Коментарі YBOP: Це для широкої громадськості, але це може бути трохи технічно. Тим не менш, це одна з найкращих і найповніших статей, написаних про залежність.
Ерік Дж. Нестлер і Роберт Маленка
09 Лютого, 2004
Зловживання наркотиками виробляє довгострокові зміни в схемі винагороди мозку. Знання клітинних і молекулярних деталей цих адаптацій може призвести до нових методів лікування компульсивного поведінки, що лежить в основі наркоманії.
Білі лінії на дзеркалі. Голка і ложка. Для багатьох споживачів наркотик або пов’язана з ним атрибутика може викликати здригання від випереджаючого задоволення. Потім із виправленням настає справжній порив: тепло, ясність, бачення, полегшення, відчуття перебування в центрі Всесвіту. Протягом короткого періоду все почувається добре. Але щось трапляється після багаторазового впливу наркотиків - будь то героїн чи кокаїн, віскі чи спирт.
Сума, яка колись спричинила ейфорію, також не працює, і користувачі потребують пострілу чи сопіння, щоб почуватися нормально; без цього вони впадають у депресію і, часто, фізично хворіють. Потім вони починають примусово вживати препарат. На даний момент вони потрапляють у залежність, втрачаючи контроль над їх використанням і страждаючи від сильної тяги навіть після того, як гострі відчуття зникають і їх звичка починає шкодити здоров’ю, фінансам та особистим стосункам.
Нейробіологи давно знають, що ейфорія, спричинена зловживанням наркотиками, виникає тому, що всі ці хімічні речовини в кінцевому підсумку підсилюють активність системи винагороди мозку: складний ланцюг нервових клітин, або нейронів, які еволюціонували, щоб змусити нас відчувати приплив після їжі або сексу. нам потрібно зробити, щоб вижити і передати наші гени. Принаймні спочатку використання цієї системи змушує нас почуватись добре і спонукає нас повторювати будь-яку діяльність, яка приносила нам таке задоволення.
Але нові дослідження вказують на те, що хронічне вживання наркотиків викликає зміни в структурі та функції нейронів системи, які тривають тижнями, місяцями чи роками після останнього виправлення. Ці адаптації, навпаки, пом'якшують приємні ефекти хронічно зловживаної речовини, а також посилюють тягу, яка затримує наркомана в руйнівній спіралі ескалації використання та збільшенні випадінь на роботі та вдома. Поглиблене розуміння цих нервових змін повинно допомогти забезпечити кращі заходи щодо наркоманії, щоб люди, які стали жертвами наркотиків, що утворюють звички, могли відновити свій мозок і своє життя.
Наркотики для загибелі
Усвідомлення того, що різні наркотики зловживання в кінцевому підсумку призводять до наркоманії через спільний шлях, виникло в основному з досліджень лабораторних тварин, які почалися близько 40 років тому. Враховуючи цю можливість, щури, миші та нечеловецькі примати самостійно прийматимуть ті ж самі речовини, які люди зловживають. У цих експериментах тварин з'єднують з внутрішньовенною лінією. Потім їх навчають натискати один важіль, щоб отримати інфузію препарату через IV, інший важіль, щоб отримати відносно нецікавий сольовий розчин, і третій важіль для запиту кормових гранул. Протягом кількох днів тварини зачепилися: вони легко самостійно вводять кокаїн, героїн, амфетамін та багато інших поширених звичок, що формують.
Більше того, вони врешті-решт демонструють різноманітну поведінку наркоманії. Окремі тварини прийматимуть наркотики за рахунок звичайної діяльності, наприклад, їжі та сну - деякі навіть до того, що вони помирають від виснаження або недоїдання. Для найбільш звикаючих речовин, таких як кокаїн, тварини витратять більшу частину часу неспання, працюючи, щоб отримати більше, навіть якщо це означає натискання на важіль сотні разів за один удар. І подібно до того, як люди-наркомани відчувають сильну тягу, коли стикаються з атрибутикою наркотиків або місцями, де вони набирають бали, тварини теж віддають перевагу середовищу, яке асоціюється з наркотиком - області в клітці, в якій натискання важеля завжди забезпечує хімічну компенсацію .
Коли речовину забирають, тварини незабаром перестають працювати для отримання хімічного задоволення. Але про задоволення не забувається. Щур, який залишався чистим - навіть місяцями - негайно повернеться до своєї пресової поведінки, коли йому просто запропонують смак кокаїну або помістять у клітку, яка асоціюється з наркотиком. А певні психологічні стреси, такі як періодичний, несподіваний поштовх стопи, змусять щурів знову поспішати до наркотиків. Ці самі типи подразників - вплив низьких доз наркотиків, пов'язані з наркотиками ознаки або стрес - викликають тягу і рецидив у наркоманів.
