Наркоманія: поза схемою винагороди дофаміну (2011)

DA та гостра нагорода за наркотики

Всі лікарські засоби, які можуть призвести до залежності, підвищують DA в NAc, що досягається завдяки їх взаємодії з різними молекулярними мішенями різними класами наркотиків (6) (Таблиця 1). ПЕТ-дослідження на людях показали, що кілька препаратів [стимулятори (7, 8), нікотин (9), алкоголь (10) та марихуану (11)] підвищення DA в дорсальній та вентральній смузі (де знаходиться NAc). У цих дослідженнях було використано радіотрекер, який зв'язується з D2-рецепторами DA (D2R), але лише тоді, коли вони не зайняті DA (тобто [¹¹С] раклоприд). Порівнюючи зв'язування після плацебо та після прийому препарату, ці дослідження оцінюють зниження доступності D2R, викликане препаратом, пропорційне збільшенню DA (12). Більшість досліджень повідомляють, що учасники, які виявляють найбільше підвищення рівня ДА, також відзначають найбільш інтенсивну "високу" або "ейфорію" (переглянута посилання). 13).

ПЕТ-дослідження також показали, що швидкість, з якою препарат потрапляє та залишає мозок (фармакокінетичний профіль), є визначальною для його посилюючої дії. Зокрема, ПЕТ-дослідження фармакокінетики мозку наркотиків, маркованих позитронними випромінювачами, показують, що пікові рівні в мозку людини досягаються протягом 10 хв після прийому внутрішньовенного введення, і що цей швидкий прийом ліків пов'язаний з високим (13) (Рис. 1). Дійсно, для еквівалентного рівня кокаїну, що досягає мозку (оцінюється як еквівалентний рівень блокади транспортера DA), коли кокаїн швидко надходив до мозку (куріння та внутрішньовенне введення), він викликав більш інтенсивний максимум, ніж коли він повільніше надходив до мозку ( фыркнув) (14). Це узгоджується з доклінічними дослідженнями, які показують, що чим швидше надходить препарат у мозок, тим сильнішими є його підсилюючі ефекти (15). Це, мабуть, відображає той факт, що різкі та великі підвищення ДА, спричинені препаратами, імітують швидкі та великі збільшення ДА, пов’язані з фазичною стріляниною DA, які пов’язані в мозку з передачею інформації про винагороду та здібності (16).

Переглянути більшу версію:

• На цій сторінці
• У новому вікні

• Завантажте у вигляді слайда PowerPoint

Рис. 1.

Фармакокінетика стимулюючих препаратів у мозку людини та відношення до «високих» (A) Осьові зображення мозку розподілу [¹¹C] кокаїн, [¹¹C] МП та [¹¹C] метамфетаміну в різний час (хвилин) після його введення. (B) Крива активності часу для концентрації [¹¹C] кокаїн, [¹¹C] МП та [¹¹C] метамфетаміну в стриатумі, поряд із тимчасовим перебігом високого досвіду після внутрішньовенного введення цих препаратів. Зауважимо, що швидке засвоєння цими наркотиками мозку відповідає тимчасовому курсу високих, що говорить про те, що високий рівень асоціюється зі «швидкістю підвищення DA». На відміну від їх кліренсу видно відповідність кокаїну та метамфетаміну але не для МП. Різниця між МП та кокаїном може відображати різниці у швидкості їх очищення, а між МП та метамфетаміном можуть відображати різні механізми їх дії. Зокрема, оскільки МП та кокаїн збільшують DA, блокуючи транспортери DA, збільшення DA припиняється активацією авторецепторів, яка інгібує вивільнення DA. Що стосується кокаїну, його швидка швидкість кліренсу (20-хв. Період напіввиведення в мозку) призводить до короткочасної активації авторецепторів, тоді як для МП його більш повільний кліренс (60-хв. Період напіввиведення) призводить до тривалого пригнічення вивільнення DA авторецепторами, що припиняє високий рівень, хоча препарат все ще знаходиться в мозку. На відміну від цього, метамфетамін, який є вивідником DA, не чутливий до активації авторецепторів; таким чином, збільшення механізму DA не припиняється цим механізмом, що пояснює більш тривалу тривалість максимуму. Змінено з реф. 18. Авторське право (1995) Американська медична асоціація. Всі права захищені. Передруковано з вип. 43. Авторські права (2008), з дозволу Elsevier.

Індуковане наркотиком підвищення рівня NAc спостерігається як у непередбачуваних, так і у залежних осіб, що ставить питання про те, як вони відносяться до залежності.

