol Ther 108: 94 – 108. Видатний огляд поточного стану багатьох потенційних методів лікування наркоманії. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
135. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004). Допамін у наркоманії та наркоманії: результати досліджень візуалізації та наслідків лікування. Молекулярна психіатрія 9: 557 – 569. Ця стаття описує значне зниження передачі допаміну в стриатуме, що супроводжує залежність від різних наркотичних засобів. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
136. Волков Н.Д., Ван Г.Я., Фаулер Ю.С., Танос П.С., Логан Дж. та ін (2002). Мозкові рецептори DA D2 передбачають посилюючий вплив стимуляторів на людину: дослідження реплікації. Синапс 46: 79–82. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
137. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS та ін (2005). Активація орбітальної та медіальної префронтальної кори метилфенідатом у суб'єктів, котрі залежні від кокаїну, але не у контролі: значення для наркоманії. J Neurosci 25: 3932–3939. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
138. Волков Н.Д., Ван Г.Я., Теланг Ф, Фаулер Ю.С., Логан Дж., Чайлдрес А.Р. та ін (2006). Кокаїнові сигнали та дофамін у спинному стриатумі: механізм тяги до кокаїнової залежності. J Neuroscience 26: 6583–6588. | Стаття | ISI | ChemPort |
139. Волпічеллі JR, Ватсон NT, Кінг AC, Sherman CE, O'Brien CP (1995). Вплив налтрексону на алкоголь із високим вмістом алкоголю. Am J Psychiatry 152: 613–615. | PubMed | ISI | ChemPort |
140. Уолтерс CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA (2005). Для винагороди нікотину необхідні му-опіоїдні рецептори та активація CREB. Нейрон 46: 933–943. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
141. Вілсон С.Й., Саєтт М.А., Фіес Дж.А. (2004). Префронтальні реакції на лікарські сигнали: нейрокогнітивний аналіз. Nat Neurosci 7: 211–214. | Стаття | PubMed | ISI |
142. Мудрий РА (2004). Дофамін, навчання та мотивація. Nat Neuro Rev 5: 483–494. | Стаття | ChemPort |
143. Вовк ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). Психомоторні стимулятори та пластичність нейронів. Нейрофармакологія 47 (Додаток 1): 61–79. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
144. Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby Jr CR та ін (2006). Новий антагоніст рецепторів дофаміну D3 NGB 2904 пригнічує корисні ефекти кокаїну та індуковане кокаїном відновлення поведінки, що шукає наркотики, у щурів. Нейропсихофармакологія 31: 1393–1405. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
145. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002). Модуляція сигналізації метаботропного рецептора глутамату ІІ групи хронічним кокаїном. J Pharmacol Exp Ther 303: 608–615. | Стаття | PubMed | ISI | ChemPort |
146. Яо Л, Макфарланд К, Фан П, Цзян З, Інуе І, Даймонд І (2005). Активатор сигналізації білка G 3 регулює активацію опіатів протеїнкінази А і передачу сигналу та рецидив поведінки, яка шукає героїн. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8746–8751. | Стаття | PubMed | ChemPort |
147. Захаріо V, Боланос С.А., Селлі Д.Е., Теобальд Д., Кейсіді М.П. та ін (2006). Суттєва роль DeltaFosB у накопичуваному ядрі в дії морфіну. Nat Neuroscience 9: 205–211. | Стаття | ISI | ChemPort |
148. Zhang XF, Hu XT, White FJ (1998). Цільноклітинна пластичність при виведенні кокаїну: зменшені струми натрію в нейронах nucleus accumbens. J Neurosci 18: 488–498. | PubMed | ISI | ChemPort |