Використовуючи цю установку самоврядування та пов’язані з нею методи, дослідники склали карти областей мозку, які опосередковують звикання та виявили центральну роль схеми винагороди мозку. Наркотики керують цим ланцюгом, стимулюючи його активність із силою та наполегливістю, більшою за будь-яку природну винагороду.
Ключовим компонентом схеми винагороди є мезолімбічна дофамінова система: набір нервових клітин, що беруть початок у вентральній тегментальній зоні (VTA), біля основи мозку, і направляють проекції в цільові області в передній частині мозку - більшість особливо до структури глибоко під фронтальною корою, яка називається nucleus accumbens. Ці нейрони VTA спілкуються, направляючи хімічний месенджер (нейромедіатор) дофамін з терміналів або кінчиків своїх довгих проекцій до рецепторів на нейронах ядерного нагромадження. Дофаміновий шлях від VTA до ядра accumbens є критичним для наркоманії: тварини з ураженнями в цих областях мозку більше не проявляють інтересу до речовин, що зловживають.
Реостат Нагороди
Шляхи винагород еволюційно древні. Навіть простий, що мешкає в грунті черв’як Caenorhabditis elegans, має елементарну версію. У цих хробаків інактивація чотирьох-восьми ключових дофаміновмісних нейронів змушує тварину орати прямо біля купи бактерій, свого улюбленого страви. У ссавців схема винагороди є більш складною, і вона інтегрована з кількома іншими регіонами мозку, які служать для того, щоб забарвити емоції та спрямувати реакцію людини на корисні стимули, включаючи їжу, секс та соціальну взаємодію. Мигдалина, наприклад, допомагає оцінити, чи приємний досвід чи неприємний - і чи слід його повторювати чи уникати - і допомагає налагодити зв’язок між досвідом та іншими ознаками; гіпокамп бере участь у записі спогадів про переживання, включаючи те, де і коли і з ким це сталося; а лобові ділянки кори головного мозку координують і обробляють всю цю інформацію та визначають остаточну поведінку індивіда. Тим часом шлях VTA-accumbens діє як реостат винагороди: він «повідомляє» іншим мозковим центрам, наскільки корисною діяльність. Чим кориснішою вважається якась діяльність, тим більша ймовірність того, що організм добре її запам'ятає і повторить.
Хоча більшість знань про схему винагороди мозку отримано від тварин, дослідження зображень мозку, проведені протягом останніх 10 років, показали, що еквівалентні шляхи контролюють природні та наркотичні винагороди у людей. Використовуючи функціональну магнітно-резонансну томографію (fMRI) або позитронно-емісійну томографію (PET) (методи, що вимірюють зміни кровотоку, пов’язані з нейрональною активністю), дослідники спостерігали, як загоряється ядро у наркоманів кокаїну, коли їм пропонують сопіти. Коли тим самим наркоманам показують відео, на якому хтось вживає кокаїн, або фотографію білих ліній на дзеркалі, накопичувачі реагують подібним чином, разом з мигдалею та деякими ділянками кори. І ті самі регіони реагують на компульсивних гравців, яким демонструють зображення ігрових автоматів, припускаючи, що шлях VTA-accumbens відіграє таку ж важливу роль навіть у залежності від наркотиків.
Допамін, будь ласка
Як можливо, що різноманітні речовини, що викликають залежність - які не мають спільних структурних особливостей і чинять різноманітний вплив на організм - усі викликають подібні реакції в схемі винагороди мозку? Як кокаїн, стимулятор, який змушує серце битися, та героїн, що знеболює заспокійливий засіб, можуть бути дещо протилежними, але водночас подібними при націлюванні на систему винагороди? Відповідь полягає в тому, що всі зловживання наркотиками, крім будь-яких інших наслідків, спричиняють ядерне ядро повені дофаміну, а іноді і сигналів, що імітують дофамін.
Коли нервова клітина в VTA збуджена, вона посилає електричне повідомлення, що мчить вздовж її аксона - «магістралі», що несе сигнал, яка простягається до накопиченого ядра. Сигнал призводить до вивільнення дофаміну з кінчика аксона у крихітний простір - синаптичну щілину - що відокремлює кінець аксона від нейрона в накопичуваному ядрі. Звідти дофамін закріплюється на своєму рецепторі на нейроні накопичення і передає свій сигнал у клітину. Щоб пізніше вимкнути сигнал, нейрон VTA витягує дофамін із синаптичної щілини та перепаковує його для повторного використання за необхідності.