Почнемо з того, що дедалі більше доказів того, що роль ДА в підкріпленні є більш складною, ніж просто кодування винагороди як такої (гедонічне задоволення), і що подразники, що викликають швидке і велике збільшення ДА, також викликають умовні реакції та викликають спонукальну мотивацію для їх придбання (17). Завдяки кондиціонуванню нейтральний стимул, який пов'язаний із підсилювачем (тобто природним підсилювачем, препаратом), сам набуває здатності збільшувати DA у стриатумі (включаючи NAc) в очікуванні винагороди, і це пов’язано з пошуком наркотиків (17). У тварин, навчених очікувати природного підсилювача (їжі) при впливі умовного подразника (CS), нейрони DA перестають реагувати на первинний підсилювач і, натомість, реагують на CS (16). Те, наскільки подібний процес відбувається у відповідь на зловживання наркотиками, є незрозумілим, однак, оскільки ліки, завдяки їх фармакологічній дії, можуть безпосередньо активувати нейрони DA (тобто нікотин) або збільшувати вивільнення DA (тобто амфетамін) (Таблиця 1).

Щоб відповісти на це, ми порівняли збільшення DA, викликане стимулюючим наркотиком метилфенідатом (МП) між суб'єктами, що залежать від кокаїну, та контрольними групами. Як і кокаїн, МП збільшує DA, блокуючи транспортери DA; обидва препарати мають аналогічний розподіл у мозку людини та мають подібні поведінкові ефекти при внутрішньому введенні (18). У суб'єктів, що вживають детоксикацію, кокаїну (n = 20, детоксифікований 3 – 6 тиждень), ми показали помітне ослаблення підвищення МР, спричиненого МП, у стриматі (на 50% нижче) та збільшення високих показників самозвітів у порівнянні з контролями, які не зловживають наркотиками (n = 23). Аналогічні результати були зареєстровані після прийому внутрішньовенного амфетаміну (іншого стимулюючого препарату) недавно детоксифікованих зловживань кокаїном (детоксикація 2 wk), які також показали зменшення вивільнення DA у стриатумі та ослаблене самозвітування про ейфорію (19). Оскільки в цих дослідженнях було заплутаною можливістю те, що відміна наркотиків спричиняла ослаблені реакції ДА, ми повторили це дослідження у суб'єктів, що вживають кокаїн (n = 19, недетоксифікований) (20). У активних зловживавачів кокаїну зміни DA, що викликаються МП, не відрізнялися від плацебо, а зміни DA були на 80% нижчі, ніж у контролі (n = 24); ослаблення самозвітів також було ослаблено (Рис. 2). Помічене притуплення смугастої ДА збільшується вторинно до МП або до амфетаміну, також було зафіксовано у детоксифікованих алкоголіків (переглянуто у посиланнях). 13). Якщо, як зараз вважається, DA-індукується підвищенням рівня NAc, яка лежить в основі винагороди за наркотики, чому суб'єкти, котрі вживають кокаїн, у яких спостерігається виражене ослаблення ДА, примусово приймають наркотик?

Переглянути більшу версію:

• На цій сторінці
• У новому вікні

• Завантажте у вигляді слайда PowerPoint

Рис. 2.

Зміни DA, викликані внутрішньовенним МП у контрольних групах та у суб'єктів, що вживають кокаїн. (A) Середній незамінний потенціал торгів (ВР)_ND) зображення [¹¹C] раклоприд у активних суб'єктів, що залежать від кокаїну (n = 19) і в елементах керування (n = 24) тестується після плацебо та після внутрішньовенного введення. (B) Доступність D2R (BP)_ND) у хвостаті, путаме і вентральному стриатумі після плацебо (синій) та після МП (червоний) у контрольних групах та у суб'єктів, що вживають кокаїн. МП знизив D2R у контрольних групах, але не у суб'єктів, залежних від кокаїну. Зауважимо, що зловмисники кокаїну демонструють як зменшення базової тривожної тривалості D2R (показник плацебо), так і зменшення вивільнення DA при введенні iv MP (вимірюється як зменшення доступності D2R від вихідної лінії). Хоча можна поставити під сумнів, наскільки низька смугаста доступність D2R у суб'єктів, що залежать від кокаїну, обмежує можливість виявлення ще більше зменшується від МП, той факт, що суб'єкти, що залежать від кокаїну, демонструє зменшення доступності D2R під час впливу кокаїнових київ (Рис. 3) вказує, що ослаблені ефекти МП на [¹¹C] зв'язування раклоприду відображає зменшення вивільнення DA.

DA та умовні дії до лікарських засобів

Пояснення може випливати з процесу кондиціонування, який є однією з початкових нейроадаптацій, що слідують за впливом лікарських засобів і включає фазову сигналізацію DA (переважно D1Rs) та синаптичні зміни рецепторів NMDA та AMPA (модульованих глутаматом) (21, 22). Вважається, що ці умовні реакції лежать в основі інтенсивного потягу до наркотиків (тяги) та нав'язливого вживання, яке виникає, коли суб'єкти наркоманів потрапляють до дії наркотиків.

Для того, щоб оцінити, чи збільшуватиме зумовлені наркотиками сигнали, пов'язані з кокаїном, ми перевіряли активних суб'єктів, що вживають кокаїн (n = 18), коли суб'єкти дивились нейтральне відео (сцени природи) проти, коли вони переглядали відео з кокаїном (зі сценами суб'єктів, що закуповували та курять кокаїн) (23). Сигнали кокаїну значно підвищили DA при дорсальному стриатумі, і величина цього збільшення корелювалась із суб'єктивним досвідом тяги (Рис. 3); подібні висновки повідомила інша лабораторія (24). У суб'єктів з найбільшим збільшенням ДА в спинному стриатумі також були найвищі оцінки за ступенем вираженості наркоманії. Оскільки дорсальний стриатум пов'язаний з навчанням звичкам, ця асоціація, ймовірно, відображає зміцнення звичок у міру прогресування хронічності залежності. Це говорить про те, що основним порушенням звикання можуть бути спричинені ДА спричинені реакції, що призводять до звичок, що призводять до нав'язливого споживання наркотиків. Оскільки, як і у суб'єктів, що вживають кокаїн, підвищення рівня ДА, викликане умовними сигналами, виявляється більшим, ніж вироблене стимулюючим препаратом, це говорить про те, що умовні реакції можуть призвести до сигналу ДА, що запускає та підтримує мотивацію приймати наркотик. Наскільки лікарський засіб (навіть коли його посилюють DA-ефекти) прогнозує винагороду, акт його введення (наприклад, ін'єкція, куріння) може стати умовною ознакою і, як такий, може підвищити DA. Таким чином, хоча препарати можуть спочатку призводити до вивільнення ДА в стриатумі (сигналізація нагороди), при повторному введенні та у міру розвитку звичок, мабуть, спостерігається зміна збільшення ДА від препарату до КС, як повідомлялося про природні підсилювачі (16). Доклінічні дослідження показали, що глутаматергічні прогнози з префронтальної кори у VTA / SN та NAc опосередковують ці умовні реакції (5).

Переглянути більшу версію:

• На цій сторінці
• У новому вікні

• Завантажте у вигляді слайда PowerPoint

Рис. 3.

Зміни DA, спричинені умовними сигналами у активних суб'єктів, котрі вживають кокаїн. (A) Середній незамінний потенціал торгів (ВР)_ND) зображення [¹¹C] раклоприд у суб'єктів, що залежать від кокаїну (n = 17) тестується під час перегляду нейтрального відео (сцени природи) та під час перегляду відеозапису з кокаїном (суб'єкти, що вводять кокаїн). (B) Доступність D2R (BP)_ND) в хвостаті, путамені та вентральній смузі нейтрального відео (синій) та відеозапису кокаїну (червоний). Сигнали кокаїну знизили D2R у хвостаті та пументі. (C) Кореляції між змінами D2R (відображаючи збільшення DA) та власними звітами про тягу кокаїну, викликану відеозаписом про кокаїн. Змінено з реф. 23.

DA та інгібіторний контроль в залежності від наркоманії

Здатність гальмувати переважні реакції, швидше за все, сприятиме здатності людини стримуватись від прийому наркотиків, а отже, його або її вразливості до звикання (25).