Кокаїн та інші стимулятори тимчасово відключають білок-транспортер, який повертає нейромедіатор до терміналів нейтронів VTA, тим самим залишаючи надлишок дофаміну, щоб діяти на nucleus accumbens.
З іншого боку, героїн та інші опіати зв'язуються з нейронами VTA, які зазвичай вимикають нейрони VTA, що продукують дофамін. Опіати звільняють цей клітинний затискач, звільняючи таким чином клітини, що секретують дофамін, для вливання додаткового дофаміну в накопичене ядро. Опіати також можуть генерувати сильне послання “винагороди”, діючи безпосередньо на ядро акумен.
Але наркотики роблять більше, ніж забезпечують удар допаміну, що викликає ейфорію і опосередковує початкову винагороду і підкріплення. З часом і при повторній експозиції вони ініціюють поступову адаптацію в схемі винагороди, що призводить до залежності.
Народилася наркоманія
Ранні стадії наркоманії характеризуються толерантністю та залежністю. Після запою наркоману наркоману потрібно більше речовини, щоб отримати однаковий вплив на настрій чи концентрацію тощо. Потім ця толерантність провокує ескалацію вживання наркотиків, що породжує залежність - потреба, яка виявляється болісною емоційною, а часом і фізичною реакцією, якщо доступ до наркотиків перерваний. Як толерантність, так і залежність виникають, оскільки часте вживання наркотиків може, як не дивно, придушити частини ланцюга винагороди мозку.
В основі цього жорстокого придушення лежить молекула, відома як CREB (елемент реакції зв'язування з цАМФ). CREB є фактором транскрипції, білком, який регулює експресію або активність генів і, таким чином, загальну поведінку нервових клітин. При введенні препаратів зловживання концентрації дофаміну в ядрі accumbens зростають, викликаючи дофамін-чутливі клітини для збільшення виробництва невеликої сигнальної молекули, циклічної АМФ (цАМФ), яка в свою чергу активує CREB. Після включення CREB він зв'язується з певним набором генів, викликаючи виробництво білків, які кодують ці гени.
Хронічне вживання наркотиків викликає стійку активацію CREB, що підвищує експресію своїх цільових генів, деякі з яких кодують білки, які потім гасять схеми винагороди. Наприклад, CREB керує виробництвом динорфіну, природної молекули з опіумними ефектами.
Динорфін синтезується підгрупою нейронів в ядрі, що повертається назад і інгібує нейрони в VTA. Таким чином, індукція динорфіну за допомогою CREB придушує схему винагороди мозку, індукуючи толерантність, роблячи таку ж стару дозу препарату менш корисною. Збільшення динорфіну також сприяє залежності, оскільки його інгібування шляху винагороди залишає людину, за відсутності препарату, депресивною та не в змозі насолоджуватися приємними раніше діями.
Але CREB - це лише частина історії. Цей фактор транскрипції вимикається протягом декількох днів після припинення вживання наркотиків. Отже, CREB не може пояснити тривале зчеплення зловживаних речовин у мозку - це зміни мозку, які змушують наркоманів повертатися до речовини навіть через роки чи десятиліття утримання. Такий рецидив значною мірою обумовлений сенсибілізацією, явищем, завдяки якому ефекти наркотиків посилюються.
Незважаючи на те, що це може здатися нечутливим, той же препарат може викликати толерантність і сенсибілізацію.
Незабаром після попадання, активність CREB є високою, а правила толерантності: протягом декількох днів користувачеві знадобиться все більша кількість препарату для того, щоб спричинити нагороду. Але якщо наркоман утримається, активність CREB знижується. У цей момент толерантність зменшується, а сенсибілізація починається, починаючи інтенсивну тягу, що лежить в основі примусової поведінки наркоманії. Простий смак або пам'ять можуть залучити наркомана назад. Це невпинне прагнення зберігається навіть після тривалих періодів утримання. Щоб зрозуміти коріння сенсибілізації, ми повинні шукати молекулярні зміни, які тривають довше декількох днів. Один кандидат винуватцем є інший фактор транскрипції: дельта FosB.
Дорога до рецидиву
Delta FosB, здається, функціонує дуже інакше, ніж CREB. Дослідження мишей і щурів свідчать про те, що у відповідь на хронічне зловживання наркотиками, концентрації дельта-FosB зростають поступово і поступово в ядрах акумунів та інших областях мозку. Більш того, оскільки білок є надзвичайно стабільним, він залишається активним у цих нервових клітинах протягом декількох тижнів або місяців після введення лікарського засобу, при цьому персистенція, що дозволить йому зберігати зміни в експресії генів довго після припинення прийому ліків.