ПЕТ-дослідження показали, що у залежних осіб спостерігається значне зменшення доступності D2R у стриатумі, що зберігається місяці після тривалої детоксикації (розглянуто у посиланнях). 13). Для дослідження функціональної значущості стритальних скорочень D2R ми оцінили їх взаємозв'язок із базовими показниками метаболізму глюкози в мозку (маркер функції мозку). Ми показали, що зменшення стриаточного D2R пов'язане зі зниженням метаболізму в орбітофронтальній корі (OFC), передній цингулярній звивині (ACC) і дорсолатеральній префронтальній корі (DLPFC) (26-28) (Рис. 4). Оскільки OFC, CG та DLPFC причетні до атрибуції осідання, регуляції інгібіторного контролю / емоцій та прийняття рішень, ми постулювали, що їх неправильне регулювання з боку DA у залежних осіб може лежати в основі підвищеної мотиваційної цінності наркотиків у їх поведінці та втрати контролю над прийомом наркотиків (29). Крім того, оскільки порушення OFC та ACC пов'язані з компульсивною поведінкою та імпульсивністю, ми постулювали, що порушення модуляції DA в цих регіонах може лежати в основі компульсивного та імпульсивного прийому наркотиків, яке спостерігається у наркоманії (30, 31). Дійсно, у зловмисників метамфетаміну низький смугастий D2R асоціювався з імпульсивністю (32), а низький смугастий D2R асоціювався з імпульсивністю та прогнозованим компульсивним введенням кокаїну у гризунів (33).

Переглянути більшу версію:

• На цій сторінці
• У новому вікні

• Завантажте у вигляді слайда PowerPoint

Рис. 4.

Співвідношення між наявністю смугастого D2R та метаболізмом у префронтальних областях мозку. (A) Осьові зображення головного мозку для контролю та суб'єкта, залежного від кокаїну, для базових зображень наявності D2R у стриатумі (отримано за допомогою [¹¹С] раклоприд) і метаболізму глюкози в мозку в ОФК (отримано з [¹⁸F] FDG). (B) Кореляції між смугастим D2R та метаболізмом в ОФК у осіб, які залежать від кокаїну та метамфетаміну. Передруковано з вип. 13, Авторські права (2009), з дозволу Elsevier.

Можливо також, що початкова вразливість до вживання наркотиків виникає в префронтальних областях, і що повторне вживання наркотиків викликає зменшення смугастого D2R. Дійсно, у дослідженні, здійсненому у суб'єктів, які, незважаючи на високий ризик алкоголізму (позитивний сімейний анамнез), не були алкоголіками, ми показали вищу, ніж звичайна, смугаста наявність D2R, яка була пов'язана з нормальним метаболізмом в OFC, ACC та DLPFC (25). Ми інтерпретували це так, щоб припустити, що нормальна префронтальна функція може захистити цих суб'єктів від зловживання алкоголем.

DA та мотивація в залежності

DA також бере участь у мотивації (тобто енергійності, наполегливості, зусиллях, спрямованих на пошук посилюючих стимулів) шляхом регулювання кількох цільових регіонів, включаючи NAc, ACC, OFC, DLPFC, мигдалину, дорзальний стриатум та вентральний палідій (34).

Посилена мотивація до придбання наркотиків є характерною ознакою залежності. Особи, які залежать від наркотиків, перейдуть до екстремальної поведінки, щоб отримати наркотики, навіть за рахунок серйозно несприятливих наслідків (2). Пошук наркотиків та прийом наркотиків стають їх основними мотиваційними рухами, які витісняють інші види діяльності (35). Таким чином, суб'єкт залежних збуджується та мотивується під час прагнення придбати наркотик, але, як правило, його відкликають і апатично піддаються дії, яка не пов'язана з наркотиками. Цей зсув був вивчений шляхом порівняння моделей активації мозку, що виникають під впливом умовних сигналів, з тими, що відбуваються без таких сигналів.

На відміну від зниження префронтальної активності, повідомлялося про детоксифікованих зловмисників кокаїну, коли їх не стимулювали за допомогою наркотиків чи наркотиків (розглянуто в посилання 13) ці префронтальні регіони активізуються, коли зловмисники кокаїну потрапляють до стимулюючих тягу (або наркотиків, або сигналів) (36-39). Аналогічно, зловмисники кокаїну, вивчені незабаром після епізоду запою кокаїну, показали підвищену метаболічну активність в ОФК та ​​АЦК (також спинний стриатум), що було пов'язано з тягою (40).

Більше того, коли ми порівнювали реакцію на внутрішньовенний МП між особами, залежними від кокаїну, та особами, які не вживають кокаїн, ми показали, що МП збільшує метаболізм у вентральній АЦК та медіальному ОФК (ефект, пов’язаний із тягою) лише у суб'єктів із залежністю, тоді як він зменшував метаболізм у цих регіонах у непередбачені предмети (41). Це говорить про те, що активізація цих префронтальних областей при впливі наркотиків може бути специфічною для залежності і пов’язаною з посиленим потягом до наркотику. Більше того, у наступному дослідженні, в якому ми спонукали суб'єктів, котрі пристрастилися до кокаїну, цілеспрямовано гальмувати тягу під впливом наркотиків, ми показали, що у суб'єктів, які були успішними в інгібуванні тяги, знизився метаболізм у медіальному OFC (процеси мотиваційної цінності підсилювача) та NAc (прогнозує нагорода) (42).

Ці дані підтверджують участь ОФК, АКК та стриатуму в посиленій мотивації до придбання наркотиків у наркоманії.

Системна модель залежності

Як було підсумовано вище, кілька нейрологічних ланцюгів є актуальними в нейробіології залежності. Тут ми виділили чотири з цих схем: нагорода / спритність, мотивація / драйв, кондиціонування / звички та гальмівна / керуюча / виконавча функція (Рис. 5). Схема регулювання настрою (сприяє регуляції реактивності стресу) та схема інтероцепції (сприяє усвідомленню тяги до наркотиків та настрою) також беруть участь у наркоманії, однак їх участь у мозку людини значно менше досліджується. Наслідками порушення цих схем є підвищена мотиваційна цінність препарату (вторинна для засвоєних асоціацій через кондиціонування та звички) за рахунок інших підсилювачів (вторинна до зниження чутливості схеми нагородження) та порушення здатності гальмувати навмисні дії пов'язане з сильним бажанням приймати наркотики (вторинні до порушеної виконавчої функції), що призводять до нав'язливого вживання наркотиків у наркоманію (35).

Переглянути більшу версію:

• На цій сторінці
• У новому вікні

• Завантажте у вигляді слайда PowerPoint

Рис. 5.

Модель, що пропонує мережу взаємодіючих мікросхем, що лежать в основі залежності: винагорода (coreus acumbens, VTA і вентральний палідій), кондиціонування / пам’ять (мигдалина, медіальна OFC за віднесення звичок, гіпокампу та дорзального стриатуму за звички), виконавчий контроль (DLPFC, ACC , нижня фронтальна кора та бічна OFC) та мотивація / привід (медіальний OFC для віднесення слиз, вентральний ACC, VTA, SN, спинний стриатум та моторна кора). Nac, ядро ​​acumbens. (A) Коли ці схеми врівноважені, це призводить до належного гальмівного контролю та прийняття рішень. (B) Під час залежності, коли підвищена ціна очікування від наркотиків у схемах нагородження, мотивації та пам’яті долає ланцюг контролю, це сприяє контуру позитивного зворотного зв’язку, ініційованого споживанням наркотику та продовженого посиленою активацією мотивації / схеми накопичувача та пам'яті. Ці схеми також взаємодіють з ланцюгами, які беруть участь у регуляції настрою, включаючи реактивність стресу (яка включає мигдалину та гіпоталамус) та інтероцепцію (яка залучає інсулу та АЦК та сприяє усвідомленню тяги). Кілька нейромедіаторів причетні до цих нейроадаптацій, включаючи глутамат, ГАМК, норадреналін, кортикотропний вивільняючий фактор та опіоїдні рецептори. CRF, кортикотропно-вивільняючий фактор; НЕ, норадреналін. Змінено з дозволу від реф. 35; дозвіл, що надсилається через Центр очищення авторських прав, Inc.

Хоча, ймовірно, що зміни ДА лежать в основі деякої ненормативної поведінки у наркоманії, можливо також, що деякі зміни ДА можуть відображати спроби компенсувати дефіцит інших нейротрансмітерів, особливо тому, що DA модулюється глютаматом (GABA було менш досліджено). Кортикостриатичні глутаматергічні термінали є відповідальними за вивчення добре сформованої поведінки та за зміну цих форм поведінки, коли вони вже не адаптуються, і нейроадаптації в цих прогнозах (і в шляхах амігдалостріальної глутамати) при повторному вживанні наркотиків (включаючи порушення регуляції синаптичного вивільнення глутамату) мають на увазі в посиленій мотивації до пошуку наркотиків, що виникає в залежності від наркотиків (5). Погіршення нейропластичності, спричиненої глутаматом, при хронічному впливі наркотиків також може бути залучене до дефіциту префронтальної функції, про який повідомляється у осіб, що залежать, що призводить до порушення інгібіторного контролю та неможливості змінити дезадаптативну поведінку та дізнатися про несприятливі наслідки вживання наркотиків.

Ця модель пропонує багатопрофільний терапевтичний підхід до наркоманії для зменшення зміцнюючих властивостей наркотиків, посилення корисних властивостей природних підсилювачів, гальмування умовно-засвоєних асоціацій, посилення мотивації до немедикаментозної діяльності та посилення інгібіторного контролю.