Дослідження мутантних мишей, які виробляють надмірну кількість дельти FosB в ядрі акумен, показують, що тривала індукція цієї молекули призводить до того, що тварини стають гіперчутливими до наркотиків. Ці миші були дуже схильні до рецидивів після того, як ліки були вилучені і надалі доступні - висновок, який вказує на те, що дельта-концентрації FosB цілком можуть сприяти довгостроковому підвищенню чутливості на шляху винагороди людей. Цікаво, що дельта FosB також виробляється в nucleus accumbens у мишей у відповідь на неодноразові нагороди за відсутність наркотиків, такі як надмірний хід коліс та споживання цукру. Отже, він може відігравати більш загальну роль у розвитку компульсивної поведінки щодо широкого спектру корисних стимулів.
Останні дані свідчать про механізм того, як сенсибілізація може зберігатися навіть після того, як дельта-концентрація FosB нормалізується. Відомо, що хронічний вплив кокаїну та інших наркотиків, що зловживають, спонукає приймаючі сигнал гілки нейронів nucleus accumbens проростати додаткові бруньки, які називаються дендритними колючками, які підсилюють зв’язок клітин з іншими нейронами. У гризунів це проростання може тривати кілька місяців після припинення прийому наркотиків. Це відкриття свідчить про те, що дельта FosB може бути відповідальною за додані колючки.
Високо спекулятивна екстраполяція з цих результатів підвищує ймовірність того, що додаткові з'єднання, що генеруються дельта-FosB-активністю, підсилюють передачу сигналів між зв'язаними клітинами протягом багатьох років і що така підвищена сигналізація може викликати надмірну реакцію мозку на пов'язані з наркотиками сигнали. Зрештою, дендритні зміни можуть стати ключовою адаптацією, що пояснює непримиренність наркоманії.
Навчальна залежність
Наразі ми зосередилися на індукованих наркотиками змінах, які стосуються дофаміну в системі винагороди мозку. Однак пам’ятаємо, що інші ділянки мозку, а саме мигдалина, гіпокамп та лобова кора, беруть участь у наркоманії та спілкуються взаємно з VTA та накопиченим ядром. Усі ці регіони розмовляють із шляхом винагороди, вивільняючи нейромедіатор глутамат. Коли наркотики, що вживають наркотики, збільшують вивільнення дофаміну з VTA в накопичене ядро, вони також змінюють реакцію VTA та накопичувального ядра на глутамат протягом днів.
Експерименти на тваринах показують, що зміни в чутливості до глутамату в шляху винагороди підвищують як вивільнення дофаміну з VTA, так і реагування на допамін в nucleus accumbens, тим самим сприяючи активності CREB і дельта FosB і нещасних ефектів цих молекул.
Крім того, здається, що ця змінена чутливість до глутамату посилює нейрональні шляхи, які пов'язують спогади з досвідом прийому наркотиків з високою нагородою, тим самим підживлюючи бажання шукати наркотик.
Механізм, за допомогою якого ліки змінюють чутливість до глутамату в нейронах шляху винагороди, поки що не відомий з певністю, але можна сформулювати робочу гіпотезу, засновану на тому, як глутамат впливає на нейрони в гіпокампі. Там певні типи короткочасних подразників можуть посилювати реакцію клітини на глутамат протягом багатьох годин. Це явище, яке називають довготривалим посиленням, допомагає формуванню спогадів і, як видається, опосередковується переміщенням певних білків, що зв’язують глутамат, з внутрішньоклітинних запасів, де вони не функціонують, до мембрани нервових клітин, де вони можуть реагувати на глутамат. випущений в синапс. Зловживання наркотиками впливає на відмітку рецепторів глутамату на шляху винагороди. Деякі висновки свідчать про те, що вони також можуть впливати на синтез певних рецепторів глутамату.
Взяті разом, всі індуковані препаратом зміни в схемі винагороди, про які ми говорили, в кінцевому рахунку, сприяють толерантності, залежності, прагнення, рецидиву та ускладнених поведінків, які супроводжують наркоманію.
Багато деталей залишаються загадковими, але ми можемо сказати деякі речі з упевненістю. Під час тривалого вживання наркотиків та невдовзі після припинення вживання переважають зміни концентрацій циклічного АМФ та активності CREB у нейронах у нагороджувальному шляху. Ці зміни спричиняють толерантність та залежність, зменшуючи чутливість до наркотику та роблячи наркомана депресивним та позбавленим мотивації. При більш тривалому утриманні переважають зміни активності дельта FosB та сигналізації глутамату. Ці дії, здається, саме ті, що тягнуть наркомана до ще більшого - шляхом підвищення чутливості до ефекту препарату, якщо він знову застосовується після закінчення терміну, та викликання потужних реакцій на спогади про минулі максимуми та сигнали, які пригадують ці спогади.
Зміни в CREB, дельта-FosB і глутамат сигналізації є центральними для наркоманії, але вони, безумовно, не вся історія. У ході наукових досліджень нейрофізіки, безумовно, розкриють інші важливі молекулярні та клітинні адаптації у схемі винагороди та у відповідних областях мозку, які висвітлюють справжню природу залежності.
Загальне лікування?
Окрім вдосконалення розуміння біологічних основ наркоманії, відкриття цих молекулярних змін забезпечує нові цілі для біохімічного лікування цього розладу. І потреба у свіжій терапії величезна. На додаток до очевидних фізичних та психологічних збитків від наркоманії, стан є основною причиною медичних захворювань. Алкоголіки схильні до цирозу печінки, курці сприйнятливі до раку легенів, а героїнові наркомани поширюють ВІЛ, коли ділять голки. Кількість наркоманії щодо здоров'я та продуктивності праці в США оцінюється в понад 300 мільярдів доларів на рік, що робить це однією з найсерйозніших проблем, з якими стикається суспільство. Якщо визначення наркоманії розширити, щоб охопити інші форми компульсивної патологічної поведінки, такі як переїдання та азартні ігри, витрати набагато вищі. Терапії, які можуть виправити відхилені реакції, що викликають звикання, до нагороджувальних стимулів - будь то кокаїн чи чізкейк чи відчуття перемоги в блекджеку - принесли б величезну користь суспільству.
Сьогодні лікування не дозволяє вилікувати більшість наркоманів. Деякі ліки перешкоджають потраплянню препарату до мети. Ці заходи залишають у користувачів “залежний мозок” та напружену тягу до наркотиків. Інші медичні втручання імітують дію наркотику і тим самим пригнічують тягу досить довго, щоб наркоман розпочав звичку. Однак ці хімічні замінники можуть просто замінити одну звичку іншою. І хоча немедичні, реабілітаційні методи лікування, такі як популярні 12-етапні програми, допомагають багатьом людям боротися зі своїми залежностями, учасники все ще рецидивують з високою швидкістю.
Озброївшись розумінням біології наркоманії, дослідники одного разу зможуть створити ліки, які протидіють або компенсують довгостроковий вплив зловживання наркотиками на регіони винагороди в мозку. З'єднання, які специфічно взаємодіють з рецепторами, що зв'язуються з глутаматом або дофаміном в ядрі акумулятора, або хімічні речовини, які перешкоджають дії CREB або дельта FosB на дії на цільові гени в цій області, можуть потенційно послабити хватку наркотиків на наркомана.
Крім того, ми повинні навчитися розпізнавати тих людей, які найбільш схильні до залежності. Хоча психологічні, соціальні та екологічні фактори безумовно важливі, дослідження в сприйнятливих сім'ях свідчать про те, що у людей близько 50 відсотків ризику наркоманії є генетичними. Конкретні гени, які беруть участь, ще не були ідентифіковані, але якщо вразливі особи можуть бути визнані на ранній стадії, втручання можуть бути спрямовані на цю вразливу популяцію.
Оскільки емоційні та соціальні фактори діють на наркоманію, ми не можемо очікувати, що ліки повністю лікуватимуть синдром наркоманії. Але ми можемо сподіватися, що майбутні методи лікування пом'якшать напружені біологічні сили - залежність, тягу - що рухають залежність, і тим самим зроблять психосоціальні втручання більш ефективними, допомагаючи відбудувати тіло та розум наркомана.
ERIC J. NESTLER і ROBERT C. MALENKA вивчають молекулярні основи наркоманії. Нестлер, професор і завідувач кафедри психіатрії при Університеті Техаського південно-західного медичного центру в Далласі, був обраний до Інституту медицини в 1998. Маленка, професор психіатрії і поведінкових наук в Школі медицини Стенфордського університету, приєдналася до факультету після того, як працювала директором Центру невробіології наркології в Каліфорнійському університеті, Сан-Франциско. З Стівеном Е. Хайменом, нині в Гарвардському університеті, Нестлер і Маленка написали підручник Молекулярна основа нейрофармакології (McGraw-Hill, 2001).
;